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Transfecting and Nucleofecting Human Induced Pluripotent Stem Cells

Genetic modification is continuing to be an essential tool in studying stem cell biology and in setting forth potential clinical applications of human ...

University of California Riverside

&#x6C27;&#x5316;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#xFF0C;13 hydroperoxyoctadecadienoic &#x9178; (13-HPODE&#xFF09;&#xFF0C;&#x5982;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;13-HPODE&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6784;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x6C27;&#x5316;&#x4F4E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x8102;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;SMC&#xFF09;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6591;&#x5757;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x548C;/&#x6216;&#x7834;&#x88C2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;13-HPODE &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x5DF2;&#x6302;&#x94A9;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x8FD9; 13 HPODE 9-HPODE &#xFF08;10-30 microM&#xFF09; &#x589E;&#x52A0;&#x8D85;&#x6C27; (O2 *-) &#x751F;&#x4EA7;&#x548C; SMC &#x4E2D;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;13-HPODE &#x8BF1;&#x5BFC;&#x589E;&#x52A0; O2 *-&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x7684;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E0E;&#x53CD;&#x4E49;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x5BF9; p22phox&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; O2 *-&#x7531; NAD (P) H &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x5236;&#x4F5C;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6D53;&#x5EA6;&#x76F8;&#x5E94; HPODE &#x51CF;&#x5C11;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3001; 13 hydroxyoctadecadienoic &#x9178; (13-&#x578B;&#x94A2;&#x8282;&#x70B9;&#xFF09; &#x548C; 9 &#x578B;&#x94A2;&#x8282;&#x70B9;&#xFF0C;&#x65E2;&#x4E0D;&#x589E;&#x52A0; O2 *-&#x751F;&#x4EA7;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6; 4-&#x7F9F;&#x57FA;&#x58EC;&#x70EF; (4-HNE) &#x4E0D;&#x9971;&#x548C;&#x7684;&#x919B;&#x8102;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x4EA7;&#x7269;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x589E;&#x52A0; O2 * &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;-&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176;&#x6216;&#x8BD5;&#x5242;&#x6E05;&#x9664; O2 *-&#xFF0C;&#x6216; p22phox &#x53CD;&#x4E49;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236; O2 * &#x8F6C;&#x67D3;-&#x751F;&#x4EA7;&#x3001; &#x51CF;&#x6BD2;&#x7684; 13-HPODE &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4F1A;&#x8BF1;&#x5BFC; 4 HNE&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;NAD (P) H &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; O2 * &#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x5728;&#x8102;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x6C22;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

NAD (P) H &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x8102;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF1A; &#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

Oxidized lipids, such as 13-hydroperoxyoctadecadienoic acid (13-HPODE), have been implicated in the pathogenesis of atherosclerosis. 13-HPODE, a constituent of oxidized low-density lipoproteins, can induce cytotoxicity of vascular smooth muscle cells (SMC), which may facilitate plaque destabilization and/or rupture. 13-HPODE-induced cytotoxicity has been linked to oxidative stress, although the mechanisms by which this occurs are unknown. In the present study, we show that 13-HPODE and 9-HPODE (10-30 microM) increased superoxide (O2*-) production and induced cytotoxicity in SMC. The 13-HPODE-induced increase in O2*- was blocked by transfecting the cells with antisense oligonucleotides against p22phox, suggesting that the O2*- was produced by NAD(P)H oxidase. Similar concentrations of the corresponding HPODE reduction products, 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE) and 9-HODE, neither increased O2*- production nor induced cytotoxicity, while 4-hydroxy nonenal (4-HNE), an unsaturated aldehyde lipid peroxidation product, induced cytotoxicity without increasing O2*- production. Treatment with superoxide dismutase or Tiron to scavenge O2*-, or transfection with p22phox antisense oligonucleotides to inhibit O2*- production, attenuated 13-HPODE-induced cytotoxicity, but not that induced by 4-HNE. These findings suggest that activation of NAD(P)H oxidase, and production of O2*-, play an important role in lipid hydroperoxide-induced smooth muscle cytotoxicity.

Activation of NAD(P)H oxidase by lipid hydroperoxides: mechanism of oxidant-mediated smooth muscle cytotoxicity.

Lipides oxyd&eacute;s, tels que l&#39;acide 13-hydroperoxyoctadecadienoic (13-HPODE), ont &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;s dans la pathogen&egrave;se de l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose. 13-HPODE, constituant des lipoprot&eacute;ines de faible densit&eacute; oxyd&eacute;es, peut induire la cytotoxicit&eacute; des cellules musculaires lisses vasculaires (SMC), qui pourrait faciliter la d&eacute;stabilisation de la plaque et/ou une rupture. Cytotoxicit&eacute; induite par 13-HPODE a &eacute;t&eacute; li&eacute;e au stress oxydatif, bien que les m&eacute;canismes par lesquels cela se produit sont inconnues. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous montrons que 13-HPODE et 9-HPODE (10-30 microM) a augment&eacute; de superoxyde (O2 *-) production et cytotoxicit&eacute; induite au SMC. L&#39;augmentation induite par 13-HPODE en O2-a &eacute;t&eacute; bloqu&eacute; par transfection des cellules avec des oligonucl&eacute;otides antisens contre p22phox, sugg&eacute;rant que l&#39;O2 * - a &eacute;t&eacute; produit par NAD (P) H oxydase. Des concentrations similaires des produits de r&eacute;duction correspondantes HPODE, acide 13-hydroxyoctadecadienoic (13-HODE) et 9-HODE, ni augment&eacute; O2 *-production ni la cytotoxicit&eacute; induite, lors de la 4-hydroxy-nonenal (4-HNE), un produit de la peroxydation lipidique ald&eacute;hydes insatur&eacute;s, induction sans augmentation de O2-production. Le traitement par la superoxyde dismutase ou Tiron &agrave; nettoyer en O2 *-, ou de la transfection avec des oligonucl&eacute;otides antisens p22phox pour inhibition de O2-production, att&eacute;nu&eacute;e 13-HPODE toxicit&eacute; induite, mais pas celle induite par 4-HNE. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;activation de NAD (P) H oxydase et la production de O2-, jouent un r&ocirc;le important dans la cytotoxicit&eacute; induite par l&#39;hydroperoxyde de muscle lisse de lipides.

Activation de la NAD (P) H oxydase par hydroperoxydes lipidiques : m&eacute;canisme de la cytotoxicit&eacute; induite par les oxydants de muscle lisse.

Aktivierung von NAD (P) H-Oxidase durch Lipid-Hydroperoxide: Mechanismus der Oxidationsmittel-vermittelte Zytotoxizit&#xE4;t glatten Muskelzellen.

Lipidi ossidati, come l&#39;acido 13-hydroperoxyoctadecadienoic (13-HPODE), sono stati implicati nella patogenesi dell&#39;aterosclerosi. 13-HPODE, un costituente delle lipoproteine a bassa densit&agrave; ossidate, pu&ograve; indurre citotossicit&agrave; delle cellule muscolari lisce vascolari (SMC), che possono facilitare la destabilizzazione della placca e/o rottura. 13-HPODE-induced citotossicit&agrave; &egrave; stata collegata a stress ossidativo, anche se i meccanismi con cui questo avviene sono sconosciuti. Nel presente studio, ci mostra che HPODE 13 e 9-HPODE (10-30 microM) aumentato superossido (O2 *-) produzione e citotossicit&agrave; indotta in SMC. 13-HPODE-indotto aumento O2 *-&egrave; stato bloccato da transfecting le cellule con oligonucleotidi antisenso contro p22phox, suggerendo che l&#39;O2 * - &egrave; stato prodotto da ossidasi NAD (P) H. Simili concentrazioni dei corrispondenti prodotti di riduzione HPODE, acido 13-hydroxyoctadecadienoic (13-HODE) e 9-HODE, n&eacute; aumento O2 *-produzione n&eacute; citotossicit&agrave; indotta, mentre 4-idrossi-nonenale (4-HNE), un prodotto di perossidazione lipidica aldeidi insature, indotta da citotossicit&agrave; senza aumentare O2 *-produzione. Trattamento con superossido dismutasi o Tiron allo scavenging O2 *-, o la transfezione con oligonucleotidi antisenso p22phox per inibire l&#39;O2 *-produzione, attenuato citotossicit&agrave; indotta da 13-HPODE, ma non quella indotta da 4-HNE. Questi risultati suggeriscono che attivazione dell&#39;ossidasi NAD (P) H e la produzione di O2-, svolgono un ruolo importante nella citotossicit&agrave; indotta da idroperossido di tessuto muscolare liscio dei lipidi.

Attivazione di ossidasi NAD (P) H di idroperossidi lipidici: meccanismo di citotossicit&agrave; mediata da ossidante muscolo liscio.

13 Hydroperoxyoctadecadienoic &#x9178; (13-HPODE&#xFF09; &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x6CB9;&#x8102;&#x306F;&#x30A2;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0;&#x6027;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9178;&#x5316;&#x4F4E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6210;&#x5206; 13 HPODE &#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3084;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE; (SMC) &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C; 13 HPODE &#x8A98;&#x767A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x305D;&#x306E; 13 HPODE &#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068; 9-HPODE &#xFF08;10-30 microM&#xFF09; &#x5897;&#x52A0;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9; (O2 &#x25CB;-) &#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073; SMC &#x306E;&#x3002;13 &#x8A98;&#x8D77; HPODE &#x5897;&#x52A0;&#x3067; O2 &#x25CB;-&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE; p22phox&#x3001;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068; O2 &#x203B; &#x30A6;&#x30DE; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F; - NAD (P) H &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x88FD;&#x4F5C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x985E;&#x4F3C;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B; HPODE &#x524A;&#x6E1B;&#x88FD;&#x54C1;&#x3001;13 &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EA;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x9178; (13 &#x73FE;&#x5728;&#xFF09; &#x304A;&#x3088;&#x3073; 9 &#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3082;&#x5897;&#x52A0; O2 &#x25CB;-&#x751F;&#x7523;&#x3082; 4-&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7; &#x30CE;&#x30CD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30EB; (4-HNE)&#x3001;&#x4E0D;&#x98FD;&#x548C;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x8102;&#x8CEA;&#x904E;&#x9178;&#x5316;&#x88FD;&#x54C1;&#x4E2D;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x8A98;&#x767A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; O2 &#x203B; &#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;-&#x751F;&#x7523;&#x3002;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3084; O2 &#x203B; &#x6E05;&#x6383;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30A4;&#x30ED;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;-&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; O2 &#x203B; &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092; p22phox &#x3067;-&#x751F;&#x7523;&#x3001;13 HPODE &#x8A98;&#x8D77;&#x5F31;&#x6BD2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068; 4-HNE &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x305D;&#x306E; NAD (P) H &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x751F;&#x7523;&#x306E; O2 &#x25CB;-&#x3001;&#x8102;&#x8CEA;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8102;&#x8CEA;&#x904E;&#x9178;&#x5316;&#x7269;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NAD (P) H &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;: &#x9178;&#x5316;&#x5264;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;

13 Hydroperoxyoctadecadienoic &#xC0B0; (13-HPODE) &#xB4F1; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. 13-HPODE, &#xC0B0;&#xD654; &#xC800;&#xBC00;&#xB3C4; &#xC9C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C; &#xBD88;&#xC548; &#xB610;&#xB294; &#xD30C;&#xC5F4;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD608;&#xAD00; &#xD3C9;&#xD65C; &#xADFC; &#xC138;&#xD3EC; (SMC)&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; 13 HPODE &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; 13 HPODE &#xD45C;&#xC2DC; 9-HPODE (10-30 microM) &#xC99D;&#xAC00; superoxide (O2 *-) &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; SMC&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;. O 2 * 13 HPODE &#xC720;&#xBC1C; &#xC99D;&#xAC00;-&#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; p22phox&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC13C;&#xC2A4; oligonucleotides &#xC140; transfecting O2 *&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-NAD (P) H &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC791; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD574;&#xB2F9; HPODE &#xAC10;&#xC18C; &#xC81C;&#xD488;, 13 hydroxyoctadecadienoic &#xC0B0; (13-HODE) &#xBC0F; 9 HODE &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xAC00; &#xC5B4;&#xB290; &#xC99D;&#xAC00; o 2 *-&#xC0DD;&#xC0B0;&#xB3C4; 4-hydroxy nonenal (4-HNE) &#xBD88;&#xD3EC;&#xD654; &#xC54C;&#xB370;&#xD558;&#xC774;&#xB4DC; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xC81C;&#xD488; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; o 2 * &#xC5C6;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C;-&#xC0DD;&#xC0B0;. Superoxide dismutase &#xB610;&#xB294; &#xCCAD;&#xC18C; O2 * &#xC2AC; &#xCE58;&#xB8CC;-, &#xB610;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C; O2 * p22phox &#xC13C;&#xC2A4; oligonucleotides&#xACFC; transfection-&#xC0DD;&#xC0B0;, &#xAC10;&#xC1E0; 13 HPODE &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; 4 HNE&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xADF8;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; NAD (P) H &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; O2 * &#xC0DD;&#xC0B0;-, &#xC9C0;&#xC9C8; hydroperoxide &#xC720;&#xBC1C; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C0;&#xC9C8; hydroperoxides&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; NAD (P) H&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;: &#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;.

Los l&iacute;pidos oxidados, como el &aacute;cido 13-hydroperoxyoctadecadienoic (13-HPODE), han sido implicados en la patogenia de la aterosclerosis. 13-HPODE, un componente de las lipoprote&iacute;nas de baja densidad oxidadas, puede inducir citotoxicidad de c&eacute;lulas musculares lisas vasculares (SMC), que puede facilitar la desestabilizaci&oacute;n de la placa o ruptura. 13-HPODE-inducida de la citotoxicidad se ha relacionado con el estr&eacute;s oxidativo, aunque se desconocen los mecanismos por los que esto ocurre. En el presente estudio, mostramos que 13-HPODE y 9-HPODE (10-30 microM) aument&oacute; super&oacute;xido (O2 *-) producci&oacute;n y citotoxicidad inducida en SMC. El aumento de 13-HPODE-inducida en O2 *-fue bloqueado mediante la transferencia de las c&eacute;lulas con oligonucle&oacute;tidos antisentidos contra p22phox, sugiriendo que el O2 * - fue producido por NAD (P) H oxidasa. Concentraciones similares de los correspondientes productos de reducci&oacute;n de HPODE, &aacute;cido 13-hydroxyoctadecadienoic (13-HODE) y 9-HODE, ni aumentado O2 *-producci&oacute;n ni citotoxicidad inducida, mientras nonenal 4-hidroxi-4 (HNE), un producto de peroxidaci&oacute;n de l&iacute;pidos insaturados aldeh&iacute;do, inducida por citotoxicidad sin aumentar O2 *-producci&oacute;n. Tratamiento con super&oacute;xido dismutasa o Tiron para compactar O2 *-, o de la transfecci&oacute;n con p22phox oligonucle&oacute;tidos antisentido para inhibir O2 *-producci&oacute;n, atenuada citotoxicidad inducida por HPODE-13, pero no que inducida por 4-HNE. Estos resultados sugieren que la activaci&oacute;n de NAD (P) H oxidasa y la producci&oacute;n de O2 *-, juegan un papel importante en la citotoxicidad del m&uacute;sculo liso inducida por hidroper&oacute;xido de l&iacute;pidos.

Activaci&oacute;n de NAD (P) H oxidasa por l&iacute;pidos hidroper&oacute;xidos: mecanismo de citotoxicidad mediada por oxidante del m&uacute;sculo liso.

&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x56E0;&#x5B50;-1 (Ref-1/&#x733F;) &#x591A;&#x529F;&#x80FD; DNA &#x5207;&#x9664;&#x4FEE;&#x590D;&#x548C;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x8C03;&#x63A7;&#x9176;&#xFF0C;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6C27;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3001; &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x63A7;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; Ref 1 &#x4E2D;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE; (SMC) &#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Ref 1 &#x53CD;&#x4E49;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; (AODN)&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7EA6; 50%&#x51CF;&#x5C11;&#x6821;&#x8463;&#x4F1A; Ref-1 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-BB (&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; B &#x80BD;&#x94FE; homodimer&#xFF09;-&#x8BF1;&#x5BFC; [3h] &#x80F8;&#x82F7;&#x7EB3;&#x5165;&#x76F8;&#x6BD4;&#x63A7;&#x5236;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x3002;Ref 1 AODN &#x7EA6; 63%&#xFF0C;&#x514B;&#x670D;&#x7531; Ref-1 &#x7531;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC; BB S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5165;&#x3002;Ref-1 &#x5355;&#x65E0;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A; SMC &#x8FDB;&#x5165; S &#x671F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7531;&#x6821;&#x8463;&#x4F1A;&#x4E0E; Ref 1 AODN &#x6CBB;&#x7597;&#x6216; Ref 1 &#x6838;&#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#xFF0C;&#x4ECE; immunodepletion &#x4E0B;&#x964D; Ref 1 &#x86CB;&#x767D;&#x6291;&#x5236;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-BB &#x8BF1;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;-1 (AP 1) DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x5316;&#x5B66;&#x8FD8;&#x539F;&#x6062;&#x590D; Ref 1 &#x8D2B;&#x5316;&#x6838;&#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684; AP 1 DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Ref 1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x523A;&#x6FC0;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; BB &#x4E86;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4ECE; G0/G1 s &#x5728;&#x6821;&#x8463;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5728;&#x7684; AP 1 &#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x8C03;&#x8282; Ref-1 &#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x91C7;&#x53D6;&#x7684;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;

&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4ECE;&#x5230; S &#x7684;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x5728;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE; G0/G1 &#x7684;&#x7EA7;&#x6570;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;

Redox factor-1 (Ref-1/APE), a multifunctional DNA base excision repair and redox regulation enzyme, plays an important role in oxidative signaling, transcription factor regulation, and cell cycle control. We hypothesized that Ref-1 plays a regulatory role in smooth muscle cell (SMC) proliferation induced by PDGF. Ref-1 antisense oligodeoxynucleotides (AODN), which diminished the level of Ref-1 protein in SMCs by approximately 50%, inhibited PDGF-BB (composed of the homodimer of B-polypeptide chain)-induced [3H]thymidine incorporation compared with control oligodeoxynucleotides. Ref-1 AODN inhibited PDGF-BB-induced S phase entry by approximately 63%, which was overcome by overexpression of Ref-1 by adenoviral-mediated gene transfer. Overexpression of Ref-1 alone without PDGF enhanced SMC entry into the S phase. Furthermore, decreasing Ref-1 protein by treatment of SMCs with Ref-1 AODN, or by immunodepletion of Ref-1 from nuclear extracts, inhibited PDGF-BB-induced activator protein-1 (AP-1) DNA binding activity. Chemical reduction restored the AP-1 DNA binding in Ref-1-depleted nuclear extracts. These results suggest that Ref-1 contributes to the regulation of PDGF-BB-stimulated cell cycle progression from G0/G1 to S in SMCs, with one of the possible steps being redox-regulation of AP-1 by Ref-1 protein.

Redox factor-1 contributes to the regulation of progression from G0/G1 to S by PDGF in vascular smooth muscle cells.

Redox factor-1 (Ref-1/APE), un ADN multifonctionnel base enzyme de r&eacute;gulation redox et de r&eacute;paration l&#39;excision, joue un r&ocirc;le important dans la signalisation oxydante, la r&eacute;gulation de la transcription factor et cycle cellulaire contr&ocirc;ler. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que Ref-1 joue un r&ocirc;le de r&eacute;glementation dans la prolif&eacute;ration cellulaire (SMC) du muscle lisse induite par le PDGF. Ref-1 antisens oligonucl&eacute;otides (AODN), dont le niveau de Ref-1 prot&eacute;ine chez CML a diminu&eacute; d&#39;environ 50 %, ont inhib&eacute; le PDGF-BB (compos&eacute; de l&#39;homodim&egrave;re de cha&icirc;ne polypeptidique-B)-induite par incorporation de thymidine [3 H] par rapport aux oligonucl&eacute;otides de contr&ocirc;le. Ref-1 AODN inhibe l&#39;ouverture de la phase S induite par le PDGF-BB par environ 63 %, ce qui a &eacute;t&eacute; compens&eacute;e par la surexpression de Ref-1 par g&egrave;ne ad&eacute;noviral. La surexpression de Ref-1 seule sans PDGF am&eacute;lior&eacute; entr&eacute;e en phase S de la SMC. De plus, diminution du Ref-1 prot&eacute;ine par traitement des CML avec Ref-1 AODN, ou par immunodepletion de Ref-1 des extraits nucl&eacute;aires, inhib&eacute; activateur induite par le PDGF-BB ADN de prot&eacute;ine-1 (AP-1) activit&eacute; de liaison. R&eacute;duction chimique a r&eacute;tabli la liaison &agrave; l&#39;ADN AP-1 dans les extraits nucl&eacute;aires appauvris en Ref-1. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que Ref-1 contribue &agrave; la r&eacute;gulation du cycle de cellulaire stimul&eacute;e par le PDGF-BB de G0/G1 &agrave; S en CML, avec une des &eacute;tapes possibles en modulation redox d&#39;AP-1 de prot&eacute;ine 1 Ref.

Oxydo-r&eacute;duction facteur-1 contribue &agrave; la r&eacute;gulation de la progression de G0/G1 &agrave; S de PDGF dans les cellules musculaires lisses vasculaires.

Redox-Faktor-1 zur Regulation der Progression von G0/G1 S durch PDGF in vaskul&#xE4;ren glatten Muskelzellen.

Redox factor-1 (APE/Ref-1), un DNA multifunzionale enzima di escissione riparazione e redox regolamento di base, gioca un ruolo importante nella segnalazione ossidativa, regolamento di fattore di trascrizione e ciclo delle cellule di controllo. Abbiamo ipotizzato che il Ref-1 svolge un ruolo normativo nel muscolo liscio la proliferazione cellulare (SMC) indotta da PDGF. Ref-1 antisenso oligodeoxynucleotides (AODN), che ha diminuito il livello di proteina Ref-1 in SMCs da circa il 50%, inibito PDGF-BB (composto di omodimero della catena del polipeptide B)-indotta da incorporazione di timidina [3h] confrontato con controllo oligodeoxynucleotides. Ref-1 AODN inibito voce fase S PDGF-BB-indotta di circa il 63%, che &egrave; stato superato dalla sovraespressione di Ref-1 da trasferimento adenovirali-mediata del gene. Sovraespressione di Ref-1 da sola senza PDGF enhanced SMC entrata la fase S. Inoltre, diminuendo il Ref-1 proteina da trattamento di SMCs con AODN Ref-1, o da immunodepletion di Ref-1 da estratti nucleari, inibito PDGF-BB-induced activator protein-1 (AP-1) DNA che attivit&agrave;. Riduzione chimica restaurato l&#39;AP-1 DNA binding in estratti nucleari Ref-1-esaurito. Questi risultati suggeriscono che Ref-1 contribuisce alla regolazione del ciclo cellulare PDGF-BB-stimolato da G0/G1 a S in SMC, con uno dei passaggi possibili essendo redox-regolamento di AP-1 da Ref-1 proteina.

Redox factor-1 contribuisce alla regolazione della progressione da G0/G1 a S di PDGF nelle cellule muscolari lisce vascolari.

&#x9178;&#x5316;&#x9084;&#x5143;&#x7387; 1 (Ref-1/&#x30A8;&#x30A4;&#x30D7;&#xFF09; &#x591A;&#x6A5F;&#x80FD; DNA &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x5207;&#x9664;&#x4FEE;&#x7406;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EC;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x6F14;&#x5287;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Ref 1 PDGF &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE; (SMC) &#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ref 1 &#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9; (AODN)&#x3001;SMCs &#x3067; Ref 1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x7D04; 50 &#xFF05; &#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x6291;&#x5236; PDGF-BB &#xFF08;B &#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x9396;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E;&#x4F5C;&#x66F2;&#xFF09;-&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066; [3 H] &#x30C1;&#x30DF;&#x30B8;&#x30F3;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3002;Ref 1 AODN S PDGF BB &#x8A98;&#x8D77;&#x76F8;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3067; Ref-1 &#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x514B;&#x670D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D04; 63 &#xFF05; &#x6291;&#x5236;.Ref 1 PDGF &#x306A;&#x3057;&#x3060;&#x3051;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;SMC &#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA; S &#x6BB5;&#x968E;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Ref 1 AODN &#x3068;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Ref 1 &#x306E; immunodepletion &#x6838;&#x62BD;&#x51FA;&#x6DB2;&#x304B;&#x3089; Ref 1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11; PDGF BB &#x8A98;&#x8D77;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; 1 &#xFF08;ap &#x901A;&#x4FE1;-1) DNA &#x7D50;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5316;&#x5B66;&#x9084;&#x5143; AP 1 DNA &#x7D50;&#x5408; Ref 1 &#x67AF;&#x6E07;&#x6838;&#x62BD;&#x51FA;&#x6DB2;&#x306B;&#x5FA9;&#x5143;&#x3002;Ref 1 PDGF BB &#x523A;&#x6FC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3089; G0/G1 S &#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306B; Ref 1 &#x86CB;&#x767D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EC;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5236;&#x5FA1; AP 1 &#x306E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306E; 1 &#x3064;&#x3068;&#x8CA2;&#x732E;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x9178;&#x5316;&#x9084;&#x5143;&#x7387; 1 G0/G1 s &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; PDGF &#x304B;&#x3089;&#x9032;&#x884C;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Redox &#xC778;&#xC790;-1 (Ref-1/&#xC6D0;&#xC22D;&#xC774;) &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; DNA &#xAE30;&#xBC18; &#xC808;&#xB2E8; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xBC0F; redox &#xADDC;&#xC81C; &#xD6A8;&#xC18C;, &#xC5F0;&#xADF9; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xC870;&#xC808; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC00;&#xC124; Ref 1 PDGF&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xD3C9;&#xD65C; &#xADFC; &#xC138;&#xD3EC; (SMC) &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xADDC;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. Ref 1 antisense &#xC57D; 50%&#xC5D0;&#xC11C; SMCs Ref 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; oligodeoxynucleotides (AODN) &#xC800;&#xD574; PDGF BB (B polypeptide &#xC0AC;&#xC2AC; homodimer&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;)-&#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; oligodeoxynucleotides&#xC640; &#xBE44;&#xAD50; [3h] &#xD2F0; &#xBBF8; &#xB518; &#xBC95;&#xC778;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ref-1 AODN adenoviral &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558; &#xC5EC; Ref-1&#xC758; overexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF9;&#xBCF5; &#xB410;&#xB2E4; &#xC57D; 63% S PDGF BB &#xC720;&#xB3C4; &#xB2E8;&#xACC4; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. Overexpression Ref 1 PDGF &#xC5C6;&#xC774; &#xD63C;&#xC790; SMC &#xC785;&#xAD6D; S &#xB2E8;&#xACC4; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB610;&#xD55C;, PDGF BB &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-1 (AP 1) DNA &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC800;&#xD574; SMCs Ref 1 AODN&#xC640;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; &#xD575; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C;, &#xC2EC;&#xD310;-1 immunodepletion Ref 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD654;&#xD559; &#xAC10;&#xC18C; &#xD575; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C; &#xC2EC;&#xD310; 1 &#xC18C;&#xC9C4;&#xC5D0; AP 1 DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; Ref 1&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; PDGF BB &#xC790;&#xADF9; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589; &#xC870;&#xC808; G0/G1 SMCs&#xC5D0; s&#xC5D0;&#xC11C; Ref 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; AP 1&#xC758; redox &#xADDC;&#xC815; &#xB418; &#xACE0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Redox &#xC694;&#xC18C;-1 &#xD608;&#xAD00; &#xD3C9;&#xD65C; &#xADFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; PDGF &#xC5EC; s G0/g1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4;&#xD589; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Redox factor-1 (Ref-1/mono), ADN multifuncional base enzim&aacute;tica de regulaci&oacute;n redox y reparaci&oacute;n supresi&oacute;n, juega un papel importante en la se&ntilde;alizaci&oacute;n oxidativo, regulaci&oacute;n del factor de transcripci&oacute;n y ciclo celular control. Presumimos que Ref-1 juega un papel regulador en la proliferaci&oacute;n celular (SMC) de m&uacute;sculo liso inducida por PDGF. Ref-1 antisentido inhibe de oligodeoxynucleotides (AODN), que disminuyen el nivel de prote&iacute;na Ref-1 en comit&eacute;s por aproximadamente el 50%, PDGF-BB (compuesta por el homod&iacute;mero de cadena polipept&iacute;dica-B)-inducida por la incorporaci&oacute;n de timidina [3 H] en comparaci&oacute;n con el control oligodeoxynucleotides. Ref-1 AODN hab&iacute;a inhibida entrada en la fase S de PDGF-BB-inducida por aproximadamente 63%, que fue superado por la sobreexpresi&oacute;n de Ref-1 de transferencia g&eacute;nica mediada por adenoviral. Sobreexpresi&oacute;n de Ref-1 sin PDGF hab&iacute;a mejorado entrada SMC en la fase de S. Adem&aacute;s, disminuye la prote&iacute;na Ref-1 tratamiento de comit&eacute;s con Ref-1 AODN, o immunodepletion de Ref-1 de extractos nucleares, hab&iacute;a inhibido activador de PDGF-BB-induced protein-1 (AP-1) ADN vinculante de actividad. Reducci&oacute;n qu&iacute;mica hab&iacute;a restaurado el atascamiento de la DNA de la AP-1 en extractos nucleares Ref-1-agotado. Estos resultados sugieren que Ref-1 contribuye a la regulaci&oacute;n de la progresi&oacute;n del ciclo celular PDGF-BB-estimulados de G0/G1 a S en comit&eacute;s, con uno de los posibles pasos que regulaci&oacute;n redox de AP-1 por la prote&iacute;na Ref-1.

Redox factor-1 contribuye a la regulaci&oacute;n de la progresi&oacute;n de G0/G1 a S por PDGF en c&eacute;lulas de m&uacute;sculo liso vascular.

Schwannoma vestibolare (VSs) &egrave; tumori benigni che derivano dalle cellule di Schwann (SCs) fodera il nervo vestibolare. VS cellule sopravvivono e proliferano lontano da neuroni e derivano axonally fattori di crescita. Abbiamo precedentemente dimostrato che VSs produrre il fattore di crescita glia, neuregulina-1 (NRG1) e suoi recettori, ErbB2 ed ErbB3. Nel presente lavoro, esploriamo il contributo di NRG1:ErbB costitutivo segnalazione alla proliferazione di cellule umana VS. Confermiamo che VSs umana, che esprimono marcatori di SCs immaturi e denervato, anche esprimere NRG1 endogeno e attivato ErbB2. Si trova che un blocco dell&#39;anticorpo anti-NRG1 e trastuzumab (Herceptin, HCN), un anticorpo monoclonale inibitorio umanizzato anti-ErbB2, inibire efficacemente NRG1 indotta da proliferazione di SC. Trattamento delle colture primarie VS con anti-NRG1 o HCN riduce la proliferazione cellulare in assenza di NRG1 esogeno. Inoltre, medium condizionato dalle colture delle cellule VS contiene NRG1 e stimola la proliferazione di SC in culture SC, un effetto che &egrave; inibito da anti-NRG1 e HCN. Questi dati suggeriscono un percorso autocrino di stimolazione della crescita VS che coinvolgono i recettori NRG ed ErbB. Inibizione di segnalazione costitutiva NRG:ErbB riduce la proliferazione cellulare VS in vitro e pu&ograve; avere il potenziale terapeutico per i pazienti con VSs.

Costitutiva neuregulina-1/ErbB segnalazione contribuisce alla proliferazione umana schwannoma vestibolare.

&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624; (VSs) &#x662F;&#x826F;&#x6027;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x886C;&#x780C;&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7ECF;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE; (SCs)&#x3002;VS &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0D;&#x6269;&#x6563;&#x548C; axonally &#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E; VSs &#x4EA7;&#x751F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1 (NRG1) &#x548C;&#x5176;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;ErbB2 &#x548C; ErbB3&#x3002;&#x5728;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x672C;&#x6784; NRG1:ErbB &#x5411;&#x4EBA;&#x7C7B; VS &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x8BA4;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684; VSs&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x4E0D;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x5931;&#x516C;&#x52A1;&#x5458;&#x4E8B;&#x52A1;&#x5C40;&#x5C40;&#x957F;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x8868;&#x8FBE;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; NRG1 &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B; ErbB2&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x5230;&#x963B;&#x6B62;&#x53CD; NRG1 &#x6297;&#x4F53;&#x548C;&#x66F2;&#x59A5;&#x73E0;&#x5355;&#x6297; (&#x8D6B;&#x8D5B;&#x6C40;&#xFF0C;HCN)&#xFF0C;&#x4EBA;&#x6027;&#x5316;&#x7684;&#x53CD; ErbB2 &#x6291;&#x5236;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x6709;&#x6548;&#x6291;&#x5236; NRG1 &#x8BF1;&#x5BFC; SC &#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x4E3B; VS &#x6587;&#x5316;&#x4E0E;&#x53CD; NRG1 &#x6216; HCN &#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x51CF;&#x5C11;&#x5916;&#x6E90; NRG1 &#x7F3A;&#x5E2D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4ECE; VS &#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x6761;&#x4EF6;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x7684;&#x4E2D;&#x5305;&#x542B; NRG1 &#x548C;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x53CD; NRG1 &#x548C; HCN SC &#x6587;&#x5316; SC &#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x6D89;&#x53CA; NRG&#x3001; ErbB &#x53D7;&#x4F53; VS &#x589E;&#x957F;&#x523A;&#x6FC0;&#x5206;&#x6CCC;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x6784; NRG:ErbB &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86; VS &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709; VSs &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x6784;&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1/ErbB &#x4FE1;&#x53F7;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x6269;&#x6563;&#x3002;

Vestibular schwannomas (VSs) are benign tumors that arise from the Schwann cells (SCs) lining the vestibular nerve. VS cells survive and proliferate far from neurons and axonally derived growth factors. We have previously shown that VSs produce the glial growth factor, neuregulin-1 (NRG1), and its receptors, ErbB2 and ErbB3. In the present work, we explore the contribution of constitutive NRG1:ErbB signaling to human VS cell proliferation. We confirm that human VSs, which express markers of immature and denervated SCs, also express endogenous NRG1 and activated ErbB2. We find that a blocking anti-NRG1 antibody and trastuzumab (Herceptin, HCN), a humanized anti-ErbB2 inhibitory monoclonal antibody, effectively inhibit NRG1 induced SC proliferation. Treatment of primary VS cultures with anti-NRG1 or HCN reduces cell proliferation in the absence of exogenous NRG1. Furthermore, conditioned medium from VS cell cultures contains NRG1 and stimulates SC proliferation in SC cultures, an effect that is inhibited by anti-NRG1 and HCN. These data suggest an autocrine pathway of VS growth stimulation involving NRG and ErbB receptors. Inhibition of constitutive NRG:ErbB signaling reduces VS cell proliferation in vitro and may have therapeutic potential for patients with VSs.

Constitutive neuregulin-1/ErbB signaling contributes to human vestibular schwannoma proliferation.

Les schwannomes vestibulaires (VSs) sont des tumeurs b&eacute;nignes qui en d&eacute;coulent les cellules de Schwann (SCs) doublure nerf vestibulaire. Cellules VS survivent et prolif&egrave;rent loin de neurones et axones provenant des facteurs de croissance. Nous avons d&eacute;j&agrave; montr&eacute; que VSs produisent le facteur de croissance glial, neuregulin-1 (NRG1) et ses r&eacute;cepteurs, ErbB2 et ErbB3. Dans le pr&eacute;sent travail, nous explorons la contribution de NRG1:ErbB constitutive de signalisation &agrave; la prolif&eacute;ration des cellules humaine VS. Nous confirmons que VSs humain, qui expriment des marqueurs de SCs immatures et d&eacute;nerv&eacute;s, &eacute;galement exprimer NRG1 endog&egrave;ne et activ&eacute; ErbB2. Nous trouver qu&#39;un blocage anticorps anti-NRG1 et trastuzumab (Herceptin, HCN), un anticorps monoclonal inhibitrice humanis&eacute;s anti-ErbB2 inhibent efficacement NRG1 induit la prolif&eacute;ration de SC. Traitement des cultures primaires de VS avec anti-NRG1 ou HCN r&eacute;duit la prolif&eacute;ration des cellules en l&#39;absence de NRG1 exog&egrave;ne. En outre, le milieu conditionn&eacute; de cultures de cellules VS contient NRG1 et stimule la prolif&eacute;ration de SC dans les cultures de SC, un effet qui est inhib&eacute;e par l&#39;anti-NRG1 et HCN. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent une voie autocrine de stimulation de croissance VS impliquant des r&eacute;cepteurs ErbB NRG. L&#39;inhibition de la signalisation constitutive NRG:ErbB r&eacute;duit la prolif&eacute;ration des cellules VS in vitro et peut-&ecirc;tre avoir un potentiel th&eacute;rapeutique pour les patients avec VSs.

Signalisation constitutive de neuregulin-1/ErbB contribue &agrave; la prolif&eacute;ration humaine schwannoma vestibulaire.

Vestibul&auml;re Schwannome (VSs) sind gutartige Tumoren, die von den Schwann-Zellen (SCs) Futter den Nervus vestibulocochlearis auftreten. VS Zellen &uuml;berleben und vermehren sich weit von Neuronen und axonally Wachstumsfaktoren abgeleitet. Wir haben bereits gezeigt, dass VSs den Gliazellen Wachstumsfaktor Neuregulin-1 (NRG1) und seine Rezeptoren, ErbB2 und ErbB3 produzieren. In der vorliegenden Arbeit erforschen wir den Beitrag der konstitutiven NRG1:ErbB Signalisierung menschlichen VS Zellproliferation. Wir best&auml;tigen, dass menschliche VSs, die Marker der unreifen und denervated SCs Ausdr&uuml;cken, auch endogene NRG1 express und ErbB2 aktiviert. Wir finden, dass eine blockierende Antik&ouml;rper Anti-NRG1 und Trastuzumab (Herceptin, HCN), ein humanisierter Anti-ErbB2 hemmenden monoklonaler Antik&ouml;rper effektiv NRG1 hemmen induzierte SC Verbreitung. Behandlung von VS-Prim&auml;rkulturen mit Anti-NRG1 oder HCN reduziert Zellproliferation in Ermangelung von exogenen NRG1. Dar&uuml;ber hinaus konditionierten Medium VS Zellkulturen enth&auml;lt NRG1 und stimuliert SC Proliferation im SC-Kulturen, ein Effekt, der durch Anti-NRG1 und HCN gehemmt wird. Diese Daten legen nahe, eine Autocrine Weg des VS Wachstum Stimulation mit NRG und ErbB-Rezeptoren. Hemmung der konstitutiven NRG:ErbB Signalisierung VS Zellproliferation in vitro verringert und m&ouml;glicherweise therapeutisches Potenzial f&uuml;r Patienten mit VSs.

Konstitutive Neuregulin-1/ErbB-Signalisierung tr&auml;gt zum menschlichen vestibul&auml;ren Schwannom Verbreitung.

&#x524D;&#x5EAD;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B; (VSs) &#x88CF;&#x5730;&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE; (SCs) &#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x826F;&#x6027;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;VS &#x30BB;&#x30EB;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x308B;&#x3068;&#x9060;&#x304F;&#x304B;&#x3089;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x3001;axonally &#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D; VSs &#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; 1 (NRG1) &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;ErbB2 &#x3068; ErbB3 &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5BFE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x69CB;&#x6210;&#x5F0F; NRG1:ErbB &#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x63A2;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x672A;&#x719F;&#x3068;&#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E; SCs &#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; VSs &#x304C;&#x307E;&#x305F;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; NRG1 &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B; ErbB2 &#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; NRG1 &#x6297;&#x4F53;&#x3068;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C4;&#x30BA;&#x30DE;&#x30D6; &#xFF08;&#x30CF;&#x30FC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;HCN&#xFF09; &#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x5316;&#x6297; ErbB2 &#x6291;&#x5236;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B; NRG1 &#x963B;&#x5BB3;&#x691C;&#x7D22;&#x8A98;&#x8D77; SC &#x5897;&#x6B96;&#x3002;&#x6CBB;&#x7642;&#x6297; NRG1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; HCN &#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x5BFE;&#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027; NRG1 &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;VS &#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x99B4;&#x5316;&#x57F9;&#x5730; NRG1 &#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;SC SC &#x6587;&#x5316;&#x5897;&#x6B96;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; NRG1 &#x3068; HCN &#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF; NRG &#x3068; ErbB &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5BFE;&#x6210;&#x9577;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x69CB;&#x6210; NRG:ErbB &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x6291;&#x5236; in vitro VS &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x3001;VSs &#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;--1 &#xFF0F; ErbB &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4EBA;&#x9593;&#x8074;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Vestibular schwannomas (VSs)&#xB294; vestibular &#xC2E0;&#xACBD; &#xC548; &#xAC10; Schwann &#xC138;&#xD3EC; (SCs)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC591;&#xC131; &#xC885;&#xC591;. VS &#xC140; &#xC0DD;&#xC874; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; axonally &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; VSs &#xAD50; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;, neuregulin-1 (NRG1) &#xBC0F; &#xADF8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, Erbb2&#xACFC; ErbB3 &#xC0DD;&#xC0B0; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB300; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC2E0;&#xD638; &#xC81C;&#xC815; NRG1:ErbB &#xAE30;&#xC5EC; &#xD0D0;&#xD5D8;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8; &#xC219; &#xD558; &#xACE0; denervated Scs&#xC758; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Vss&#xB3C4; &#xC0DD; NRG1 &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xACE0; ErbB2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCC3E;&#xAE30; &#xCC28;&#xB2E8; &#xC548;&#xD2F0;-NRG1 &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC0F; trastuzumab (Herceptin, HCN) humanized &#xC548;&#xD2F0; ErbB2 &#xAE08;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xCCB4;, &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; NRG1 &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4; SC &#xD655;&#xC0B0;. &#xC548;&#xD2F0;-NRG1 &#xB610;&#xB294; HCN &#xC8FC; &#xB300; &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; exogenous nrg1&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, VS &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xB978;&#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4; nrg1&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xACE0; SC &#xD655;&#xC0B0; SC &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC548;&#xD2F0; NRG1 &#xBC0F; HCN&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC790;&#xADF9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; NRG&#xC640; ErbB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB300; &#xC131;&#xC7A5; &#xC790;&#xADF9;&#xC758; autocrine &#xD1B5;&#xB85C;&#xB97C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC81C;&#xC815; NRG:ErbB &#xC2E0;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB300; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xCCB4; &#xC678; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0; VSs &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC81C;&#xC815; neuregulin-1/ErbB &#xC2E0;&#xD638; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; vestibular schwannoma &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Schwanomas vestibulares (VSs) son tumores benignos que surgen de las c&eacute;lulas de Schwann (SCs) forro nervio vestibular. VS c&eacute;lulas sobreviven y proliferan lejos de las neuronas y axonally derivan de factores de crecimiento. Hemos demostrado previamente que VSs producen el factor de crecimiento glial, neuregulina-1 (NRG1) y sus receptores, ErbB2 y ErbB3. En el presente trabajo, exploramos la contribuci&oacute;n de NRG1:ErbB constitutiva de se&ntilde;alizaci&oacute;n a la proliferaci&oacute;n de c&eacute;lulas humana VS. Confirmamos que VSs humanas, que expresan marcadores de inmaduros y denervaci&oacute;n SCs, tambi&eacute;n expresan NRG1 end&oacute;geno y activaci&oacute;n ErbB2. Se encuentra que un anticuerpo anti-NRG1 y trastuzumab (Herceptin, HCN), un anticuerpo monoclonal inhibidor de humanizado anti-ErbB2, bloqueo inhiben eficazmente NRG1 inducida por la proliferaci&oacute;n de SC. El tratamiento de cultivos primarios VS con anti-NRG1 o HCN reduce la proliferaci&oacute;n celular en ausencia de NRG1 ex&oacute;geno. Adem&aacute;s, el medio condicionado de cultivos celulares de VS contiene NRG1 y estimula la proliferaci&oacute;n del SC en culturas del SC, un efecto que es inhibida por anti-NRG1 y HCN. Estos datos sugieren una v&iacute;a autocrina de la estimulaci&oacute;n del crecimiento VS implicando receptores NRG y ErbB. Inhibici&oacute;n de la se&ntilde;alizaci&oacute;n NRG:ErbB constitutiva reduce la proliferaci&oacute;n de la c&eacute;lula de la VS in vitro y puede tener potencial terap&eacute;utico para pacientes con VSs.

Article	Year
Activation of NAD(P)H oxidase by lipid hydroperoxides: mechanism of oxidant-mediated smooth muscle cytotoxicity. Free radical biology & medicine\| PubMed ID: 12654483	2003
Redox factor-1 contributes to the regulation of progression from G0/G1 to S by PDGF in vascular smooth muscle cells. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 12730053	2003
Constitutive neuregulin-1/ErbB signaling contributes to human vestibular schwannoma proliferation. Glia\| PubMed ID: 16432850	2006

Papri Chatterjee

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