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Long-term Culture of Human Breast Cancer Specimens and Their Analysis Using Optical Projection Tomography

Breast cancer is a leading cause of mortality in the Western world. It is well established that the spread of breast cancer, first locally and later ...

University of Edinburgh

ES-62 &#x662F;&#x78F7;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1; (PC)-&#x5305;&#x542B;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#xFF0C;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x5305;&#x62EC;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x6240;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x8868;&#x793A;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x5B50;&#x4F5C;&#x4F53;&#x5916;&#x5E72;&#x6270;&#x968F;&#x540E; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; (BCR)-&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x813E;&#x810F; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x8C03;&#x67E5;&#x8FD9;&#x671F;&#x95F4;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#xFF0C;&#x73B0;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x9F20;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; ES-62&#xFF0C;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x542B;&#x6709; PC &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x5728;&#x5BC4;&#x751F;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x91CA;&#x653E;&#x690D;&#x5165;&#x6E17;&#x900F;&#x6CF5;&#x4ECE;&#x8840;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63ED;&#x793A;&#xFF0C;&#x813E;&#x548C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD8;&#x7EAF;&#x51C0;&#x813E; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8001;&#x9F20;&#x6062;&#x590D;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x6269;&#x589E; BCR &#x7ED3;&#x624E;&#x54CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;BCR &#x8BF1;&#x5BFC;&#x589E;&#x6B96;&#x6548;&#x5E94;&#x65B9;&#x9762;&#x9610;&#x53D1;&#x7684;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x4EA7;&#x54C1;&#x4F5C;&#x7528;&#x673A;&#x7406;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8981;&#x5F71;&#x54CD; ErkMAPkinase &#x901A;&#x8DEF;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B83;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0; ES 62 &#x6CA1;&#x6709;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6216;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x540E;, &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4F46;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x5448;&#x73B0;&#x5BF9;&#x523A;&#x6FC0;&#x7EC6;&#x80DE; hyporesponsive&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x662F;&#x4F53;&#x5185;&#x6D53;&#x5EA6;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x81EA;&#x7136;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x611F;&#x67D3; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x70C8;&#x6027;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x4ECE;&#x800C;&#x663E;&#x793A; ES-62&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86; ES 62 &#x4E2D;&#x9003;&#x907F;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x5BC4;&#x751F;&#x5728;&#x8D77;&#x7740;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;

&#x6536;&#x7F29;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x7684;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x5206;&#x6CCC;&#x4EA7;&#x54C1; ES-62 &#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

ES-62 is a phosphorylcholine (PC)-containing glycoprotein secreted by filarial nematodes, parasites of vertebrates including humans. We have previously demonstrated that pre-exposure to this molecule in vitro interferes with subsequent B-cell receptor (BCR)-dependent activation of murine splenic B lymphocytes. To investigate the significance of this during filarial nematode infection, we now employ mice exposed to ES-62, at concentrations equivalent to those found for PC-containing molecules in the bloodstream of parasitized humans, via release from implanted osmotic pumps. Using this approach, we reveal that splenic and lymph node mononuclear cells, and also purified splenic B cells recovered from these mice have reduced ability ex vivo to proliferate in response to BCR ligation. The effect on BCR-induced proliferation was further investigated with respect to elucidating the mechanism of action of the parasite product and was shown to be associated with impaired signal transduction affecting the ErkMAPkinase pathway. Also, it was found that ES-62 did not act by promoting apoptosis or by priming for apoptosis following subsequent stimulation, but rather, appeared to render cells hyporesponsive to stimulation. ES-62 is thus shown for the first time to be a potent modulator of B lymphocyte function in vivo at a concentration relevant to natural filarial nematode infection. This finding considerably strengthens the idea that ES-62 plays a role in evasion of the immune response during parasitism.

Hyporesponsiveness of murine B lymphocytes exposed to the filarial nematode secreted product ES-62 in vivo.

ES-62 est un phosphorylcholine (PC) contenant la glycoprot&#xE9;ine s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e par les n&#xE9;matodes filaires, les parasites des vert&#xE9;br&#xE9;s, y compris les humains. Nous avons d&#xE9;j&#xE0; d&#xE9;montr&#xE9; que la pr&#xE9;-exposition &#xE0; cette mol&#xE9;cule in vitro interf&#xE8;re avec la suite B-cell receptor (BCR) d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;activation de lymphocytes B spl&#xE9;niques murines. Pour enqu&#xEA;ter sur l&#x26;#39;importance de ce cours de l&#x26;#39;infection des n&#xE9;matodes filaires, nous employons actuellement des souris expos&#xE9;es &#xE0; ES-62, &#xE0; des concentrations &#xE9;quivalentes &#xE0; celles trouv&#xE9;es pour PC contenant des mol&#xE9;cules dans le sang des humains parasit&#xE9;s, par voie de communiqu&#xE9; de pompes osmotiques implant&#xE9;es. En utilisant cette approche, nous r&#xE9;v&#xE8;lent que les cellules des ganglions lymphatiques spl&#xE9;niques et mononucl&#xE9;aires, et aussi purifi&#xE9;s des cellules B spl&#xE9;niques r&#xE9;cup&#xE9;r&#xE9;s &#xE0; partir de ces souris ont r&#xE9;duit ex vivo la capacit&#xE9; de prolif&#xE9;rer en r&#xE9;ponse &#xE0; la ligature des BCR. L&#x26;#39;effet sur la prolif&#xE9;ration induite par BCR-a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;e plus &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;gard de l&#x26;#39;&#xE9;lucidation du m&#xE9;canisme d&#x26;#39;action du produit parasite et a &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; pour &#xEA;tre associ&#xE9; &#xE0; la transduction du signal avec facult&#xE9;s affaiblies affectant la voie ErkMAPkinase. En outre, il a &#xE9;t&#xE9; constat&#xE9; que l&#x26;#39;ES-62 n&#x26;#39;a pas agi en promouvant l&#x26;#39;apoptose ou par d&#x26;#39;amor&#xE7;age de l&#x26;#39;apoptose suite &#xE0; une stimulation ult&#xE9;rieure, mais plut&#xF4;t, semble rendre les cellules hypor&#xE9;activit&#xE9; &#xE0; la stimulation. ES-62 est ainsi montr&#xE9; pour la premi&#xE8;re fois d&#x26;#39;&#xEA;tre un puissant modulateur de la fonction des lymphocytes B in vivo &#xE0; une concentration correspondante &#xE0; l&#x26;#39;infection naturelle des n&#xE9;matodes filaires. Cette constatation renforce consid&#xE9;rablement l&#x26;#39;id&#xE9;e que ES-62 joue un r&#xF4;le dans l&#x26;#39;&#xE9;vasion de la r&#xE9;ponse immunitaire au cours de parasitisme.

Hypor&#xE9;activit&#xE9; des lymphocytes B murins expos&#xE9;s au produit n&#xE9;matode filarienne S&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e ES-62 in vivo

Immunantwort der Maus-B-Lymphozyten ausgesetzt die Filarie sekretiertes Produkt ES-62 in vivo.

ES-62 &egrave; un fosforilcolina (PC)-contenente la glicoproteina secernuto da nematodi filarial, parassiti di vertebrati, compresi gli esseri umani. In precedenza abbiamo dimostrato che le a questa molecola in vitro interferisce con successivo del recettore delle cellule B (BCR)-dipendente dalla attivazione dei linfociti splenici murini di B. Per indagare il significato di questo durante l&#39;infezione da nematodi filarial, impieghiamo ora topi esposti a ES-62, a concentrazioni equivalenti a quelli trovati per PC contenente molecole nel sangue degli esseri umani parassitati, tramite comunicato da pompe osmotiche impiantate. Utilizzando questo approccio, vi sveliamo che splenica e cellule mononucleate linfonodo e anche purificate le cellule B spleniche recuperate da questi topi hanno ridotto la capacit&agrave; ex vivo di proliferare in risposta alla legatura di BCR. L&#39;effetto sulla proliferazione indotta da BCR fu ulteriormente indagato rispetto a chiarire il meccanismo d&#39;azione del prodotto parassita ed &egrave; stato indicato per essere associato con trasduzione del segnale alterato che interessano il percorso ErkMAPkinase. Inoltre, si scopr&igrave; che ES-62 non ha agito da promuovere l&#39;apoptosi o da innesco per apoptosi dopo stimolazione successiva, ma piuttosto, &egrave; comparso a rendere le cellule iporeattivo alla stimolazione. ES-62 &egrave; cos&igrave; mostrato per la prima volta di essere un potente modulatore della funzione dei linfociti B in vivo ad una concentrazione rilevante per infezione da nematodi filarial naturale. Questa constatazione rafforza notevolmente l&#39;idea che ES-62 gioca un ruolo nell&#39;evasione della risposta immunitaria durante il parassitismo.

Hyporesponsiveness dei linfociti B murini esposti al prodotto secrete nematodi filarial ES-62 in vivo.

ES-62&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;PC&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306B;in vitro&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306B;&#x4E8B;&#x524D;&#x66B4;&#x9732;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;B&#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;BCR&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x813E;&#x81D3;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x610F;&#x7FA9;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x6D78;&#x900F;&#x5727;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D7;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5BC4;&#x751F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8840;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x306E;PC-&#x542B;&#x6709;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x3001;ES-62&#x306B;&#x66B4;&#x9732;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x813E;&#x81D3;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x5358;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x56DE;&#x53CE;&#x3057;&#x305F;&#x813E;&#x81D3;B&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;BCR&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;ex vivo&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; BCR&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x88FD;&#x54C1;&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x6A5F;&#x5E8F;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3068;ErkMAPkinase&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;ES-62&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4F4E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x767B;&#x5834;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ES-62&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x304B;&#x306A;&#x308A;ES-62&#x306F;&#x3001;&#x5BC4;&#x751F;&#x4E2D;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x56DE;&#x907F;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8003;&#x3048;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x5206;&#x6CCC;&#x88FD;&#x54C1;ES-62&#x306B;&#x66DD;&#x9732;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x4F4E;&#x4E0B;

ES-62 (PC) phosphorylcholine&#xB294;-filarial nematodes, &#xC778;&#xAC04;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84; &#xBE44; &#xB418;&#xB294; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; pre-exposure&#xC774; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xD574; &#xC774;&#xD6C4; B &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (BCR) &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;-murine &#xBE44;&#xC7A5; B &#xB9BC;&#xD504; &#xD1A8;&#xC758; &#xC885;&#xC18D; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. Filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC10;&#xC5FC; &#xAE30;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; ES-62, &#xC774;&#xC2DD;&#xB41C; &#xC0BC; &#xD22C; &#xD38C;&#xD504;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; parasitized &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD608; &#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; PC&#xC5D0; &#xB4E4;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C; &#xB3D9;&#xC77C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xC950; &#xACE0;&#xC6A9;. &#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBE44;&#xC7A5; &#xACF5;&#xAC1C; &#xBC0F; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC; &#xB2E8; &#xC138;&#xD3EC; &#xACE0; &#xC815;&#xD654; &#xBE44;&#xC7A5; B &#xC140;&#xC774;&#xC774; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD55C; BCR &#xACB0; &#xCC30;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xACA9; &#xC99D; &#xD558;&#xB294; ex vivo &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC10;&#xC18C;&#xAC00;. BCR &#xC720;&#xB3C4; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; elucidating &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xCD94;&#xAC00; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC190;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; ErkMAPkinase &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, ES-62 apoptosis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xB610;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC790;&#xADF9; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC560; &#xBC8C; &#xCE60;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xC140; hyporesponsive &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xB098;&#xD0C0;&#xB098; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. ES-62 &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; B &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC790;&#xC5F0; filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; vivo&#xC758; &#xC720;&#xB825;&#xD55C; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; &#xC218;&#xB97C; &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; ES-62&#xC5D0; &#xAE30;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xD68C;&#xD53C;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD55C;&#xB2E4;.

Filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xBE44; &#xC81C;&#xD488; ES-62 &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; murine B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; Hyporesponsiveness.

ES-62 es un fosforilcolina (PC) que contiene la glicoprote&#xED;na secretada por nematodos filarias, par&#xE1;sitos de vertebrados, incluyendo los seres humanos. Hemos demostrado anteriormente que la exposici&#xF3;n previa a esta mol&#xE9;cula in vitro interfiere con la consiguiente receptor de c&#xE9;lulas B (BCR)-dependiente de la activaci&#xF3;n de los linfocitos B del bazo de rat&#xF3;n. Para investigar el significado de esto durante la infecci&#xF3;n por nematodos filarias, que ahora emplean los ratones expuestos a ES-62, en concentraciones equivalentes a las que se encuentran para contener PC-mol&#xE9;culas en el torrente sangu&#xED;neo de los seres humanos parasitados, a trav&#xE9;s de la liberaci&#xF3;n de bombas osm&#xF3;ticas implantadas. Con este enfoque, nos revelan que las c&#xE9;lulas de los ganglios linf&#xE1;ticos y bazo mononucleares, y tambi&#xE9;n c&#xE9;lulas B espl&#xE9;nicas purificadas se recuperaron de estos ratones han reducido la capacidad de ex vivo a proliferar en respuesta a la ligadura de BCR. El efecto sobre la proliferaci&#xF3;n inducida por BCR fue investigado adicionalmente con respecto a elucidar el mecanismo de acci&#xF3;n del producto par&#xE1;sito y se demostr&#xF3; que se asocia con la transducci&#xF3;n de se&#xF1;al alterada que afecta a la v&#xED;a ErkMAPkinase. Adem&#xE1;s, se encontr&#xF3; que ES-62 no act&#xFA;a promoviendo apoptosis o por cebado para la apoptosis despu&#xE9;s de la estimulaci&#xF3;n posterior, sino m&#xE1;s bien, apareci&#xF3; para representar celdas hiporreactividad a la estimulaci&#xF3;n. ES-62 este modo se ve por primera vez a ser un potente modulador de la funci&#xF3;n de linfocitos B in vivo a una concentraci&#xF3;n correspondiente a la infecci&#xF3;n natural de nematodos filarias. Este hallazgo refuerza considerablemente la idea de que ES-62 desempe&#xF1;a un papel en la evasi&#xF3;n de la respuesta inmune durante el parasitismo.

Respuesta menor de los linfocitos B murinos expuestas al producto nematodo filarial secretada ES-62 en Vivo

&#x4EA4;&#x8054;&#x7684;&#x4E0A;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002;-231&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x79CD; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; (BCR) &#x627F;&#x8BFA;-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; A2 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3001; &#x7834;&#x574F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x636E;&#x62A5;&#x62EF;&#x6551;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002; 231 B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7684;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D; Bcl-xl BCR &#x9A71;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8026;&#x5408;&#x5230;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; BCR A2 &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x51CB;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#x53EF;&#x4EE5;&#x963B;&#x6B62;&#x901A;&#x8FC7; CD40 &#x7684;&#x6C42;&#x6551;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; Bcl-xl &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; A2 &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x7834;&#x574F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x548C; postmitochondrial &#x6267;&#x884C; BCR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Bcl-xl &#x8868;&#x8FBE;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002; 231 B &#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x53D7;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x65AD;&#x548C;&#x5F15;&#x8D77;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x82B1;&#x751F;&#x56DB;&#x70EF;&#x9178;&#xFF0C;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; A2 &#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x4EA7;&#x54C1;&#x4E0E;&#x6587;&#x5316;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE; Bcl-xl &#x53EF;&#x80FD;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x6297;&#x82B1;&#x751F;&#x56DB;&#x70EF;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; Bcl-xl &#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6A21;&#x4EFF;&#x7684; BCR &#x9A71;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4ECB;&#x5BFC; CD40 &#x6551;&#x63F4;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x80FD;&#x4EE3;&#x66FF; CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002; 231 B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC; BCR &#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x7684;&#x9006;&#x8F6C;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6B64;&#x5916; CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x4E3A;&#x82B1;&#x751F;&#x56DB;&#x70EF;&#x9178;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x7D20; E2 (PGE2)&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002; 231 B &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x6062;&#x590D;&#x6301;&#x7EED;&#x5FAA;&#x73AF;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;-&#x89C4;&#x7BA1;/&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (ErkMAPkinase) &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

&#x4E0E;&#x4ECE;&#x4F0A;&#x4E3D;&#x8428;&#x3002; 231 B &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; BCR &#x8026;&#x5408;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; A(2) &#x4FE1;&#x53F7; Bcl-(xL) &#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Crosslinking of the antigen receptors on the immature B-cell lymphoma, WEHI-231, leads to growth arrest and apoptosis. Commitment to such B-cell receptor (BCR)-mediated apoptosis correlates with mitochondrial phospholipase A2 activation, disruption of mitochondrial function, and cathepsin B activation. CD40 signaling has been reported to rescue WEHI-231 B cells from BCR-driven apoptosis primarily via up-regulation of the antiapoptotic protein Bcl-xL. Coupling of the BCR to the mitochondrial phospholipase A2-dependent apoptotic pathway can be prevented by rescue signals via CD40. We now show that overexpression of Bcl-xL can prevent mitochondrial phospholipase A2 activation, disruption of mitochondrial potential, and postmitochondrial execution of BCR-mediated apoptosis via cathepsin B activation. Moreover, overexpression of Bcl-xL protects WEHI-231 B cells from mitochondrial disruption and apoptosis resulting from culture with exogenous arachidonic acid, the product of phospholipase A2 action, suggesting that Bcl-xL may act to antagonize arachidonic acid-mediated disruption of mitochondrial integrity. However, although Bcl-xL expression can mimic CD40-mediated rescue of BCR-driven apoptosis, it cannot substitute for CD40 signaling in the reversal of BCR-mediated growth arrest of WEHI-231 B cells. Rather, CD40 signaling additionally induces conversion of arachidonic acid to prostaglandin E2 (PGE2), which promotes WEHI-231 B-cell proliferation by restoring the sustained, cycling extracellular signal-regulated/mitogen-activated protein kinase (ErkMAPkinase) signaling required for cell cycle progression.

Bcl-(xL) antagonism of BCR-coupled mitochondrial phospholipase A(2) signaling correlates with protection from apoptosis in WEHI-231 B cells.

R&#xE9;ticulation des r&#xE9;cepteurs d&#x26;#39;antig&#xE8;nes sur la immature lymphome &#xE0; cellules B, WEHI-231, conduit &#xE0; un arr&#xEA;t de croissance et de l&#x26;#39;apoptose. Engagement &#xE0; un tel B-cell receptor (BCR) &#xE0; m&#xE9;diation corr&#xE9;lats apoptose mitochondriale avec la phospholipase A2 activation, la perturbation de la fonction mitochondriale, et de la cathepsine B activation. Signalisation de la CD40 a &#xE9;t&#xE9; rapport&#xE9;e pour sauver WEHI-231 cellules B de BCR-entra&#xEE;n&#xE9;e principalement par apoptose up-r&#xE9;gulation de la prot&#xE9;ine anti-apoptotique Bcl-xL. Couplage de la BCR &#xE0; la phospholipase A2 mitochondrial d&#xE9;pendant de la voie apoptotique peut &#xEA;tre emp&#xEA;ch&#xE9; par des signaux de sauvetage par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire du CD40. Nous allons maintenant montrer que la surexpression de Bcl-xL peut emp&#xEA;cher mitochondrial phospholipase A2 activation, la perturbation du potentiel mitochondrial, et l&#x26;#39;ex&#xE9;cution postmitochondrial de BCR-apoptose via la cathepsine B activation. En outre, la surexpression de Bcl-xL prot&#xE8;ge les cellules WEHI-231 B de la perturbation mitochondriale et l&#x26;#39;apoptose r&#xE9;sultant de la culture avec de l&#x26;#39;acide arachidonique exog&#xE8;ne, le produit de la phospholipase A2 action, ce qui sugg&#xE8;re que la prot&#xE9;ine Bcl-xL peuvent agir pour antagoniser l&#x26;#39;acide arachidonique m&#xE9;di&#xE9; par la perturbation de l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; mitochondriale . Cependant, bien que l&#x26;#39;expression de Bcl-xL peuvent imiter CD40 m&#xE9;di&#xE9;e sauvetage de la BCR ax&#xE9;e sur l&#x26;#39;apoptose, il ne peut pas se substituer &#xE0; CD40 de signalisation dans le renversement de l&#x26;#39;arr&#xEA;t de croissance BCR-m&#xE9;diatis&#xE9;e de WEHI-231 cellules B. Plut&#xF4;t, signalisation de la CD40 induit en outre la conversion de l&#x26;#39;acide arachidonique en prostaglandine E2 (PGE2), qui favorise WEHI-231 B-prolif&#xE9;ration des cellules en r&#xE9;tablissant l&#x26;#39;soutenue, v&#xE9;lo kinase extracellulaire de prot&#xE9;ines signal-regulated/mitogen-activated (ErkMAPkinase) signalisation requise pour le cycle cellulaire la progression.

Bcl-(xL) L&#x26;#39;antagonisme de BCR-couplage A mitochondrial phospholipase (2) Signalisation en corr&#xE9;lation avec la protection de l&#x26;#39;apoptose dans WEHI-231 cellules B

Bcl-(xL) Antagonismus der BCR-gekoppelten mitochondrialen Phospholipase A (2) Signalisierung korreliert mit Schutz vor Apoptose in WEHI-231-B-Zellen.

La reticolazione dei recettori dell&#39;antigene sul linfoma a cellule B immaturo, WEHI-231, porta all&#39;arresto della crescita e apoptosi. Impegno di tale recettore delle cellule B (BCR)-mediato apoptosis &egrave; correlata con l&#39;attivazione mitocondriale fosfolipasi A2, interruzione della funzione mitocondriale e la catepsina B attivazione. CD40 segnalazione &egrave; stato segnalato per salvare le cellule WEHI-231 B dal apoptosis BCR-driven principalmente tramite up-regolazione della proteina Bcl-xL antiapoptotici. Accoppiamento di BCR per la fosfolipasi mitocondriale via apoptotic A2-dipendente pu&ograve; essere prevenuta da segnali di salvataggio tramite CD40. Mostriamo ora che sovraespressione di Bcl-xL pu&ograve; impedire l&#39;attivazione mitocondriale fosfolipasi A2, interruzione del potenziale mitocondriale e postmitochondrial esecuzione di BCR-mediato apoptosis tramite attivazione catepsina B. Inoltre, sovraespressione di Bcl-xL protegge le cellule WEHI-231 B da disturbo mitocondriale e apoptosi derivante dalla cultura con acido arachidonico esogeno, il prodotto dell&#39;azione di fosfolipasi A2, suggerendo che Bcl-xL possono agire per antagonizzare acido arachidonico mediata interruzione dell&#39;integrit&agrave; mitocondriale. Tuttavia, anche se espressione di Bcl-xL pu&ograve; mimare salvataggio CD40-mediata del apoptosis BCR-driven, esso non pu&ograve; sostituire per CD40 segnalazione nell&#39;inversione di arresto di crescita BCR-mediata delle cellule WEHI-231 B. Piuttosto, CD40 segnalazione inoltre induce la conversione dell&#39;acido arachidonico a prostaglandina E2 (PGE2), che promuove la proliferazione delle cellule WEHI-231 B ripristinando la sostenuta, ciclismo extracellulare segnale-regolata/mitogene-attivata della proteina chinasi (ErkMAPkinase) segnalazione necessari per la progressione del ciclo cellulare.

BCL-(XL) antagonismo del BCR-accoppiato mitocondriale fosfolipasi a (2) segnalazione correla con protezione dall&#39;apoptosi nelle cellule WEHI-231 B.

&#x672A;&#x719F;B&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x3001;WEHI-231&#x4E0A;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x67B6;&#x6A4B;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;&#x3084;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x5C0E;&#x304F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;B&#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3078;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#xFF08;BCR&#xFF09;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;A2&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; CD40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x4E3B;&#x306B;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Bc&#x200B;&#x200B;l-xL&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;BCR-&#x30C9;&#x30EA;&#x30D6;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;WEHI-231 B&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;A2-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;BCR&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x3001;CD40&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6551;&#x52A9;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x306E;Bcl-xL&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;A2&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;BCR&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;postmitochondrial&#x5B9F;&#x884C;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Bcl-xL&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;Bcl-XL&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30E9;&#x30AD;&#x30C9;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x62EE;&#x6297;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30E9;&#x30AD;&#x30C9;&#x30F3;&#x9178;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;A2&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x57F9;&#x990A;&#x6DB2;&#x304B;&#x3089;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;WEHI-231 B&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Bcl-xL&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;BCR&#x4E3B;&#x5C0E;&#x578B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;CD40&#x5A92;&#x4ECB;&#x6551;&#x52A9;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;WEHI-231 B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;BCR&#x5A92;&#x4ECB;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;&#x306E;&#x9006;&#x8EE2;&#x3067;CD40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7528;&#x306B;&#x4EE3;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;CD40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6301;&#x7D9A;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5916;signal-regulated/mitogen-activated&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ErkMAPkinase&#xFF09;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;WEHI-231 B-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30F3;E2&#xFF08;PGE2&#xFF09;&#x306B;&#x30A2;&#x30E9;&#x30AD;&#x30C9;&#x30F3;&#x9178;&#x3078;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x9032;&#x884C;&#x3002;

BCR-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;A&#x306E;BCL-&#xFF08;XL&#xFF09;&#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF08;2&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;WEHI-231 B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;

&#xAC00;&#xAD50; &#xBBF8; &#xC219; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885;&#xC5D0; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; WEHI-231, &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis&#xB97C; &#xB9AC;&#xB4DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (BCR)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC57D;&#xC18D;-&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; phospholipase A2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; cathepsin B &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560; apoptosis &#xC5F0;&#xAD00; &#xC911;&#xC7AC;. CD40 &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; antiapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Bcl Xl&#xC758; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; BCR &#xAD6C;&#xB3D9; apoptosis&#xC758; WEHI-231 B &#xC138;&#xD3EC; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; phospholipase&#xC5D0; BCR&#xC758; &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1; A2 &#xC885;&#xC18D; apoptotic &#xD1B5;&#xB85C; CD40 &#xD1B5;&#xD574; &#xAD6C;&#xC870; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9C9;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC9C0;&#xAE08; Bcl Xl&#xC758; &#xD574;&#xB2F9; overexpression &#xD45C;&#xC2DC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; phospholipase A2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC758; &#xD63C;&#xB780;&#xACFC; cathepsin B &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; BCR &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC758; postmitochondrial &#xC2E4;&#xD589;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Bcl-xL overexpression &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; apoptosis exogenous &#xC544;&#xB77C;&#xD0A4; &#xB3C8; &#xC0B0;, phospholipase a 2 &#xC791;&#xC5C5; &#xC81C;&#xD488;&#xC73C;&#xB85C; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;, Bcl xL &#xC544;&#xB77C;&#xD0A4; &#xB3C8; &#xC0B0;-&#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xC911;&#xB2E8; &#xBC18;&#xB300; &#xD589;&#xB3D9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; WEHI-231 B &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, Bcl xL &#xC2DD; BCR &#xAD6C;&#xB3D9; apoptosis&#xC758; CD40 &#xC911;&#xC7AC; &#xAD6C;&#xC870; &#xBAA8;&#xBC29; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; CD40 WEHI-231 B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; BCR &#xC911;&#xC7AC; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xC758; &#xBC18;&#xC804;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB300;&#xCCB4;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, CD40 &#xC2E0;&#xD638; &#xB610;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; &#xC544;&#xB77C;&#xD0A4; &#xB3C8; &#xC0B0;&#xC758; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xAE00;&#xB780; &#xB518; E2 (PGE2), &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638;-&#xADDC;&#xC81C;/&#xBB3C;&#xC9C8;-&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ErkMAPkinase) &#xC2E0;&#xD638; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9C1;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558; &#xC5EC; WEHI-231 B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xCD09;&#xC9C4;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; phospholipase BCR &#xACB0;&#xD569; A(2) &#xC2E0;&#xD638; Bcl-(xL) &#xC801;&#xAC1C;&#xC2EC; &#xBC29;&#xC9C0; WEHI-231 B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La reticulaci&#xF3;n de los receptores de ant&#xED;genos de los inmaduros linfoma de c&#xE9;lulas B, c&#xE9;lulas WEHI-231, conduce a la detenci&#xF3;n del crecimiento y la apoptosis. Compromiso con la B como receptor de la c&#xE9;lula (BCR) mediadas por apoptosis se correlaciona con la activaci&#xF3;n de la fosfolipasa A2 mitocondrial, alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n mitocondrial, y la activaci&#xF3;n de la catepsina B. Se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los CD40 se ha reportado para rescatar a WEHI-231 c&#xE9;lulas B de BCR-impulsada por la apoptosis principalmente a trav&#xE9;s de la regulaci&#xF3;n de la prote&#xED;na antiapopt&#xF3;tica Bcl-XL. El acoplamiento del BCR al mitocondrial fosfolipasa A2-dependiente v&#xED;a apopt&#xF3;tica puede ser impedido por las se&#xF1;ales de rescate a trav&#xE9;s de CD40. Vamos a demostrar que la sobreexpresi&#xF3;n de Bcl-XL puede prevenir activaci&#xF3;n de la fosfolipasa A2 mitocondrial, alteraci&#xF3;n del potencial mitocondrial, y la ejecuci&#xF3;n posmitocondrial de BCR-a trav&#xE9;s de la apoptosis mediada por la activaci&#xF3;n de la catepsina B. Adem&#xE1;s, la sobreexpresi&#xF3;n de Bcl-XL protege a las c&#xE9;lulas WEHI-231 B de la interrupci&#xF3;n mitocondrial y apoptosis resultante de cultivo con ex&#xF3;geno &#xE1;cido araquid&#xF3;nico, el producto de la fosfolipasa A2 acci&#xF3;n, lo que sugiere que Bcl-xL puede actuar para antagonizar el &#xE1;cido araquid&#xF3;nico mediada por disrupci&#xF3;n de la integridad mitocondrial . Sin embargo, aunque la expresi&#xF3;n de Bcl-XL puede imitar CD40 mediado rescate de BCR-impulsada por la apoptosis, no puede sustituir a la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los CD40 en la inversi&#xF3;n de la detenci&#xF3;n del crecimiento mediada por BCR-WEHI-231 c&#xE9;lulas B. Por el contrario, CD40 se&#xF1;alizaci&#xF3;n, adem&#xE1;s, induce la conversi&#xF3;n de &#xE1;cido araquid&#xF3;nico a prostaglandina E2 (PGE2), que promueve WEHI-231 B-proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas mediante la restauraci&#xF3;n de la sostenida, en bicicleta quinasa extracelular de prote&#xED;nas signal-regulated/mitogen-activated (ErkMAPkinase) la se&#xF1;alizaci&#xF3;n necesaria para el ciclo celular progresi&#xF3;n.

Bcl-(XL) El antagonismo de BCR-acoplado una fosfolipasa mitocondrial (2) La se&#xF1;alizaci&#xF3;n se correlaciona con la protecci&#xF3;n de la apoptosis en WEHI-231 c&#xE9;lulas B

&#x5C0F;&#x9F20;&#x662F;&#x76AE;&#x4E0B;&#x690D;&#x5165;&#x4E0E;&#x6E17;&#x900F;&#x6CF5;&#x6EE1;&#x8F7D; ES-62&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x78F7;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1; (PC)-&#x5305;&#x542B;&#x7531;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x8BBE;&#x7F6E; ES 62 &#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x662F;&#x4E3A;&#x4E86;&#x7ED9; PC &#x5305;&#x542B;&#x5206;&#x5B50;&#x5728;&#x81EA;&#x7136;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x7684;&#x8840;&#x6E05;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C; B1 &#x8179;&#x819C;&#x67E5;&#x83B7;&#x4ECE;&#x8001;&#x9F20;&#x548C;&#x82E5;&#x5E72;&#x53C2;&#x6570;&#x786E;&#x5B9A;&#x6269;&#x589E;&#x5BF9;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; ES 62 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;B1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; ES 62 &#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x52A0;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86; ex F(ab&#39;)(2) &#x7247;&#x6BB5;&#x7684;&#x6297; IgM &#x6297;&#x4F53; (&#x6297;-IgM&#xFF09;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53;&#x6216;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F53;&#x5185;&#x66B4;&#x9732;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x5206;&#x6790;&#x6307;&#x51FA; ES 62 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x4E0E;&#x6297; IgM &#x523A;&#x6FC0;&#x540E;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;Pre-exposed &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x4E24;&#x4E2A;&#x81EA;&#x53D1;&#x548C;&#x6297; IgM &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x6CCC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-10&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; ES 62 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20; B1 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x5E38;&#x89C4; (B2) B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7531;&#x4F53;&#x5185;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; ES 62 &#x5448;&#x73B0; hypo &#x54CD;&#x5E94;&#x548C;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x671F;&#x95F4;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x5C31;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4E86;&#x5BF9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4F53;&#x5185;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8179;&#x819C; B1 &#x7684;&#x4E1D;&#x866B;&#x75C5;&#x7EBF;&#x866B;&#x78F7;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x542B;&#x6709;&#x7CD6; ES-62&#x3002;

Mice were subcutaneously implanted with osmotic pumps loaded with ES-62, an immunomodulatory phosphorylcholine (PC)-containing glycoprotein secreted by filarial nematodes. The concentration of ES-62 was set to give a serum level within the range found for PC-containing molecules during natural filarial nematode infection of humans. Peritoneal B1 cells were recovered from the mice and the effect of exposure to ES-62 on a number of parameters determined ex vivo. B1 cells exposed to ES-62 showed an increase in spontaneous proliferation that was enhanced by ex vivo exposure to F(ab')(2) fragments of anti-IgM antibodies (anti-IgM), to activate via the antigen receptor, or LPS. Consistent with this, cell-cycle analysis indicated that cells pre-exposed to ES-62 showed increased cell-cycle progression following stimulation with anti-IgM. Pre-exposed cells also showed an increase in both spontaneous and anti-IgM induced IL-10 secretion. Taken together, these data indicate that ES-62 activates murine B1 cells in vivo. Conversely, we have previously shown conventional (B2) B cells to be rendered hypo-responsive by in vivo exposure to ES-62 and the different effect on the two cell types is discussed in relation to the nature of the antibody response arising during filarial nematode infection.

In vivo activation of murine peritoneal B1 cells by the filarial nematode phosphorylcholine-containing glycoprotein ES-62.

Les souris ont &#xE9;t&#xE9; implant&#xE9;s avec des sous-cutan&#xE9;e pompes osmotiques charg&#xE9;s de ES-62, un immunomodulateur phosphorylcholine (PC) contenant la glycoprot&#xE9;ine s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e par les n&#xE9;matodes filaires. La concentration de ES-62 a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;gl&#xE9; pour donner un taux s&#xE9;rique dans la fourchette trouv&#xE9; pour PC contenant des mol&#xE9;cules lors de l&#x26;#39;infection des n&#xE9;matodes filaires naturelle de l&#x26;#39;homme. Les cellules B1 p&#xE9;riton&#xE9;aux ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;cup&#xE9;r&#xE9;s &#xE0; partir des souris et l&#x26;#39;effet de l&#x26;#39;exposition &#xE0; ES-62 sur un certain nombre de param&#xE8;tres d&#xE9;termin&#xE9;s ex vivo. Les cellules B1 expos&#xE9;s &#xE0; ES-62 a montr&#xE9; une augmentation de la prolif&#xE9;ration spontan&#xE9;e qui a &#xE9;t&#xE9; renforc&#xE9;e par l&#x26;#39;exposition ex vivo &#xE0; F (ab &#x26;#39;) (2) des fragments d&#x26;#39;anticorps anti-IgM (anti-IgM), pour l&#x26;#39;activer via le r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne, ou LPS . Conform&#xE9;ment &#xE0; cela, le cycle cellulaire analyse a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que les cellules pr&#xE9;-expos&#xE9;s &#xE0; ES-62 ont montr&#xE9; des augmentations progression du cycle cellulaire apr&#xE8;s stimulation avec des anticorps anti-IgM. Pr&#xE9;-ont expos&#xE9; des cellules a &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation &#xE0; la fois spontan&#xE9;e et anti-IgM induite par la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;IL-10. Pris ensemble, ces donn&#xE9;es indiquent que ES-62 active les cellules B1 murins in vivo. A l&#x26;#39;inverse, nous avons montr&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment classiques (B2) des cellules B qui seront rendus hypo-sensibles par l&#x26;#39;exposition in vivo &#xE0; ES-62 et de l&#x26;#39;effet diff&#xE9;rent sur les deux types de cellules est discut&#xE9;e en relation avec la nature de la r&#xE9;ponse en anticorps survenant au cours des n&#xE9;matodes filaires l&#x26;#39;infection.

L&#x26;#39;activation in vivo des cellules murines B1 p&#xE9;riton&#xE9;aux par le n&#xE9;matode filarienne phosphorylcholine contenant glycoprot&#xE9;ine ES-62

In vivo-Aktivierung von murinen peritonealen B1-Zellen durch die Filarie Phosphorylcholin-Glykoprotein mit ES-62.

Topi sono stati impiantati per via sottocutanea con pompe osmotiche caricate con ES-62, un immunomodulatore fosforilcolina (PC)-contenente la glicoproteina secernuto da nematodi filarial. La concentrazione di ES-62 &egrave; stata impostata per dare un livello di siero all&#39;interno della gamma trovato per molecole contenenti PC durante l&#39;infezione naturale filarial nematode degli esseri umani. Peritoneale cellule B1 sono state recuperate da topi e l&#39;effetto dell&#39;esposizione a ES-62 su un certo numero di parametri determinati ex vivo. B1 cellule esposte all&#39;ES-62 ha mostrato un aumento nella proliferazione spontanea che &egrave; stato migliorato da ex vivo l&#39;esposizione a F(ab&#39;)(2) frammenti di anticorpi anti-IgM (anti-IgM), per attivare tramite il recettore dell&#39;antigene, o LPS. Coerentemente con questo, analisi del ciclo cellulare indicano che le cellule pre-exposed di ES-62 ha mostrato progressione del ciclo cellulare aumentato dopo stimolazione con anti-IgM. Pre-Exposed cellule anche mostravano un aumento sia spontaneo e anti-IgM induce la secrezione di IL-10. Presi insieme, questi dati indicano che ES-62 attiva murine B1 cellule in vivo. Al contrario, abbiamo dimostrato in precedenza convenzionale delle cellule B (B2) l&#39;esposizione in vivo per ES-62 il rendering IPO-reattivo e il diverso effetto sui due tipi di cellule &egrave; discussa in relazione alla natura della risposta anticorpale derivante durante l&#39;infezione da nematodi filarial.

Attivazione in vivo di murine peritoneale cellule B1 dalla filarial nematode contenenti fosforilcolina glicoproteina ES-62.

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x76AE;&#x4E0B;&#x306B;ES-62&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;PC&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C9;&#x6D78;&#x900F;&#x5727;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D7;&#x3092;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ES-62&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;PC-&#x542B;&#x6709;&#x5206;&#x5B50;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5185;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8179;&#x819C;B1&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3084;ex vivo&#x3067;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x6570;&#x306E;ES-62&#x3078;&#x306E;&#x66DD;&#x9732;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x304B;&#x3089;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ES-62&#x306B;&#x9732;&#x51FA;&#x3057;&#x305F;B1&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;F&#x306B;ex vivo&#x3067;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#xFF08;AB &#x26;#39;&#xFF09;&#x3001;&#xFF08;2&#xFF09;&#x6297;IgM&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x65AD;&#x7247;&#xFF08;&#x6297;IgM&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;LPS&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ES-62&#x306B;&#x4E8B;&#x524D;&#x306B;&#x66B4;&#x9732;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x6297;IgM&#x6297;&#x4F53;&#x3067;&#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4E8B;&#x524D;&#x306B;&#x66B4;&#x9732;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x6297;IgM&#x8A98;&#x5C0E;IL-10&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;ES-62&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;B1&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;B ES-62&#x306B;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x3068;2&#x3064;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x3067;&#x4F4E;&#x523A;&#x6FC0;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x306F;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x751F;&#x3058;&#x305F;&#x6297;&#x4F53;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x8AAC;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#xFF08;B2&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3002;

&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7DDA;&#x866B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x542B;&#x6709;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;ES-62&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8179;&#x8154;B1&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;in vivo&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;

&#xC950; &#xC0BC; &#xD22C; &#xD38C;&#xD504; ES-62, immunomodulatory phosphorylcholine (PC)&#xC640; &#xB85C;&#xB4DC;&#xC640; subcutaneously &#xC2EC;&#xC740; &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4;-filarial &#xC120; &#xCDA9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84; &#xBE44; &#xB418;&#xB294; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568;. ES-62&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; PC &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xBC94;&#xC704; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xC815; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCF5; B1 &#xC140; &#xC950;&#xC640; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC804; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xC218;&#xC5D0; ES-62&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC758; &#xD6A8;&#xB825;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xAE30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. ES-62&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; B1 &#xC140; ex vivo &#xB178;&#xCD9C; &#xC548;&#xD2F0; IgM &#xD56D; &#xCCB4; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, &#xB610;&#xB294; LPS&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; (&#xC548;&#xD2F0;-IgM)&#xC758; F(ab&#39;)(2) &#xD30C;&#xD3B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xD655;&#xC0B0; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC140; ES-62 pre-exposed &#xC548;&#xD2F0; Igm&#xACFC; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. Pre-exposed &#xC138;&#xD3EC;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xBAA8;&#xB450; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xC8FC;&#xBA70; &#xC548;&#xD2F0; IgM IL-10 &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; ES-62 murine B1 &#xC140; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; (B2) B &#xC140; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xCD9C; ES-62&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; hypo &#xC751;&#xB2F5; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; &#xB450; &#xC140; &#xD615;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294;.

Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; filarial &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; phosphorylcholine &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; ES-62&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; murine &#xBCF5; B1 &#xC140;&#xC758;.

Los ratones se implantaron subcut&#xE1;neamente bombas osm&#xF3;ticas con cargados con ES-62, un inmunomodulador fosforilcolina (PC)-contiene glicoprote&#xED;na secretada por nematodos filarias. La concentraci&#xF3;n de ES-62 fue creado para dar un nivel s&#xE9;rico dentro del rango encontrado para PC que contienen las mol&#xE9;culas durante una infecci&#xF3;n natural de nematodos filarias de los seres humanos. C&#xE9;lulas peritoneales B1 se recuperaron de los ratones y el efecto de la exposici&#xF3;n a ES-62 en un n&#xFA;mero de par&#xE1;metros determinados ex vivo. C&#xE9;lulas B1 expuestos a ES-62 mostr&#xF3; un aumento de la proliferaci&#xF3;n espont&#xE1;nea que se ha mejorado por la exposici&#xF3;n ex vivo a F (ab &#x26;#39;) (2) fragmentos de anticuerpos anti-IgM (anti-IgM), para activar a trav&#xE9;s del receptor de ant&#xED;geno, o LPS . Consistente con esto, el ciclo celular an&#xE1;lisis indic&#xF3; que las c&#xE9;lulas pre-expuestas a la ES-62 mostraron un incremento de progresi&#xF3;n del ciclo celular tras la estimulaci&#xF3;n con anti-IgM. Pre-expuestas las c&#xE9;lulas tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un aumento tanto espont&#xE1;nea y anti-IgM inducida por IL-10 secreci&#xF3;n. Tomados en conjunto, estos datos indican que ES-62 activa las c&#xE9;lulas murinas B1 in vivo. Por el contrario, hemos demostrado previamente convencionales (B2) c&#xE9;lulas B para ser prestados hipo-sensible por la exposici&#xF3;n in vivo a ES-62 y el efecto diferente en los dos tipos de c&#xE9;lulas se discute en relaci&#xF3;n con la naturaleza de la respuesta de los anticuerpos generados durante nematodos filarias infecci&#xF3;n.

En vivo la activaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas murinas B1 peritoneales por el nematodo filarial fosforilcolina que contiene la glicoprote&#xED;na ES-62

Immunoreceptor &#x57FA;&#x4E8E;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x9898; (ITAM) &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;-&#x5305;&#x542B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x901A;&#x5E38;&#x53EA;&#x9650;&#x4E8E;&#x9020;&#x8840;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;ITAM &#x542B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8D1F;&#x5411;&#x8C03;&#x63A7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8F85;&#x52A9;&#x53D7;&#x4F53;&#x9650;&#x4E8E;&#x9020;&#x8840;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A; ITAM &#x4FE1;&#x53F7;&#x57DF;&#x5185; env &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (&#x516C;&#x4EA4;) &#x7F16;&#x7801;&#x3002;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7ED3;&#x6784;&#x6E90;&#x81EA;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x67D3;&#x516C;&#x4EA4; env &#x663E;&#x793A;&#x6D88;&#x504F;&#x5F62;&#x6001;&#x4E0E;&#x63A7;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x5E9F;&#x9664;&#x4E86; Y &gt; F &#x66FF;&#x4EE3;&#x5185; Env ITAM &#x4EE5;&#x53CA; Syk &#x548C; Src &#x86CB;&#x767D;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;Env &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x627F;&#x62C5;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7B49;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;-&#x76F8;&#x5173;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x914D;&#x4F53; (TRAIL) &#x6216; TNFalpha&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5411;&#x4E0B;&#x8C03;&#x8282; E-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x89D2;&#x86CB;&#x767D; 18&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x8868;&#x793A;&#x516C;&#x4EA4; Env &#x4EBA;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x7684;&#x8F6F;&#x743C;&#x8102;&#x548C; Matrigel &#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5E9F;&#x6B62;&#x7684; Y &gt; F &#x66FF;&#x6362;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x4F9D;&#x8D56; ITAM &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x516C;&#x4EA4; Env &#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x89E6;&#x53D1;&#x9F20;&#x6807;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6807;&#x5FD7;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8FC4;&#x4ECA;&#x4E3A;&#x6B62;&#x8D4F;&#x8BC6;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x673A;&#x5236;&#x542F;&#x52A8;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x516C;&#x4EA4; Env &#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D; ITAM &#x542B;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;

&#x516C;&#x4EA4; Env &#x5C06;&#x7F16;&#x7801; ITAM &#x8D1F;&#x8D23;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x57F9;&#x517B;&#x7684;&#x8F6C;&#x578B;&#x3002;

Expression of immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-containing signaling proteins is normally restricted to hematopoietic tissues. The basal activity of ITAM-containing proteins is mediated through negative regulation by coreceptors restricted to hematopoietic tissues. We have identified an ITAM signaling domain encoded within the env gene of murine mammary tumor virus (MMTV). Three-dimensional structures derived in vitro from murine cells stably transfected with MMTV env display a depolarized morphology in comparison with control mammary epithelial cells. This effect is abolished by Y>F substitution within the Env ITAM, as well as inhibitors of Syk and Src protein tyrosine kinases. Env-expressing cells bear hallmarks of cell transformation such as sensitivity to apoptosis induced by tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) or TNFalpha, as well as down-regulation of E-cadherin and Keratin-18. Human normal mammary epithelial cells expressing MMTV Env also develop transformed phenotype, as typified by growth in soft agar and Matrigel invasion. These disruptions are abrogated by Y>F substitutions. We conclude that ITAM-dependent signals are generated through MMTV Env and trigger early hallmarks of transformation of mouse and human mammary epithelial cells. Therefore, these data suggest a heretofore unappreciated potential mechanism for the initiation of breast cancer and identify MMTV Env and ITAM-containing proteins in human breast tumors as probable oncoproteins.

MMTV Env encodes an ITAM responsible for transformation of mammary epithelial cells in three-dimensional culture.

Expression du motif d&#x26;#39;activation immunor&#xE9;cepteur tyrosine-base (ITAM) contenant des prot&#xE9;ines de signalisation est normalement limit&#xE9;e aux tissus h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. L&#x26;#39;activit&#xE9; basale de l&#x26;#39;ITAM prot&#xE9;ines contenant est m&#xE9;di&#xE9;e par r&#xE9;gulation n&#xE9;gative par cor&#xE9;cepteurs restreinte aux tissus h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. Nous avons identifi&#xE9; un domaine de signalisation ITAM cod&#xE9;e dans le g&#xE8;ne env du virus de la tumeur murine mammaire (MMTV). Des structures tridimensionnelles d&#xE9;riv&#xE9;s in vitro &#xE0; partir des cellules murines transfect&#xE9;es de mani&#xE8;re stable avec MMTV env pr&#xE9;sentent une morphologie d&#xE9;polaris&#xE9;e par rapport &#xE0; contr&#xF4;le les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires. Cet effet est supprim&#xE9; par Y&#x26;gt; F remplacement au ITAM Env, ainsi que des inhibiteurs de kinase Syk et tyrosine kinases Src prot&#xE9;ines. Env-cellules exprimant porter caract&#xE9;ristiques de la transformation des cellules telles que la sensibilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;apoptose induite par le facteur de n&#xE9;crose tumorale (TNF)-connexe ligand inducteur d&#x26;#39;apoptose (TRAIL) ou TNF, ainsi que la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de la E-cadh&#xE9;rine et la k&#xE9;ratine-18. L&#x26;#39;homme cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires normales exprimant MMTV Env &#xE9;galement d&#xE9;velopper ph&#xE9;notype transform&#xE9;, comme caract&#xE9;ris&#xE9;e par la croissance dans la g&#xE9;lose molle et l&#x26;#39;invasion de Matrigel. Ces perturbations sont abrog&#xE9;es par des substitutions Y F&#x26;gt;. Nous concluons que ITAM-d&#xE9;pendants signaux sont g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s par MMTV Env et d&#xE9;clencher caract&#xE9;ristiques d&#xE9;but de la transformation de la souris et cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires humaines. Par cons&#xE9;quent, ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent un m&#xE9;canisme jusque-l&#xE0; m&#xE9;connu potentiel pour l&#x26;#39;initiation du cancer du sein et d&#x26;#39;identifier les MMTV Env et ITAM contenant des prot&#xE9;ines dans des tumeurs mammaires humaines que oncoprot&#xE9;ines probables.

MMTV env code une ITAM responsable de la transformation des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires en culture tridimensionnelle

MMTV env codiert ein ITAM verantwortlich f&#xFC;r die Umwandlung von Brustepithelzellen im dreidimensionalen Kultur.

Espressione del motivo di attivazione basata su tirosina immunoreceptor (ITAM)-contenenti proteine di segnalazione &egrave; normalmente limitata ai tessuti ematopoietici. L&#39;attivit&agrave; basale delle proteine contenenti ITAM &egrave; mediata attraverso la regolazione negativa da tessuti limitato a ematopoietiche coreceptors. Abbiamo identificato un dominio segnalazione ITAM codificato all&#39;interno del gene env del virus del tumore mammario murino (MMTV). Strutture tridimensionali derivano in vitro da cellule murine stabile transfected con display di env MMTV una morfologia depolarizzata rispetto alle cellule epiteliali mammarie di controllo. Questo effetto &egrave; abolito da Y &amp;gt; sostituzione F entro la Env ITAM, cos&igrave; come gli inibitori delle chinasi tirosina Syk e Src. Le cellule che esprimono env recano segni distintivi della trasformazione delle cellule come sensibilit&agrave; all&#39;apoptosi indotta dal fattore di necrosi tumorale (TNF)-ligando che inducono apoptosi (sentiero) o TNFalpha, cos&igrave; come down-regulation della E-caderina e cheratina-18. Umane cellule epiteliali mammarie normali esprimendo anche MMTV Env sviluppano fenotipo trasformato, come caratterizzata da crescita in agar molle e invasione di Matrigel. Queste interruzioni sono abrogati da Y &amp;gt; sostituzioni F. Concludiamo che ITAM-dipendente segnali generati attraverso MMTV Env e innescano i primi tratti distintivi della trasformazione di topo e cellule epiteliali mammarie umane. Pertanto, questi dati suggeriscono un meccanismo potenziale finora incompreso per l&#39;iniziazione del cancro al seno e identificano MMTV Env e ITAM contenenti proteine nei tumori al seno umano come probabile oncoproteins.

MMTV Env codifica un ITAM responsabile della trasformazione delle cellule epiteliali mammarie in coltura tridimensionale.

&#x514D;&#x75AB;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#xFF08;ITAM&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ITAM&#x542B;&#x6709;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x5171;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;env&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;MMTV&#xFF09;&#x5185;&#x306B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;ITAM&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5B89;&#x5B9A;MMTV env&#x3092;&#x3067;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;in vitro&#x3067;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x3001;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x5F62;&#x614B;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Y&#x26;gt; F Env&#x306E;ITAM&#x5185;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;Syk&#x306E;&#x3068;Src&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; env&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;TNF&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#xFF08;TRAIL&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;TNF&#x3B1;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;18&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x8CA0;&#x3046;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8EDF;&#x5BD2;&#x5929;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B2;&#x30EB;&#x6D78;&#x6F64;&#x306B;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x4EE3;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;MMTV env&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x306F;&#x3001;Y&#x26;gt; F&#x7F6E;&#x63DB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;ITAM&#x4F9D;&#x5B58;&#x4FE1;&#x53F7;&#x304C;MMTV env&#x3068;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x6B63;&#x3057;&#x304F;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;MMTV env&#x304A;&#x3088;&#x3073;ITAM&#x542B;&#x6709;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MMTV env&#x306F;&#x3001;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;ITAM&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;

Immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xAE30;&#xBC18; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; (ITAM)&#xC758; &#xD45C;&#xD604;-&#xC2E0;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC870; &#xD608; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. ITAM &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xD65C;&#xB3D9; coreceptors &#xC81C;&#xD55C; &#xC870; &#xD608; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; murine &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (MMTV)&#xC758; &#xD658;&#xACBD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; ITAM &#xC2E0;&#xD638; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xAD6C;&#xC870;&#xAC00; &#xC548;&#xC815;&#xC801; MMTV &#xD658;&#xACBD; &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; depolarized &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xD398; murine &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCCB4; &#xC678; &#xD30C;&#xC0DD;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; Y&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0; &amp;gt; Syk &#xBC0F; Src &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; tyrosine kinases &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xBFD0; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD658;&#xACBD;&#xC744; ITAM &#xB0B4; F &#xB300;&#xCCB4;. &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xC140; &#xBD80;&#xB2F4; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; (TNF)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; apoptosis &#xAC19;&#xC740; &#xC140; &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;-apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (&#xD754;&#xC801;) &#xB610;&#xB294; TNFalpha, &#xB2E4;&#xC6B4;-&#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; E cadherin, &#xAC01; &#xC9C8;-18&#xC758; &#xAD00;&#xB828;. &#xB610;&#xD55C; MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; agar&#xC640; Matrigel &#xCE68;&#xACF5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB300;&#xD45C; &#xB418; &#xBCC0;&#xD615;&#xB41C; &#xD615;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC911;&#xB2E8;&#xC740; Y&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0; &amp;gt; F &#xB300;&#xCCB4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACB0;&#xB860; ITAM &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638; MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC9C4;&#xAC00; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558; &#xACE0; MMTV Env &#xBC0F; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; oncoproteins&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; ITAM &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xBCC4;.

MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; ITAM&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La expresi&#xF3;n de motivo de activaci&#xF3;n basado en tirosina immunoreceptor (ITAM), que contienen prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n normalmente se limita a los tejidos hematopoy&#xE9;ticos. La actividad basal del ITAM que contienen prote&#xED;nas est&#xE1; mediada por la regulaci&#xF3;n negativa de correceptores restringidos a los tejidos hematopoy&#xE9;ticos. Hemos identificado un dominio de se&#xF1;alizaci&#xF3;n ITAM codificada en el gen env del virus del tumor mamario murino (MMTV). Estructuras tridimensionales derivados in vitro de c&#xE9;lulas murinas transfectadas establemente con MMTV env mostrar una morfolog&#xED;a despolarizado en comparaci&#xF3;n con control de las c&#xE9;lulas epiteliales mamarias. Este efecto se suprime por Y&#x26;gt; F sustituci&#xF3;n dentro del ITAM Env, as&#xED; como inhibidores de la Syk y quinasas Src prote&#xED;na tirosina. Env-las c&#xE9;lulas que expresan tener se&#xF1;as de identidad de la transformaci&#xF3;n celular, como la sensibilidad a la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF) relacionados con ligando inductor de apoptosis (TRAIL) o TNF, as&#xED; como la baja regulaci&#xF3;n de la E-cadherina y la queratina 18. Humanos c&#xE9;lulas epiteliales mamarias normales expresan env de MMTV tambi&#xE9;n desarrollan fenotipo transformado, tal como se caracteriza por el crecimiento en agar blando y la invasi&#xF3;n Matrigel. Estas interrupciones se abrogan por sustituciones y&#x26;gt; F. Se concluye que el ITAM dependientes de las se&#xF1;ales se generan a trav&#xE9;s de VTMR Env y desencadenar caracter&#xED;sticas iniciales de la transformaci&#xF3;n de rat&#xF3;n y c&#xE9;lulas epiteliales mamarias humanas. Por lo tanto, estos datos sugieren un posible mecanismo hasta ahora no apreciado para la iniciaci&#xF3;n del c&#xE1;ncer de mama e identificar env de MMTV y el ITAM que contienen prote&#xED;nas en los tumores de mama humanos como oncoprote&#xED;nas probables.

Env de MMTV Codifica una ITAM responsable de la transformaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas epiteliales mamarias en tres dimensiones Cultura

B&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;BCR&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5DEE;&#x52D5;&#x6210;&#x719F;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#xFF08;PTK&#xFF09;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;C&#xFF08;PLC&#xFF09;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9;3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;PI 3K&#xFF09;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;C&#xFF08;PKC&#xFF09;&#x3068;RasMAPK&#xFF08;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;BCR&#x30E9;&#x30A4;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5F8C;&#x306B;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;BCR-&#x7D50;&#x5408;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x5F37;&#x5EA6;&#x3068;&#x6301;&#x7D9A;&#x6642;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5C40;&#x5728;&#x3001;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x3064;&#x3064;&#x3042;&#x308B;&#x8981;&#x7D20;/&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x306E;&#x5171;&#x540C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;BCR&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x7F72;&#x540D;&#x306F;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x3092;&#x6307;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

B&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5DEE;&#x52D5;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;

B &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (BCR)&#xAC00; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC131;&#xC219; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD2B9;&#xC815; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC544;&#xC9C1; &#xD574;&#xACB0;&#xD560; &#xC218;&#xB97C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xBB38;&#xC81C; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, &#xB9CE;&#xC740; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2E0;&#xD638; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xACB0; BCR &#xCC30;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; tyrosine kinases (PTK), phospholipase C (PLC), phosphoinositide-3-kinase (PI 3 K), &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; C (PKC)&#xC640; RasMAPK (&#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinase)&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB4F1; &#xACC4;&#xACE1; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418; &#xAC10;&#xC9C0;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC219; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAD00;&#xCC30;&#xC774; BCR &#xACB0;&#xD569; &#xC2E0;&#xD638; &#xCC28;&#xB3D9; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC751;&#xB2F5; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; co-receptors&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC15;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xAE30;&#xAC04;, &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; subcellular &#xC9C0; &#xBC29;&#xD654;, &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC2E0;&#xD638; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xC694;&#xC18C;/isoforms&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC131;&#xC219; &#xC81C;&#xD55C; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xC870; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568;&#xC758; &#xC218;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD574;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, BCR &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xC11C;&#xBA85; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB300;&#xC751;&#xC744; &#xC9C0;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC73C;&#xB85C; &#xD589;&#xB3D9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCC28;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xD638; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC219; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Il meccanismo molecolare attraverso il quale i recettori dell&#39;antigene (BCR) sulle cellule B possono suscitare risposte specifiche dello stato di maturazione differenziale &egrave; uno dei problemi centrali nella differenziazione delle cellule di B ancora da risolvere. Infatti, molti dei primi eventi segnalazione rilevata dopo legatura BCR, come ad esempio l&#39;attivazione della chinasi di proteina tirosina (PTK), fosfolipasi C (PLC), fosfoinositide-3-chinasi (PI 3 K), la protein chinasi C (PKC) e RasMAPK (attivazione chinasi di proteina mitogene) cascate di segnalazione sono osservati durante la maturazione delle cellule B. Tuttavia, sta diventando chiaro che il differenziale risposte funzionali di questi segnali BCR-accoppiato osservati durante la maturazione delle cellule B dipendono da una serie di parametri tra cui la potenza del segnale e durata, localizzazione subcellulare del segnale, espressione ristretta di maturazione di segnalazione a valle effettrici elementi/isoforme e modulazione del segnale da corecettori. Cos&igrave;, la firma di BCR segnalazione combinata &egrave; probabile che a dettare la risposta funzionale e agire come un punto di arresto dello sviluppo per la maturazione delle cellule B.

Differenziale di segnalazione durante la maturazione delle cellule B.

&#x5176;&#x4E2D; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53; (BCR) &#x53EF;&#x4EE5;&#x5F81;&#x6C42;&#x5FAE;&#x5206;&#x6210;&#x719F;&#x72B6;&#x6001;&#x7279;&#x5B9A;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x5728; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x6709;&#x5F85;&#x89E3;&#x51B3;&#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x95EE;&#x9898;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x5F88;&#x591A;&#x65E9;&#x671F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x68C0;&#x6D4B; BCR &#x7ED3;&#x624E;&#xFF0C;&#x5982;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; (&#x90AE;&#x7535;&#x5C40;)&#x3001; &#x78F7;&#x8102;&#x9176; C &#xFF08;PLC&#xFF09;&#x3001; &#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (PI 3 K)&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C (PKC) &#x548C; RasMAPK (&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6805;&#x540E;&#x6574;&#x4E2A; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x90FD;&#x9075;&#x5B88;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x6E05;&#x695A;&#x7684;&#x662F;&#x5728; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x671F;&#x95F4;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x8FD9;&#x4E9B; BCR &#x8026;&#x5408;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5DEE;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x53CD;&#x5E94;&#x90FD;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5305;&#x62EC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x548C;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x3001; &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3001; &#x6210;&#x719F;&#x9650;&#x5236;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6548;&#x5E94;&#x5143;&#x7D20;/&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x548C;&#x8C03;&#x5236;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7531; co-receptors &#x53C2;&#x6570;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x7B7E;&#x540D;&#x7684; BCR &#x4FE1;&#x53F7;&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x542C;&#x5199;&#x529F;&#x80FD;&#x53CD;&#x5E94;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4F5C;&#x4E3A; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#x3002;

&#x5728; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5DEE;&#x522B;&#x3002;

The molecular mechanism by which the antigen receptors (BCR) on B cells can elicit differential maturation state-specific responses is one of the central problems in B-cell differentiation yet to be resolved. Indeed, many of the early signalling events detected following BCR ligation, such as activation of protein tyrosine kinases (PTK), phospholipase C (PLC), phosphoinositide-3-kinase (PI 3K), protein kinase C (PKC) and the RasMAPK (mitogen activating protein kinase) signalling cascades are observed throughout B-cell maturation. However, it is becoming clear that the differential functional responses of these BCR-coupled signals observed during B-cell maturation are dependent on a number of parameters including signal strength and duration, subcellular localisation of the signal, maturation-restricted expression of downstream signalling effector elements/isoforms and modulation of signal by co-receptors. Thus, the combined signature of BCR signalling is likely to dictate the functional response and act as a developmental checkpoint for B-cell maturation.

Differential signalling during B-cell maturation.

Le m&#xE9;canisme mol&#xE9;culaire par lequel les r&#xE9;cepteurs d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (BCR) sur les cellules B peut provoquer diff&#xE9;rentiels sp&#xE9;cifiques &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat de maturation des r&#xE9;ponses est l&#x26;#39;un des probl&#xE8;mes centraux dans la diff&#xE9;renciation des cellules B-encore &#xEA;tre r&#xE9;solus. En effet, bon nombre des premiers &#xE9;v&#xE9;nements de signalisation d&#xE9;tect&#xE9; suite de la ligature BCR, telles que l&#x26;#39;activation de prot&#xE9;ines tyrosine kinases (PTK), la phospholipase C (PLC), phosphoinositide-3-kinase (PI 3K), la prot&#xE9;ine kinase C (PKC) et la RasMAPK ( kinase mitog&#xE8;ne prot&#xE9;ine d&#x26;#39;activation) des cascades de signalisation sont observ&#xE9;s tout au long de maturation des lymphocytes B. Cependant, il est devenu clair que les r&#xE9;ponses diff&#xE9;rentielles fonctionnelles de ces signaux BCR-coupl&#xE9;s observ&#xE9;es au cours de maturation des lymphocytes B sont tributaires d&#x26;#39;un certain nombre de param&#xE8;tres, y compris la force du signal et de la dur&#xE9;e, la localisation subcellulaire du signal, la maturation-restreint l&#x26;#39;expression de signalisation en aval effecteur &#xE9;l&#xE9;ments ou des isoformes et de modulation du signal par les co-r&#xE9;cepteurs. Ainsi, la signature combin&#xE9;e de la BCR de signalisation est susceptible de dicter la r&#xE9;ponse fonctionnelle et d&#x26;#39;agir comme un point de contr&#xF4;le de d&#xE9;veloppement pour la maturation des cellules B.

Signalisation diff&#xE9;rentielle Pendant maturation des lymphocytes B

Differential-Signaling bei B-Zell-Reifung.

El mecanismo molecular por el que los receptores de ant&#xED;genos (BCR) en las c&#xE9;lulas B puede provocar diferenciales de maduraci&#xF3;n estatales respuestas espec&#xED;ficas es uno de los problemas centrales en la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas B todav&#xED;a por resolver. De hecho, muchos de los primeros eventos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n detectados tras la ligadura de BCR, como la activaci&#xF3;n de la prote&#xED;na tirosina quinasas (PTK), la fosfolipasa C (PLC), fosfoinos&#xED;tidos-3-quinasa (PI 3 K), la prote&#xED;na quinasa C (PKC) y la RasMAPK ( activador de la prote&#xED;na quinasa mit&#xF3;geno) cascadas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n se observ&#xF3; a lo largo de la maduraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas B. Sin embargo, cada vez es claro que las respuestas diferenciales funcionales de estas se&#xF1;ales acoplados BCR-observadas durante la maduraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas B son dependientes de un n&#xFA;mero de par&#xE1;metros incluyendo intensidad de la se&#xF1;al y la duraci&#xF3;n, la localizaci&#xF3;n subcelular de la se&#xF1;al, la maduraci&#xF3;n restringida expresi&#xF3;n de aguas abajo de se&#xF1;alizaci&#xF3;n efector elementos o isoformas y la modulaci&#xF3;n de la se&#xF1;al por los co-receptores. As&#xED;, la firma conjunta de BCR se&#xF1;alizaci&#xF3;n es probable que dictan la respuesta funcional y actuar como un punto de control de desarrollo para la maduraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas B.

Diferencial de se&#xF1;alizaci&#xF3;n Durante la maduraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas B

&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; (&#x516C;&#x4EA4;) &#x51E0;&#x4E4E; 100%&#x6548;&#x7387;&#x901A;&#x8FC7;&#x63D2;&#x5165;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; protooncogenes&#xFF0C;&#x5982; wnt &#x548C;&#x78B1;&#x6027;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (fgf) &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x6613;&#x682A;&#x4E0E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x516C;&#x4EA4;&#x4FE1;&#x5C01;&#x4E09;&#x7EF4;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x957F;&#x5927;&#x7684;&#x666E;&#x901A;&#x6C38;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; (Env) &#x9020;&#x6210;&#x5176;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x8F6C;&#x53D8;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; immunoreceptor &#x57FA;&#x4E8E;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x9898; (ITAM) &#x76EE;&#x524D;&#x5728; Env &#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7; Syk &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; (E.Katz&#x3001; M.H.Lareef J.C.Rassa S.M.&#x683C;&#x6717;&#x5FB7;&#x3001; L.B.&#x56FD;&#x738B;J.&#x4FC4;&#x3001; S.R.&#x7F57;&#x65AF;&#x548C; J.G.&#x95E8;&#x7F57;&#xFF0C;J.&#x8FDB;&#x51FA;&#x53E3;&#x6BD4; 201:431-439&#xFF0C;2005 &#x5E74;&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8BF1;&#x53D1;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684; Env &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x5168;&#x957F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BC4;&#x4E3B;&#x6216;&#x4EC5;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; lobuloalveolar &#x5D2D;&#x9732;&#x5934;&#x89D2;&#x7684; Env &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684; Env &#x8868;&#x8FBE;&#x4E2D;&#x770B;&#x5230;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;ITAM &#x7A81;&#x53D8;&#x6210;&#x7684;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x3001; &#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x7684;&#x516C;&#x4EA4; env &#x6216;&#x516C;&#x4EA4;/&#x5C0F;&#x9F20;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x75C5;&#x6BD2; pseudotypes &#x4ECB;&#x7ECD;&#x4E86;&#x5BF9; Env &#x6210;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9897;&#x7C92;&#x7684;&#x6CD5;&#x56E2;&#x6216;&#x4F53;&#x5916;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x590D;&#x5236;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x516C;&#x4EA4;&#x5728; Env &#x8F74;&#x627F; ITAM &#x7A81;&#x53D8;&#x611F;&#x67D3;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x516C;&#x4EA4;&#x76F8;&#x540C;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x800C;&#x901A;&#x8FC7;&#x725B;&#x5976;&#x4F20;&#x64AD;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x88AB;&#x5927;&#x5927;&#x524A;&#x5F31;&#x4E86;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3001; &#x548C;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5DF2;&#x88AB;&#x66F4;&#x6539;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x516C;&#x4EA4; Env &#x86CB;&#x767D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6B64;&#x9700;&#x8981;&#x5728;&#x4FE1;&#x5C01;&#x86CB;&#x767D;&#x529F;&#x80FD; ITAM&#x3002;

Immunoreceptor &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x5E8F;&#x662F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Mouse mammary tumor virus (MMTV) induces breast cancer with almost 100% efficiency in susceptible strains through insertional activation of protooncogenes, such as members of the wnt and fibroblast growth factor (fgf) families. We previously showed that expression of the MMTV envelope protein (Env) in normal immortalized mammary epithelial cells grown in three-dimensional cultures caused their morphological transformation, and that this phenotype depended on an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) present in Env and signaling through the Syk tyrosine kinase (E. Katz, M. H. Lareef, J. C. Rassa, S. M. Grande, L. B. King, J. Russo, S. R. Ross, and J. G. Monroe, J. Exp. Med. 201:431-439, 2005). Here, we examined the role of the Env protein in virus-induced mammary tumorigenesis in vivo. Similar to the effect seen in vitro, Env expression in the mammary glands of transgenic mice bearing either full-length wild-type provirus or only Env transgenes showed increased lobuloalveolar budding. Introduction of the ITAM mutation into the env of an infectious, replication-competent MMTV or into MMTV/murine leukemia virus pseudotypes had no effect on incorporation of Env into virus particles or on in vitro infectivity. Moreover, replication-competent MMTV bearing the ITAM mutation in Env infected lymphoid and mammary tissue at the same level as wild-type MMTV and was transmitted through milk. However, mammary tumor induction was greatly attenuated, and the pattern of oncogene activation was altered. Taken together, these studies indicate that the MMTV Env protein participates in mammary epithelial cell transformation in vivo and that this requires a functional ITAM in the envelope protein.

An immunoreceptor tyrosine activation motif in the mouse mammary tumor virus envelope protein plays a role in virus-induced mammary tumors.

Virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV) induit le cancer du sein avec presque 100% d&#x26;#39;efficacit&#xE9; dans les souches sensibles &#xE0; travers l&#x26;#39;activation d&#x26;#39;insertion des proto-oncog&#xE8;nes, tels que les membres du facteur de croissance Wnt et des fibroblastes (FGF) familles. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que l&#x26;#39;expression de la prot&#xE9;ine d&#x26;#39;enveloppe de MMTV (Env) dans normales immortalis&#xE9;es cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires cultiv&#xE9;es dans des cultures tridimensionnelles caus&#xE9; leur transformation morphologique, et que ce ph&#xE9;notype d&#xE9;pendait d&#x26;#39;un motif d&#x26;#39;activation immunor&#xE9;cepteur tyrosine-base (ITAM) pr&#xE9;sents dans Env et la signalisation par la tyrosine kinase Syk (E. Katz, MH Lareef, JC Rassa, SM Grande, LB King, J. Russo, SR Ross, et JG Monroe, J. Exp. Med. 201:431-439, 2005). Ici, nous avons examin&#xE9; le r&#xF4;le de la prot&#xE9;ine Env du virus induite par la tumorigen&#xE8;se mammaire in vivo. Semblable &#xE0; l&#x26;#39;effet observ&#xE9; in vitro, l&#x26;#39;expression Env dans les glandes mammaires de souris transg&#xE9;niques portant soit sur toute la longueur de type sauvage ou des transg&#xE8;nes ne provirus Env ont montr&#xE9; une augmentation lobuloalveolar naissante. Introduction de la mutation dans le ITAM env d&#x26;#39;une maladie infectieuse, capable de se r&#xE9;pliquer MMTV ou dans MMTV / murins pseudotypes virus de la leuc&#xE9;mie n&#x26;#39;a eu aucun effet sur l&#x26;#39;incorporation de Env dans les particules virales ou sur l&#x26;#39;infectivit&#xE9; in vitro. En outre, capable de se r&#xE9;pliquer MMTV portant la mutation ITAM dans Env tissu lympho&#xEF;de et mammaire infect&#xE9;e au m&#xEA;me niveau que de type sauvage a &#xE9;t&#xE9; MMTV et transmis par le lait. Toutefois, l&#x26;#39;induction de tumeurs mammaires a &#xE9;t&#xE9; fortement att&#xE9;nu&#xE9;, et le mod&#xE8;le de l&#x26;#39;activation des oncog&#xE8;nes a &#xE9;t&#xE9; modifi&#xE9;. Pris dans leur ensemble, ces &#xE9;tudes indiquent que la prot&#xE9;ine Env MMTV participe &#xE0; la transformation des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires in vivo et que cela n&#xE9;cessite un ITAM fonctionnel dans la prot&#xE9;ine d&#x26;#39;enveloppe.

Un motif d&#x26;#39;activation immunor&#xE9;cepteur Tyrosine chez la souris des tumeurs mammaires prot&#xE9;ine d&#x26;#39;enveloppe du virus joue un r&#xF4;le dans Virus-tumeurs mammaires induites

Maus-Mammatumorvirus (MMTV) induziert Brustkrebs mit fast 100 % Wirkungsgrad in anf&auml;lligen Sorten durch muss die Aktivierung des Protooncogenes, z. B. Mitglieder der Wnt und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (Fgf)-Familien. Wir zeigten zuvor diesen Ausdruck des Umschlags MMTV Protein (Env) im normalen verewigt Milch-Epithelzellen in dreidimensionale Kulturen angebaut ihrer morphologischen Transformation verursacht und dass ein Aramburuzabala Tyrosin-basierte Aktivierung Motiv (ITAM) in Env und Signalisierung durch die Tyrosinkinase Syk (E. Katz, M. H. Lareef, J. C. Rassa, S. M. Grande, L. B. King dieser Ph&auml;notyp abh&auml;ngigJ. Russo, S. R. Ross und J. G. Monroe, J. Exp. Med. 201:431-439, 2005). Hier haben wir die Rolle des Proteins Env in Virus-induzierte Mamma Tumorentstehung in-vivo gepr&uuml;ft. &Auml;hnlich wie der Effekt in Vitro, Env Ausdruck in den Milchdr&uuml;sen von transgenen M&auml;usen entweder in Wildtyp-Provirus oder nur Env transgene zeigte erh&ouml;hte Lobuloalveolar Knospen zu sehen. Einf&uuml;hrung der ITAM Mutation in der Env eine infekti&ouml;se, Replikation-kompetente MMTV oder MMTV/Murine Leukemia Virus Pseudotypes hatte keine Auswirkungen auf die Einbeziehung der Env in Viruspartikel oder in-vitro-Infektiosit&auml;t. Dar&uuml;ber hinaus Replikations-zust&auml;ndigen MMTV, wobei die ITAM-Mutation Env lymphatischen und Milch-Gewebe auf der gleichen Ebene wie Wildtyp MMTV infiziert und war &uuml;ber die Milch &uuml;bertragen. Jedoch Milch-Tumor-Induktion war stark abgeschw&auml;cht, und das Muster der Onkogen-Aktivierung wurde ge&auml;ndert. Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass das MMTV Env-Protein an Milch-Epithelzellen Transformation in-vivo teilnimmt und dies eine funktionelle ITAM im Umschlag Protein erfordert.

Ein Aramburuzabala Tyrosin Aktivierung Motiv im Maus Milch-Tumor Virus Umschlag Protein spielt eine Rolle bei der Virus-induzierten Mamma-Tumoren.

Virus tumore mammario di mouse (MMTV) induce il cancro al seno con quasi 100% di efficienza nei ceppi sensibili attraverso l&#39;attivazione inserzionale del protooncogenes, ad esempio i membri delle famiglie wnt e fibroblast growth factor (fgf). Vi abbiamo mostrato in precedenza quell&#39;espressione della busta MMTV proteina (Env) in normali cellule epiteliali mammarie immortalate coltivate in culture tridimensionale causato loro trasformazione morfologica, e che questo fenotipo dipendeva da un motivo di attivazione basata su tirosina immunoreceptor (ITAM) presente in Env e segnalazione attraverso la tirosina chinasi Syk (Katz E., M. H. Lareef, J. C. Rassa, S. M. Grande, L. B.b. KingJ. Russo, S. R. Ross e J. G. Monroe, J. exp med 201:431-439, 2005). Qui, abbiamo esaminato il ruolo della proteina Env in virus-indotta tumorigenesi mammaria in vivo. Simile all&#39;effetto visto in vitro, Env espressione nelle ghiandole mammarie dei topi transgenici cuscinetto o full-length provirus wild-type o solo Env transgeni ha mostrato maggiore lobuloalveolar in erba. Introduzione della mutazione ITAM in env di un MMTV infettive, replica-competenti o in pseudotypes MMTV/murine leukemia virus ha avuto alcun effetto sull&#39;incorporazione di Env in particelle virus o sull&#39;infettivit&agrave; in vitro. Inoltre, replica-competenti MMTV recanti la mutazione ITAM in Env infetta i tessuti linfoidi e mammario allo stesso livello come wild-type MMTV e trasmesso attraverso il latte. Tuttavia, induzione di tumore mammario &egrave; stato notevolmente attenuato, e il pattern di attivazione del oncogene &egrave; stato alterato. Presi insieme, questi studi indicano che la proteina Env MMTV partecipa alla trasformazione delle cellule epiteliali mammarie in vivo e che questo richiede un ITAM funzionale della proteina della busta.

Un motivo di attivazione immunoreceptor tirosina della proteina del mouse tumore mammario virus busta svolge un ruolo nei tumori mammari virus-indotta.

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;MMTV&#xFF09;&#x306F;&#x3001;Wnt&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;FGF&#xFF09;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;protooncogenes&#x306E;&#x633F;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x682A;&#x3001;&#x307B;&#x307C;100&#xFF05;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x3067;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x751F;&#x3058;&#x305F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x5897;&#x6B96;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;MMTV&#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;ENV&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#xFF08;ITAM&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3082;env&#x306B;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3001; Syk&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#xFF08;E.&#x30AB;&#x30C3;&#x30C4;&#x3001;MH Lareef&#x3001;JC Rassa&#x3001;SM&#x30B0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C7;&#x3001;LB&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;J.&#x30EB;&#x30C3;&#x30BD;&#x3001;SR&#x30ED;&#x30B9;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;JG&#x30E2;&#x30F3;&#x30ED;&#x30FC;&#x3001;J.&#x306E;EXP&#x3002;Med&#x306F;&#x3002;201:431-439&#x3001;2005&#xFF09;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8A98;&#x767A;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;env&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x307F;env&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Env&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;lobuloalveolar&#x51FA;&#x82BD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; env&#x3092;&#x611F;&#x67D3;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;MMTV&#x306E;&#x304B;MMTV /&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x7591;&#x4F3C;&#x578B;&#x306B;&#x306B;ITAM&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7C92;&#x5B50;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E0A;&#x306E;Env&#x306E;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;MMTV&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;MMTV&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;Env&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E73;&#x817A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;ITAM&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x725B;&#x4E73;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9001;&#x4FE1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8A98;&#x767A;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x8870;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;MMTV Env&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;in vivo&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;ITAM&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8A98;&#x767A;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (MMTV) protooncogenes, wnt &#xBC0F; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (fgf) &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xB4F1;&#xC758; insertional &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xCDE8;&#xC57D; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAC70;&#xC758; 100% &#xD6A8;&#xC728;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xB780; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Env) &#xBC1C;&#xC0DD; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBCC0;&#xD654; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xAE30;&#xBC18; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; (ITAM) &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xACE0; Syk tyrosine kinase (E. Katz, M. H. Lareef, J. C. Rassa, S. M. &#xADF8;&#xB780;&#xB370;, L. B. &#xD0B9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874;&#xC774; &#xD615; MMTV &#xBD09;&#xD22C; &#xC2DD;&#xC744; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8;J. &#xB8E8;&#xC18C;, S. R. &#xB85C;&#xC2A4;&#xC640; J. G. &#xBA3C;&#xB85C;, &#xC81C;&#xC774; &#xD2B9;&#xAE09; &#xC911;&#xACAC; &#xAE30;&#xC5C5; 201:431-439, 2005). &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC720; &#xBC29; tumorigenesis in vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD658;&#xACBD; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;, &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; provirus &#xB610;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; lobuloalveolar &#xC2E0;&#xC9C4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xD658;&#xACBD; transgenes &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC5D0; &#xD658;&#xACBD; &#xC2DD;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF8; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MMTV/murine &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; pseudotypes &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131;, &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744;&#xC5D0; ITAM &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC18C;&#xAC1C; &#xB610;&#xB294; &#xCCB4; &#xC678; infectivity &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC785;&#xC790;&#xB85C; &#xD658;&#xACBD; &#xD1B5;&#xD569;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xBCF5;&#xC81C; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744; ITAM &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; MMTV&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9BC;&#xD504; &#xBC0F; &#xC720; &#xBC29; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xC720;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xC1A1; &#xB418;&#xB294;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC1E0; &#xD06C;&#xAC8C;&#xB294; &#xACE0; oncogene &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD328;&#xD134; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; MMTV &#xD658;&#xACBD;&#xC744; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD658; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xBD09;&#xD22C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; ITAM &#xD544;&#xC694; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBD09;&#xD22C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB294; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;.

Virus del tumor mamario (MMTV) induce el c&#xE1;ncer de mama con una eficiencia casi el 100% de cepas sensibles a trav&#xE9;s de la activaci&#xF3;n de protooncogenes inserci&#xF3;n, como los miembros del factor de crecimiento Wnt y fibroblastos (FGF) familias. Anteriormente mostr&#xF3; que la expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na de la envoltura MMTV (Env) en normales inmortalizadas c&#xE9;lulas epiteliales mamarias cultivadas en cultivos tridimensionales causado su transformaci&#xF3;n morfol&#xF3;gica, y que este fenotipo depend&#xED;a de un motivo inmunorreceptor activaci&#xF3;n basado en tirosina (ITAM) presentes en Env y se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de la tirosina quinasa Syk (E. Katz, Lareef MH, Rassa JC, Grande-SM, el Rey LB, J. Russo, Ross SR, y Monroe JG, J. Exp. Med.. 201:431-439, 2005). Aqu&#xED;, se examin&#xF3; el papel de la prote&#xED;na Env inducida por el virus en la tumorig&#xE9;nesis mamaria in vivo. Al igual que el efecto observado in vitro, la expresi&#xF3;n de Env en las gl&#xE1;ndulas mamarias de ratones transg&#xE9;nicos que llevan ya sea de larga duraci&#xF3;n de tipo salvaje provirus o transgenes s&#xF3;lo Env mostraron un aumento de lobuloalveolar en ciernes. La introducci&#xF3;n de la mutaci&#xF3;n en el ITAM env de un infecciosa, competente en la replicaci&#xF3;n MMTV o en MMTV / murinos pseudotipos virus de leucemia no tuvo ning&#xFA;n efecto sobre la incorporaci&#xF3;n de Env en part&#xED;culas de virus o sobre la infectividad in vitro. Adem&#xE1;s, competente en la replicaci&#xF3;n MMTV teniendo la mutaci&#xF3;n en el ITAM Env infectada tejido linfoide y mamaria en el mismo nivel como de tipo salvaje VTMR y se transmite a trav&#xE9;s de la leche. Sin embargo, la inducci&#xF3;n de tumores mamarios fue muy atenuada, y el patr&#xF3;n de activaci&#xF3;n oncogen alterado fue. Tomados en conjunto, estos estudios indican que la prote&#xED;na env de MMTV participa en la transformaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas epiteliales mamarias in vivo y que esto requiere una ITAM funcional en la prote&#xED;na de la envoltura.

Un motivo immunoreceptor activaci&#xF3;n de tirosina en la prote&#xED;na de rat&#xF3;n Sobre el Virus del tumor mamario juega un papel en la inducidas por virus tumores mamarios

&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x7A7A;&#x9593;&#x7684;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;ECM&#xFF09;&#x3068;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;ECM&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3B1;-&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B2;-&#x9396;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x63A5;&#x7740;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5408;&#x56F3;&#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x3084;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ECM&#x3078;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x80BA;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x4E3B;&#x5F35;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x5185;&#x8154;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;alphabeta1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x4E73;&#x6C41;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0B;&#x6D41;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;Rho GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6975;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x8AB2;&#x984C;&#x304C;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;

&#xC720;&#xC120;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xACF5;&#xAC04;&#xC801; &#xAE30;&#xC9C8; (ECM)&#xC640; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC140; &#xC54C;&#xD30C; &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xCCB4;&#xC778; &#xC774;&#xD569;&#xCCB4;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC811;&#xCC29; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB77C;&#xB294; integrins, &#xAC00;&#xC871;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; ECM&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Integrins &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xACFC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xAC10;&#xC9C0; &#xC140; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC8FC;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; ECM&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xB825;&#xC744; &#xD2B9;&#xC815; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;, &#xD2B9;&#xD788; &#xCE58;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874;&#xACFC; morphogenesis &#xAE30;&#xB2A5; &#xD0A4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC120;&#xC758; luminal &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; alphabeta1-integrins&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC808;&#xC81C;&#xAC00; &#xD558;&#xC704;&#xC774; &#xC885;&#xB958; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;, &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xC870;&#xC9C1; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC6B0;&#xC720; &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;, &#xC791;&#xC740; Rho GTPases &#xC911;&#xC7AC; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBD84;&#xADF9;&#xACFC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;. &#xD604;&#xC7AC; &#xACFC;&#xC81C; &#xC720;&#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xAC80;&#xBB38;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xD1B5;&#xD569; &#xACF5;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC811;&#xCC29; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC9C8;.

&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x7A7A;&#x95F4;&#x88AB;&#x53D7;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28; (ECM) &#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x63A5;&#x6536;&#x6765;&#x81EA; ECM &#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x7C98;&#x9644;&#x53D7;&#x4F53;&#x79F0;&#x4E3A;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; &alpha; &#x548C; &beta; &#x94FE;&#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x7EBF;&#x7D22;&#x3002;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x534F;&#x52A9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F20;&#x611F;&#x5176;&#x9002;&#x5F53;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E89;&#x8FA9; ECM &#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x6027;&#x8D77;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x53D1;&#x5C55;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x80BA;&#x6CE1;&#x751F;&#x5B58;&#x3001; &#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;Alphabeta1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x9C81;&#x7C73;&#x90A3;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x6D88;&#x878D;&#x663E;&#x793A;&#x6B64;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x662F;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3001; &#x51C6;&#x786E;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6269;&#x6563;&#x4E73;&#x6C41;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;&#x4E0B;&#x6E38;&#x3001; &#x5C0F; Rho &#x86CB;&#x767D;&#x8C03;&#x89E3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x5316;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4E86;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;&#x5728;&#x5B66;&#x4E60;&#x4E2D;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x4E00;&#x4F53;&#x5316;&#x3002;

&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7C98;&#x9644;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x4E3A;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x3002;

The development of the mammary gland is spatially regulated by the interaction of the mammary epithelium with the extracellular matrix (ECM). Cells receive cues from the ECM through a family of adhesion receptors called integrins, consisting of alpha- and beta-chain dimers. Integrins assist cells in sensing their appropriate developmental context in response to both hormones and growth factors. Here we argue that cell adhesion to the ECM plays a key role in specific developmental checkpoints, particularly in alveolar survival, morphogenesis and function. Specific ablation of alphabeta1-integrins in the luminal epithelium of the mammary gland shows that this sub-type of receptors is required for proliferation, accurate morphological organisation, as well as milk secretion. Downstream, small Rho GTPases mediate cellular polarisation and differentiation. Current challenges in studying the integration of signals in checkpoints of mammary gland development are discussed.

The extracellular matrix as an adhesion checkpoint for mammary epithelial function.

Le d&#xE9;veloppement de la glande mammaire est spatialement r&#xE9;gul&#xE9;e par l&#x26;#39;interaction de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire avec la matrice extracellulaire (MEC). Les cellules re&#xE7;oivent des signaux de l&#x26;#39;ECM &#xE0; travers une famille de r&#xE9;cepteurs d&#x26;#39;adh&#xE9;sion appel&#xE9;es int&#xE9;grines, compos&#xE9; d&#x26;#39;alpha-et b&#xEA;ta-dim&#xE8;res cha&#xEE;ne. Les int&#xE9;grines aider les cellules &#xE0; la d&#xE9;tection de leur contexte de d&#xE9;veloppement appropri&#xE9; en r&#xE9;ponse &#xE0; ces deux hormones et facteurs de croissance. Ici, nous soutenons que l&#x26;#39;adh&#xE9;rence des cellules &#xE0; l&#x26;#39;ECM joue un r&#xF4;le cl&#xE9; dans les points de contr&#xF4;le sp&#xE9;cifiques de d&#xE9;veloppement, en particulier dans la survie, la morphogen&#xE8;se et la fonction alv&#xE9;olaire. L&#x26;#39;ablation sp&#xE9;cifique de alphabeta1 des int&#xE9;grines dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium luminale de la glande mammaire montre que ce sous-type de r&#xE9;cepteurs est n&#xE9;cessaire pour la prolif&#xE9;ration, exacte organisation morphologique, ainsi que la s&#xE9;cr&#xE9;tion de lait. En aval, les petites GTPases Rho m&#xE9;diation de polarisation et la diff&#xE9;renciation cellulaire. Les d&#xE9;fis actuels dans l&#x26;#39;&#xE9;tude de l&#x26;#39;int&#xE9;gration des signaux de points de contr&#xF4;le de d&#xE9;veloppement des glandes mammaires sont discut&#xE9;s.

La matrice extracellulaire Comme Checkpoint adh&#xE9;sion pour la fonction &#xE9;pith&#xE9;liale mammaire

Die Entwicklung der Brustdr&uuml;se wird r&auml;umlich durch die Wechselwirkung der Mamma Epithel mit der extrazellul&auml;ren Matrix (ECM) geregelt. Zellen erhalten Hinweise aus der ECM durch eine Familie von Adh&auml;sion Rezeptoren Integrine, genannt, bestehend aus Alpha - und Beta-Kette-Dimer. Integrine unterst&uuml;tzen Zellen bei der Erkennung ihrer entsprechenden entwicklungspolitischen Kontext als Reaktion auf Hormone und Wachstumsfaktoren. Hier argumentieren wir, dass Zell-Adh&auml;sion zu den ECM eine Schl&uuml;sselrolle im spezifischen Entwicklungsst&ouml;rungen Pr&uuml;fpunkte, insbesondere im alveol&auml;ren &uuml;berleben, Morphogenese und Funktion spielt. Spezifische Ablation des alphabeta1-Integrine in der luminalen Epithel der Brustdr&uuml;se zeigt, dass dieser Subtyp der Rezeptoren f&uuml;r die Verbreitung sowie die genaue morphologische Organisation und Milchsekretion erforderlich ist. Nachgeschaltete, kleines Rho-GTPasen vermitteln zellul&auml;re Polarisierung und Differenzierung. Aktuelle Herausforderungen bei der Untersuchung der Integration der Signale im Pr&uuml;fpunkte der Brustdr&uuml;se Entwicklung werden diskutiert.

Der extrazellul&auml;ren Matrix als ein Adh&auml;sion-Checkpoint f&uuml;r mammary epithelial-Funktion.

Lo sviluppo della ghiandola mammaria spazialmente &egrave; regolato dall&#39;interazione dell&#39;epitelio mammario con la matrice extracellulare (ECM). Cellule ricevono segnali da ECM attraverso una famiglia di recettori di adesione chiamato integrine, costituiti da dimeri alfa - e beta-catena. Le integrine assistono le cellule nel loro contesto appropriato dello sviluppo in risposta ad entrambi gli ormoni e fattori di crescita di rilevamento. Qui ci sostengono che adesione delle cellule per la ECM gioca un ruolo chiave in specifici posti di blocco dello sviluppo, in particolare in funzione, morfogenesi e sopravvivenza alveolare. Ablazione specifico di alphabeta1-integrine nell&#39;epitelio del lume della ghiandola mammaria dimostra che questo sottotipo dei recettori &egrave; necessaria per la proliferazione, accurata organizzazione morfologica, come pure la secrezione di latte. A valle, piccolo Rho GTPases mediare differenziazione e polarizzazione cellulare. Le attuali sfide nello studiare l&#39;integrazione di segnali in posti di blocco dello sviluppo della ghiandola mammaria sono discussi.

La matrice extracellulare come un checkpoint di adesione per funzione epiteliali mammarie.

El desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria est&#xE1; espacialmente regulada por la interacci&#xF3;n del epitelio mamario con la matriz extracelular (ECM). Las c&#xE9;lulas reciben se&#xF1;ales de la ECM a trav&#xE9;s de una familia de receptores de adhesi&#xF3;n llamados integrinas, que consiste en alfa y beta de la cadena de d&#xED;meros. Las integrinas ayudar a las c&#xE9;lulas en la detecci&#xF3;n de su contexto de desarrollo apropiadas en respuesta a las hormonas y factores de crecimiento. Aqu&#xED; se argumenta que la adhesi&#xF3;n celular a la matriz extracelular juega un papel clave en los puntos de control espec&#xED;ficos de desarrollo, en particular en la supervivencia alveolar morfog&#xE9;nesis y funci&#xF3;n. Ablaci&#xF3;n espec&#xED;fica de alphabeta1-integrinas en el epitelio luminal de la gl&#xE1;ndula mamaria muestra que este tipo de sub-receptores se requiere para la proliferaci&#xF3;n, la organizaci&#xF3;n morfol&#xF3;gica precisa, as&#xED; como la secreci&#xF3;n de leche. Aguas abajo, las peque&#xF1;as GTPasas Rho mediar en la polarizaci&#xF3;n y diferenciaci&#xF3;n celular. Los retos actuales en el estudio de la integraci&#xF3;n de las se&#xF1;ales en los puntos de control de desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria se discuten.

La matriz extracelular como un punto de control de Adhesi&#xF3;n para la funci&#xF3;n epiteliales mamarias

Immunoreceptor &#x57FA;&#x4E8E;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x9898; (ITAM) &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4F7F; immunoreceptors &#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x50CF;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x3001; &#x8026;&#x5408; G &#x86CB;&#x767D;&#x53D7;&#x4F53;&#x3001; &#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x3001; &#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x6BCD;&#x9898;&#x5177;&#x6709;&#x5178;&#x578B;&#x5E8F;&#x5217; D/Ex(0-2) YxxL/Ix(6-8) YxxL / &#x6211;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; x &#x8868;&#x793A;&#x4EFB;&#x4F55;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#xFF0C;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x81F3;&#x5C11;&#x4E00;&#x6B21;&#x5728;&#x6240;&#x6709; immunoreceptor &#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x3002;Immunoreceptors &#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x751F;&#x5B58;&#x3001; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x6362;&#x5411;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;&#x4F20;&#x7EDF;&#x4E0A;&#xFF0C;ITAM &#x4FE1;&#x53F7;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x5BF9;&#x914D;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x53CD;&#x5E94;&#x867D;&#x7136;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x90A3;&#x79CD;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x8865;&#x836F;&#xFF0C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8FD8;&#x63D0;&#x4F9B;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x76F8;&#x5173;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x542B;&#x6709; ITAMs &#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x662F;&#x4F5C;&#x4E3A; immunoreceptor &#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x8DE8;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x81F4;&#x764C;&#x6027;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4E5F;&#x6709; ITAM &#x542B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6240;&#x77E5;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027; ITAM &#x542B;&#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x8865;&#x54C1;&#x548C;&#x731C;&#x6D4B;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E86;&#x89E3;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x3002;

&#x8865;&#x54C1; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027; ITAM &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF1A; &#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x5C31;&#x662F;&#x4E00;&#x5207;&#x3002;

The presence of an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) makes immunoreceptors different from other signaling receptors, like integrins, G-coupled protein receptors, chemokine receptors, and growth factor receptors. This unique motif has the canonical sequence D/Ex(0-2)YxxL/Ix(6-8)YxxL/I, where x represents any amino acid and is present at least once in all immunoreceptor complexes. Immunoreceptors can promote survival, activation, and differentiation by transducing signals through these highly conserved motifs. Traditionally, ITAM signaling is thought to occur in response to ligand-induced aggregation, although evidence indicates that ligand-independent tonic signaling also provides functionally relevant signals. The majority of proteins containing ITAMs are transmembrane proteins that exist as part of immunoreceptor complexes. However, oncogenic viruses also have ITAM-containing proteins. In this review, we discuss what is known about tonic signaling by both cellular and viral ITAM-containing proteins and speculate what we might learn from each context.

Tonic B-cell and viral ITAM signaling: context is everything.

La pr&#xE9;sence d&#x26;#39;un motif d&#x26;#39;activation immunor&#xE9;cepteur tyrosine-base (ITAM) rend diff&#xE9;rents des autres immunor&#xE9;cepteurs r&#xE9;cepteurs de signalisation, comme les int&#xE9;grines, r&#xE9;cepteurs aux prot&#xE9;ines G coupl&#xE9;es, les r&#xE9;cepteurs de chimiokines et les r&#xE9;cepteurs du facteur de croissance. Ce motif unique poss&#xE8;de la s&#xE9;quence canonique D / Ex (0-2) YxxL / Ix (6-8) YxxL / I, o&#xF9; X repr&#xE9;sente n&#x26;#39;importe quel acide amin&#xE9; et est pr&#xE9;sent au moins une fois dans toutes les complexes immunoreceptor. Immunor&#xE9;cepteurs peut favoriser la survie, l&#x26;#39;activation et la diff&#xE9;renciation par la transduction des signaux &#xE0; travers ces motifs hautement conserv&#xE9;s. Traditionnellement, ITAM de signalisation est suppos&#xE9;e se produire en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;agr&#xE9;gation induite par ligand, m&#xEA;me si la preuve indique que la signalisation tonique ind&#xE9;pendante du ligand fournit &#xE9;galement des signaux fonctionnellement pertinents. La majorit&#xE9; des prot&#xE9;ines contenant des motifs ITAM sont des prot&#xE9;ines transmembranaires qui existent dans le cadre de complexes immunor&#xE9;cepteurs. Toutefois, les virus oncog&#xE8;nes ont &#xE9;galement ITAM contenant des prot&#xE9;ines. Dans cette revue, nous discutons de ce qui est connu au sujet de la signalisation par tonique &#xE0; la fois cellulaire et virale ITAM contenant des prot&#xE9;ines et sp&#xE9;culer sur ce que nous pourrions apprendre de chaque contexte.

Tonic cellules B et de signalisation ITAM virale: Le contexte est tout

Das Vorhandensein einer Aramburuzabala Tyrosin-basierte Aktivierung Motiv (ITAM) unterscheidet Immunoreceptors von anderen Signalling-Rezeptoren, wie Integrine, Protein G-gekoppelte Rezeptoren und Chemokinrezeptoren Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Dieses einzigartige Motiv hat die kanonische Reihenfolge D/Ex(0-2) YxxL/Ix(6-8) YxxL /, wobei x eine Aminos&auml;ure darstellt und pr&auml;sentiere ich mindestens einmal in allen Aramburuzabala-komplexen. Immunoreceptors k&ouml;nnen &uuml;berleben, Aktivierung und Differenzierung f&ouml;rdern, indem die transducing Signale durch diese stark konservierten Motive. Traditionell ist ITAM Signalisierung vermutlich als Reaktion auf Ligand-induzierte Aggregation, obwohl deutet darauf, dass die Ligand-unabh&auml;ngige-Tonikum Signalisierung auch funktionell relevante Signale liefert. Die meisten Proteine, die ITAMs enthalten sind Transmembranproteine, die als Teil der Aramburuzabala komplexe vorhanden sind. Onkogene Viren haben aber auch ITAM-haltige Proteine. In diesem Bericht wir besprechen was &uuml;ber Tonikum Signalisierung durch sowohl zellul&auml;re als auch virale ITAM-haltige Proteine bekannt ist und spekulieren, was wir lernen, aus jedem Kontext.

B-Zell-tonische und virale ITAM Signalisierung: Kontext ist alles.

La presenza di un motivo di attivazione basata su tirosina immunoreceptor (ITAM) rende diverso da altri recettori di segnalazione, come le integrine, recettori accoppiati a G proteine, i recettori delle chemochine e recettori del fattore di crescita immunoreceptors. Questo motivo unico ha la sequenza canonica YxxL YxxL/Ix(6-8) D/Ex(0-2) /, dove x rappresenta un amminoacido ed &egrave; presente almeno una volta in tutti i complessi immunoreceptor. Immunoreceptors pu&ograve; promuovere la sopravvivenza, attivazione e differenziazione da transducing segnali attraverso questi motivi altamente conservati. Tradizionalmente, ITAM segnalazione pensava che si verificano in risposta all&#39;aggregazione indotta dal ligando, sebbene l&#39;evidenza indica che tonico ligando-indipendente segnalazione anche fornisce segnali funzionalmente rilevanti. La maggior parte delle proteine contenenti ITAMs &egrave; proteine transmembrana che esistano come parte di complessi immunoreceptor. Tuttavia, virus oncogeni hanno anche proteine contenenti ITAM. In questa recensione, noi discutere ci&ograve; che &egrave; noto circa tonico segnalazione di proteine cellulari e virali contenenti ITAM e speculare a quello che noi potremmo imparare da ogni contesto.

Tonico B-cellula e virale ITAM segnalazione: contesto &egrave; tutto.

&#x514D;&#x75AB;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#xFF08;ITAM&#xFF09;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;G-&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;D / EX&#xFF08;0-2&#xFF09;YxxL / IX&#xFF08;6-8&#xFF09;x&#x306F;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x4E00;&#x5EA6;&#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;YxxL / I&#x3001;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x4F1D;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F1D;&#x7D71;&#x7684;&#x306B;&#x3001;ITAM&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30C8;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x51DD;&#x96C6;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; ITAMs&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;ITAM&#x542B;&#x6709;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7DCF;&#x8AAC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x3084;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;ITAM&#x542B;&#x6709;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x200B;&#x200B;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5F37;&#x58EE;&#x5264;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5404;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x5B66;&#x3076;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30C8;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;B&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;ITAM&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#xFF1A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x3059;

Immunoreceptor &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xAE30;&#xBC18; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; (ITAM)&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB294; immunoreceptors integrins, G &#xACB0;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, chemokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xD638; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978;. &#xC774; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB294; &#xC815;&#xC2DD; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; D/Ex(0-2) YxxL/Ix(6-8) YxxL, x &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; &#xD55C; &#xBC88; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB8E8;&#xB294; &#xBAA8;&#xB4E0; immunoreceptor &#xB2E8;&#xC9C0; /. Immunoreceptors&#xC774; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; transducing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874;, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xD1B5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC99D;&#xAC70; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD574;&#xB2F9; ligand &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xD1A0; &#xB2C9; &#xC2E0;&#xD638; &#xB610;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD55C;&#xB2E4; ITAM &#xC2E0;&#xD638; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. Itams&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC740; immunoreceptor &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB85C; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, oncogenic &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; ITAM &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; ITAM &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1A0; &#xB2C9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xD1A0;&#xB860; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC01; &#xBB38;&#xB9E5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB34;&#xC5C7;&#xC744; &#xBC30;&#xC6B8; &#xC218; &#xC788;&#xC744; &#xCD94;&#xCE21;.

&#xD1A0; &#xB2C9; B &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; ITAM &#xC2E0;&#xD638;: &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC804;&#xBD80;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La presencia de un motivo inmunorreceptor activaci&#xF3;n basado en tirosina (ITAM) hace inmunorreceptores diferentes de otros receptores de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, como integrinas, G-receptores acoplados a prote&#xED;nas, receptores de quimioquinas, y los receptores del factor de crecimiento. Este motivo &#xFA;nico tiene la secuencia can&#xF3;nica D / Ex (0-2) YxxL / Ix (6-8) YxxL / I, donde X representa cualquier amino&#xE1;cido y est&#xE1; presente al menos una vez en todos los complejos immunoreceptor. Inmunorreceptores puede promover la supervivencia, la activaci&#xF3;n y diferenciaci&#xF3;n mediante la transducci&#xF3;n de se&#xF1;ales a trav&#xE9;s de estos motivos altamente conservados. Tradicionalmente, el ITAM se&#xF1;alizaci&#xF3;n se cree que ocurre en respuesta a la agregaci&#xF3;n inducida por ligando, aunque la evidencia indica que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n t&#xF3;nico ligando-independiente tambi&#xE9;n proporciona se&#xF1;ales funcionalmente pertinentes. La mayor&#xED;a de las prote&#xED;nas que contienen ITAMs son prote&#xED;nas transmembrana que existen como parte de los complejos immunoreceptor. Sin embargo, los virus oncog&#xE9;nicos tambi&#xE9;n tienen el ITAM que contienen prote&#xED;nas. En esta revisi&#xF3;n, se discute lo que se sabe acerca de t&#xF3;nico de se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular y por tanto las prote&#xED;nas virales que contienen el ITAM y especular lo que podr&#xED;amos aprender de cada contexto.

T&#xF3;nico de c&#xE9;lulas B y se&#xF1;alizaci&#xF3;n ITAM Viral: El contexto lo es todo

&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x8D28;&#x9ECF;&#x9644;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#xFF0C;beta1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x662F;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x80BA;&#x6CE1;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x94FE;&#x63A5;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4E0E;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#x7684;&#x7C98;&#x8FDE;&#x590D;&#x6742;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5E76;&#x4E0D;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x8981;&#x4E86;&#x89E3;&#x673A;&#x5236;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9ECF;&#x9644;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD1;&#x7AEF; beta1-&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x95F4;&#xFF0C;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x6FC0;&#x9176; (ILK&#xFF09; &#x548C;&#x7C98;&#x7740;&#x6591;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;FAK&#xFF09; &#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x5229;&#x7528;&#x9057;&#x4F20;&#x5206;&#x6790;&#x4F7F;&#x7528; Cre-loxp &#x5E8F;&#x5217;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E4B;&#x6D41;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; FAK&#x3001; &#x9E7F;&#x89D2;&#x4F53;&#x5185;&#x4E2D;&#x548C;&#x9C81;&#x7C73;&#x90A3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;ILK &#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x5728;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x6761;&#x4EF6;&#x5220;&#x9664;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53CA;&#x6838;&#x79FB;&#x4F4D;&#x7684; STAT5&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x3002;ILK null &#x817A;&#x6CE1;&#x4E2D;&#x6FC0;&#x6D3B; RAC &#xFF08;RAS &#x76F8;&#x5173; C3 a &#x578B;&#x8089;&#x6BD2;&#x57FA;&#x677F;&#xFF09; &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x8FD8;&#x539F;&#x6CCC;&#x4E73;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; RAC1 &#x63D0;&#x4F9B;&#x673A;&#x68B0;&#x94FE;&#x63A5;&#x4E4B;&#x95F4;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;/ILK &#x7C98;&#x9644;&#x53CA;&#x5206;&#x5316;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51B3;&#x5B9A; ILK &#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5185;&#x94FE;&#x63A5;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x529F;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x8D28;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x7684; adhesome&#x3002;

&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x5256;&#x6790;&#x3002;

Cell-matrix adhesion is essential for the development and tissue-specific functions of epithelia. For example, in the mammary gland, beta1-integrin is necessary for the normal development of alveoli and for the activation of endocrine signalling pathways that determine cellular differentiation. However, the adhesion complex proteins linking integrins with downstream effectors of hormonal signalling pathways are not known. To understand the mechanisms involved in connecting adhesion with this aspect of cell phenotype, we examined the involvement of two proximal beta1-integrin signalling intermediates, integrin-linked kinase (ILK) and focal adhesion kinase (FAK). By employing genetic analysis using the Cre-LoxP system, we provide evidence that ILK, but not FAK, has a key role in lactogenesis in vivo and in the differentiation of cultured luminal epithelial cells. Conditional deletion of ILK both in vivo and in primary cell cultures resulted in defective differentiation, by preventing phosphorylation and nuclear translocation of STAT5, a transcription factor required for lactation. Expression of an activated RAC (RAS-related C3 botulinum substrate) in ILK-null acini restored the lactation defect, indicating that RAC1 provides a mechanistic link between the integrin/ILK adhesion complex and the differentiation pathway. Thus, we have determined that ILK is an essential downstream component of integrin signalling involved in differentiation, and have identified a high degree of specificity within the integrin-based adhesome that links cell-matrix interactions with the tissue-specific function of epithelia.

Molecular dissection of integrin signalling proteins in the control of mammary epithelial development and differentiation.

Cell-matrice d&#x26;#39;adh&#xE9;rence est essentielle pour le d&#xE9;veloppement et le tissu-sp&#xE9;cifiques des fonctions de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium. Par exemple, dans la glande mammaire, b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine est n&#xE9;cessaire pour le d&#xE9;veloppement normal des alv&#xE9;oles et &#xE0; l&#x26;#39;activation des voies de signalisation du syst&#xE8;me endocrinien qui d&#xE9;terminent la diff&#xE9;renciation cellulaire. Toutefois, les prot&#xE9;ines d&#x26;#39;adh&#xE9;sion complexes qui lient les int&#xE9;grines avec des effecteurs en aval de voies de signalisation hormonales ne sont pas connus. Pour comprendre les m&#xE9;canismes impliqu&#xE9;s dans la liaison d&#x26;#39;adh&#xE9;rence &#xE0; cet aspect du ph&#xE9;notype cellulaire, nous avons examin&#xE9; la participation de deux proximales interm&#xE9;diaires de signalisation b&#xEA;ta-1 int&#xE9;grine, de kinase li&#xE9;e aux int&#xE9;grines (ILK) et de la kinase d&#x26;#39;adh&#xE9;sion focale (FAK). En utilisant l&#x26;#39;analyse g&#xE9;n&#xE9;tique en utilisant le syst&#xE8;me Cre-LoxP, nous fournir la preuve que ILK, mais pas FAK, a un r&#xF4;le cl&#xE9; dans la mont&#xE9;e de lait in vivo et dans la diff&#xE9;renciation des cultures de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales luminales. Suppression conditionnelle de ILK la fois in vivo et dans des cultures primaires de cellules conduit &#xE0; une diff&#xE9;renciation d&#xE9;fectueuse, en emp&#xEA;chant la phosphorylation et la translocation nucl&#xE9;aire de STAT5, un facteur de transcription n&#xE9;cessaire &#xE0; la lactation. Expression d&#x26;#39;un RAC est activ&#xE9;e (RAS li&#xE9;e substrat botulinum C3) dans ILK-nulle acini restaur&#xE9; le d&#xE9;faut de lactation, ce qui indique que RAC1 fournit un lien m&#xE9;canique entre l&#x26;#39;int&#xE9;grine / complexe d&#x26;#39;adh&#xE9;rence ILK et la voie de diff&#xE9;renciation. Ainsi, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; que ILK est une composante essentielle aval de l&#x26;#39;int&#xE9;grine de signalisation impliqu&#xE9;e dans la diff&#xE9;renciation, et ont identifi&#xE9; un degr&#xE9; &#xE9;lev&#xE9; de sp&#xE9;cificit&#xE9; au sein de l&#x26;#39;int&#xE9;grine-adhesome base qui relie interactions cellule-matrice avec la fonction sp&#xE9;cifique d&#x26;#39;un tissu de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium.

Dissection mol&#xE9;culaire des prot&#xE9;ines de signalisation int&#xE9;grines dans le contr&#xF4;le du d&#xE9;veloppement mammaire et de la diff&#xE9;renciation &#xE9;pith&#xE9;liale

Zelle-Matrix-Haftung ist essentiell f&uuml;r die Entwicklung und Gewebe-spezifischen Funktionen der Epithelien. Beispielsweise ist die beta1-Integrin in der Brustdr&uuml;se, notwendig f&uuml;r die normale Entwicklung der Alveolen und f&uuml;r die Aktivierung des endokrinen Signalgebung Bahnen, die zellul&auml;re Differenzierung bestimmen. Die Adh&auml;sion komplexe Proteine verkn&uuml;pfen Integrine mit nachgeschalteten Effektoren der hormonellen Signalwege sind jedoch nicht bekannt. Um die Mechanismen zu verstehen beteiligt verbinden Adh&auml;sion mit diesem Aspekt der Zelle Ph&auml;notypus, haben wir die Beteiligung von zwei Zwischenprodukte der proximalen beta1-Integrin-Signalgebung, Integrin-linked Kinase (ILK) und fokale Adh&auml;sion Kinase (FAK). Durch den Einsatz von genetischen Analysen mit das Cre-LoxP-System, wir nachweisen, dass ILK, aber nicht FAK, hat eine Schl&uuml;sselrolle in Laktogenese in-vivo und die Differenzierung der kultivierten luminalen Epithelzellen. Bedingte L&ouml;schung des ILK in vivo und in prim&auml;re Zellkulturen f&uuml;hrte mangelhafte Differenzierung durch Verhinderung Phosphorylierung und nukleare Translokation von STAT5, ein Transkriptionsfaktor f&uuml;r Laktation erforderlich. Ausdruck eines aktivierten RAC (RAS-bezogene C3 Botulinum Substrat) in ILK-Null Acini wiederhergestellt Laktation Mangels, darauf hinweist, dass RAC1 eine mechanistische Verkn&uuml;pfung zwischen der komplexen Integrin/ILK-Adh&auml;sion und die Differenzierung-Pathway bereitstellt. So haben wir festgestellt, dass ILK nachgeschaltete wesentlicher Bestandteil der Integrin Signalisierung Differenzierung beteiligt, und haben eine hohe Spezifit&auml;t innerhalb der Integrin-basierte Adhesome, die Zelle-Matrix Interaktionen mit der Gewebe-spezifischen Funktion der Epithelien links identifiziert.

Molekulare Genetik der Integrin Signalisierung Proteine in der Kontrolle der Brust epithelialen Entwicklung und Differenzierung.

Adesione cellula-matrice &egrave; essenziale per lo sviluppo e il tessuto-specifiche funzioni dell&#39;epitelio. Ad esempio, nella ghiandola mammaria, beta1-integrina &egrave; necessaria per il normale sviluppo di alveoli e per l&#39;attivazione del sistema endocrino segnalazione percorsi che determinano la differenziazione cellulare. Tuttavia, le proteine complesse adesione integrine con effettori a valle delle vie di segnalazione ormonale di collegamento non sono noti. Per comprendere i meccanismi coinvolti nell&#39;adesione di collegamento con questo aspetto del fenotipo cellulare, abbiamo esaminato il coinvolgimento di due prossimale beta1-integrina segnalazione intermedi, chinasi integrina-collegato (ILK) e chinasi focale di adesione (FAK). Impiegando l&#39;analisi genetica mediante il sistema Cre-LoxP, ci forniscono prove che ILK, ma non FAK, ha un ruolo chiave nel lattogenesi in vivo e la differenziazione delle cellule epiteliali del lume colte. Eliminazione condizionale di ILK in vivo e in colture cellulari primarie ha portato nella differenziazione difettoso, impedendo la fosforilazione e traslocazione nucleare di STAT5, un fattore di trascrizione necessaria per l&#39;allattamento. Espressione di un RAC attivato (substrato al botulino correlati a RAS C3) in acini ILK-null restaurato il difetto della lattazione, che indica che RAC1 fornisce un collegamento meccanicistico tra l&#39;adesione integrina/ILK complesso e il percorso di differenziazione. Cos&igrave;, abbiamo determinato che ILK &egrave; una componente essenziale a valle dell&#39;integrina di segnalazione coinvolte nella differenziazione e hanno identificato un elevato grado di specificit&agrave; entro il adhesome base di integrina che collega le interazioni cellula-matrice con la funzione di tessuto-specifici dell&#39;epitelio.

Dissezione molecolare dell&#39;integrina segnalazione proteine nel controllo dello sviluppo epitelio mammario e differenziazione.

&#x7D30;&#x80DE; - &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9593;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x306F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x80DE;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x7D50;&#x3073;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x63A5;&#x7740;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3068;&#x306E;&#x5BC6;&#x7740;&#x6027;&#x3092;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;2&#x3064;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x8FD1;&#x3B2;1-&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ILK&#xFF09;&#x3068;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;FAK&#xFF09;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x306F;&#x3001;Cre-loxP&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;ILK&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;FAK&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x7BA1;&#x8154;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E73;&#x6C41;&#x7523;&#x751F;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x521D;&#x4EE3;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;ILK&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;STAT5&#x306E;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;&#x6388;&#x4E73;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ILK-&#x30CC;&#x30EB;&#x623F;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;RAC&#xFF08;RAS&#x95A2;&#x9023;C3&#x30DC;&#x30C4;&#x30EA;&#x30CC;&#x30B9;&#x57FA;&#x677F;&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;RAC1&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;/ ILK&#x63A5;&#x7740;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x6388;&#x4E73;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;ILK&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;adhesome&#x5185;&#x3067;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x7D30;&#x80DE; - &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x89E3;&#x5256;

&#xC138;&#xD3EC;-&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC811;&#xCC29; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xC720;&#xC120; &#xC120; beta1 integrin&#xC740; &#xD3D0; &#xD3EC;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xB0B4; &#xBD84; &#xBE44; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC811;&#xCC29; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC640; integrins &#xC5F0;&#xACB0; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC140; &#xD615;&#xC758;&#xC774; &#xCE21;&#xBA74; &#xC811;&#xCC29;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB450; &#xADFC; beta1 integrin &#xC2E0;&#xD638; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4;, integrin &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD0A4; (ILK) &#xBC0F; &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xB2C8; (&#xD30D;)&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;. Cre LoxP &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xCC44;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF8; ILK, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC548; &#xD30D;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;, lactogenesis in vivo &#xBC0F; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; luminal &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. In vivo&#xC640; 1 &#xCC28; &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; ILK&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; STAT5, &#xD575; &#xC804; &#xC218; &#xC720;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xACB0;&#xACFC;. ILK null acini&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; RAC (RAS &#xAD00;&#xB828; C3 &#xBCF4; &#xD1A8; &#xB9AC;&#xB204;&#xC2A4; &#xAE30;&#xD310;)&#xC758; &#xC2DD; RAC1 &#xBCF5;&#xC7A1; integrin/ILK &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774; &#xAE30;&#xACC4; &#xB9C1;&#xD06C; &#xC81C;&#xACF5; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC720; &#xACB0;&#xD568; &#xBCF5;&#xC6D0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; ILK integrin &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xBC0F; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1; &#xACE0;&#xC720;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC138;&#xD3EC;-&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xB294; integrin &#xAE30;&#xBC18; adhesome &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xD559;&#xC704;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;.

Integrin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xD574; &#xBD80;.

C&#xE9;lula-matriz adherencia es esencial para el desarrollo y las funciones espec&#xED;ficas de tejido de los epitelios. Por ejemplo, en la gl&#xE1;ndula mamaria, beta 1-integrina es necesario para el desarrollo normal de los alv&#xE9;olos y para la activaci&#xF3;n de v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n endocrinos que determinan la diferenciaci&#xF3;n celular. Sin embargo, los complejos de prote&#xED;nas de adhesi&#xF3;n que unen las integrinas con los efectores de las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n hormonal no se conocen. Para entender los mecanismos implicados en la conexi&#xF3;n de adhesi&#xF3;n con este aspecto del fenotipo de las c&#xE9;lulas, se analiz&#xF3; la participaci&#xF3;n de dos intermediarios proximales de se&#xF1;alizaci&#xF3;n beta 1-integrina, la integrina ligada quinasa (CIC) y la quinasa de adhesi&#xF3;n focal (FAK). Mediante el empleo de an&#xE1;lisis gen&#xE9;tico utilizando el sistema Cre-loxP, aportar pruebas de que CIC, pero no FAK, tiene un papel clave en lactog&#xE9;nesis en vivo y en la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas epiteliales luminales. Supresi&#xF3;n condicional de ILK tanto in vivo como en cultivos de c&#xE9;lulas primarias como resultado defectuoso diferenciaci&#xF3;n, mediante la prevenci&#xF3;n de la fosforilaci&#xF3;n y translocaci&#xF3;n nuclear de STAT5, un factor de transcripci&#xF3;n requerido para la lactancia. Expresi&#xF3;n de un RAC activado (RAS relacionados con sustrato C3 botul&#xED;nica) en CIC nulo acinos restaurado el defecto de la lactancia, lo que indica que RAC1 ofrece una relaci&#xF3;n mecanicista entre la integrina / complejo de adhesi&#xF3;n CIC y la v&#xED;a de diferenciaci&#xF3;n. Por lo tanto, hemos determinado que CIC es un componente esencial aguas abajo de la integrina de se&#xF1;alizaci&#xF3;n implicadas en la diferenciaci&#xF3;n, y han identificado un alto grado de especificidad dentro de la integrina adhesome basado en que vincula c&#xE9;lula-matriz de interacciones con la funci&#xF3;n espec&#xED;fica de tejido de los epitelios.

La disecci&#xF3;n molecular de las prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de integrina en el control del desarrollo y diferenciaci&#xF3;n epiteliales mamarias

&#x7A7A;&#x95F4;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5171;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x5426;&#x53D7;&#x534F;&#x8C03;&#x91CD;&#x65B0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5230;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5171;&#x4EAB;&#x6838;&#x7A7A;&#x95F4;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x76F8;&#x5F53;&#x5927;&#x7684;&#x5174;&#x8DA3;&#x548C;&#x8FA9;&#x8BBA;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x6838;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; &alpha; (ERalpha) &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x4E4B;&#x524D;, &#x548C;&#x4E4B;&#x540E;&#x4E0E;&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0E;&#x53E6;&#x4E00;&#x4EFD;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;TFF1 &#x548C; GREB1 &#x7684; ERalpha &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x5206;&#x5E03;&#x5728;&#x63D0;&#x53CA;&#x6838;&#x6D46;&#x4E0E;&#x5BF9;&#x65B9;&#x6CA1;&#x6709;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;&#x6838;&#x5206;&#x79BB;&#x4EE5;&#x53CA; ERalpha &#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x5171;&#x548C;&#x56FD;&#x603B;&#x68C0;&#x5BDF;&#x957F;&#x529E;&#x516C;&#x5BA4;&#x548C;&#x4FC3;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x662F;&#x7531;&#x6FC0;&#x7D20;&#x52A0;&#x6CD5;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x5728;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6240;&#x5360;&#x7684;&#x4F53;&#x79EF;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x5404;&#x81EA;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x754C;&#x6838;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x4E0D;&#x53D7;&#x6FC0;&#x7D20;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; ERalpha &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981; co-localize &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x4E2D;&#x3002;

&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x5176;&#x6838;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x3002;

The spatial organization of the genome in the nucleus plays a role in the regulation of gene expression. Whether co-regulated genes are subject to coordinated repositioning to a shared nuclear space is a matter of considerable interest and debate. We investigated the nuclear organization of estrogen receptor alpha (ERalpha) target genes in human breast epithelial and cancer cell lines, before and after transcriptional activation induced with estradiol. We find that, contrary to another report, the ERalpha target genes TFF1 and GREB1 are distributed in the nucleoplasm with no particular relationship to each other. The nuclear separation between these genes, as well as between the ERalpha target genes PGR and CTSD, was unchanged by hormone addition and transcriptional activation with no evidence for co-localization between alleles. Similarly, while the volume occupied by the chromosomes increased, the relative nuclear position of the respective chromosome territories was unaffected by hormone addition. Our results demonstrate that estradiol-induced ERalpha target genes are not required to co-localize in the nucleus.

Activation of estrogen-responsive genes does not require their nuclear co-localization.

L&#x26;#39;organisation spatiale du g&#xE9;nome dans le noyau joue un r&#xF4;le dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes. Que g&#xE8;nes co-r&#xE9;gul&#xE9;s sont soumis &#xE0; un repositionnement coordonn&#xE9; &#xE0; un espace partag&#xE9; nucl&#xE9;aire est une question d&#x26;#39;int&#xE9;r&#xEA;t et de d&#xE9;bats. Nous avons &#xE9;tudi&#xE9; l&#x26;#39;organisation nucl&#xE9;aire des g&#xE8;nes des r&#xE9;cepteurs alpha d&#x26;#39;oestrog&#xE8;ne cibles (ERalpha) dans les lignes du sein humain de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales et le cancer, avant et apr&#xE8;s activation de la transcription induite par l&#x26;#39;estradiol. Nous constatons que, contrairement &#xE0; un autre rapport, les g&#xE8;nes cibles ERalpha TFF1 et GREB1 sont distribu&#xE9;s dans le nucl&#xE9;oplasme qui n&#x26;#39;a aucune relation particuli&#xE8;re &#xE0; l&#x26;#39;autre. La s&#xE9;paration entre ces g&#xE8;nes nucl&#xE9;aires, ainsi que entre les g&#xE8;nes cibles ERalpha PGR et CTSD, est rest&#xE9; inchang&#xE9; par addition d&#x26;#39;hormone et l&#x26;#39;activation transcriptionnelle avec aucune preuve de la co-localisation entre les all&#xE8;les. De m&#xEA;me, tandis que le volume occup&#xE9; par les chromosomes ont augment&#xE9;, la position relative des territoires nucl&#xE9;aires chromosomiques respectifs n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; affect&#xE9;e par l&#x26;#39;addition d&#x26;#39;hormone. Nos r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que l&#x26;#39;estradiol-induits g&#xE8;nes cibles ERalpha ne sont pas tenus &#xE0; la co-localisation dans le noyau.

L&#x26;#39;activation de g&#xE8;nes de r&#xE9;ponse aux &#x153;strog&#xE8;nes ne n&#xE9;cessite pas leur co-localisation nucl&#xE9;aire

Die r&auml;umliche Organisation des Genoms im Kern spielt eine Rolle bei der Regulierung der Genexpression. Ob co-regulated Gene unterliegen koordinierte Neupositionierung zu einer gemeinsamen nuklearer Raum ist eine Frage von erheblichem Interesse und Debatte. Wir untersuchten die nukleare Organisation der &Ouml;strogen-Rezeptor alpha (ERalpha) Gene gezielt in menschlichen Brust epitheliale und Krebszelllinien, bevor und nachdem transkriptionelle Aktivierung mit &Ouml;stradiol induziert. Wir finden, dass im Gegensatz zu einem anderen Bericht, der Zielgene ERalpha, TFF1 und GREB1 in das Karyoplasma ohne besondere Beziehung zueinander verteilt sind. Die nukleare Trennung zwischen diesen Genen sowie zwischen den ERalpha Zielgene PGR und CTSD, wurde durch Hormon-Addition und transkriptionelle Aktivierung ohne Beweise f&uuml;r Doppelhybridisierung zwischen Allele nicht ge&auml;ndert. Ebenso war, w&auml;hrend das Volumen von den Chromosomen erh&ouml;ht besetzt, die relative Position der nukleare der jeweiligen Chromosoms Gebiete unber&uuml;hrt von Hormon-Zusatz. Unsere Ergebnisse zeigen, dass &Ouml;stradiol induziert ERalpha Zielgene nicht erforderlich sind, um im Kern co-localize.

Aktivierung der &Ouml;strogen-responsive Gene erfordert keine ihrer nuklearen Doppelhybridisierung.

L&#39;organizzazione spaziale del genoma nel nucleo svolge un ruolo nella regolazione dell&#39;espressione genica. Se co geni sono soggetti coordinati riposizionamento di uno spazio condiviso nucleare &egrave; una questione di notevole interesse e dibattito. Abbiamo studiato l&#39;organizzazione nucleare dell&#39;estrogeno recettore alfa (ERalpha) geni bersaglio umano mammella epitelio e linee di cellule di cancro, prima e dopo l&#39;attivazione trascrizionale indotta con estradiolo. Troviamo che, contrariamente a un altro rapporto, i geni bersaglio di ERalpha TFF1 e GREB1 sono distribuiti nel nucleoplasma senza particolari relazioni con l&#39;altro. Il nucleare separazione tra questi geni, cos&igrave; come tra i ERalpha geni bersaglio PGR e CTSD, immutata dall&#39;aggiunta di ormone e attivazione trascrizionale con nessuna prova per la collocazione tra gli alleli. Allo stesso modo, mentre il volume occupato dai cromosomi aumentati, la posizione relativa di nucleare dei territori rispettivi cromosoma fu influenzata dall&#39;aggiunta di ormone. I nostri risultati dimostrano che l&#39;estradiolo-indotto geni bersaglio di ERalpha non sono tenuti a co-localize nel nucleo.

Attivazione dei geni estrogeno-sensibili non richiedono la loro collocazione nucleare.

&#x6838;&#x5185;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x7A7A;&#x9593;&#x7D44;&#x7E54;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5171;&#x540C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x5171;&#x6709;&#x306E;&#x6838;&#x7A7A;&#x9593;&#x306B;&#x518D;&#x914D;&#x7F6E;&#x8ABF;&#x6574;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x3001;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x95A2;&#x5FC3;&#x3068;&#x8B70;&#x8AD6;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x524D;&#x3068;&#x5F8C;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x623F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3B1;&#xFF08;ERalpha&#xFF09;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6838;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x5225;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x306B;&#x53CD;&#x3057;&#x3066;&#x3001;ERalpha&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;TFF1&#x3068;GREB1&#x306F;&#x3001;&#x4E92;&#x3044;&#x306B;&#x4E0D;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x6838;&#x8CEA;&#x306B;&#x5206;&#x5E03;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;ERalpha&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;PGR&#x3068;CTSD&#x306E;&#x6838;&#x5206;&#x96E2;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x3068;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3068;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x5316;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x304C;&#x5360;&#x3081;&#x308B;&#x4F53;&#x7A4D;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x30C6;&#x30EA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x6838;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306F;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x6DFB;&#x52A0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;ERalpha&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x6838;&#x5185;&#x3067;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x6838;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;

&#xD575;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xACF5;&#xAC04; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. Co-regulated &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACF5;&#xC720; &#xD575; &#xACF5;&#xAC04; &#xC870;&#xC815; &#xC704;&#xCE58; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAD00;&#xC2EC;&#xACFC; &#xB17C;&#xC7C1;&#xC758; &#xBB38;&#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; estradiol&#xACFC; &#xC804;&#xD6C4; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC54C;&#xD30C; (ERalpha) &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC640; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xD575; &#xC870;&#xC9C1; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;, &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; ERalpha &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; TFF1 &#xBC0F; GREB1 &#xC11C;&#xB85C; &#xD2B9;&#xC815; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; nucleoplasm&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xD3EC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. ERalpha &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; PGR &#xBC0F; CTSD, &#xC0AC;&#xC774; &#xC5D0;&#xC11C;&#xB3C4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC04;&#xC758; &#xD575; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; &#xB300;&#xB9BD; &#xC0AC;&#xC774; co-localization&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70; &#xC5C6;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xCD94;&#xAC00; &#xBC0F; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xBCFC;&#xB968; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC810;&#xB839; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD574;&#xB2F9; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC601;&#xD1A0;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300; &#xD575; &#xC704;&#xCE58; &#xB610;&#xD55C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; ERalpha &#xB300;&#xC0C1; estradiol &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xD575;&#xC5D0; co-localize &#xD544;&#xC694;&#xAC00; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC785;&#xC99D;.

&#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD575; co-localization&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La organizaci&#xF3;n espacial del genoma en el n&#xFA;cleo juega un papel en la regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica. Ya sea co-genes regulados est&#xE1;n sujetos a reubicaci&#xF3;n coordinada a una nuclear en el espacio compartido es una cuesti&#xF3;n de gran inter&#xE9;s y debate. Hemos investigado la organizaci&#xF3;n nuclear de los receptores de estr&#xF3;genos alfa genes diana (ERalpha) en l&#xED;neas de c&#xE9;lulas epiteliales de mama humano y el c&#xE1;ncer, antes y despu&#xE9;s de la activaci&#xF3;n transcripcional inducida con estradiol. Encontramos que, en contra de otro informe, los genes diana ERalpha TFF1 GREB1 y se distribuyen en el nucleoplasma sin relaci&#xF3;n particular entre s&#xED;. La separaci&#xF3;n entre estos genes nucleares, as&#xED; como entre la ERalpha diana genes PGR y CTSD, se mantuvo sin cambios por adici&#xF3;n de hormonas y la activaci&#xF3;n transcripcional con ninguna evidencia de co-localizaci&#xF3;n entre los alelos. De manera similar, mientras que el volumen ocupado por los cromosomas aumentado, la posici&#xF3;n relativa nuclear de los territorios cromos&#xF3;micos respectivos no se vio afectada por la adici&#xF3;n de hormonas. Nuestros resultados demuestran que el estradiol inducida por los genes diana ERalpha no est&#xE1;n obligados a co-localizar en el n&#xFA;cleo.

La activaci&#xF3;n de genes sensibles a los estr&#xF3;genos no exija su Nuclear Co-localizaci&#xF3;n

&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x6C27;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BF9;&#x653E;&#x5C04;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E; (NO) &#x662F;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; radiosensitiser&#x3002;NO-&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#x662F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7ED9;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x6F5C;&#x5728;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x65E8;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x53CA;&#x5176;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x8212;&#x548C;&#x8F90;&#x5C04;&#x5BF9;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5E38; &#xFF08;21%&#x6C27;&#x6C14;&#xFF09; &#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x7F3A;&#x6C27; &#xFF08;0.2%&#x6C27;&#x6C14;&#xFF09; &#x4E0B;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x514B;&#x9686;&#x5316;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x5B58;&#x4EE5;&#x8FDC;&#x4F4E;&#x4E8E; 10%&#x7684;&#x8F90;&#x5C04;&#x4EC5;&#x5BF9; pc-3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x8F90;&#x5C04;&#x518D;&#x52A0;&#x4E0A;&#x65E0;&#x8212;&#x6709;&#x522B;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x6BD4;&#x7387;&#x5206;&#x522B;&#x4E3A; 1.22 &#x53CA;&#x4E0B;&#x5E38;&#x548C;&#x7F3A;&#x6C27;&#xFF0C;1.42&#x3002;3D &#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x7684; PC 3 &#x663E;&#x793A;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7403;&#x4F53;&#x76F4;&#x5F84;&#x5728;&#x8F90;&#x7167;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0D;&#x8212;&#x7684;&#x9886;&#x57DF;&#x3002;NO-&#x8212;&#x6797;&#x9178;&#x65E2;&#x8212;&#x6797;&#x9178; radiosensitised &#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0B;&#x5E38;&#x6216;&#x7F3A;&#x6C27;&#x3002;HIF 1&alpha; &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x7531;&#x65E0;&#x8212;&#x66B4;&#x9732;&#x548C;&#x8F90;&#x5C04;&#x5728; 21 &#x548C; 0.2%&#x6C27;&#x6C14;&#x3002;&#x78B1;&#x6027;&#x5F57;&#x661F;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x5206;&#x6790;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x5355;&#x94FE; DNA &#x6BD4;&#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x4E2D;&#x65AD;&#x548C;&#x6162;&#x4FEE;&#x590D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x53D8;&#x5728; PC 3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x524D;&#x7167;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0D;&#x8212;&#x3002;&Gamma;-H2AX &#x751F;&#x4EA7;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x53CC;&#x94FE; DNA &#x65AD;&#x88C2;&#x540E;&#x65E0;&#x8212;&#x7167;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597; pc-3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x8F90;&#x5C04;&#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x6C27;&#x6C34;&#x5E73;&#x6D4B;&#x8BD5;&#xFF0C;2D &#x548C; 3D &#x6587;&#x5316; pc-3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x65E0;&#x8212;&#x524D;&#x7167;&#x5C04; radiosensitised PC-3&#xFF0C;&#x5BF9;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F71;&#x54CD;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x7F3A;&#x6C27;&#x53CD;&#x5E94;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x662F;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5F69;&#x8D85;&#x548C;&#x65E0;&#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6D88;&#x708E;&#x836F;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x4F7F;&#x7528;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x6539;&#x5584;&#x4E0B;&#x5E38;&#x548C;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

DNA &#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x548C;&#x7F3A;&#x6C27;&#x53CD;&#x5E94;&#x6291;&#x5236;&#x8C03;&#x89E3;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x6350;&#x52A9;&#x8005; radiosensitisation &#x5BF9;&#x4E0D;&#x540C;&#x6C27;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x3002;

Prostate cancer cells can exist in a hypoxic microenvironment, causing radioresistance. Nitric oxide (NO) is a radiosensitiser of mammalian cells. NO-NSAIDs are a potential means of delivering NO to prostate cancer cells. This study aimed to determine the effect and mechanism of action of NO-sulindac and radiation, on prostate cancer cells and stroma, under normoxia (21% oxygen) and chronic hypoxia (0.2% oxygen). Using clonogenic assays, at a surviving fraction of 10% the sensitisation enhancement ratios of radiation plus NO-sulindac over radiation alone on PC-3 cells were 1.22 and 1.42 under normoxia and hypoxia, respectively. 3D culture of PC-3 cells revealed significantly reduced sphere diameter in irradiated spheres treated with NO-sulindac. Neither NO-sulindac nor sulindac radiosensitised prostate stromal cells under normoxia or hypoxia. HIF-1Î± protein levels were reduced by NO-sulindac exposure and radiation at 21 and 0.2% oxygen. Alkaline Comet assay analysis suggested an increased rate of single strand DNA breaks and slower repair of these lesions in PC-3 cells treated with NO-sulindac prior to irradiation. There was a higher level of Î³-H2AX production and hence double strand DNA breaks following irradiation of NO-sulindac treated PC-3 cells. At all radiation doses and oxygen levels tested, treatment of 2D and 3D cultures of PC-3 cells with NO-sulindac prior to irradiation radiosensitised PC-3, with minimal effect on stromal cells. Hypoxia response inhibition and increased DNA double strand breaks are potential mechanisms of action. Neoadjuvent and concurrent use of NO-NSAIDs have the potential to improve radiotherapy treatment of prostate cancer under normoxia and hypoxia.

DNA strand breaks and hypoxia response inhibition mediate the radiosensitisation effect of nitric oxide donors on prostate cancer under varying oxygen conditions.

Les cellules canc&#xE9;reuses de la prostate peut exister dans un microenvironnement hypoxique, ce qui provoque radior&#xE9;sistance. L&#x26;#39;oxyde nitrique (NO) est un radiosensibilisateur de cellules de mammif&#xE8;res. NO-AINS sont un moyen potentiel de fournir des NO dans les cellules canc&#xE9;reuses de la prostate. Cette &#xE9;tude visait &#xE0; d&#xE9;terminer l&#x26;#39;effet et le m&#xE9;canisme d&#x26;#39;action de la NO-sulindac et le rayonnement, sur les cellules canc&#xE9;reuses de la prostate et du stroma, sous normoxie (21% d&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne) et de l&#x26;#39;hypoxie chronique (0,2% d&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne). Utilisation de tests clonog&#xE9;niques, &#xE0; une fraction survivante de 10% d&#x26;#39;am&#xE9;lioration des ratios de sensibilisation du rayonnement ainsi que NO-sulindac sur la radioth&#xE9;rapie seule sur cellules PC-3 a &#xE9;t&#xE9; de 1,22 et 1,42 sous normoxie et en hypoxie, respectivement. La culture 3D de cellules PC-3 r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; sensiblement r&#xE9;duite dans diam&#xE8;tre de sph&#xE8;re sph&#xE8;res irradi&#xE9;s trait&#xE9;s par NO-sulindac. Ni NO-sulindac, ni le sulindac radiosensitised cellules de la prostate stromales sous normoxie ou d&#x26;#39;hypoxie. La teneur en prot&#xE9;ines HIF-1alpha ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duites de NO-sulindac exposition et de rayonnement &#xE0; 21 et l&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne de 0,2%. Alcaline analyse test des com&#xE8;tes a sugg&#xE9;r&#xE9; une augmentation du taux de simples cassures de l&#x26;#39;ADN brin et le ralentissement de la r&#xE9;paration de ces l&#xE9;sions dans PC-3 des cellules trait&#xE9;es avec NO-sulindac avant l&#x26;#39;irradiation. Il y avait un niveau plus &#xE9;lev&#xE9; de &#x3B3;-H2AX la production et, partant, l&#x26;#39;ADN double brin casse apr&#xE8;s irradiation de la NO-sulindac trait&#xE9;s cellules PC-3. &#xC0; toutes les doses de rayonnement et les niveaux d&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne test&#xE9;s, le traitement des cultures en 2D et 3D de cellules PC-3 avec NO-sulindac avant l&#x26;#39;irradiation radiosensitised PC-3, avec un effet minimal sur les cellules stromales. Inhibition de la r&#xE9;ponse L&#x26;#39;hypoxie et l&#x26;#39;augmentation des cassures de l&#x26;#39;ADN double brin sont des m&#xE9;canismes d&#x26;#39;action potentiels. Utilisation Neoadjuvent et concurrente de NO AINS les ont le potentiel pour am&#xE9;liorer le traitement de radioth&#xE9;rapie de cancer de la prostate sous normoxie et en hypoxie.

Ruptures de brins d&#x26;#39;ADN et l&#x26;#39;inhibition de r&#xE9;ponse hypoxie m&#xE9;diation de l&#x26;#39;effet de Radiosensitisation donneurs d&#x26;#39;oxyde nitrique sur le cancer de la prostate dans des conditions oxyg&#xE8;ne variant

Prostatakrebs-Zellen k&ouml;nnen in eine Hypoxie Mikromilieu, verursacht Radioresistance vorhanden sein. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Radiosensitiser der S&auml;ugetier-Zellen. NO-NSAR dienen als potenzielle Nein zu Prostatakrebszellen zu liefern. Ziel dieser Studie war es, zur Ermittlung der Wirkung und Wirkungsweise von NO-Sulindac und Strahlung Prostatakrebszellen und Stroma, unter Normoxia (21 % Sauerstoff) und chronischer Hypoxie (0,2 % Sauerstoff). Mit Clonogenic Proben, zu einem &Uuml;berlebenden Bruchteil von 10 % lagen die Sensibilisierung Erweiterung Verh&auml;ltnisse der Strahlung plus Nr.-Sulindac &uuml;ber Strahlung allein auf PC-3 Zellen 1,22 1,42 unter Normoxia und Hypoxie, bzw.. 3D Kultur des PC-3 Zellen offenbart deutlich reduziert Kugel-Durchmesser in bestrahlten Bereichen mit NO-Sulindac behandelt. NO-Sulindac weder Sulindac Radiosensitised stromal Zellen der Prostata unter Normoxia oder Hypoxie. HIF-1&alpha;-Protein-Ebene wurden durch NO-Sulindac Belichtung und Strahlung auf 21 und 0,2 % Sauerstoff reduziert. Alkalischen Comet Assay Analyse vorgeschlagen Zielvorgaben der einzelnen Faser DNA bricht und langsamer Reparatur diese L&auml;sionen bei PC-3 Zellen mit NO-Sulindac vor der Bestrahlung behandelt. Gab es ein h&ouml;heres Ma&szlig; an &gamma;-H2AX Produktion und daher doppelt Strang DNA bricht nach Bestrahlung von NO-Sulindac behandelt Zellen PC-3. An alle Strahlung Dosen und Sauerstoffgehalt getestet, Behandlung von 2D- und Kulturen der PC-3 Zellen mit NO-Sulindac vor der Bestrahlung Radiosensitised PC-3, mit minimalen Auswirkungen auf die stromal Zellen. Hypoxie Reaktion Hemmung und erh&ouml;hte DNA-Doppelstrang-Pausen sind m&ouml;gliche Mechanismen der Aktion. Neoadjuvent und gleichzeitige Nutzung von NO-NSAR haben das Potenzial zur Verbesserung der Strahlentherapie Behandlung von Prostatakrebs unter Normoxia und Hypoxie.

Br&uuml;chen der DNA-Str&auml;nge und Hypoxie Reaktion Hemmung vermitteln die Radiosensitisation Wirkung von Stickstoffmonoxid Spender auf Prostatakrebs unter verschiedenen Bedingungen Sauerstoff.

Le cellule tumorali della prostata possono esistere in un microambiente ipossico, causando radioresistenza. L&#39;ossido nitrico (NO) &egrave; un radiosensitiser di cellule di mammiferi. NO-fans sono un potenziale mezzo di consegna NO alle cellule tumorali della prostata. Questo studio finalizzato a determinare l&#39;effetto e meccanismo di azione del NO-sulindac e radiazione, su cellule tumorali della prostata e stroma, sotto fenotipi (21% di ossigeno) e l&#39;ipossia cronica (0,2% di ossigeno). Utilizzando dosaggi clonogenica, ad una frazione superstita del 10% i rapporti di valorizzazione di sensibilizzazione di radiazioni pi&ugrave; NO-sulindac sopra radiazioni solo su cellule PC-3 erano 1,22 e 1,42 sotto fenotipi e ipossia, rispettivamente. 3D coltura delle cellule PC-3 rivelato significativamente ridotto diametro sfera in irradiati sfere trattati con sulindac NO. NO-sulindac n&eacute; sulindac radiosensitised della prostata cellule stromali sotto fenotipi o ipossia. Livelli della proteina HIF-1&alpha; sono stati ridotti da esposizione NO-sulindac e radiazioni a 21 e 0.2% di ossigeno. Alcalina Comet assay analisi suggerito un aumento della frequenza del singolo filamento di DNA si rompe e pi&ugrave; lenta riparazione di queste lesioni nelle cellule PC-3 trattati con sulindac NO prima dell&#39;irradiazione. C&#39;era un livello pi&ugrave; alto della produzione di &gamma;-H2AX e quindi double strand DNA rotture dopo irradiazione di NO-sulindac trattati le cellule PC-3. Alla radiazione tutte le dosi e livelli di ossigeno testato, trattamento delle culture 2D e 3D di cellule PC-3 con NO-sulindac prima dell&#39;irradiazione radiosensitised PC-3, con un impatto minimo sulle cellule stromali. Inibizione di risposta ipossia e aumentati interruzioni di doppio filamento di DNA sono possibili meccanismi di azione. Neoadjuvent e l&#39;uso simultaneo di NO-fans hanno il potenziale per migliorare il trattamento di radioterapia del cancro alla prostata sotto fenotipi e ipossia.

DNA strand breaks e ipossia risposta inibizione mediare l&#39;effetto radiosensitisation dei donatori di ossido nitrico sul cancro della prostata sotto diverse condizioni di ossigeno.

&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#xFF08;NO&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;radiosensitiser&#x3067;&#x3059;&#x3002; NO-&#x975E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6027;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;NO&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x624B;&#x6BB5;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x9178;&#x7D20;&#xFF08;21&#xFF05;&#x9178;&#x7D20;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#xFF08;0.2&#xFF05;&#x9178;&#x7D20;&#xFF09;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x9593;&#x8CEA;&#x306B;&#x3001;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 10&#xFF05;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x539F;&#x6027;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x611F;&#x4F5C;&#x5897;&#x5F37;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306E;&#x6BD4;&#x7387;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3001;PC-3&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5358;&#x72EC;&#x4E0A;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x6B63;&#x5E38;&#x9178;&#x7D20;&#x3068;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4E0B;&#x3067;1.22&#x3068;1.42&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; PC-3&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x7167;&#x5C04;&#x7403;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x7403;&#x306E;&#x76F4;&#x5F84;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x3082;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3082;&#x6B63;&#x5E38;&#x9178;&#x7D20;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4E0B;&#x3067;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;radiosensitised&#x3002; HIF-1&#x3B1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x66B4;&#x9732;&#x3068;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;21&#x3067;&#x3001;0.2&#xFF05;&#x306E;&#x9178;&#x7D20;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AB;&#x30EA;&#x30B3;&#x30E1;&#x30C3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x672C;&#x9396;DNA&#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x7387;&#x3068;&#x7167;&#x5C04;&#x524D;&#x306B;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;PC-3&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x9045;&#x3044;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x3053;&#x306B;&#x3B3;-H2AX&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396;DNA&#x306F;&#x3001;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x6271;&#x308F;PC-3&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7167;&#x5C04;&#x5F8C;&#x306B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x91CF;&#x3068;&#x9178;&#x7D20;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;PC-3 radiosensitised&#x7167;&#x5C04;&#x306E;&#x524D;&#x306B;NO-&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x3092;&#x642D;&#x8F09;&#x3057;&#x305F;PC-3&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;2D&#x304A;&#x3088;&#x3073;3D&#x306E;&#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002; NO-NSAIDs&#x306E;Neoadjuvent&#x3068;&#x540C;&#x6642;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x9178;&#x7D20;&#x3068;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4E0B;&#x3067;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

DNA&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x3068;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x9178;&#x7D20;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;Radiosensitisation&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;

&#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; radioresistance&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; hypoxic microenvironment&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C; (NO)&#xC740; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; radiosensitiser. &#xC544;&#xB2C8; Nsaid &#xC544;&#xB2C8;&#xC694; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xB2E8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5C6;&#xC74C; sulindac &#xBC0F; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;, &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xAE30;&#xC9C8;, normoxia (21% &#xC0B0;&#xC18C;) &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; hypoxia (0.2% &#xC0B0;&#xC18C;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB294; &#xBAA9;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 10%&#xC758; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC740; &#xC77C;&#xBD80;&#xC5D0; clonogenic &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; PC-3 &#xC140;&#xC5D0; &#xD63C;&#xC790; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xD50C;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC544;&#xB2C8;&#xC624; sulindac sensitisation &#xD5A5;&#xC0C1; &#xBE44;&#xC728; 1.22&#xC640; normoxia &#xBC0F; hypoxia, 1.42 &#xAC01;&#xAC01; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD06C;&#xAC8C; &#xACF5;&#xAC1C; PC-3 &#xC140;&#xC758; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBB38;&#xD654; &#xC544;&#xB2C8; sulindac &#xCE58;&#xB8CC; &#xC870;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC57C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C; &#xC9C1;&#xACBD; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC544;&#xB2C8; sulindac&#xB3C4; sulindac radiosensitised &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; stromal &#xC138;&#xD3EC; normoxia &#xB610;&#xB294; hypoxia&#xC5D0;&#xC11C;. HIF 1&alpha; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xC544;&#xB2C8; sulindac &#xB178;&#xCD9C; &#xBC0F; &#xBC29;&#xC0AC; 21 &#xBC0F; 0.2% &#xC0B0;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC54C;&#xCE74;&#xB77C;&#xC778; &#xD61C;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xBD84;&#xC11D; &#xB2E8;&#xC77C; &#xAC00;&#xB2E5; DNA&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC18D;&#xB3C4; &#xACE0; PC 3 &#xC140;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xB290;&#xB9B0; &#xC218;&#xB9AC; &#xC544;&#xB2C8; sulindac &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &Gamma; H2AX &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; DNA &#xB098;&#xB204;&#xAE30; &#xC544;&#xB2C8;&#xC624; sulindac &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xB2E4;&#xC74C; PC 3 &#xC140;&#xC744; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xC18C; &#xB808;&#xBCA8; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;, &#xC544;&#xB2C8; sulindac stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; radiosensitised PC-3, &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; PC 3 &#xC140;&#xC758; 2D &#xBC0F; 3D &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;. Hypoxia &#xC751;&#xB2F5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xB294; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;. Neoadjuvent &#xBC0F; NO Nsaid&#xC758; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC0AC;&#xC6A9; normoxia &#xBC0F; hypoxia&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC758; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;.

DNA &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xC640; hypoxia &#xC751;&#xB2F5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC870;&#xAC74; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC5D0; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; radiosensitisation &#xC601;&#xD5A5; &#xC911;&#xC7AC;.

Las c&#xE9;lulas del c&#xE1;ncer de pr&#xF3;stata puede existir en un microambiente hip&#xF3;xica, lo que radioresistance. El &#xF3;xido n&#xED;trico (NO) es un radiosensibilizador de c&#xE9;lulas de mam&#xED;fero. NO-Los AINE son un medio potencial para la entrega de NO a las c&#xE9;lulas cancerosas de la pr&#xF3;stata. Este estudio tuvo como objetivo determinar el efecto y mecanismo de acci&#xF3;n del NO-sulindac y la radiaci&#xF3;n, las c&#xE9;lulas cancerosas de la pr&#xF3;stata y el estroma, en normoxia (21% de ox&#xED;geno) y la hipoxia cr&#xF3;nica (0,2% de ox&#xED;geno). El uso de ensayos clonog&#xE9;nicos, a una fracci&#xF3;n superviviente de un 10% los coeficientes de mejora de la sensibilizaci&#xF3;n de la radiaci&#xF3;n, adem&#xE1;s de NO-sulindac sobre la radioterapia sola en el PC-3 c&#xE9;lulas fueron 1,22 y 1,42 en normoxia e hipoxia, respectivamente. La cultura en 3D de PC-3 c&#xE9;lulas revelaron un di&#xE1;metro reducido &#xE1;mbito de las esferas irradiados tratados con NO-sulindac. Ni el NO-sulindac ni sulindac radiosensitised c&#xE9;lulas de la pr&#xF3;stata del estroma en normoxia o hipoxia. HIF-1a los niveles de prote&#xED;na se redujeron en un NO-sulindac la exposici&#xF3;n y la radiaci&#xF3;n a los 21 a&#xF1;os y el 0,2% de ox&#xED;geno. An&#xE1;lisis de ensayo cometa alcalino sugiere una mayor tasa de un solo rotas de ADN y m&#xE1;s lenta la reparaci&#xF3;n de estas lesiones en el PC-3 c&#xE9;lulas tratadas con NO-sulindac antes de la irradiaci&#xF3;n. Hubo un mayor nivel de &#x3B3;-H2AX producci&#xF3;n y por lo tanto el ADN de doble cadena se rompe despu&#xE9;s de la irradiaci&#xF3;n de NO-sulindac tratados PC-3 c&#xE9;lulas. En todas las dosis de radiaci&#xF3;n y los niveles de ox&#xED;geno han sido evaluados, el tratamiento de las culturas en 2D y 3D de las c&#xE9;lulas PC-3 con NO-sulindac antes de la irradiaci&#xF3;n radiosensitised PC-3, con un efecto m&#xED;nimo en las c&#xE9;lulas del estroma. Inhibici&#xF3;n de la respuesta a la hipoxia y el aumento de las roturas en el ADN de doble cadena son los posibles mecanismos de acci&#xF3;n. Uso Neoadjuvent y concurrente de los AINE NO tienen el potencial de mejorar el tratamiento de la radioterapia del c&#xE1;ncer de pr&#xF3;stata en normoxia e hipoxia.

Saltos de la cadena de ADN y la inhibici&#xF3;n de respuesta hipoxia mediar el efecto radiosensibilizaci&#xF3;n de Donantes de &#xF3;xido n&#xED;trico en el c&#xE1;ncer de pr&#xF3;stata en condiciones de ox&#xED;geno que var&#xED;an

&#x4E0A;&#x76AE;&#x95F4;&#x8D28;&#x8F6C;&#x6362; (EMT) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5411;&#x4E0B;&#x8C03;&#x8282;&#x5176;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8DEF;&#x53E3;&#x3001; &#x83B7;&#x53D6;&#x68AD;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x8868;&#x73B0;&#x8702;&#x7A9D;&#x79FB;&#x52A8;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x5165;&#x4FB5;&#x5230;&#x5468;&#x56F4;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x662F;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B65;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x8BA2;&#x4E86;&#x7EAA;&#x8981; EMT &#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x800C;&#x4F7F;&#x7528;&#x9009;&#x5B9A;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x4F53;&#x5916;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x6BD4;&#x8F83;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x514B;&#x52B3;&#x4E01;&#x4F4E;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4E0E;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x7279;&#x6027;&#x7684; EMT 9 &#x57FA;&#x56E0;&#x7B7E;&#x540D;&#x3002;&#x6B64;&#x7B7E;&#x540D;&#x627E;&#x6765;&#x533A;&#x5206;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x3001; &#x53E4;&#x5178;&#x7684; EMT hallmarks&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x91C7;&#x96C6; N-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x6CE2;&#x5F62;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x968F;&#x540E;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E09;&#x7EF4;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x91CD;&#x8FF0;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x7684; EMT &#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5F62;&#x6001;&#x65F6;&#x5C01;&#x88C5;&#x5728;&#x91CD;&#x7EC4;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x81EA;&#x53D1; EMT &#x548C;&#x4FB5;&#x5165;&#x5230;&#x5468;&#x56F4;&#x80F6;&#x539F;&#x5916;&#x6E90;&#x63D0;&#x793A;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; EMT &#x4F53;&#x5916;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D85;&#x8D8A;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x8FDD;&#x53CD;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x7EAA;&#x8981; EMT &#x548C;&#x836F;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x5E72;&#x6270;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x3002;

&#x7EAA;&#x8981;&#x4E0A;&#x76AE;&#x95F4;&#x8D28;&#x8F6C;&#x6362; (EMT) &#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

The epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a developmental program in which epithelial cells down-regulate their cell-cell junctions, acquire spindle cell morphology and exhibit cellular motility. In human breast cancer, invasion into surrounding tissue is the first step in metastatic progression. Here, we devised an in vitro model using selected cell lines, which recapitulates many features of EMT as observed in human breast cancer. By comparing the gene expression profiles of claudin-low breast cancers with the experimental model, we identified a 9-gene signature characteristic of EMT. This signature was found to distinguish a series of breast cancer cell lines that have demonstrable, classical EMT hallmarks, including loss of E-cadherin protein and acquisition of N-cadherin and vimentin expression. We subsequently developed a three-dimensional model to recapitulate the process of EMT with these cell lines. The cells maintain epithelial morphology when encapsulated in a reconstituted basement membrane, but undergo spontaneous EMT and invade into surrounding collagen in the absence of exogenous cues. Collectively, this model of EMT in vitro reveals the behaviour of breast cancer cells beyond the basement membrane breach and recapitulates the in vivo context for further investigation into EMT and drugs that may interfere with it.

An in vitro model that recapitulates the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in human breast cancer.

La transition &#xE9;pith&#xE9;lio-m&#xE9;senchymateuse (EMT) est un programme de d&#xE9;veloppement dans lequel les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales r&#xE9;guler &#xE0; la baisse leurs jonctions cellule-cellule, d&#x26;#39;acqu&#xE9;rir la morphologie des cellules de la broche et pr&#xE9;sentent la motilit&#xE9; cellulaire. Dans le cancer du sein humain, l&#x26;#39;invasion dans les tissus environnants est la premi&#xE8;re &#xE9;tape dans la progression m&#xE9;tastatique. Ici, nous avons con&#xE7;u un mod&#xE8;le in vitro utilisant des lign&#xE9;es cellulaires s&#xE9;lectionn&#xE9;es, qui r&#xE9;capitule les caract&#xE9;ristiques de nombreux EMT observ&#xE9;es dans le cancer du sein humain. En comparant les profils d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique des cancers du sein claudine-bas avec le mod&#xE8;le exp&#xE9;rimental, nous avons identifi&#xE9; une signature caract&#xE9;ristique 9-g&#xE8;ne de l&#x26;#39;EMT. Cette signature a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9; de distinguer une s&#xE9;rie de lignes cellulaires du cancer du sein qui ont d&#xE9;montrables, classiques caract&#xE9;ristiques de l&#x26;#39;EGE, y compris la perte de la E-cadh&#xE9;rine prot&#xE9;ines et l&#x26;#39;acquisition de N-cadh&#xE9;rine et expression de la vimentine. Nous avons ensuite d&#xE9;velopp&#xE9; un mod&#xE8;le tridimensionnel de r&#xE9;capituler le processus d&#x26;#39;EMT avec ces lign&#xE9;es cellulaires. Les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales de maintenir la morphologie lorsque encapsul&#xE9; dans une membrane basale reconstitu&#xE9;e, mais subissent spontan&#xE9;e EMT et envahir entourant collag&#xE8;ne en l&#x26;#39;absence de signaux exog&#xE8;nes. Collectivement, ce mod&#xE8;le d&#x26;#39;EMT in vitro r&#xE9;v&#xE8;le le comportement des cellules canc&#xE9;reuses du sein au-del&#xE0; de la violation membrane basale et r&#xE9;capitule l&#x26;#39;in vivo dans le contexte d&#x26;#39;une enqu&#xEA;te plus loin dans EMT et les m&#xE9;dicaments qui peuvent interf&#xE9;rer avec elle.

Un mod&#xE8;le in vitro qui r&#xE9;capitule l&#x26;#39;transition &#xE9;pith&#xE9;lio-m&#xE9;senchymateuse (EMT) dans le cancer du sein humain

Die epitheliale Mesenchymale &Uuml;bergang (EMT) ist ein Entwicklungs-Programm in die Epithelzellen ihre Zell-Zell-Verbindungen nach unten zu regulieren, erwerben Spindel Zellmorphologie und zellul&auml;rer Motilit&auml;t ausstellen. In menschlichen Brustkrebs ist Invasion in das umgebende Gewebe der erste Schritt bei metastasierendem Fortschreiten. Hier entwickelten wir ein in-vitro-Modell mit ausgew&auml;hlten Zelllinien, die viele Funktionen der EMT wie in menschlichen Brustkrebs rekapituliert. Durch die Gen-Ausdruck-profile Claudin-niedrige Brustkrebserkrankungen mit dem experimentellen Modell vergleichen, haben wir eine 9-gen-Signatur, die charakteristisch f&uuml;r EMT identifiziert. Diese Signatur wurde eine Reihe von Brust-Krebs-Zelllinien zu unterscheiden, die nachweisbare, klassische EMT haben Merkmale einschlie&szlig;lich Verlust von E-Cadherin-Protein und &Uuml;bernahme von N-Cadherin und Vimentin Ausdruck, gefunden. Wir entwickelten sp&auml;ter ein dreidimensionales Modell, um den Prozess der EMT mit diesen Zelllinien zu rekapitulieren. Die Zellen erhalten epitheliale Morphologie, wenn in einer rekonstituierten Basalmembran, gekapselt aber spontane EMT zu unterziehen und dringen in die umliegenden Kollagen in Ermangelung der exogenen Cues. Zusammen dieses Modell der EMT in-vitro zeigt das Verhalten von Brustkrebszellen jenseits der Basalmembran-Bruch und rekapituliert den in-vivo Kontext f&uuml;r die weitere Untersuchung der EMT und Medikamente, die sie st&ouml;ren k&ouml;nnten.

Ein in-vitro-Modell, das die epitheliale Mesenchymale &Uuml;bergang (EMT) in menschlichen Brustkrebs rekapituliert.

L&#39;epitelio di transizione mesenchimale (EMT) &egrave; un programma dello sviluppo in cui le cellule epiteliali down-regolano loro giunzioni cellula-cellula, acquisiscono la morfologia cellulare mandrino e presentano motilit&agrave; cellulare. Nel cancro al seno umano, invasione nel tessuto circostante &egrave; il primo passo nella progressione metastatica. Qui, abbiamo ideato un modello in vitro utilizzando linee cellulari selezionati, che ricapitola molte caratteristiche di EMT come osservato nel cancro al seno umano. Confrontando i profili di espressione genica dei tumori al seno claudin-bassa con il modello sperimentale, abbiamo identificato una gene-9 firma caratteristica di EMT. Questa firma &egrave; stata trovata per distinguere una serie di linee di cellule di cancro al seno che hanno EMT dimostrabili, classica punzoni, tra cui perdita di proteine E-caderina e acquisizione di espressione N-caderina e vimentina. Successivamente abbiamo sviluppato un modello tridimensionale per riassumere il processo di EMT con queste linee cellulari. Le cellule mantengono morfologia epiteliale quando incapsulato in una membrana basale ricostituita, ma subiscono spontaneo EMT e invadono nei circostanti collagene in assenza di spunti esogeni. Collettivamente, questo modello di EMT in vitro rivela il comportamento delle cellule di cancro al seno di l&agrave; della violazione della membrana basale e ricapitola il contesto in vivo per ulteriore indagine EMT e farmaci che possono interferire con esso.

Un modello in vitro che ricapitola epiteliali di transizione mesenchimale (EMT) nel cancro al seno umano.

&#x9593;&#x8449;&#x79FB;&#x884C;&#xFF08;EMT&#xFF09;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306F;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x63A5;&#x5408;&#x3092;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x30B9;&#x30D4;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x53CD;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;EMT&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8003;&#x6848;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x4F4E;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;EMT&#x306E;9&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7F72;&#x540D;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7F72;&#x540D;&#x306F;&#x3001;E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;N-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D3;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8CB7;&#x53CE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x3001;&#x53E4;&#x5178;&#x7684;&#x306A;EMT&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;EMT&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x518D;&#x69CB;&#x6210;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x3067;&#x30AB;&#x30D7;&#x30BB;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;EMT&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x56F2;&#x3080;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;in vitro&#x3067;EMT&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;EMT&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x85AC;&#x7269;&#x306B;&#x8A73;&#x3057;&#x3044;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x306E;&#x9055;&#x53CD;&#x3068;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8D8A;&#x3048;&#x3066;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

in vitro&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x305D;&#x306E;&#x53CD;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9593;&#x8449;&#x79FB;&#x884C;&#xFF08;EMT&#xFF09;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;

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&#xC0C1;&#xD53C; &#xC5FD; &#xC804;&#xD658; (&#xC751;&#xAE09;) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xCCB4; &#xC678; &#xBAA8;&#xB378;

El epitelio de transici&#xF3;n de mes&#xE9;nquima (TEM) es un programa de desarrollo en el cual las c&#xE9;lulas epiteliales regular a la baja sus uniones c&#xE9;lula-c&#xE9;lula, adquisici&#xF3;n de la morfolog&#xED;a de c&#xE9;lulas fusiformes y presentan la motilidad celular. En c&#xE1;ncer de mama humano, la invasi&#xF3;n en el tejido circundante es el primer paso en la progresi&#xF3;n metast&#xE1;sica. En este sentido, hemos elaborado un modelo in vitro con l&#xED;neas celulares seleccionados, que recapitula las caracter&#xED;sticas de muchos de EMT como se observa en el c&#xE1;ncer de mama humano. Al comparar los perfiles de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de los c&#xE1;nceres de mama claudin-bajos con el modelo experimental, hemos identificado una firma caracter&#xED;stica 9-gen de la EMT. Esta firma fue encontrado para distinguir una serie de l&#xED;neas celulares de c&#xE1;ncer de mama que tienen caracter&#xED;sticas demostrables, cl&#xE1;sicos EMT, incluyendo la p&#xE9;rdida de la prote&#xED;na E-cadherina y la adquisici&#xF3;n de N-cadherina y la expresi&#xF3;n de vimentina. Estamos posteriormente desarroll&#xF3; un modelo tridimensional para recapitular el proceso de la EMT con estas l&#xED;neas celulares. Las c&#xE9;lulas mantienen morfolog&#xED;a epitelial cuando se encapsula en una membrana basal reconstituida, sino que sufren espont&#xE1;nea EMT e invaden circundante col&#xE1;geno en la ausencia de se&#xF1;ales ex&#xF3;genas. En conjunto, este modelo in vitro de la EMT revela el comportamiento de las c&#xE9;lulas de c&#xE1;ncer de mama m&#xE1;s all&#xE1; de la violaci&#xF3;n de la membrana basal y la encierra en s&#xED;ntesis el contexto in vivo para una mayor investigaci&#xF3;n en EMT y medicamentos que puedan interferir con ella.

Un modelo in vitro que encierra en s&#xED;ntesis el epiteliales de transici&#xF3;n mes&#xE9;nquima (TEM) en c&#xE1;ncer de mama humano

&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F7F;&#x7528;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FB5;&#x5165;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x548C;&#x7A97;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x662F;&#x5BF9;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x521B;&#x6A21;&#x5F0F;&#x548C;&#x96C6;&#x4F53;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8FC7;&#x6E21;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x4ECE;&#x96C6;&#x4F53;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5165;&#x4FB5;&#x662F;&#x6700;&#x8FD1;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x968F;&#x540E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4ECE;&#x5355;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5230;&#x5927;&#x578B;&#x7FA4;&#x96C6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x56FE;&#x50CF;&#x5206;&#x6790;&#x65B9;&#x6CD5;&#x91CF;&#x5316;&#x548C;&#x5F52;&#x7C7B;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86;&#x81EA;&#x52A8;&#x6210;&#x50CF;&#x6570;&#x636E;&#x6536;&#x96C6;&#x3001; &#x65E0;&#x4EBA;&#x76D1;&#x7763;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x68C0;&#x67E5;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x4F7F;&#x7528;&#x8BA4;&#x77E5;&#x7F51;&#x7EDC;&#x6280;&#x672F; (&#x516C;&#x53F8; CNT) &#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x591A;&#x5C11;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53EF;&#x9760;&#x5730;&#x53D7;&#x5230;&#x6B67;&#x89C6;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x8D1D;&#x53F6;&#x65AF;&#x7F51;&#x7EDC;&#x5206;&#x6790;&#x8FD1;&#x4EB2;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x53D8;&#x91CF;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7C7B;&#x522B;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x663E;&#x7136;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x3002;&#x8D1D;&#x53F6;&#x65AF;&#x7F51;&#x7EDC;&#x5206;&#x9694;&#x4E2A;&#x522B;&#x548C;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x6D4B;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x8054;&#x7CFB;&#x6700;&#x6709;&#x9274;&#x8D4F;&#x529B;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x5C0F;&#x5165;&#x4FB5;&#x7FA4;&#x4F53;&#x90FD;&#x6BD4;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5927;&#x7EC4;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x66F4;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F38;&#x957F;&#x7387;&#x663E;&#x7136;&#x6240;&#x6709;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x548C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E0A;&#x76AE;-&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x4EE3;&#x7406;&#x9879;&#x4E0D;&#x662F;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x67D0;&#x4E2A;&#x7279;&#x5B9A;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x7F51;&#x7EDC;&#x6280;&#x672F;&#x548C;&#x8D1D;&#x53F6;&#x65AF;&#x7F51;&#x7EDC;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x5F62;&#x6001;&#x4E0E;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8F6C;&#x6362;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x53D8;&#x91CF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5B58;&#x5728;&#x53EA;&#x6709;&#x4E24;&#x79CD;&#x5F62;&#x6001;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x540C;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

&#x5206;&#x6790;&#x65B9;&#x6CD5;&#x533A;&#x5206;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x548C;&#x96C6;&#x4F53;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

Tumour cells employ a variety of mechanisms to invade their environment and to form metastases. An important property is the ability of tumour cells to transition between individual cell invasive mode and collective mode. The switch from collective to individual cell invasion in the breast was shown recently to determine site of subsequent metastasis. Previous studies have suggested a range of invasion modes from single cells to large clusters. Here, we use a novel image analysis method to quantify and categorise invasion. We have developed a process using automated imaging for data collection, unsupervised morphological examination of breast cancer invasion using cognition network technology (CNT) to determine how many patterns of invasion can be reliably discriminated. We used Bayesian network analysis to probabilistically connect morphological variables and therefore determine that two categories of invasion are clearly distinct from one another. The Bayesian network separated individual and collective invading cell groups based on the morphological measurements, with the level of cell-cell contact the most discriminating morphological feature. Smaller invading groups were typified by smoother cellular surfaces than those invading collectively in larger groups. Interestingly, elongation was evident in all invading cell groups and was not a specific feature of single cell invasion as a surrogate of epithelial-mesenchymal transition. In conclusion, the combination of cognition network technology and Bayesian network analysis provides an insight into morphological variables associated with transition of cancer cells between invasion modes. We show that only two morphologically distinct modes of invasion exist.

An analytical approach differentiates between individual and collective cancer invasion.

Les cellules tumorales utilisent une vari&#xE9;t&#xE9; de m&#xE9;canismes d&#x26;#39;envahir leur environnement et &#xE0; former des m&#xE9;tastases. Une propri&#xE9;t&#xE9; importante est la capacit&#xE9; des cellules tumorales &#xE0; la transition entre le mode cellule individuelle invasive et mode collectif. Le passage de la collective &#xE0; l&#x26;#39;invasion des cellules individuelles dans le sein a &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; r&#xE9;cemment pour d&#xE9;terminer le site de m&#xE9;tastase ult&#xE9;rieure. Des &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures ont sugg&#xE9;r&#xE9; une gamme de modes d&#x26;#39;invasion de cellules uniques &#xE0; de grands groupes. Ici, nous utilisons une m&#xE9;thode nouvelle image d&#x26;#39;analyse pour quantifier et cat&#xE9;goriser l&#x26;#39;invasion. Nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un proc&#xE9;d&#xE9; utilisant l&#x26;#39;imagerie automatis&#xE9;e de collecte des donn&#xE9;es, l&#x26;#39;examen morphologique non supervis&#xE9;e de l&#x26;#39;invasion du cancer du sein en utilisant la technologie de r&#xE9;seau la cognition (CNT) pour d&#xE9;terminer combien de mod&#xE8;les d&#x26;#39;invasion peut &#xEA;tre fiable discrimination. Nous avons utilis&#xE9; l&#x26;#39;analyse de r&#xE9;seau bay&#xE9;sien pour relier les variables morphologiques probabiliste et donc de d&#xE9;terminer que deux cat&#xE9;gories d&#x26;#39;invasion sont clairement distinctes les unes des autres. Le r&#xE9;seau bay&#xE9;sien s&#xE9;par&#xE9;s individuelle et collective des groupes de cellules sur la base de l&#x26;#39;invasion des mesures morphologiques, avec le niveau de la cellule-cellule avec la fonction la plus discriminatoire morphologique. De petits groupes d&#x26;#39;invasion ont &#xE9;t&#xE9; caract&#xE9;ris&#xE9;s par des surfaces plus lisses que ceux cellulaires envahissant collectivement dans des groupes plus importants. Fait int&#xE9;ressant, l&#x26;#39;allongement &#xE9;tait &#xE9;vidente dans tous les groupes de cellules qui envahissent et n&#x26;#39;&#xE9;tait pas une caract&#xE9;ristique sp&#xE9;cifique de l&#x26;#39;invasion des cellules unique comme un substitut de la transition &#xE9;pith&#xE9;liale-m&#xE9;senchymateuse. En conclusion, la combinaison de la technologie de r&#xE9;seau la cognition et de l&#x26;#39;analyse r&#xE9;seau bay&#xE9;sien fournit un aper&#xE7;u des variables morphologiques associ&#xE9;es &#xE0; la transition des cellules canc&#xE9;reuses entre les modes d&#x26;#39;invasion. Nous montrons que seuls deux modes distincts morphologiquement de l&#x26;#39;invasion existent.

Une approche analytique fait la diff&#xE9;rence entre l&#x26;#39;invasion du cancer individuelle et collective

Tumorzellen besch&auml;ftigen eine Vielzahl von Mechanismen, um ihre Umwelt zu erobern und zu Form Metastasen. Eine wichtige Eigenschaft ist die F&auml;higkeit von Tumorzellen f&uuml;r den &Uuml;bergang zwischen einzelnen Zelle invasive und kollektive Modus. Der Wechsel von kollektiven zu einzelnen Zelle Einmarsch in der Brust wurde k&uuml;rzlich gezeigt, um Standort der sp&auml;teren Metastasierung zu ermitteln. Fr&uuml;here Studien haben eine Reihe von Einmarsch Modi von Einzelzellen zu gro&szlig;en Clustern vorgeschlagen. Hier verwenden wir eine neuartige Bild-Analysemethode zu quantifizieren und zu kategorisieren Einmarsch. Wir haben einen Prozess mit dem automatisierten Bildgebung f&uuml;r die Datensammlung, unbeaufsichtigt morphologische Untersuchung der Brust Krebs Invasion mit Kognition Netzwerktechnologie (CNT) um festzustellen, wie viele Muster Invasion zuverl&auml;ssig diskriminiert werden k&ouml;nnen, entwickelt. Wir verwendet Bayesische Netzwerkanalyse wahrscheinlichkeitstheoretisch verbinden morphologische Variablen und daher feststellen, dass zwei Kategorien der Invasion deutlich voneinander unterscheiden. Das Bayes-Netzwerk getrennt individuelle und kollektive eindringenden Zellgruppen, die auf der Grundlage der morphologischen Messungen mit dem Grad der Zell-Zell kontaktieren Sie die anspruchsvolle morphologische Funktion. Kleinere eindringende Gruppen waren typische glatter zellul&auml;re Fl&auml;chen als die eindringenden kollektiv in gr&ouml;&szlig;eren Gruppen. Interessanterweise Dehnung war offensichtlich in alle eindringenden Zellgruppen und kein bestimmtes Feature Einzelzelle Invasion als Surrogat der epitheliale-Mesenchymale Transition. Abschlie&szlig;end bietet die Kombination von Kognition Netzwerktechnologie und Bayesische Analyse Einblick in morphologischer Variablen &Uuml;bergang von Krebszellen zwischen Einmarsch Modi zugeordnet. Wir zeigen, dass nur zwei morphologisch verschiedene Modi der Invasion vorhanden sind.

Ein analytischer Ansatz unterscheidet zwischen individueller und kollektiver Krebs Einmarsch.

Cellule tumorali utilizzano una variet&agrave; di meccanismi di invadere il loro ambiente e di metastasi di forma. Una propriet&agrave; importante &egrave; la capacit&agrave; delle cellule tumorali alla transizione tra modalit&agrave; invasiva cella individuale e collettiva. Il passaggio dal collettivo all&#39;invasione delle singole cellule della mammella &egrave; stato mostrato recentemente per determinare il sito di metastasi successive. Precedenti studi hanno suggerito una gamma di modalit&agrave; di invasione da singole celle a cluster di grandi dimensioni. Qui, utilizziamo un metodo di analisi di immagine romanzo per quantificare e classificare l&#39;invasione. Abbiamo sviluppato un processo utilizzando l&#39;imaging automatici per la raccolta dati, esame morfologico non supervisionato dell&#39;invasione di cancro al seno utilizzando tecnologia di rete di cognizione (CNT) per determinare quanti modelli di invasione possono essere discriminati in modo affidabile. Abbiamo usato analisi rete bayesiana probabilisticamente collegare variabili morfologiche e pertanto determinare che due categorie di invasione sono chiaramente distinte l&#39;una da altra. La rete bayesiana separati singoli e gruppi di cellule invasore collettivo basati su misurazioni morfologiche, con il livello della cellula-cellula contattare la caratteristica morfologica pi&ugrave; esigente. Gruppi pi&ugrave; piccoli invasori erano caratterizzate da superfici cellulari pi&ugrave; agevole rispetto a quelli invadendo collettivamente in grandi gruppi. &Egrave; interessante notare, allungamento era evidente in tutti i gruppi di cellule invasori e non era una caratteristica specifica dell&#39;invasione di singola cellula come un surrogato di transizione epiteliale-mesenchymal. In conclusione, la combinazione di tecnologia di rete di cognizione e analisi di rete bayesiana fornisce una visione variabili morfologiche associate di transizione delle cellule di cancro tra le modalit&agrave; di invasione. Mostriamo che esistono solo due morfologicamente distinte modalit&agrave; di invasione.

Article	Year
Hyporesponsiveness of murine B lymphocytes exposed to the filarial nematode secreted product ES-62 in vivo. Immunology\| PubMed ID: 12757619	2003
Bcl-(xL) antagonism of BCR-coupled mitochondrial phospholipase A(2) signaling correlates with protection from apoptosis in WEHI-231 B cells. Blood\| PubMed ID: 12969969	2004
In vivo activation of murine peritoneal B1 cells by the filarial nematode phosphorylcholine-containing glycoprotein ES-62. Parasite immunology\| PubMed ID: 14651594	2003
MMTV Env encodes an ITAM responsible for transformation of mammary epithelial cells in three-dimensional culture. The Journal of experimental medicine\| PubMed ID: 15684322	2005
Differential signalling during B-cell maturation. Immunology letters\| PubMed ID: 15790506	2005
An immunoreceptor tyrosine activation motif in the mouse mammary tumor virus envelope protein plays a role in virus-induced mammary tumors. Journal of virology\| PubMed ID: 16940512	2006
The extracellular matrix as an adhesion checkpoint for mammary epithelial function. The international journal of biochemistry & cell biology\| PubMed ID: 17251051	2007
Tonic B-cell and viral ITAM signaling: context is everything. Immunological reviews\| PubMed ID: 17624955	2007
Molecular dissection of integrin signalling proteins in the control of mammary epithelial development and differentiation. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 19211680	2009
Activation of estrogen-responsive genes does not require their nuclear co-localization. PLoS genetics\| PubMed ID: 20421946	2010
DNA strand breaks and hypoxia response inhibition mediate the radiosensitisation effect of nitric oxide donors on prostate cancer under varying oxygen conditions. Biochemical pharmacology\| PubMed ID: 20888325	2011
An in vitro model that recapitulates the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in human breast cancer. PloS one\| PubMed ID: 21347235	2011
An analytical approach differentiates between individual and collective cancer invasion. Analytical cellular pathology (Amsterdam)\| PubMed ID: 21483102	2011
Two possible mechanisms of epithelial to mesenchymal transition in invasive ductal breast cancer. Clinical & experimental metastasis\| PubMed ID: 21789718	2011
Determining tamoxifen sensitivity using primary breast cancer tissue in collagen-based three-dimensional culture. Biomaterials\| PubMed ID: 22048005	2012
Tissue type is a major modifier of the 5-hydroxymethylcytosine content of human genes. Genome research\| PubMed ID: 22106369	2011

Elad Katz

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