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An <em>In Vitro</em> System to Study Tumor Dormancy and the Switch to Metastatic Growth

Recurrence of breast cancer often follows a long latent period in which there are no signs of cancer, and metastases may not become clinically apparent ...

University of Haifa

Leptin-deficient ob/ob mice have reduced gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion, leading to gonadotropin deficiencies, hypogonadism, and anovulation, which are completely reversed following leptin administration. To determine whether the role of leptin in ovulation is mediated exclusively through GnRH, we studied leptin's action in GnRH-deficient (hpg) mice, as well as ob/ob mice and normal, prepubertal mice in which the GnRH axis was blocked with antide. Following pretreatment with pregnant mare serum gonadotropin, leptin induced ovulation in all three mouse models. Unlike mature normal mice, these ovulations were not triggered by a luteinizing hormone (LH) surge, as demonstrated by lack of increase in its surrogate marker progesterone. Rather, leptin induced hyperemia and leakage in the follicle, as well as the proteinase ADAMTS-1 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin-like motif), which facilitates extrusion of the follicular content. These data show that on top of its role as an inducer of GnRH secretion, leptin may elicit an LH-independent ovulation.

Leptin induces ovulation in GnRH-deficient mice.

&#x7626;&#x7D20;&#x7F3A;&#x9677; ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x4FC3;&#x6027;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x91CA;&#x653E;&#x6FC0;&#x7D20; (GnRH) &#x5206;&#x6CCC;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4FC3;&#x6027;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#x3001; &#x6027;&#x817A;&#x548C;&#x4E0D;&#x6392;&#x5375;&#xFF0C;&#x5F7B;&#x5E95;&#x626D;&#x8F6C;&#x540E;&#x7626;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x5B8C;&#x5168;&#x901A;&#x8FC7; GnRH &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FC3;&#x6392;&#x5375;&#x7684;&#x7626;&#x7D20;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x7626;&#x7D20;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x4E2D; GnRH-&#x7F3A;&#x9677; (hpg) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x3001; &#x9752;&#x6625;&#x671F;&#x524D;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6027;&#x817A;&#x8F74;&#x53D7;&#x963B;&#x4E0E; antide&#x3002;&#x540E;&#x4E0E;&#x6BCD;&#x5B55;&#x9A6C;&#x8840;&#x6E05;&#x4FC3;&#x6027;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x7626;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6392;&#x5375;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4E09;&#x4E2A;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x4E0E;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x662F;&#x8FD9;&#x4E9B; ovulations &#x672A;&#x88AB;&#x89E6;&#x53D1;&#x7684;&#x9EC4;&#x4F53;&#x751F;&#x6210;&#x6FC0;&#x7D20; (LH) &#x7684;&#x6FC0;&#x589E;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x5176;&#x4EE3;&#x7406;&#x9879;&#x6807;&#x8BB0;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x7626;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5145;&#x8840;&#x548C;&#x6E17;&#x6F0F;&#x7684;&#x5375;&#x6CE1;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; ADAMTS-1 &#xFF08;&#x53BB;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x548C;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x53CD;&#x5E94;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6BCD;&#x9898;&#x4E0E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x6324;&#x538B;&#x7684;&#x5375;&#x6CE1;&#x7684;&#x5185;&#x5BB9;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5242; GnRH &#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7626;&#x7D20;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F15;&#x8D77; LH &#x72EC;&#x7ACB;&#x6392;&#x5375;&#x3002;

&#x7626;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6392;&#x5375; GnRH &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

Souris ob/ob leptine-d&eacute;ficientes ont r&eacute;duit la s&eacute;cr&eacute;tion de la gonadolib&eacute;rine (GnRH), conduisant &agrave; des carences de la gonadotrophine, hypogonadisme et anovulation, qui sont compl&egrave;tement renvers&eacute; suite &agrave; l&#39;administration de la leptine. Pour d&eacute;terminer si le r&ocirc;le de la leptine dans l&#39;ovulation est m&eacute;di&eacute; exclusivement par l&#39;interm&eacute;diaire de GnRH, nous avons &eacute;tudi&eacute; de leptine action de souris d&eacute;ficientes en GnRH (hpg), ainsi que des souris ob/ob et la souris normales, pr&eacute;pub&egrave;res dans lequel l&#39;axe de la GnRH a &eacute;t&eacute; bloqu&eacute; avec antide. Apr&egrave;s un pr&eacute;traitement avec gonadotrophine de s&eacute;rum de jument gravide, la leptine provoque l&#39;ovulation chez toutes les souris trois mod&egrave;les. Contrairement aux souris normales matures, ces ovulations d&eacute;clench&eacute;es pas par une augmentation de l&#39;hormone lut&eacute;inisante (LH), tel que d&eacute;montr&eacute; par l&#39;absence d&#39;augmentation de ses progest&eacute;rone de marqueur de substitution. Plut&ocirc;t, la leptine induit hyper&eacute;mie et une fuite dans le follicule, ainsi que la prot&eacute;inase ADAMTS-1 (un domaine et m&eacute;talloprot&eacute;inase avec un motif ressemblant &agrave; la thrombospondine), qui facilite l&#39;extrusion du contenu folliculaire. Ces donn&eacute;es montrent que plus de son r&ocirc;le comme un inducteur de la s&eacute;cr&eacute;tion de la GnRH, leptine peut provoquer une ovulation LH ind&eacute;pendant.

La leptine provoque l&#39;ovulation chez les souris d&eacute;ficientes en GnRH.

Leptin induziert Ovulation in GnRH-defizienten M&#xE4;usen.

Deficit di leptina topi ob/ob hanno ridotta secrezione di GnRH (GnRH), che porta a carenze di gonadotropina, ipogonadismo e anovulazione, che sono completamente invertita dopo la somministrazione di leptina. Per determinare se il ruolo della leptina in ovulazione &egrave; mediato esclusivamente attraverso GnRH, abbiamo studiato di leptina azione in topi carenti di GnRH (hpg), come pure i topi ob/ob e topi normali, prepuberi in cui l&#39;asse del GnRH &egrave; stato bloccato con antide. A seguito di pretrattamento con gonadotropina siero di cavalla gravida, leptina indotta l&#39;ovulazione in tutti i modelli di mouse tre. A differenza dei normali topi maturi, queste ovulazioni non sono state attivate da un&#39;ondata di ormone luteinizzante (LH), come dimostrato dalla mancanza di aumento nel suo progesterone marker surrogato. Piuttosto, la leptina indotta iperemia e perdite nel follicolo, come pure la proteinasi ADAMTS-1 (un disintegrin e metalloproteinase con un motivo trombospondina-like), che facilita l&#39;estrusione del contenuto follicolare. Questi dati mostrano che sulla cima del suo ruolo come un induttore di secrezione di GnRH, leptina pu&ograve; suscitare un&#39;ovulazione LH-indipendente.

Leptina induce l&#39;ovulazione in mouse GnRH-carenti.

&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x6B20;&#x640D; ob/ob &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6027;&#x817A;&#x523A;&#x6FC0;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3001;&#x817A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x75C7;, &#x3068;&#x7121;&#x6392;&#x5375;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x6027;&#x817A;&#x523A;&#x6FC0;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x653E;&#x51FA;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3; (GnRH) &#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6392;&#x5375;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684; GnRH &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E; ob/ob &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; &#xFF08;hpg GnRH &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x601D;&#x6625;&#x671F;&#x524D;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; GnRH &#x306E;&#x8EF8;&#x304C; antide &#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x5B66;&#x3093;&#x3060;&#x3002;&#x598A;&#x99AC;&#x8840;&#x6E05;&#x30B4;&#x30CA;&#x30C9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30D4;&#x30F3;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x5168;&#x8ECA; 3 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6392;&#x5375;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x6210;&#x719F;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6392;&#x5375;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9EC4;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3; &#xFF08;LH&#xFF09; &#x30B5;&#x30FC;&#x30B8;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B5;&#x30ED;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; &#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x5145;&#x8840;&#x30FB;&#x6F0F;&#x308C;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; ADAMTS - &#x62BC;&#x3057;&#x51FA;&#x3057;&#x306E;&#x5375;&#x80DE;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B; 1 (disintegrin &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30DC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B8;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;) &#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x5375;&#x80DE;&#x306E;&#x8A98;&#x767A;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x4E0A; GnRH &#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3; LH &#x72EC;&#x7ACB;&#x6392;&#x5375;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30EC;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F; GnRH &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6392;&#x5375;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Leptin &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; ob/ob &#xC0DD;&#xC950; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC120; &#xC790;&#xADF9; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;-&#xBC29;&#xCD9C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (GnRH) &#xBD84; &#xBE44;, &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC120; &#xC790;&#xADF9; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xACB0;&#xD54D;&#xC99D;&#xAC00; hypogonadism, &#xBC0F; anovulation, leptin &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC30; &#xB780;&#xC5D0; leptin&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; Gnrh&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;&#xC11C;&#xB9CC; &#xC911;&#xC7AC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACF5;&#xBD80; leptin&#xC758; GnRH &#xACB0;&#xD54D; (hpg) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; ob/ob &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC815;&#xC0C1;, prepubertal &#xC950; GnRH &#xCD95; antide&#xB85C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC784;&#xC2E0;&#xD55C; &#xC554; &#xB9D0; &#xD608; &#xCCAD; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC120; &#xC790;&#xADF9; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xACFC; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC;, &#xB2E4;&#xC74C; leptin &#xBAA8;&#xB4E0; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30; &#xB780; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC950;&#xC640; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC99D;&#xAC00; &#xB300;&#xB9AC; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xB4EF;&#xC774;&#xC774; ovulations &#xD669; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (LH) &#xC11C; &#xC9C0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E4;&#xD589; &#xB418;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, leptin &#xCDA9; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; ADAMTS-1 (disintegrin &#xBC0F; thrombospondin&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC8FC;&#xC81C;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; metalloproteinase), &#xC555;&#xCD9C; follicular &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC; &#xD3EC;&#xC5D0; &#xB204;&#xC124; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; GnRH &#xBD84; &#xBE44; &#xC720;&#xB3C4; &#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC704;&#xC5D0; leptin LH &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC30; &#xB780; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Leptin GnRH &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30; &#xB780;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Deficiencia de leptina ob/ob ratones han reducido la secreci&oacute;n de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), llevando a las deficiencias de la gonadotropina, hipogonadismo y anovulaci&oacute;n, que se invierten completamente despu&eacute;s de la administraci&oacute;n de leptina. Para determinar si el papel de la leptina en la ovulaci&oacute;n es mediado exclusivamente a trav&eacute;s de GnRH, estudiamos de leptina acci&oacute;n en ratones deficientes en GnRH (hpg), as&iacute; como ratones ob/ob y ratones prep&uacute;beres, normales en el que el eje de la GnRH fue bloqueado con Antida. Tras un tratamiento previo con gonadotropina de suero de yegua pre&ntilde;ada, leptina induce la ovulaci&oacute;n en todos los modelos de rat&oacute;n de tres. A diferencia de los ratones normales maduros, estas ovulaciones no se activaban con un aumento de la hormona luteinizante (LH), seg&uacute;n lo demostrado por la falta de aumento de la progesterona de marcador de su sustituto. Por el contrario, leptina inducida por hiperemia y fugas en el fol&iacute;culo, as&iacute; como la proteinasa ADAMTS-1 (una conclusi&oacute;n y Metaloproteinasa con un motivo de Trombospondina-como), que facilita la extrusi&oacute;n del contenido folicular. Estos datos muestran que en la cima de su papel como un inductor de la secreci&oacute;n de GnRH, leptina puede provocar una ovulaci&oacute;n LH-independiente.

Leptina induce la ovulaci&oacute;n en ratones deficientes de GnRH.

&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6446;&#x8131;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x5728;&#x5206;&#x53D1;&#x5730;&#x70B9;&#x5F88;&#x591A;&#x5E74;&#x7684;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x8C03;&#x63A7;&#x589E;&#x6B96;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x589E;&#x957F;&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x5F00;&#x5173;&#x673A;&#x5236;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F11;&#x7720;&#x53EF;&#x671B;&#x800C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E3A;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x5C55;&#x54C1;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x751F;&#x957F;&#x7279;&#x6027;&#x4F11;&#x7720; &#xFF08;D2.0R&#xFF0C;MCF-7 &#x548C; K7M2AS1.46&#xFF09; &#x6216;&#x589E;&#x751F;&#x6027; &#xFF08;D2A1&#x3001; &#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x548C; K7M2&#xFF09; &#x8F6C;&#x79FB;&#x884C;&#x4E3A;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4E8C;&#x7EF4;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x5F88;&#x5BB9;&#x6613;&#x6269;&#x6563;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4E09;&#x7EF4;&#x77E9;&#x9635;&#x4E2D;&#x957F;&#x5927;&#xFF0C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x589E;&#x957F;&#x5C5E;&#x6027;&#x53D1;&#x73B0;&#x5173;&#x8054;&#x5230;&#x5176;&#x4F11;&#x7720;&#x6216;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7F51;&#x7AD9;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x5728;&#x4E09;&#x7EF4;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x4F53;&#x5185;&#x4F11;&#x7720;&#x884C;&#x4E3A;&#x4ECD;&#x7136;&#x88AB;&#x6355;&#x7684; p16 &#x548C; p27 &#x63D0;&#x5347;&#x6838;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3002;&#x4ECE;&#x5E73;&#x9759;&#x8FC7;&#x6E21;&#x5230; D2A1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x662F;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x751F;&#x4EA7;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta1&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E0E;&#x4E1D;&#x72B6;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D; (F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;) &#x5E94;&#x529B;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE; (MLC) &#x7531; MLC &#x6FC0;&#x9176; (MLCK) &#x901A;&#x8FC7;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta1 &#x662F;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x529B;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x751F;&#x957F;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta1 &#x6216; MLCK &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62;&#x4ECE;&#x4F53;&#x5916;&#x589E;&#x6B96;&#x5230;&#x9759;&#x6B62;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;MLCK &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4EA7;&#x7269;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x589E;&#x957F;&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x5F00;&#x5173;&#x53EF;&#x80FD;&#x89C4;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4F11;&#x7720;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7ED3;&#x6784;&#x53D1;&#x751F;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x9488;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x4F11;&#x7720;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F00;&#x5173;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x4ECE;&#x5355;&#x4E00;&#x7684;&#x4F11;&#x7720;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9776;&#x5411;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4EA7;&#x7269;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Metastatic breast cancer may emerge from latent tumor cells that remain dormant at disseminated sites for many years. Identifying mechanisms regulating the switch from dormancy to proliferative metastatic growth has been elusive due to the lack of experimental models of tumor cell dormancy. We characterized the in vitro growth characteristics of cells that exhibit either dormant (D2.0R, MCF-7, and K7M2AS1.46) or proliferative (D2A1, MDA-MB-231, and K7M2) metastatic behavior in vivo. Although these cells proliferate readily in two-dimensional culture, we show that when grown in three-dimensional matrix, distinct growth properties of the cells were revealed that correlate to their dormant or proliferative behavior at metastatic sites in vivo. In three-dimensional culture, cells with dormant behavior in vivo remained cell cycle arrested with elevated nuclear expression of p16 and p27. The transition from quiescence to proliferation of D2A1 cells was dependent on fibronectin production and signaling through integrin beta1, leading to cytoskeletal reorganization with filamentous actin (F-actin) stress fiber formation. We show that phosphorylation of myosin light chain (MLC) by MLC kinase (MLCK) through integrin beta1 is required for actin stress fiber formation and proliferative growth. Inhibition of integrin beta1 or MLCK prevents transition from a quiescent to proliferative state in vitro. Inhibition of MLCK significantly reduces metastatic outgrowth in vivo. These studies show that the switch from dormancy to metastatic growth may be regulated, in part, through epigenetic signaling from the microenvironment, leading to changes in the cytoskeletal architecture of dormant cells. Targeting this process may provide therapeutic strategies for inhibition of the dormant-to-proliferative metastatic switch.

Inhibition of metastatic outgrowth from single dormant tumor cells by targeting the cytoskeleton.

Cancer du sein m&#xE9;tastatique peuvent &#xE9;merger &#xE0; partir de cellules tumorales qui restent latentes en dormance dans des sites diss&#xE9;min&#xE9;s depuis de nombreuses ann&#xE9;es. Identifier les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation du passage de la dormance &#xE0; la croissance m&#xE9;tastatique prolif&#xE9;rative a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;vasif en raison de l&#x26;#39;absence de mod&#xE8;les exp&#xE9;rimentaux de la dormance des cellules tumorales. Nous avons caract&#xE9;ris&#xE9; la caract&#xE9;ristiques de croissance in vitro de cellules qui pr&#xE9;sentent soit en dormance (D2.0R, MCF-7, et K7M2AS1.46) ou prolif&#xE9;ratif (D2A1, MDA-MB-231, et K7M2) le comportement m&#xE9;tastatique in vivo. Bien que ces cellules prolif&#xE8;rent facilement en deux dimensions de la culture, nous montrons que, lorsqu&#x26;#39;elle est cultiv&#xE9;e en matrice tridimensionnelle, propri&#xE9;t&#xE9;s de croissance distincts des cellules ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que corr&#xE9;ler &#xE0; leur comportement en sommeil ou prolif&#xE9;rative sur les sites m&#xE9;tastatiques in vivo. En trois dimensions de la culture, les cellules ayant un comportement en sommeil in vivo reste du cycle cellulaire arr&#xEA;t&#xE9; avec l&#x26;#39;expression de p16 nucl&#xE9;aire &#xE9;lev&#xE9;e et p27. La transition de repos &#xE0; la prolif&#xE9;ration des cellules D2A1 est d&#xE9;pendante de la production de la fibronectine et la signalisation par l&#x26;#39;int&#xE9;grine beta1, conduisant &#xE0; la r&#xE9;organisation du cytosquelette &#xE0; l&#x26;#39;actine filamenteuse (F-actine) la formation de fibres de stress. Nous montrons que la phosphorylation de la myosine cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re (MLC) par le MLC kinase (MLCK) par le biais de l&#x26;#39;int&#xE9;grine beta1 est n&#xE9;cessaire pour la formation des fibres d&#x26;#39;actine le stress et la croissance prolif&#xE9;rative. L&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;int&#xE9;grine beta1 ou MLCK emp&#xEA;che de transition &#xE0; partir d&#x26;#39;un repos &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat prolif&#xE9;ratif in vitro. L&#x26;#39;inhibition de la MLCK r&#xE9;duit de mani&#xE8;re significative l&#x26;#39;excroissance m&#xE9;tastatique in vivo. Ces &#xE9;tudes montrent que l&#x26;#39;interrupteur de la dormance &#xE0; la croissance m&#xE9;tastatique peut &#xEA;tre r&#xE9;glement&#xE9;, en partie, par le biais de signalisation &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques de la micro-environnement, entra&#xEE;nant des changements dans l&#x26;#39;architecture du cytosquelette des cellules dormantes. Le ciblage de ce processus peut fournir des strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques pour l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;interrupteur en dormance &#xE0;-prolif&#xE9;rative m&#xE9;tastatique.

L&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;excroissance m&#xE9;tastatique de cellules tumorales uniques en d&#xE9;sh&#xE9;rence en ciblant le cytosquelette

Metastasierendem Brustkrebs kann von latenter Tumorzellen entstehen, die an disseminierte Standorten jahrelang ruhen. Mechanismen zur Regelung der Umstieg von Keimruhe auf proliferative metastasierendem Wachstum hat aufgrund des Mangels an experimentelle Modelle von Tumor Zelle Schlafzustand tr&uuml;gerisch erwiesen. Wir zeichnen sich die in-vitro Wachstumseigenschaften der Zellen, die entweder weisen ruhende (D2.0R, MCF-7 und K7M2AS1.46) oder proliferative (D2A1, MDA-MB-231 und K7M2) metastasierendem Verhalten in-vivo. Obwohl diese Zellen leicht in zweidimensionalen Kultur vermehren, zeigen wir, dass wenn in dreidimensionale Matrix gewachsen, deutliche Wachstum Eigenschaften der Zellen aufgedeckt wurden, dass korrelieren auf ihr ruhenden oder proliferative Verhalten bei metastasierendem in-vivo-Websites. In der dreidimensionalen Kultur blieb Zellen mit ruhenden Verhalten in-vivo Zellzyklus mit erh&ouml;hten nukleare Ausdruck p16 und p27 verhaftet. Der &Uuml;bergang von Ruhe zu Proliferation D2A1 Zellen war abh&auml;ngig von Fibronektin-Produktion und Signalisierung durch Integrin-beta1, zu Zytoskelett Reorganisation mit filament&ouml;sen Aktin (F-Actin) Spannung Faser Bildung f&uuml;hrt. Wir zeigen die Phosphorylierung der Myosin leichte Kette (MLC) von MLC-Kinase (MLCK) durch Integrin-beta1 f&uuml;r Aktin Spannung Faser Bildung und proliferative Wachstum ben&ouml;tigt wird. Hemmung der Integrin-beta1 oder MLCK verhindert &Uuml;bergang von auf proliferative Ruhezustand in-vitro. Hemmung der MLCK verringert erheblich in-vivo metastasierendem Auswuchs. Diese Studien zeigen, dass der Wechsel von Schlafzustand zu metastasiertem Wachstum kann, teilweise reguliert werden durch epigenetische Signalisierung von Untersuchungsverfahren, f&uuml;hrt zu &Auml;nderungen in der Zytoskelett Architektur des ruhenden Zellen. Ausrichtung dieses Prozesses kann therapeutische Strategien Hemmung des ruhenden, proliferative metastasierendem Switch vorsehen.

Hemmung der metastasierendem Auswuchs von einzelnen ruhenden Tumorzellen durch gezielte Zytoskeletts.

Carcinoma mammario metastatico possa emergere dalle cellule del tumore latente che restano in sospeso presso siti diffusi per molti anni. Identificare i meccanismi che regolano il passaggio da dormienza proliferativa crescita metastatica &egrave; stato sfuggente a causa della mancanza di modelli sperimentali di dormienza delle cellule tumorali. Abbiamo caratterizzato le caratteristiche di crescita in vitro di cellule che presentano sia dormiente (D2.0R, MCF-7 e K7M2AS1.46) o proliferativo (D2A1, MDA-MB-231 e K7M2) metastatico comportamento in vivo. Anche se queste cellule proliferano facilmente nella cultura bidimensionale, ci mostra che quando coltivate in matrice tridimensionale, propriet&agrave; distinte di crescita delle cellule si rivelarono che correlano al loro comportamento inattivo o proliferativa a metastatico siti in vivo. Nella cultura tridimensionale, cellule dormienti comportamento in vivo &egrave; rimasto ciclo cellulare arrestato con elevata espressione nucleare di p16 e p27. Il passaggio dalla quiete alla proliferazione di cellule D2A1 era dipendente sulla produzione di fibronectina e segnalazione attraverso integrina beta1, portando ad una riorganizzazione del citoscheletro con formazione di fibre di actina filamentosa (F-actina) lo stress. Mostriamo che la fosforilazione della miosina leggera catena (MLC) da chinasi MLC (MLCK) attraverso integrina beta1 &egrave; richiesto per actina stress fibra formazione e la crescita proliferativa. Inibizione dell&#39;integrina beta1 o MLCK impedisce la transizione da uno stato quiescente per proliferativa in vitro. Inibizione della MLCK riduce significativamente l&#39;escrescenza metastatico in vivo. Questi studi dimostrano che il passaggio dal letargo alla crescita metastatica potrebbe essere regolamentato, in parte, attraverso la segnalazione epigenetico dal microambiente, che porta a cambiamenti nell&#39;architettura del citoscheletro delle cellule dormienti. Questo processo di targeting pu&ograve; fornire strategie terapeutiche per inibizione dell&#39;interruttore metastatico dormiente proliferativa.

Inibizione di escrescenza metastatico da cellule tumorali dormienti unico designando il citoscheletro.

&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x306F;&#x3001;&#x9577;&#x5E74;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x666E;&#x53CA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x4F11;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x51FA;&#x3066;&#x304F;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F11;&#x7720;&#x304B;&#x3089;&#x5897;&#x6B96;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3078;&#x306E;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x8B58;&#x5225;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F11;&#x7720;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306B;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x200B;&#x200B;&#x304B;&#x306B;&#x7720;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#xFF08;D2.0R&#x3001;MCF-7&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;K7M2AS1.46&#xFF09;&#x3084;&#x5897;&#x6B96;&#xFF08;D2A1&#x3001;MDA-MB-231&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;K7M2&#xFF09;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x4E8C;&#x6B21;&#x5143;&#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;3&#x6B21;&#x5143;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9;&#x72B6;&#x306B;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6210;&#x9577;&#x7279;&#x6027;&#x306F;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3067;&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x4F11;&#x7720;&#x3084;&#x5897;&#x6B96;&#x6319;&#x52D5;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x4F11;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;p16&#x3068;p27&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x6838;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x902E;&#x6355;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4F11;&#x6B62;&#x304B;&#x3089;D2A1&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D5;&#x30A3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30CD;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3B2;1&#x3001;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x72B6;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF09;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;beta1&#x306E;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;MLC&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MLCK&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#xFF08;MLC&#xFF09;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3B2;1&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;MLCK&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x9759;&#x6B62;&#x304B;&#x3089;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x72B6;&#x614B;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MLCK&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x306E;&#x4F38;&#x9577;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4F11;&#x7720;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x6210;&#x9577;&#x3078;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x306F;&#x4F11;&#x7720;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x4F11;&#x7720;&#x304B;&#x3089;&#x5897;&#x6B96;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC740; &#xC218; &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xC804;&#xD30C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD734;&#xBA74; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xC2DD; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC131;&#xC7A5; &#xD734;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xD734;&#xBA74;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xC131;&#xC7A5; &#xD2B9;&#xC131; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xD734;&#xBA74; (D2.0R, MCF-7, K7M2AS1.46) &#xB610;&#xB294; &#xC99D;&#xC2DD; (D2A1, MDA-MB-231, &#xBC0F; K7M2) &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xB3D9;&#xC791; vivo&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; 2 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xC27D;&#xAC8C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5; &#xB420; &#xB54C; &#xC140;&#xC758; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC18D;&#xC131; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xC5D0; &#xD734;&#xBA74; &#xB610;&#xB294; &#xC99D;&#xC2DD; &#xD589;&#xD0DC; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xD734;&#xBA74; &#xB3D9;&#xC791; in vivo&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; p16 &#xBC0F; p27 &#xB192;&#xC740; &#xD575; &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. D2A1 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC815;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; fibronectin &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; integrin beta1, cytoskeletal &#xAC1C;&#xD3B8; filamentous &#xB9D0;&#xB77C; (F-&#xB9D0;&#xB77C;) &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC12C;&#xC720; &#xD615;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xADF8; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; myosin &#xBE5B;&#xC758; &#xC1FC; integrin beta1 &#xD1B5;&#xD574; MLC &#xB2C8; (MLCK)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCCB4;&#xC778; (MLC)&#xB294; &#xB9D0;&#xB77C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC12C;&#xC720; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Integrin beta1 &#xB610;&#xB294; MLCK&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0; &#xCCB4; &#xC678; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xBB34;&#xBD80;&#xD558; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MLCK&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC26C;&#xC6B0;&#xBA74;&#xC11C;&#xB3C4; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; vivo&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xD734;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC218; &#xADDC;&#xC81C;, &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD734;&#xBA74; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; cytoskeletal &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; epigenetic &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD734;&#xBA74; &#xB300; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cytoskeleton &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD734;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xC800;&#xD574;.

C&#xE1;ncer de mama metast&#xE1;tico pueden surgir a partir de c&#xE9;lulas tumorales latentes que permanecen latentes en los sitios diseminados por muchos a&#xF1;os. Identificaci&#xF3;n de los mecanismos que regulan el interruptor de latencia para el crecimiento metast&#xE1;tico proliferativa ha sido dif&#xED;cil debido a la falta de modelos experimentales de latencia de c&#xE9;lulas tumorales. Nos caracteriza la de las caracter&#xED;sticas de crecimiento in vitro de c&#xE9;lulas que presentan ya sea latente (D2.0R, MCF-7, y K7M2AS1.46) o proliferativa (D2A1, MDA-MB-231, y K7M2) el comportamiento metast&#xE1;sico in vivo. Aunque estas c&#xE9;lulas proliferan f&#xE1;cilmente en dos dimensiones cultura, nos muestran que cuando se cultiva en tres dimensiones de la matriz, distintas propiedades de crecimiento de las c&#xE9;lulas se revel&#xF3; que se correlaciona con su comportamiento latente o proliferativa en sitios de met&#xE1;stasis in vivo. En tres dimensiones cultivo, las c&#xE9;lulas con el comportamiento in vivo se mantuvo latente en el ciclo celular arrestado junto con una elevada expresi&#xF3;n nuclear de p16 y p27. La transici&#xF3;n de la inactividad a la proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas D2A1 depend&#xED;a de la producci&#xF3;n de fibronectina y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de la integrina beta 1, que conduce a la reorganizaci&#xF3;n del citoesqueleto de actina filamentosa (F-actina) la formaci&#xF3;n de fibras de estr&#xE9;s. Se demuestra que la fosforilaci&#xF3;n de la cadena ligera de miosina (MLC) por el MLC-quinasa (MLCK) a trav&#xE9;s de la integrina beta 1 es necesaria para la formaci&#xF3;n de fibras de actina estr&#xE9;s y el crecimiento proliferativo. La inhibici&#xF3;n de la integrina beta 1 o MLCK impide transici&#xF3;n de un reposo de estado proliferativo in vitro. La inhibici&#xF3;n de la MLCK reduce significativamente consecuencia metast&#xE1;sico in vivo. Estos estudios muestran que el cambio de latencia para el crecimiento metast&#xE1;sico puede ser regulada, en parte, a trav&#xE9;s de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n epigen&#xE9;ticos de la micro, dando lugar a cambios en la arquitectura del citoesqueleto de las c&#xE9;lulas durmientes. Orientaci&#xF3;n este proceso puede proporcionar estrategias terap&#xE9;uticas para la inhibici&#xF3;n del conmutador metast&#xE1;sico latente-a-proliferativa.

La inhibici&#xF3;n del crecimiento metast&#xE1;tico de las c&#xE9;lulas tumorales individuales inactivas por la orientaci&#xF3;n del citoesqueleto

&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x6709;&#x65F6;&#x540E;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6301;&#x7EED;&#x591A;&#x5E74;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#x671F;&#x95F4;&#x663E;&#x7136;&#x6210;&#x529F;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F00;&#x53D1;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x8BA8;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x7F51;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x589E;&#x957F;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7279;&#x522B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28; (ECM) &#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x4E2D;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x672A;&#x80FD;&#x6B63;&#x786E;&#x5730;&#x575A;&#x6301; ECM &#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FDB;&#x5165;&#x4F11;&#x7720;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;ECM &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x548C;&#x7269;&#x7406;&#x7EC4;&#x6210;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53D7;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x591A;&#x4E2A;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x90FD;&#x53EF;&#x4EE5;&#x66F4;&#x6539; ECM &#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8F85;&#x52A9;&#x7AD9;&#x70B9;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5982;&#x4F55;&#x76D1;&#x7BA1;&#x4F11;&#x7720;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;ECM &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4E32;&#x6270;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7EC6;&#x8282;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6539;&#x8FDB;&#x6CBB;&#x7597;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x6216;&#x4FDD;&#x6301;&#x64AD;&#x6563;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5904;&#x4E8E;&#x4F11;&#x7720;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x6216;&#x8005;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x6D88;&#x706D;&#x4F11;&#x7720;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#xFF1A; &#x7F51;&#x5173;&#x5B88;&#x536B;&#x5728;&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x8FC7;&#x6E21;&#x5230;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x3002;

Metastases can develop after apparently successful treatment of a primary tumour, sometimes following a period of tumour dormancy that can last for years. However, factors that regulate metastatic tumour dormancy remain poorly understood. Here we review the potential contribution of interactions between tumour cells and the microenvironment in metastatic sites, in regulating tumour dormancy vs. metastatic growth. We focus particularly on the potential role of the extracellular matrix (ECM) in regulating maintenance and release from dormancy. Tumour cells that fail to properly adhere to the ECM may enter a state of dormancy. The molecular and physical composition of the ECM can be affected by tumour cells themselves, as well as multiple stromal cell types. The roles of integrins, fibronectin, and collagen are discussed, as are factors that can change the ECM. A better understanding of the molecular details of the crosstalk between tumour cells and the ECM in secondary sites, and how these regulate the dormant state, may lead to improved therapeutic strategies to induce or maintain disseminated tumour cells in a dormant state, or alternatively to successfully eradicate dormant cells.

Extracellular matrix: a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth.

M&#xE9;tastases peuvent se d&#xE9;velopper apr&#xE8;s un traitement apparemment r&#xE9;ussi d&#x26;#39;une tumeur primaire, parfois apr&#xE8;s une p&#xE9;riode de dormance tumorale qui peut durer pendant des ann&#xE9;es. Cependant, les facteurs qui r&#xE9;gulent la dormance tumorale m&#xE9;tastatique restent mal compris. Ici nous passons en revue la contribution potentielle des interactions entre cellules tumorales et le microenvironnement dans les sites m&#xE9;tastatiques, dans la r&#xE9;gulation de dormance tumorale vs la croissance m&#xE9;tastatique. Nous nous concentrons particuli&#xE8;rement sur le r&#xF4;le potentiel de la matrice extracellulaire (MEC) dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;entretien et la lib&#xE9;ration de la dormance. Les cellules tumorales qui ne adh&#xE8;re ad&#xE9;quatement &#xE0; l&#x26;#39;ECM peut entrer dans un &#xE9;tat de dormance. La composition mol&#xE9;culaire et physique de l&#x26;#39;ECM peut &#xEA;tre affect&#xE9; par des cellules tumorales elles-m&#xEA;mes, ainsi que plusieurs types de cellules stromales. Les r&#xF4;les des int&#xE9;grines, la fibronectine, collag&#xE8;ne et sont discut&#xE9;s, de m&#xEA;me que les facteurs qui peuvent modifier l&#x26;#39;ECM. Une meilleure compr&#xE9;hension des d&#xE9;tails mol&#xE9;culaires de la diaphonie entre les cellules tumorales et l&#x26;#39;ECM dans les sites secondaires, et comment ces r&#xE9;glementer l&#x26;#39;&#xE9;tat de dormance, peut conduire &#xE0; de meilleures strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques pour induire ou maintenir les cellules tumorales diss&#xE9;min&#xE9;es dans un &#xE9;tat de dormance, ou encore pour r&#xE9;ussir &#xE0; &#xE9;radiquer les cellules dormantes.

Matrice extracellulaire: un portier dans la transition de la dormance &#xE0; la croissance m&#xE9;tastatique

Metastasen entwickeln sich nach scheinbar erfolgreicher Behandlung eines prim&auml;ren Tumors, manchmal nach einer Tumor Dormancy, das Jahre dauern kann. Faktoren, die Regeln von metastasierendem Tumor Dormancy bleiben jedoch weitgehend unverstanden. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir den potenziellen Beitrag von Interaktionen zwischen Tumorzellen und das Mikromilieu in metastasiertem Websites, bei der Regulierung der Tumor Dormancy vs. metastasierendem Wachstum. Wir setzen vor allem auf die m&ouml;gliche Rolle der extrazellul&auml;ren Matrix (ECM) bei der Regulierung der Wartung und Pressemitteilung vom Schlafzustand. Tumorzellen, die nicht ordnungsgem&auml;&szlig; an das ECM zu halten k&ouml;nnen einen Zustand der Vegetationsruhe treten. Die molekulare und physikalische Zusammensetzung des ECM kann von Tumorzellen selbst, sowie mehrere stromal Zelle Arten beeinflusst werden. Die Rollen der Integrine, Fibronektin und Kollagen werden diskutiert, da sind Faktoren, die die ECM &auml;ndern k&ouml;nnen. Ein besseres Verst&auml;ndnis f&uuml;r die molekularen Details das &Uuml;bersprechen zwischen Tumorzellen und ECM in sekund&auml;re Standorte und wie diese den Ruhezustand versetzt, regulieren zu verbesserten therapeutischen Strategien herbeizuf&uuml;hren oder zu pflegen disseminierte Tumorzellen in einen Ruhezustand versetzt, f&uuml;hren kann oder alternativ ruhende Zellen erfolgreich zu beseitigen.

Extrazellul&auml;ren Matrix: ein Gatekeeper im &Uuml;bergang vom Schlafzustand metastasierendem Wachstum.

Metastasi possono svilupparsi dopo apparentemente di successo del trattamento di un tumore primario, a volte dopo un periodo di dormienza tumorale che pu&ograve; durare per anni. Tuttavia, fattori che regolano la dormienza tumore metastatico rimangono scarsamente comprensibili. Qui esaminiamo il potenziale contributo delle interazioni tra cellule tumorali e il microambiente in siti metastatici, nella regolazione della dormienza tumorale vs crescita metastatica. Ci si concentra particolarmente sul ruolo potenziale della matrice extracellulare (ECM) nella regolazione di manutenzione e rilasciare dalla dormienza. Cellule tumorali che non riescono ad aderire correttamente per l&#39;ECM possono entrare in uno stato di dormienza. La composizione molecolare e fisica di ECM pu&ograve; essere influenzata da cellule tumorali se stessi, come pure diversi tipi di cellule stromali. I ruoli di collagene, fibronectina e le integrine sono discussi, come sono i fattori che possono modificare l&#39;ECM. Una migliore comprensione dei dettagli molecolari di diafonia tra le cellule tumorali e l&#39;ECM in siti secondari, e come queste regolano lo stato dormiente, pu&ograve; portare a strategie terapeutiche migliori per indurre o mantenere cellule tumorali diffuse in uno stato dormiente, o in alternativa a debellare con successo cellule dormienti.

Matrice extracellulare: un gatekeeper nella transizione dalla dormienza di crescita metastatica.

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&#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8;: &#xD734;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC131;&#xC7A5; &#xC804;&#xD658;&#xC5D0; &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8; &#xD0A4;&#xD37C;.

Las met&#xE1;stasis se puede desarrollar despu&#xE9;s de un tratamiento aparentemente exitoso de un tumor primario, a veces despu&#xE9;s de un per&#xED;odo de latencia del tumor, que puede durar a&#xF1;os. Sin embargo, los factores que regulan la latencia del tumor metast&#xE1;sico siguen siendo poco conocidos. Aqu&#xED; hacemos una revisi&#xF3;n de la contribuci&#xF3;n potencial de las interacciones entre las c&#xE9;lulas tumorales y el microambiente en los sitios de met&#xE1;stasis, en la regulaci&#xF3;n de la latencia del tumor frente al crecimiento metast&#xE1;tico. Nos centramos sobre todo en el papel potencial de la matriz extracelular (MEC) en la regulaci&#xF3;n de mantenimiento y liberaci&#xF3;n de la latencia. Las c&#xE9;lulas tumorales que no se adhieran correctamente a la ECM puede entrar en un estado de latencia. La composici&#xF3;n molecular y f&#xED;sica de la ECM puede ser afectado por las c&#xE9;lulas tumorales mismos, as&#xED; como varios tipos de c&#xE9;lulas del estroma. Las funciones de las integrinas, fibronectina y col&#xE1;geno se discuten, como lo son los factores que pueden cambiar el ECM. Una mejor comprensi&#xF3;n de los detalles moleculares de la interferencia entre las c&#xE9;lulas tumorales y la ECM en los sitios secundarios, y c&#xF3;mo &#xE9;stas regulan el estado de latencia, puede conducir a mejores estrategias terap&#xE9;uticas para inducir o mantener las c&#xE9;lulas tumorales diseminadas en un estado latente, o, alternativamente, con &#xE9;xito erradicar las c&#xE9;lulas durmientes.

La matriz extracelular: un selector en la transici&#xF3;n de la latencia para el crecimiento metast&#xE1;sico

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&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC; col &#x6211;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x589E;&#x957F;&#x3002;

Breast cancer that recurs as metastatic disease many years after primary tumor resection and adjuvant therapy seems to arise from tumor cells that disseminated early in the course of disease but did not develop into clinically apparent lesions. These long-term surviving, disseminated tumor cells maintain a state of dormancy, but may be triggered to proliferate through largely unknown factors. We now show that the induction of fibrosis, associated with deposition of type I collagen (Col-I) in the in vivo metastatic microenvironment, induces dormant D2.0R cells to form proliferative metastatic lesions through beta1-integrin signaling. In vitro studies using a three-dimensional culture system modeling dormancy showed that Col-I induces quiescent D2.0R cells to proliferate through beta1-integrin activation of SRC and focal adhesion kinase, leading to extracellular signal-regulated kinase (ERK)-dependent myosin light chain phosphorylation by myosin light chain kinase and actin stress fiber formation. Blocking beta1-integrin, Src, ERK, or myosin light chain kinase by short hairpin RNA or pharmacologic approaches inhibited Col-I-induced activation of this signaling cascade, cytoskeletal reorganization, and proliferation. These findings show that fibrosis with Col-I enrichment at the metastatic site may be a critical determinant of cytoskeletal reorganization in dormant tumor cells, leading to their transition from dormancy to metastatic growth. Thus, inhibiting Col-I production, its interaction with beta1-integrin, and downstream signaling of beta1-integrin may be important strategies for preventing or treating recurrent metastatic disease.

Metastatic growth from dormant cells induced by a col-I-enriched fibrotic environment.

Le cancer du sein qui revient comme une maladie m&#xE9;tastatique de nombreuses ann&#xE9;es apr&#xE8;s r&#xE9;section de la tumeur primaire et traitement adjuvant semble provenir de cellules tumorales diss&#xE9;min&#xE9;es que t&#xF4;t au cours de la maladie, mais n&#x26;#39;ont pas d&#xE9;velopp&#xE9; dans les l&#xE9;sions cliniquement apparentes. Ces survivants &#xE0; long terme, les cellules tumorales diss&#xE9;min&#xE9;es maintenir un &#xE9;tat de dormance, mais peut &#xEA;tre d&#xE9;clench&#xE9; par des facteurs &#xE0; prolif&#xE9;rer en grande partie inconnus. Nous allons maintenant montrer que l&#x26;#39;induction de la fibrose, associ&#xE9;e &#xE0; un d&#xE9;p&#xF4;t de collag&#xE8;ne de type I (Col-I) dans le microenvironnement in vivo m&#xE9;tastatique, induit des cellules dormantes D2.0R pour former prolif&#xE9;ratives l&#xE9;sions m&#xE9;tastatiques par b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine signalisation. Des &#xE9;tudes in vitro en utilisant une p&#xE9;riode de dormance en trois dimensions de la culture du syst&#xE8;me de mod&#xE9;lisation a montr&#xE9; que le col-I induit des cellules quiescentes D2.0R &#xE0; prolif&#xE9;rer &#xE0; travers b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine activation de la SRC et de la kinase d&#x26;#39;adh&#xE9;sion focale, conduisant &#xE0; extracellular signal-regulated kinase (ERK) d&#xE9;pendant de la myosine phosphorylation par la kinase de la cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re de myosine et la formation des fibres d&#x26;#39;actine stress. Blocage b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine, Src, ERK, ou la myosine kinase cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re par en &#xE9;pingle &#xE0; cheveux courts ARN ou pharmacologique des approches inhib&#xE9;e Col-I-activation induite par cette cascade de signalisation, la r&#xE9;organisation du cytosquelette, et la prolif&#xE9;ration. Ces r&#xE9;sultats montrent que la fibrose avec le col-je d&#x26;#39;enrichissement sur le site m&#xE9;tastatique peut &#xEA;tre un facteur d&#xE9;terminant de la r&#xE9;organisation du cytosquelette dans les cellules tumorales dormantes, conduisant &#xE0; leur transition de la dormance &#xE0; la croissance m&#xE9;tastatique. Ainsi, l&#x26;#39;inhibition Col-je production, son interaction avec les b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine, et de signalisation en aval de la b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine peut &#xEA;tre d&#x26;#39;importantes strat&#xE9;gies pour pr&#xE9;venir ou traiter la maladie m&#xE9;tastatique r&#xE9;current.

La croissance des m&#xE9;tastases &#xE0; partir de cellules dormantes induite par un environnement Col-I-fibrotique enrichi

Brustkrebs, der wiederholt als Metastasen viele Jahre nach Prim&auml;rtumor Resektion und adjuvante Therapie scheint aus Tumorzellen entstehen, die fr&uuml;h im Verlauf der Krankheit verbreitet, aber nicht in klinisch scheinbaren L&auml;sionen entwickeln. Diese langfristige &Uuml;berleben, verbreitet Tumor Zellen pflegen einen Zustand der Vegetationsruhe, sondern um vermehren durch weitgehend unbekannte Faktoren ausgel&ouml;st werden k&ouml;nnen. Wir zeigen nun, dass die Induktion von Fibrose, zugeordnete Ablagerung von Typ I Kollagen (Col-ich) in der in-vivo metastasierendem Mikromilieu induziert ruhende D2.0R Zellen, proliferative metastasierendem L&auml;sionen durch beta1-Integrin Signalisierung zu bilden. In-vitro-Studien mit einem dreidimensionalen Kultursystem Modellierung Vegetationsruhe zeigten, dass Col-ich induziert Ruhezustand D2.0R Zellen durch beta1-Integrin Aktivierung von SRC und fokale Adh&auml;sion Kinase, vermehren, was zu extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase (ERK)-abh&auml;ngige Myosin-Leichtketten-Phosphorylierung von Myosin-Leichtketten-Kinase und Actin betonen Faser-Bildung. Blockieren von beta1-Integrin, Src, ERK oder Myosin-Leichtketten-Kinase durch kurze Haarnadel RNA oder pharmakologische Ans&auml;tze gehemmt Col-ich-induzierte Aktivierung dieser Signalisierung, Kaskade, Zytoskelett Reorganisation und Verbreitung. Diese Ergebnisse zeigen, dass Fibrose mit Col-ich Bereicherung am Standort metastasierendem m&ouml;glicherweise ein kritischen Faktor f&uuml;r Zytoskelett Reorganisation in ruhenden Tumorzellen f&uuml;hrt zu deren &Uuml;bergang aus Vegetationsruhe metastasierendem Wachstum. Somit Hemmung Col-ich Produktion, dessen Interaktion mit beta1-Integrin und nachgeschaltete Signalisierung der beta1-Integrin m&ouml;glicherweise wichtige Strategien zur Verh&uuml;tung oder Behandlung von wiederkehrenden Metastasen.

Metastasierendem Wachstum von ruhenden Zellen induziert durch eine fibrotische Col-ich-bereichert-Umgebung.

Cancro al seno che ricorre come malattia metastatica molti anni dopo terapia resezione e adiuvante tumore primario sembra derivare da cellule tumorali che si diffuse presto nel corso della malattia, ma non ha fatto sviluppare in lesioni clinicamente evidente. Queste a lungo termine sopravvissuti, diffuso tumore cellule mantengono uno stato di dormienza, ma possono essere attivate per proliferare attraverso fattori in gran parte sconosciuti. Mostriamo ora che l&#39;induzione di fibrosi, associato con deposizione di tipo I collageno (Col-I) induce il microambiente metastatico in vivo, dormienti D2.0R cellule a formare lesioni metastatiche proliferative attraverso segnalazione beta1-integrina. Studi in vitro utilizzando un sistema di coltura tridimensionale modellazione dormienza ha mostrato che Col-induce quiescente D2.0R cellule a proliferare attraverso l&#39;attivazione di beta1-integrina di SRC e chinasi focale di adesione, che conduce a chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK)-fosforilazione catena leggera della miosina dipendente dalla chinasi della catena leggera della miosina e actina stress formazione di fibra. Bloccante beta1-integrina, Src, ERK o miosina chinasi della catena leggera da short hairpin RNA o approcci farmacologici inibita Col-I-induced attivazione di questa cascata di segnalazione, riorganizzazione del citoscheletro, proliferazione. Questi risultati mostrano che la fibrosi con Col-io arricchimento del sito metastatico pu&ograve; essere un determinante critico della riorganizzazione del citoscheletro in cellule tumorali dormienti, portando a loro transizione da dormienza di crescita metastatica. Inibendo cos&igrave;, Col-I produzione, la sua interazione con la beta1-integrina e segnalazione a valle del beta1-integrina possa essere importanti strategie per prevenire o curare la malattia metastatica ricorrente.

Crescita metastatica da cellule dormienti indotta da un ambiente fibrotico col-ho arricchito.

&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x5207;&#x9664;&#x3068;&#x8853;&#x5F8C;&#x88DC;&#x52A9;&#x7642;&#x6CD5;&#x5F8C;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x306F;&#x4F55;&#x5E74;&#x3082;&#x305D;&#x306E;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7D4C;&#x904E;&#x306B;&#x64AD;&#x7A2E;&#x304C;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x75C5;&#x5909;&#x306B;&#x767A;&#x5C55;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x5B58;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x64AD;&#x7A2E;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x4F11;&#x7720;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x304C;in vivo&#x3067;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x306E;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#xFF08;COL-I&#xFF09;&#x3001;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x8EE2;&#x79FB;&#x75C5;&#x5DE3;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x4F11;&#x7720;D2.0R&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4F11;&#x7720;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;in vitro&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;COL-I&#x304C;&#x9759;&#x6B62;D2.0R&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ERK&#xFF09;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;SRC&#x3068;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EFD;&#x9396;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x77ED;&#x9396;&#x30D8;&#x30A2;&#x30D4;&#x30F3;RNA&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;Src&#x306E;&#x3001;ERK&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;COL-I-&#x8A98;&#x767A;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x4F11;&#x7720;&#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;COL-I&#x6FC3;&#x7E2E;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x4F11;&#x7720;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;COL-I&#x751F;&#x7523;&#x3001;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x518D;&#x767A;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x4E88;&#x9632;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

COL-I-&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4F11;&#x7720;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;

&#xB9CE;&#xC740; &#xB144; &#xD6C4;&#xC5D0; 1 &#xCC28; &#xC885;&#xC591; &#xC808;&#xC81C; &#xBC0F; &#xBCF4;&#xC870; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; &#xC804;&#xD30C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xB418;&#xD480;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC0DD;&#xC874;, &#xC804;&#xD30C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;, &#xD734;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC774;&#xC81C;&#xB294; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;, &#xC720;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC99D; &#xCC29; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; &#xB098; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xD45C;&#xC2DC; (Col-&#xB098;) vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xD734;&#xBA74; D2.0R &#xC140; beta1 integrin &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD734;&#xBA74; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD574;&#xB2F9; &#xC5F4;-&#xB09C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ERK)&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xBB34;&#xBD80;&#xD558; D2.0R &#xC140; SRC &#xBC0F; &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xB2C8; beta1 integrin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;-&#xB9D0;&#xB77C;&#xC640; myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; &#xB2C8; &#xD558; &#xC5EC; &#xC885;&#xC18D; myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC12C;&#xC720; &#xD615;&#xC131;. &#xC9E7;&#xC740; &#xD5E4;&#xC5B4;&#xD540; RNA &#xB610;&#xB294; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC;&#xC73C;&#xB85C; beta1 integrin, Src, ERK, &#xB610;&#xB294; myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; &#xB2C8; &#xCC28;&#xB2E8; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;, cytoskeletal &#xC870;&#xC9C1; &#xAC1C;&#xD3B8; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;&#xC774; Col-&#xB09C;-&#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC800;&#xD574;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC5F4;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;-&#xB0B4;&#xAC00; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB18D;&#xCD95; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xD734;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC804;&#xD658;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD734;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cytoskeletal &#xAC1C;&#xD3B8;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC5F4;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;-&#xB09C; &#xC0DD;&#xC0B0;, beta1 integrin &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; beta1 integrin &#xC2E0;&#xD638;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xBC29;&#xC9C0; &#xB098; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC131; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5F4;-&#xB09C;-&#xB18D;&#xCD95; fibrotic &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xD734;&#xBA74; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC131;&#xC7A5;.

El c&#xE1;ncer de mama que se repite como la enfermedad metast&#xE1;sica durante muchos a&#xF1;os despu&#xE9;s de la resecci&#xF3;n del tumor primario y la terapia adyuvante parece surgir de las c&#xE9;lulas tumorales que difunden temprano en el curso de la enfermedad, pero no se convierten en lesiones cl&#xED;nicamente evidentes. Estos supervivientes a largo plazo, las c&#xE9;lulas tumorales diseminadas mantener un estado de latencia, pero puede ser desencadenada a proliferar a trav&#xE9;s de factores en gran medida desconocidos. Vamos a demostrar que la inducci&#xF3;n de la fibrosis, asociadas con la deposici&#xF3;n del col&#xE1;geno tipo I (Col-I) en el microambiente metast&#xE1;sico in vivo, induce a las c&#xE9;lulas durmientes D2.0R para formar met&#xE1;stasis a trav&#xE9;s de lesiones proliferativas beta 1-integrina de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. En estudios in vitro utilizando un sistema tridimensional modelado de la cultura latencia mostr&#xF3; que COL-I induce a las c&#xE9;lulas quiescentes a proliferar a trav&#xE9;s D2.0R beta 1-integrina activaci&#xF3;n de SRC y quinasa de adhesi&#xF3;n focal, dando lugar a la se&#xF1;al extracelular-quinasa regulada (ERK) dependiente de la miosina fosforilaci&#xF3;n de la cadena ligera de la miosina quinasa de cadena ligera y la formaci&#xF3;n de fibras de estr&#xE9;s de actina. El bloqueo beta 1-integrina, Src, ERK, o la miosina cinasa de la cadena de luz por corto horquilla de ARN o enfoques farmacol&#xF3;gicos inhibido Col-I-inducida por la activaci&#xF3;n de esta cascada de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, la reorganizaci&#xF3;n del citoesqueleto y la proliferaci&#xF3;n. Estos hallazgos muestran que la fibrosis con el coronel-que el enriquecimiento en el lugar de la met&#xE1;stasis puede ser un determinante cr&#xED;tico de la reorganizaci&#xF3;n del citoesqueleto de las c&#xE9;lulas tumorales latentes, dando lugar a la transici&#xF3;n de la latencia para el crecimiento metast&#xE1;sico. Por lo tanto, la inhibici&#xF3;n de la producci&#xF3;n de Col-I, su interacci&#xF3;n con la integrina beta 1-, y de se&#xF1;alizaci&#xF3;n corriente abajo de la beta 1-integrina pueden ser estrategias importantes para prevenir o tratar la enfermedad metast&#xE1;sica recurrente.

El crecimiento metast&#xE1;sico de c&#xE9;lulas durmientes inducida por un entorno de Col-I-enriquecida fibr&#xF3;tico

&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5730;&#x65B9;&#x548C;&#x5E38;&#x5E38;&#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7684;&#x8F85;&#x52A9;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x5F80;&#x5F80;&#x662F;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x6210;&#x529F;&#x7684;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x67D0;&#x4E9B;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x764C;&#x75C7;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x518D;&#x6B21;&#x51FA;&#x73B0;&#x672C;&#x5730;&#x6216;&#x8FDC;&#x5904;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x5728;&#x67D0;&#x4E9B;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x5F88;&#x591A;&#x5E74;&#x540E;&#x7684;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x6210;&#x529F;&#x7684;&#x9996;&#x8981;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x51E0;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5982;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x6076;&#x6027;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x3001; &#x548C;&#x80BE;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x8BB0;&#x8F7D;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#x65E9;&#x5DF2;&#x516C;&#x8BA4;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5DF2;&#x6F84;&#x6E05;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4F11;&#x7720;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x5316;&#x7597;&#x548C;&#x653E;&#x7597;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5DF2;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8BC6;&#x522B; &beta;1-&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x4ECE;&#x4F11;&#x7720;&#x72B6;&#x6001;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA; &beta;1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x53CA;&#x5176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x4F11;&#x7720;&#x8868;&#x578B;&#x4F19;&#x4F34;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8003;&#x8651;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5982;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6216;&#x6297;&#x4F53; (ATN 161&#x3001; volociximab &#x548C; JSM6427&#xFF09; &#x7684;&#x9488;&#x5BF9; &beta;1-&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F11;&#x7720;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x8F6C;&#x79FB;&#x590D;&#x53D1;&#x3002;

&Beta;1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF1A; &#x5728;&#x5BF9;&#x6297;&#x764C;&#x75C7;&#x590D;&#x53D1;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

Primary cancer treatment, involving both local and often systemic adjuvant therapy, is often successful, especially if the cancer is detected at an early stage of progression. However, for some patients, the cancer may recur either locally or as distant metastases, in some cases many years after apparently successful primary treatment. Significant tumor dormancy has been documented in several cancers, such as breast, melanoma, and renal cancer. Tumor dormancy has long been recognized as an important problem in management of cancer patients. Recent work has clarified biologic aspects of tumor dormancy and has shown that dormant tumor cells may be resistant to cytotoxic chemotherapy and radiation. This work has led to recognition of a key role for Î²1-integrin in regulating the switch from a dormant state to active proliferation and metastasis. Here we discuss the role of Î²1-integrin and its signaling partners in regulating the dormant phenotype. We also consider possible therapeutic approaches, such as small molecules or antibodies (ATN-161, volociximab, and JSM6427), directed against Î²1-integrin signaling to target dormant cancer cells and to prevent metastatic recurrence.

Î²1-integrin: a potential therapeutic target in the battle against cancer recurrence.

Traitement du cancer primitif, impliquant les deux th&eacute;rapie adjuvante locale et souvent syst&eacute;miques, est souvent r&eacute;ussi, surtout si le cancer est d&eacute;tect&eacute; &agrave; un stade pr&eacute;coce de la progression. Toutefois, pour certains patients, le cancer peut r&eacute;appara&icirc;tre, soit localement, soit comme des m&eacute;tastases &agrave; distance, parfois plusieurs ann&eacute;es apr&egrave;s un traitement primaire apparemment r&eacute;ussi. Dormance tumorale significative a &eacute;t&eacute; document&eacute;e dans plusieurs types de cancers, tels que le cancer du sein, m&eacute;lanome et cancer du rein. Dormance tumorale &eacute;t&eacute; reconnue depuis longtemps comme un probl&egrave;me important dans la gestion des patients atteints de cancer. Des travaux r&eacute;cents a clarifi&eacute; les aspects biologiques de la dormance de la tumeur et a montr&eacute; que les cellules tumorales dormants peuvent &ecirc;tre r&eacute;sistants aux radiations et la chimioth&eacute;rapie cytotoxique. Ce travail a conduit &agrave; la reconnaissance d&#39;un r&ocirc;le cl&eacute; pour &beta;1-int&eacute;grine pour r&eacute;glementer le passage d&#39;un &eacute;tat dormant &agrave; prolif&eacute;ration active et la m&eacute;tastase. Ici, nous discutons du r&ocirc;le de l&#39;int&eacute;grine &beta;1 et ses partenaires de signalisation dans la r&eacute;gulation du ph&eacute;notype dormant. Nous consid&eacute;rons aussi les approches th&eacute;rapeutiques possibles, tels que de petites mol&eacute;cules ou des anticorps (ATN-161, volociximab et JSM6427), dirig&eacute;s contre l&#39;int&eacute;grine &beta;1 signalisation pour cibler les cellules canc&eacute;reuses dormantes et pour pr&eacute;venir une r&eacute;cidive m&eacute;tastatique.

&Beta;1-int&eacute;grine : une cible th&eacute;rapeutique potentielle dans la lutte contre la r&eacute;cidive du cancer.

Prim&auml;re Krebsbehandlung, bei denen beide lokale und oft systemische adjuvante Therapie, ist oft erfolgreich, vor allem, wenn der Krebs in einem fr&uuml;hen Stadium des Fortschreitens erkannt wird. Bei einigen Patienten kann der Krebs jedoch entweder lokal oder als Fernmetastasen, in einigen F&auml;llen viele Jahre nach anscheinend erfolgreichen Erstbehandlung wiederkehren. Signifikante Tumor Dormancy wurde in mehreren Krebserkrankungen wie Brust-, Melanom und Nierenkrebs dokumentiert. Tumor Dormanz ist seit langem als ein gro&szlig;es Problem in der Verwaltung von Krebspatienten anerkannt. J&uuml;ngsten Arbeiten biologische Aspekte der Tumor Dormancy gekl&auml;rt hat und hat gezeigt, dass ruhende Tumorzellen resistent gegen zytotoxischen Chemotherapie und Bestrahlung werden k&ouml;nnen. Diese Arbeit f&uuml;hrte zur Anerkennung der eine Schl&uuml;sselrolle f&uuml;r &beta;1-Integrin bei der Regulierung der Umstieg von einem ruhenden Zustand auf aktive Verbreitung und Metastasierung. Hier besprechen wir die Rolle der &beta;1-Integrin und ihrer Signalisierung Partner bei der Regulierung der ruhenden Ph&auml;notyp. Des weiteren betrachten wir m&ouml;gliche therapeutische Ans&auml;tze, wie kleine Molek&uuml;le oder Antik&ouml;rper (ATN-161, Volociximab und JSM6427), gegen &beta;1-Integrin-Signalisierung ruhende Krebszellen gezielt auf und um metastasierendem Wiederholung zu verhindern.

&Beta;1-Integrin: einem potenziellen therapeutischen Ziel im Kampf gegen Krebs Wiederauftreten.

Trattamento del tumore primario, che coinvolge sia la terapia locale e spesso sistemica adiuvante, spesso &egrave; successo, soprattutto se il cancro viene rilevato in una fase precoce della progressione. Tuttavia, per alcuni pazienti, il tumore pu&ograve; recidivare localmente o come metastasi distanti, in alcuni casi molti anni dopo trattamento primario apparentemente riuscito. Dormienza tumorale significativa &egrave; stata documentata in diversi tumori, come la mammella, il melanoma e tumore renale. Dormienza tumorale lungamente &egrave; stato riconosciuto come un problema importante nella gestione di pazienti affetti da cancro. Lavoro recente ha chiarito gli aspetti biologici della dormienza tumorale e ha dimostrato che le cellule tumorali dormienti possono essere resistenti alle radiazioni e chemioterapia citotossica. Questo lavoro ha portato al riconoscimento di un ruolo chiave per &beta;1 integrina nel regolare il passaggio da uno stato dormiente per proliferazione attiva e metastasi. Qui si discute il ruolo di &beta;1 integrina e i suoi partner segnalazione nella regolazione del fenotipo dormiente. Consideriamo anche i possibili approcci terapeutici, come piccole molecole o anticorpi (ATN-161, volociximab e JSM6427), diretti contro la segnalazione a bersaglio le cellule tumorali dormienti e per prevenire la recidiva metastatica &beta;1-integrina.

Integrina &beta;1: un potenziale bersaglio terapeutico nella lotta contro la recidiva del tumore.

&#x4E21;&#x65B9;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5168;&#x8EAB;&#x53CA;&#x3073;&#x80BA;&#x5C40;&#x6240;&#x306E;&#x30A2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C8;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x304C;&#x3093;&#x6CBB;&#x7642;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x6210;&#x529F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x65E9;&#x3044;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306F;&#x4F55;&#x5E74;&#x3082;&#x3069;&#x3046;&#x3084;&#x3089;&#x6210;&#x529F;&#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306E;&#x9060;&#x9694;&#x8EE2;&#x79FB;&#x518D;&#x767A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4F11;&#x7720;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x9ED2;&#x8272;&#x816B;&#x3001;&#x814E;&#x304C;&#x3093;&#x306A;&#x3069;&#x306B;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x4F11;&#x7720;&#x9577;&#x3044;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F;&#x4F11;&#x7720;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x4F11;&#x7720;&#x4E2D;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3084;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x696D;&#x306F;&#x3001;&beta; 1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3067;&#x4F11;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x304B;&#x3089;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3078;&#x306E;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x8A8D;&#x8B58;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; &beta; 1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x4F11;&#x7720;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&beta; 1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x4F11;&#x7720;&#x4E2D;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x518D;&#x767A;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x60C5;&#x5831;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x76E3;&#x7763;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x3084;&#x6297;&#x4F53; (ATN 161&#x3001;volociximab&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; JSM6427) &#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

&Beta; 1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;: &#x764C;&#x518D;&#x767A;&#x3068;&#x306E;&#x6226;&#x3044;&#x3067;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3002;

&#xAE30;&#xBCF8; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;, &#xB450; &#xB85C;&#xCEEC; &#xBC0F; &#xC885;&#xC885; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xBCF4;&#xC870; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC778; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC554;&#xC744; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xC790;&#xC8FC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC77C;&#xBD80; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB85C;&#xCEEC; &#xB610;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xB3C4; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; 1 &#xCC28; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xBA87; &#xB144; &#xBA3C; &#xC804;&#xC774;&#xB85C; &#xC554; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xBC29;&#xC554;, &#xD751;&#xC0C9; &#xC885;, &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC554; &#xB4F1; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC554;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD734;&#xBA74; &#xBB38;&#xC11C;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xD734;&#xBA74; &#xAE34; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBB38;&#xC81C;&#xB85C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC791;&#xD488; &#xC885;&#xC591; &#xD734;&#xBA74;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xBA85;&#xD655;&#xD788; &#xD558; &#xACE0; &#xD734;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; cytotoxic &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xB825;&#xC774; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xD488; &beta;1-integrin &#xD65C;&#xC131; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC804;&#xC774;&#xB97C; &#xD734;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC778;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xB3C4;&#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &beta;1 integrin&#xC640; &#xD734;&#xBA74; &#xD615; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB17C;&#xC758; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744;, &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; (ATN-161, volociximab, &#xBC0F; JSM6427), &#xD56D; &#xCCB4; &#xB4F1; &beta;1 integrin &#xD734;&#xBA74; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C5;&#xC744; &#xACE0;&#xB824; &#xD558;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;.

&Beta;1 integrin: &#xC554; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xD22C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;.

Tratamiento del c&aacute;ncer primario, que implican tanto local y a menudo sist&eacute;mica adyuvante, es a menudo exitoso, especialmente si el c&aacute;ncer se detecta en una etapa temprana de la progresi&oacute;n. Sin embargo, para algunos pacientes, el c&aacute;ncer puede recidivar localmente o como met&aacute;stasis distantes, en algunos casos muchos a&ntilde;os despu&eacute;s del tratamiento primario aparentemente exitoso. Latencia significativa del tumor se ha documentado en varios tipos de c&aacute;ncer, como mama, melanoma y c&aacute;ncer renal. Dormancia del tumor ha sido reconocida como un problema importante en el manejo de pacientes con c&aacute;ncer. Trabajo reciente ha aclarado aspectos biol&oacute;gicos de la dormancia del tumor y ha demostrado que las c&eacute;lulas del tumor inactivo pueden ser resistentes a la radiaci&oacute;n y la quimioterapia citot&oacute;xica. Este trabajo ha llevado al reconocimiento de un papel clave para &beta;1-integrinas en la regulaci&oacute;n el cambio de un estado latente a activa proliferaci&oacute;n y met&aacute;stasis. Aqu&iacute; discutimos el papel de &beta;1-integrina y sus socios de se&ntilde;alizaci&oacute;n en la regulaci&oacute;n el fenotipo inactivo. Tambi&eacute;n consideramos posibles enfoques terap&eacute;uticos, tales como peque&ntilde;as mol&eacute;culas o anticuerpos (ATN-161, volociximab y JSM6427), dirigidos contra &beta;1-integrina se&ntilde;alizaci&oacute;n para apuntar c&eacute;lulas cancer&iacute;genas inactivo y para prevenir la recurrencia metast&aacute;sica.

&Beta;1-integrina: una diana terap&eacute;utica potencial en la batalla contra la recurrencia del c&aacute;ncer.

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x8BCA;&#x65AD;&#x4E3A;&#x4EA7;&#x540E;&#x6709;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x3002;&#x4EA7;&#x540E;&#x4E73;&#x817A;&#x7ECF;&#x5386;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x56DE;&#x5F52;&#x8981;&#x6062;&#x590D;&#x5230;&#x5B55;&#x524D;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x8FD9;&#x5BF9;&#x5408;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x7531;&#x4F24;&#x53E3;&#x6108;&#x5408;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4E3A;&#x80BF;&#x7624;&#x5BA3;&#x4F20;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x3002;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4E73;&#x817A;&#x4ECE;&#x4EA7;&#x7A0B;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x671F;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28; (ECM) &#x5177;&#x6709;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x800C;&#x4ECE; involuting &#x4E73;&#x817A;&#x4E73;&#x817A; ECM &#x662F;&#x4FC3;&#x9500;&#x3002;&#x5728;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x598A;&#x5A20;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x5BF9;&#x4EA7;&#x540E;&#x5B50;&#x5BAB;&#x590D;&#x65E7;&#x7684;&#x975E;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F; &#xFF08;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;) &#x6CBB;&#x7597;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x73AF;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x80F6;&#x539F;&#x6C89;&#x79EF;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x53D7;&#x534F;&#x8C03;&#x5230;&#x4E73;&#x817A; ECM &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x9884;&#x671F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x989D;&#x5916;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x540E;&#x5B50;&#x5BAB;&#x590D;&#x65E7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E73;&#x817A;&#x7684;&#x73AF;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#x6D3B;&#x6027;&#x65F6;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E86;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7684;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;ECM &#x662F;&#x5B64;&#x7ACB;&#x5728;&#x79EF;&#x6781; involuting &#x817A;&#x4F53;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x6CBB;&#x7597;&#x548C; ECM &#x5206;&#x79BB;&#x63A7;&#x5236;&#x4E58;&#x65B9;&#x548C; 3D &#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x53CA;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x5316;&#x9A8C;&#x4ECE;&#x672A;&#x751F;&#x80B2;&#x5927;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;ECM &#x7EC4;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x3002;&#x5728;&#x56DB;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684; 3D &#x6587;&#x5316;&#x68C0;&#x6D4B;&#xFF0C;&#x5728;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x5BF9;&#x5408; ECM &#x9540;&#x9540;&#x5728;&#x4ECE;&#x4EA7;&#x7A0B;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x671F;&#x5927;&#x9F20; ECM&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x4ECE;&#x63A7;&#x5236;&#x4E58;&#x65B9;&#x5927;&#x9F20; ECM phenocopied &#x7EC6;&#x80DE;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4E0E;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x5BF9;&#x5408; ECM &#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6DF7;&#x5408;&#x5E76;&#x6CE8;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x539F;&#x4F4D;&#x5F62;&#x6210;&#x8F83;&#x5C0F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E; ECM &#x63A7;&#x5236;&#x4E58;&#x65B9;&#x6DF7;&#x5408;&#x6BD4;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x67E5;&#x660E;&#x548C; 3D &#x6587;&#x5316;&#x68C0;&#x5B9A;&#x6CD5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x671F;&#x95F4;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4E58;&#x65B9;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x7275;&#x8FDE; ECM &#x86CB;&#x767D;&#x8171;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D; C&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x964D;&#x4F4E;&#x80BF;&#x7624;&#x5BA3;&#x4F20;&#x4EA7;&#x540E;&#x5B50;&#x5BAB;&#x590D;&#x65E7;&#x4E73;&#x817A; ECM &#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;

&#x975E;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x4EA7;&#x540E;&#x4E73;&#x817A; pro &#x81F4;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x3002;

Breast cancer patients diagnosed postpartum have poor prognosis. The postpartum mammary gland undergoes tissue regression to return to the pre-pregnant state. This involution is characterized by wound healing programs known to be tumor promotional in other contexts. Previous studies have shown that mammary extracellular matrix (ECM) from nulliparous rats has tumor suppressive attributes, while mammary ECM from involuting mammary glands is promotional. In models of pregnancy-associated breast cancer, non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) treatment targeted to postpartum involution inhibits tumor progression, in part by suppressing COX-2 dependent collagen deposition. Because mammary ECM proteins are coordinately regulated, NSAID treatment is anticipated to result in additional protective changes in the mammary extracellular matrix. Here, systemic NSAID treatment was utilized during postpartum involution to reduce mammary COX-2 activity. ECM was isolated from actively involuting glands of rats treated with NSAIDs and compared to ECM isolated from control-involution and nulliparous rats in 3D cell culture and xenograft assays. Compositional changes in ECM between groups were identified by proteomics. In four distinct 3D culture assays, normal and transformed mammary epithelial cells plated in NSAID-involution ECM, phenocopied cells plated in ECM from nulliparous rats rather than ECM from control-involution rats. Tumor cells mixed with NSAID-involution ECM and injected orthotopically in mice formed smaller tumors than cells mixed with control-involution ECM. Proteomic analyses identified and 3D culture assays implicated the ECM protein tenascin-C as a potential mediator of tumor progression during involution that is decreased by NSAID treatment. In summary, NSAID treatment decreases tumor-promotional attributes of postpartum involution mammary ECM.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs target the pro-tumorigenic extracellular matrix of the postpartum mammary gland.

Patients atteints de cancer du sein diagnostiqu&eacute; apr&egrave;s l&#39;accouchement ont de mauvais pronostic. La glande mammaire post-partum subit une r&eacute;gression des tissus pour revenir &agrave; l&#39;&eacute;tat de t&eacute;moin. Cette involution est caract&eacute;ris&eacute;e par des programmes de gu&eacute;rison de blessure connues pour &ecirc;tre la tumeur promotionnel dans d&#39;autres contextes. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures ont montr&eacute; que mammaires matrice extracellulaire (ECM) des rats nullipares a attributs suppresseur de tumeur, tandis que mammaire ECM de mise des glandes mammaires est promotionnel. Dans des mod&egrave;les de cancer du sein li&eacute;e &agrave; la grossesse, traitement anti-inflammatoire non st&eacute;ro&iuml;dien (AINS) cibl&eacute; d&#39;involution post-partum inhibe la progression tumorale, en partie en supprimant les d&eacute;p&ocirc;ts de collag&egrave;ne d&eacute;pendant de COX-2. Parce que les prot&eacute;ines ECM mammaires sont r&eacute;glement&eacute;s coordonn&eacute;e, traitement AINS devrait pour entra&icirc;ner des changements de protection suppl&eacute;mentaires dans la matrice extracellulaire mammaire. Ici, traitement AINS syst&eacute;mique a &eacute;t&eacute; utilis&eacute; au cours de l&#39;involution apr&egrave;s l&#39;accouchement pour r&eacute;duire l&#39;activit&eacute; de COX-2 glandes mammaire. ECM a &eacute;t&eacute; isol&eacute; &agrave; partir des glandes activement mises des rats trait&eacute;s par des AINS et par rapport &agrave; l&#39;ECM isol&eacute; de contr&ocirc;le-involution et nullipares rats dans essais sur la culture et de la x&eacute;nogreffe des cellules 3D. Les changements de composition en ECM entre groupes ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s par la prot&eacute;omique. En quatre 3D distinct culture assays, cellules &eacute;pith&eacute;liales mammaires normales et transform&eacute;es plaqu&eacute;s en involution-AINS ECM, cellules ph&eacute;nocopies plaqu&eacute;s en ECM de rats nullipares et non ECM de rats de contr&ocirc;le-involution. Cellules tumorales m&eacute;lang&eacute; avec AINS-involution ECM et orthotopically inject&eacute; chez la souris forme des tumeurs plus petites que les cellules mix&eacute;s avec contr&ocirc;le-involution ECM. Analyses prot&eacute;omiques identifi&eacute;s et des essais de culture 3D mis en cause le prot&eacute;ines ECM t&eacute;nascine C comme un m&eacute;diateur potentiel de progression de la tumeur au cours de l&#39;involution qui est diminu&eacute;e par le traitement AINS. En r&eacute;sum&eacute;, le traitement AINS diminue attributs tumeurs-promotionnelles du post-partum involution mammaire ECM.

Les anti-inflammatoires non st&eacute;ro&iuml;diens ciblent la pro-tumorig&egrave;ne matrice extracellulaire de la glande mammaire apr&egrave;s l&#39;accouchement.

Patientinnen mit Brustkrebs diagnostiziert nach der Geburt haben schlechte Prognose. Postpartale Brustdr&uuml;se erf&auml;hrt Gewebe Regression auf in den pre-pregnant Zustand zu versetzen. Diese Involution zeichnet sich durch heilende Wunde-Programmen bekannt, dass Tumor f&ouml;rdernde in anderen Kontexten. Fr&uuml;here Studien haben gezeigt, dass Mamma extrazellul&auml;rer Matrix (ECM) aus um Ratten hat Tumor unterdr&uuml;ckende Attribute, w&auml;hrend Mamma ECM von involuting Milchdr&uuml;sen Promotion ist. In Modellen der Schwangerschaft-assoziierte Brustkrebs hemmt nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID) Behandlung gezielt an postpartalen Involution Tumor Fortschreiten, teilweise durch die Unterdr&uuml;ckung von COX-2-abh&auml;ngige Kollagen-Ablagerung. Da Mamma ECM-Proteine coordinately geregelt sind, wird NSAID Behandlung voraussichtlich zus&auml;tzliche sch&uuml;tzende &Auml;nderungen in der Mamma extrazellul&auml;re Matrix f&uuml;hren. Hier wurde systemischer NSAR-Behandlung bei postpartalen Involution Mamma COX-2-Aktivit&auml;t zu reduzieren genutzt. ECM wurde isoliert aktiv involuting Dr&uuml;sen von Ratten mit NSAR behandelt und im Vergleich zu ECM isoliert von Steuerelement-Involution und um Ratten in 3D Zelle-Kultur und Xenograft--Assays. Kompositorische &Auml;nderungen in ECM zwischen Gruppen wurden von Proteomics identifiziert. In vier unterschiedlichen 3D assays Kultur, normale und transformierte Milch-Epithelzellen plattiert in NSAID-Involution ECM, phenocopied Zellen plattiert in ECM von um Ratten statt ECM von Steuerelement-Involution Ratten. Tumorzellen mit NSAID-Involution ECM gemischt und injizierten Orthotopically bei M&auml;usen bildete kleinere Tumoren als Zellen mit Steuerelement-Involution ECM gemischt. Proteomic Analysen identifiziert und 3D Kultur Assays verwickelt die ECM-Protein Tenascin-C als potenzielle Vermittler Tumor-Progression w&auml;hrend Involution, die durch NSAR-Behandlung verringert wird. Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen verringert NSAID Behandlung Tumor-f&ouml;rdernde Attribute &uuml;ber postpartale Involution Mamma ECM.

Nicht-steroidale entz&uuml;ndungshemmende Medikamente Zielen die Pro-tumorigenic extrazellul&auml;re Matrix der postpartale Brustdr&uuml;se.

Pazienti affetti da cancro al seno diagnosticato dopo il parto hanno prognosi infausta. La ghiandola mammaria dopo il parto subisce la regressione del tessuto di tornare allo stato pre-pregnant. Questa involuzione &egrave; caratterizzato da programmi guarigione ferita, noti per essere il tumore promozionale in altri contesti. Studi precedenti hanno mostrato che mammari matrice extracellulare (ECM) da ratti nullipare ha attributi soppressiva del tumore, mentre mammaria ECM da ghiandole mammarie involutivo &egrave; promozionale. Nei modelli di cancro al seno associato a gravidanza, trattamento di farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) mirato all&#39;involuzione post-partum inibisce la progressione del tumore, in parte sopprimendo la deposizione di collagene dipendente da COX-2. Perch&eacute; mammarie proteine ECM coordinately sono regolate, trattamento fans &egrave; anticipato di provocare ulteriori modifiche protettive nella matrice extracellulare mammaria. Qui, trattamento sistemico di fans &egrave; stato utilizzato durante l&#39;involuzione post-partum per ridurre mammaria attivit&agrave; di COX-2. ECM &egrave; stata isolata da ghiandole attivamente involutivo di ratti trattati con fans e rispetto alla ECM isolato dal controllo-involuzione e nullipare ratti in saggi di cultura e xenoinnesto 3D cell. Modifiche compositive in ECM tra gruppi sono state identificate di proteomics. In quattro distinte 3D cultura assays, normale e trasformate cellule epiteliali mammarie placcate in fans-involuzione ECM, cellule phenocopied placcate in ECM da ratti nullipare anzich&eacute; ECM da ratti di controllo-involuzione. Cellule del tumore misto con fans-involuzione ECM e orthotopically iniettato in topi formano piccoli tumori delle cellule miscelati con controllo-involuzione ECM. Analisi proteomic identificati e dosaggi di cultura 3D implicato l&#39;ECM proteina tenascina-C come potenziale mediatore di progressione del tumore durante l&#39;involuzione che &egrave; diminuito da un trattamento di fans. In sintesi, trattamento fans diminuisce gli attributi tumori-promozionali di involuzione post-partum mammaria ECM.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei come bersaglio la matrice extracellulare pro-genetica della ghiandola mammaria dopo il parto.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x8A3A;&#x65AD;&#x5206;&#x5A29;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x7D44;&#x7E54;&#x56DE;&#x5E30;&#x767D;&#x8EAB;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x623B;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7D4C;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9000;&#x7E2E;&#x306F;&#x5275;&#x50B7;&#x6CBB;&#x7652;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x672A;&#x7D4C;&#x7523;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; (ECM) &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x5C5E;&#x6027; involuting &#x4E73;&#x817A;&#x304B;&#x3089;&#x4E73;&#x817A; ECM &#x304C;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3002;&#x598A;&#x5A20;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x9000;&#x7E2E;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x975E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6027;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x85AC; (NSAID) &#x6CBB;&#x7642;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; 2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x306E; ECM &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x30EA;&#x30BA;&#x30DF;&#x30AB;&#x30EB;&#x306B;&#x898F;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;NSAID &#x6CBB;&#x7642;&#x4E73;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x4E88;&#x60F3;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E; NSAID &#x6CBB;&#x7642;&#x4E73;&#x817A;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; 2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x9000;&#x7E2E;&#x4E2D;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;ECM &#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B; involuting &#x817A; NSAIDs &#x3067;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x9000;&#x7E2E;&#x3068; 3 D &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6587;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x306E;&#x672A;&#x7D4C;&#x7523;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F; ECM &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3002;ECM &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D44;&#x6210;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x9593;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;4 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B; 3 D &#x3067;&#x6587;&#x5316;&#x8A66;&#x91D1;&#x3001;NSAID &#x9000;&#x7E2E; ECM &#x306E; ECM &#x5236;&#x5FA1;&#x9000;&#x7E2E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;ECM &#x672A;&#x7D4C;&#x7523;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30E1;&#x30C3;&#x30AD; phenocopied &#x7D30;&#x80DE;&#x30E1;&#x30C3;&#x30AD;&#x6B63;&#x5E38;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5909;&#x63DB;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3002;NSAID &#x306E;&#x9000;&#x7E2E; ECM &#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6DF7;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x6CE8;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x9000;&#x7E2E; ECM &#x3068;&#x6DF7;&#x5408;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8B58;&#x5225;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30FC;&#x30E0;&#x89E3;&#x6790;&#x3068; 3&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1; ECM &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C6;&#x30CD;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; C &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C; NSAID &#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x9000;&#x7E2E;&#x4E2D;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;NSAID &#x6CBB;&#x7642;&#x7523;&#x8925;&#x671F;&#x4E73;&#x817A; ECM &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5C5E;&#x6027;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x975E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6027;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;pro &#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. &#xC0B0; &#xD6C4; &#xC720; &#xBC29; &#xC120; pre-pregnant &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC870;&#xC9C1; &#xD68C;&#xADC0;&#xB97C; &#xACAA; &#xC2B5;. &#xC774; &#xD1F4; &#xD654;&#xB294; &#xC0C1;&#xCC98; &#xCE58;&#xC720; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC885;&#xC591; &#xB2E4;&#xB978; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB85C; &#xBAA8;&#xC158;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC720; &#xBC29; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; (ECM) nulliparous &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xC555; &#xD2B9;&#xC131;&#xC740; involuting &#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720; &#xBC29; ECM&#xC740; &#xD504;&#xB85C; &#xBAA8;&#xC158;. &#xC784;&#xC2E0; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;, &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xD1F4; &#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xBE44; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC131; &#xD56D; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC57D;&#xBB3C; (NSAID) &#xCE58;&#xB8CC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; c o X-2 &#xC885;&#xC18D; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC99D; &#xCC29;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC720; &#xBC29; ECM &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; coordinately &#xADDC;&#xC81C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; NSAID&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC720; &#xBC29; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xCD94;&#xAC00;&#xC801;&#xC778; &#xBCF4;&#xD638; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC608;&#xC0C1;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; NSAID&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC720; &#xBC29; c o X-2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xD1F4; &#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. ECM&#xB294; &#xBD84;&#xB9AC; &#xC950;&#xC758; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; involuting &#xC0D8; Nsaid&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xC81C;&#xC5B4;-&#xD1F4; &#xD654;&#xC640; 3D &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC640; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; nulliparous &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; ECM&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;. &#xADF8;&#xB8F9; &#xAC04;&#xC758; ECM &#xC791;&#xACE1; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB0B4;&#xC6A9;&#xC740; proteomics&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 4 &#xAC00;&#xC9C0; &#xCC28;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB38;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;, &#xC815;&#xC0C1;&#xACFC; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; NSAID &#xD1F4; &#xD654; ECM&#xC5D0;&#xC11C; phenocopied &#xC140; ECM &#xC81C;&#xC5B4;-&#xD1F4; &#xD654; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xC624;&#xD788;&#xB824; nulliparous &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; ECM&#xC5D0; &#xB3C4;&#xAE08; &#xB3C4;&#xAE08;. NSAID &#xD1F4; &#xD654; ECM &#xC11E;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xB41C; orthotopically &#xC81C;&#xC5B4;-&#xD1F4; &#xD654; ECM &#xC11E;&#xC778; &#xC140; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC791;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD615;&#xC131;. &#xC2DD;&#xBCC4; Proteomic &#xBD84;&#xC11D;&#xACFC; 3D &#xBB38;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; NSAID &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xD1F4; &#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; ECM &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; tenascin C &#xC5F0;&#xB8E8;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, NSAID &#xCE58;&#xB8CC; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xD1F4; &#xD654; &#xC720; &#xBC29; ECM&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xD504;&#xB85C; &#xBAA8;&#xC158; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0B0; &#xD6C4; &#xC720; &#xBC29; &#xC120; &#xAE30;&#xC9C8; &#xD504;&#xB85C; tumorigenic &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC131; &#xD56D; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC57D;&#xBB3C;.

Pacientes con c&aacute;ncer de mama diagnostican postparto tienen mal pron&oacute;stico. La gl&aacute;ndula mamaria posparto sufre regresi&oacute;n de tejido para volver a tener Estado. Esta involuci&oacute;n se caracteriza por la herida curativa programas conocidos para ser tumor promocional en otros contextos. Estudios anteriores han demostrado que mamaria matriz extracelular (ECM) de ratas nul&iacute;paras tiene atributos supresora de tumor, mientras que ECM mamaria de la involuci&oacute;n de las gl&aacute;ndulas mamarias es promocional. En modelos de c&aacute;ncer de mama asociada al embarazo, tratamiento antiinflamatorio no esteroide (AINE) dirigido a involuci&oacute;n posparto inhibe la progresi&oacute;n del tumor, en parte mediante la supresi&oacute;n de la deposici&oacute;n del col&aacute;geno dependiente de COX-2. Porque mamarias prote&iacute;nas ECM son reguladas coordinadamente, tratamiento de AINE se prev&eacute; como resultado cambios adicionales de protecci&oacute;n en la matriz extracelular mamaria. Aqu&iacute;, el tratamiento sist&eacute;mico de AINE fue utilizado durante la involuci&oacute;n posparto para reducir la actividad de COX-2 mamaria. ECM fue aislado de activamente involuci&oacute;n de las gl&aacute;ndulas de ratas tratadas con AINES y Comparado con ECM aislado de control-involuci&oacute;n y nul&iacute;paras ratas en estudios de cultura y xenoinjerto de c&eacute;lulas 3D. Cambios composicionales en ECM entre grupos fueron identificados por prote&oacute;mica. En cuatro 3D distintos ensayos de cultura, c&eacute;lulas epiteliales mamarias normales y transformadas plateadas en ECM de AINE-involuci&oacute;n, c&eacute;lulas phenocopied plateadas en ECM de ratas nul&iacute;paras en lugar de ECM de ratas control-involuci&oacute;n. Las c&eacute;lulas del tumor mezclan con AINE-involuci&oacute;n ECM y orthotopically inyectada en ratones formaron tumores m&aacute;s peque&ntilde;os que las c&eacute;lulas mezcladas con control-involuci&oacute;n ECM. An&aacute;lisis de la cultura 3D y an&aacute;lisis prote&oacute;mico identificados implicado el ECM prote&iacute;na tenascina-C como mediador potencial de progresi&oacute;n del tumor durante la involuci&oacute;n que es disminuida por el tratamiento de AINE. En Resumen, el tratamiento de AINE disminuya atributos tumorales promocionales de ECM mamaria posparto de la involuci&oacute;n.

Article	Year
Leptin induces ovulation in GnRH-deficient mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology\| PubMed ID: 15629898	2005
Inhibition of metastatic outgrowth from single dormant tumor cells by targeting the cytoskeleton. Cancer research\| PubMed ID: 18676848	2008
Extracellular matrix: a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth. European journal of cancer (Oxford, England : 1990)\| PubMed ID: 20304630	2010
Metastatic growth from dormant cells induced by a col-I-enriched fibrotic environment. Cancer research\| PubMed ID: 20570886	2010
Î²1-integrin: a potential therapeutic target in the battle against cancer recurrence. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research\| PubMed ID: 21900388	2011
Non-steroidal anti-inflammatory drugs target the pro-tumorigenic extracellular matrix of the postpartum mammary gland. The International journal of developmental biology\| PubMed ID: 22161831	2011

Dalit Barkan

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