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High Content Screening in Neurodegenerative Diseases

The functional annotation of genomes, construction of molecular networks and novel drug target identification, are important challenges that need to be ...

VU University medical center

&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; &#xFF08;&#x52A0;&#x8F7D;&#xFF09; &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E2D;&#x95F4;&#x3001; &#x5B9A;&#x91CF;&#x8868;&#x578B;&#x4F7F;&#x7528;&#x8840;&#x6D46; &beta; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; (Abeta42)&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E8B;&#x5148;&#x5728; 10 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7EA6; 80 &#x5398;&#x7C73;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x4E0E;&#x540C;&#x4E00;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x83B7;&#x5F97;&#x72EC;&#x7ACB;&#x5728;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x7684;&#x540C;&#x80DE;&#x5BF9;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6709;&#x529B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x8F68;&#x8FF9; 10 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0; Abeta42&#x3002;VR22 &#x662F;&#x4F4D;&#x4E8E; &alpha; T &#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F; beta &#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x7684; 80 &#x5398;&#x7C73;&#x5927; (1.7 Mb) &#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4F7F;&#x5F97; VR22 &#x5177;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; beta &#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4E0E;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709;&#x5F88;&#x591A;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x63D0;&#x5347; Abeta42&#xFF0C;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65E9;&#x53D1;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; AD &#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5F3A;&#x8FDE;&#x9501;&#x4E0D;&#x5E73;&#x8861; &#xFF08;LD&#xFF09; &#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x627E;&#x51FA;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; VR22 SNPs (4360 &#x548C; 4783) (P = 0.0001 &#x548C;&#x6D41;&#x91CF;&#x8303;&#x56F4;&#x4E3A; 0.0006) &#x4E0E;&#x8840;&#x6D46;&#x4E2D; 10 Abeta42 &#x6269;&#x5C55;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;&#x672C;&#x534F;&#x4F1A;&#x663E;&#x7136;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5728;&#x7EA6; 80 &#x5398;&#x7C73;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; lod &#x5206;&#x6570;&#x4E0B;&#x964D;&#x7684;&#x8FDE;&#x9501;&#x5206;&#x6790;&#x6267;&#x884C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; VR22 &#x534F;&#x4F1A;&#x65F6;&#x3002;&#x5728;&#x53E6;&#x4E00;&#x7EC4;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; 12 &#x8D1F;&#x8F7D;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E2D;&#x590D;&#x5236;&#x6B64;&#x5173;&#x8054; (P = 0.04 &#x4E3A; 4783 &#x548C; P &#x4E3A; 4360 = 0.08)&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x591A;&#x4E2A;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x5B9A;&#x754C;&#x6846;&#x663E;&#x793A; VR22 &#x662F;&#x552F;&#x4E00;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x534F;&#x4F1A;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; VR22 variant(s) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD; Abeta42 &#x548C; Abeta42 &#x7B49;&#x79BB;&#x5B50;&#x4F53;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E2D;&#x7684;&#x5148;&#x524D;&#x62A5;&#x544A;&#x8054;&#x7CFB;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

&#x7CBE;&#x7EC6; &alpha; T &#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x57FA;&#x56E0;&#x5BF9;&#x5B9A;&#x91CF;&#x6027;&#x72B6;&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x5BB6;&#x7CFB;&#x7684; 10 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;

Using plasma amyloid beta protein (Abeta42) levels as an intermediate, quantitative phenotype for late onset Alzheimer's disease (LOAD), we previously obtained significant linkage at approximately 80 cM on chromosome 10. Linkage to the same region was obtained independently in a study of affected LOAD sib-pairs. Together, these two studies provide strong evidence for a novel LOAD locus on chromosome 10 that acts to increase Abeta42. VR22 is a large (1.7 Mb) gene located at 80 cM that encodes alpha-T catenin, which is a binding partner of beta catenin. This makes VR22 an attractive candidate gene because beta catenin interacts with presenilin 1, which has many mutations that elevate Abeta42 and cause early onset familial AD. We identified two intronic VR22 SNPs (4360 and 4783) in strong linkage disequilibrium (LD) that showed highly significant association (P=0.0001 and 0.0006) with plasma Abeta42 in 10 extended LOAD families. This association clearly contributed to the linkage at approximately 80 cM because the lod scores decreased when linkage analysis was performed conditional upon the VR22 association. This association replicated in another independent set of 12 LOAD families (P=0.04 for 4783 and P=0.08 for 4360). Bounding of the association region using multiple SNPs showed VR22 to be the only confirmed gene within the region of association. These findings indicate that VR22 has variant(s) which influence Abeta42 and contribute to the previously reported linkage for plasma Abeta42 in LOAD families.

Fine mapping of the alpha-T catenin gene to a quantitative trait locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer's disease pedigrees.

Plasmatiques de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de prot&eacute;ine (Abeta42) comme un ph&eacute;notype interm&eacute;diaire, quantitatif fin d&eacute;but maladie d&#39;Alzheimer (charge), nous avons pr&eacute;c&eacute;demment obtenues linkage significatif &agrave; environ 80 cM sur le chromosome 10. Lien &agrave; la m&ecirc;me r&eacute;gion a &eacute;t&eacute; obtenue ind&eacute;pendamment dans une &eacute;tude de sib-paires de charge affect&eacute;s. Ensemble, ces deux &eacute;tudes fournissent des preuves solides pour un roman locus de charge sur le chromosome 10 qui agit pour augmenter Abeta42. VR22 est un grand g&egrave;ne (1.7 Mb) situ&eacute; &agrave; 80 cM qui encode cat&eacute;nine alpha-T, qui est un partenaire de liaison du beta catenin. Cette fonctionnalit&eacute; rend VR22 un g&egrave;ne candidat int&eacute;ressant puisque beta catenin interagit avec la pr&eacute;s&eacute;niline 1, qui a beaucoup de mutations qui &eacute;lever Abeta42 et causer pr&eacute;coce AD familial. Nous avons identifi&eacute; deux SNPs de VR22 intronique (4360 et 4783) dans un d&eacute;s&eacute;quilibre de liaison forte (LD) d&eacute;montrant une corr&eacute;lation hautement significative (P = 0,0001 et 0,0006) avec plasma Abeta42 dans 10 &eacute;tendue des familles de charge. Cette association a clairement contribu&eacute; &agrave; la commande &agrave; environ 80 cM car les scores lod diminuent lors de l&#39;analyse de liaison g&eacute;n&eacute;tique a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e &agrave; condition que l&#39;association VR22. Cette association r&eacute;pliqu&eacute;e dans une autre s&eacute;rie ind&eacute;pendante de 12 familles de charge (P = 0,04 pour 4783 et P = 0,08 pour 4360). D&eacute;limitation de la r&eacute;gion de l&#39;association &agrave; l&#39;aide de SNP multiple a montr&eacute; VR22 pour &ecirc;tre le seul g&egrave;ne confirm&eacute; dans la r&eacute;gion de l&#39;association. Ces r&eacute;sultats indiquent que VR22 a ou les variantes qui influencent Abeta42 et contribuent &agrave; la commande pr&eacute;c&eacute;demment signal&eacute;s pour plasma Abeta42 dans les familles de la charge.

Fin de la cartographie du g&egrave;ne alpha-T cat&eacute;nine &agrave; un locus de caract&egrave;res quantitatifs sur le chromosome 10 dans la maladie d&#39;Alzheimer tardives pedigrees.

Fein-Kartierung des alpha-Catenin-Gen T zu einem Quantitative Trait Locus auf dem Chromosom 10 in late-onset Alzheimer-Krankheit Stammb&#xE4;ume.

Utilizzando i livelli plasmatici di beta amiloide (Abeta42) proteina come un fenotipo intermedio, quantitativo per tarda insorgenza del morbo di Alzheimer (carico), abbiamo ottenuto in precedenza linkage significativo a circa 80 cM sul cromosoma 10. Attacco alla regione stessa &egrave; stata ottenuta indipendentemente in uno studio di sib-coppie di carico interessate. Insieme, questi due studi forniscono la prova forte per un romanzo locus carico sul cromosoma 10 che agisce per aumentare Abeta42. VR22 &egrave; un grande gene (1,7 Mb) si trova a 80 cM che codifica catenina alpha-T, che &egrave; un partner di associazione della beta catenina. Questo rende VR22 un gene candidato attraente perch&eacute; beta catenina interagisce con presenilina 1, che ha molte mutazioni che elevano Abeta42 e causano familiare AD esordio pi&ugrave; precoce. Abbiamo identificato due intronic VR22 SNPs (4360 e 4783) in forte linkage disequilibrium (LD) che ha mostrato associazione altamente significativa (P = 0.0001 e 0.0006) con plasma Abeta42 in 10 estese famiglie di carico. Questa associazione ha contribuito per il collegamento a circa 80 cM chiaramente perch&eacute; i punteggi lod &egrave; diminuito quando le analisi di linkage &egrave; stata eseguita subordina l&#39;associazione VR22. Questa associazione replicata in un altro insieme indipendente di 12 famiglie di carico (P = 0.04 per 4783 e P = 0,08 per 4360). Delimitazione dell&#39;area di associazione utilizzando multipli SNPs ha mostrato VR22 essere il gene confermato solo all&#39;interno della regione di associazione. Questi risultati indicano che VR22 ha variante che influenzano Abeta42 e contribuiscono al collegamento precedentemente riportato per plasma Abeta42 nelle famiglie di carico.

Fine mappatura del gene alfa-T catenina ad un locus quantitative trait sul cromosoma 10 nel pedigree della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (Abeta42) &#x8840;&#x6F3F;&#x306F;&#x3001;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306A;&#x4E2D;&#x9593;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F8C;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066; (&#x8CA0;&#x8377;) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x7D04; 80 cM &#x7B2C; 10 &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x3067;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x8CA0;&#x8377;&#x306E; sib &#x30DA;&#x30A2;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x9818;&#x57DF;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4E0A; Abeta42 &#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x70BA; 10 &#x5C0F;&#x8AAC;&#x8CA0;&#x8377;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;VR22 80 cM &#x3067;&#x306E; &beta; &#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; T &#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x306A; (1.7 Mb) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&Beta; &#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; Abeta42 &#x3092;&#x6607;&#x683C;&#x3001;&#x65E9;&#x767A;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; VR22 &#x3092;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x5F37;&#x3044;&#x9023;&#x9396;&#x4E0D;&#x5E73;&#x8861;&#x306E; (LD) &#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3; 2 &#x3064;&#x306E; VR22 SNPs (4360 &#x3068; 4783) &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x305F; &#xFF08;P = 0.0001 &#x3068; 0.0006) &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x306E; Abeta42 10 &#x3067;&#x8CA0;&#x8377;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x306B;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9023;&#x9396;&#x89E3;&#x6790;&#x6761;&#x4EF6; VR22 &#x5354;&#x4F1A;&#x3068;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x6642; lod &#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x5354;&#x4F1A;&#x306F;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x7D04; 80 cM &#x3067;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;12 &#x8CA0;&#x8377;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x5225;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x5354;&#x4F1A; (P = 0.04 4783 &#x7528;&#x3068; P &#xFF1D; 0.08 4360 &#x305F;&#x3081;&#x306E;)&#x3002;&#x8907;&#x6570;&#x306E; Snp &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5354;&#x4F1A;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5883;&#x754C;&#x3092;&#x5354;&#x4F1A;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x5185;&#x306E;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; VR22 &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;VR22 &#x306F; Abeta42 &#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE; Abeta42 &#x8CA0;&#x8377;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x7570;&#x5F62;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; T &#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x91CF;&#x7684;&#x5F62;&#x8CEA;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x5F8C;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x5BB6;&#x7CFB;&#x3067; 10 &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x3078;&#x306E;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x7F70;&#x91D1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10&#xC5D0; &#xC57D; 80cm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC5F0;&#xACC4;&#xB97C; &#xC5BB;&#xC740; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta42) &#xC218;&#xC900; &#xC911;&#xAC04;, &#xC591;&#xC801; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (&#xBD80;&#xD558;) &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xB9C1;&#xD06C; &#xAC19;&#xC740; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xBD80;&#xD558; sib &#xC30D;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCDE8;&#xB4DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xC5F0;&#xAD6C; Abeta42 &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10&#xC5D0; &#xC18C;&#xC124; &#xBD80;&#xD558; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. VR22 &#xBCA0;&#xD0C0; catenin&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; &#xC54C;&#xD30C; T catenin &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; 80cm&#xC5D0; &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; &#xB300;&#xD615; (1.7 Mb) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; vr22&#xC744; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; catenin presenilin 1, Abeta42 &#xC0C1;&#xC2B9; &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871; &#xAD11;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xBCC0;&#xC774;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB192;&#xAC8C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD611;&#xD68C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xAC15;&#xD55C; &#xC5F0;&#xACC4; &#xBD88;&#xADE0;&#xD615; (LD)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; intronic VR22 Snp (4360 &#xBC0F; 4783) &#xD655;&#xC778; (P = 0.0001, 0.0006) &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8;&#xB85C; 10&#xC5D0;&#xC11C; Abeta42 &#xD655;&#xC7A5; &#xB85C;&#xB4DC; &#xAC00;&#xC871;. Lod &#xC810;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C; &#xC5F0;&#xACC4; &#xBD84;&#xC11D; VR22 &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC774; &#xD611;&#xD68C; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC57D; 80cm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xACC4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD611;&#xD68C; 12 &#xBD80;&#xD558; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC81C; (P = 0.04 4783&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC0F; P = 0.08 4360&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;). &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; Snp&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD611;&#xD68C;&#xC758; &#xACBD;&#xACC4; VR22 &#xD611;&#xD68C;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xB0B4; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC218;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; VR22 variant(s) abeta42&#xB97C; &#xC88C;&#xC6B0; &#xD558; &#xACE0; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; Abeta42 &#xBD80;&#xD558; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xACB0;&#xD569;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC8C;&#xAE08;&#xC744; &#xB2A6;&#xAC8C; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xD608;&#xD1B5;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10&#xC5D0; &#xC591;&#xC801; &#xD2B9;&#xC131; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xB97C; &#xC54C;&#xD30C; T catenin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB9E4;&#xD551;.

Utilizando niveles de prote&iacute;na (Abeta42) de beta amiloide de plasma como un fenotipo intermedio, cuantitativo para fines Inicio la enfermedad de Alzheimer (carga), obtuvimos previamente acoplamiento significativo en aproximadamente 80 cM en el cromosoma 10. Enlace a la misma regi&oacute;n se obtuvo independientemente en un estudio de la carga afectadas sib-pares. Juntos, estos dos estudios proporcionan la evidencia fuerte para una novela locus de carga en el cromosoma 10 que act&uacute;a para aumentar Abeta42. VR22 es un gen de (1.7 Mb) grande situado a 80 cM que codifica catenina alfa-T, que es socio de la Uni&oacute;n de beta catenina. Esto hace VR22 un gen candidato atractivo porque beta catenina interact&uacute;a con la Presenilina 1, que tiene muchas mutaciones que elevan Abeta42 y causar temprano inicio AD familiar. Se identificaron dos SNPs intronic de VR22 (4360 y 4783) en fuerte ligamiento (LD) que demostr&oacute; una asociaci&oacute;n altamente significativa (P = 0.0001 y 0.0006) con plasma Abeta42 en 10 extendido familias de carga. Esta asociaci&oacute;n contribuy&oacute; claramente al acoplamiento en aproximadamente 80 cM porque las cuentas del lod disminuyeron cuando el an&aacute;lisis del acoplamiento fue realizado a depender de la Asociaci&oacute;n de VR22. Esta asociaci&oacute;n replicada en otro sistema independiente de 12 familias de carga (P = 0.04 para 4783 y P = 0,08 para 4360). Delimitador de la regi&oacute;n de la asociaci&oacute;n con m&uacute;ltiples SNPs demostr&oacute; VR22 a ser el &uacute;nico gene confirmado dentro de la regi&oacute;n de la asociaci&oacute;n. Estos resultados indican que VR22 tiene variantes que influyen Abeta42 y contribuyan a la articulaci&oacute;n previamente divulgada para plasma Abeta42 en familias de carga.

Fino el mapeo del gen alfa-T catenina a un locus de car&aacute;cter cuantitativo en el cromosoma 10 en pedigrees de la enfermedad de Alzheimer de aparici&oacute;n tard&iacute;a.

&#x82AC;&#x5170; PD DJ-1 (PARK7) &#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x7684;&#x8BC4;&#x4F30;&#x3002;

Assessment of a DJ-1 (PARK7) polymorphism in Finnish PD.

&Eacute;valuation d&#39;un polymorphisme de DJ-1 (PARK7) MP finlandais.

Bewertung von DJ-1 (PARK7) Polymorphismus im finnischen PD.

Valutazione di un polimorfismo di DJ-1 (PARK7) nel PD finlandese.

&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E; PD &#x306E; DJ-1 (PARK7) &#x30DD;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;

&#xD540;&#xB780;&#xB4DC;&#xC5B4; PD&#xC5D0; DJ-1 (PARK7) &#xB2E4;&#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00;.

Evaluaci&oacute;n de un polimorfismo de DJ-1 (PARK7) en la PD finland&eacute;s.

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD;OMIM #168600) &#x662F;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5728;&#x897F;&#x65B9;&#x4E16;&#x754C;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x51FA;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8FDB;&#x6B65;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x3002;PD &#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x4ECE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x8DEF;&#x6613;&#x4F53;&#x5305;&#x88F9;&#x4F53;&#x53CA;&#x9ED1;&#x8D28;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x662F;&#x901A;&#x5E38;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x6027;&#x8D28; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x51E0;&#x79CD;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x9057;&#x4F20;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x548C;&#x56E0;&#x679C;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;PARK8&#xFF0C;&#x5728; 2002 &#x5E74;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x8239;&#x5C71;&#x548C;&#x4ED6;&#x7684;&#x540C;&#x4E8B;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x5BB6;&#x65CF; PD &#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6B64;&#x5904;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5305;&#x542B;&#x4E0E; PARK8 &#x94FE;&#x63A5; PD &#x6765;&#x81EA;&#x82F1;&#x683C;&#x5170;&#x548C;&#x897F;&#x73ED;&#x7259;&#x7684;&#x4E94;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E2D;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x9707;&#x98A4;&#x548C;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6570;&#x76EE;&#x662F;&#x5DF4;&#x65AF;&#x514B;&#x4EBA;&#x540E;&#x88D4;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x547D;&#x540D;&#x6B64;&#x86CB;&#x767D; dardarin&#xFF0C;&#x6765;&#x81EA;&#x5DF4;&#x65AF;&#x514B;&#x8BED;&#x5355;&#x8BCD; dardara&#xFF0C;&#x610F;&#x4E49;&#x9707;&#x98A4;&#x3002;

&#x5305;&#x542B;&#x5BFC;&#x81F4; PARK8 &#x94FE;&#x63A5;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x3002;

Parkinson's disease (PD; OMIM #168600) is the second most common neurodegenerative disorder in the Western world and presents as a progressive movement disorder. The hallmark pathological features of PD are loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra and neuronal intracellular Lewy body inclusions. Parkinsonism is typically sporadic in nature; however, several rare familial forms are linked to genetic loci, and the identification of causal mutations has provided insight into the disease process. PARK8, identified in 2002 by Funayama and colleagues, appears to be a common cause of familial PD. We describe here the cloning of a novel gene that contains missense mutations segregating with PARK8-linked PD in five families from England and Spain. Because of the tremor observed in PD and because a number of the families are of Basque descent, we have named this protein dardarin, derived from the Basque word dardara, meaning tremor.

Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease.

Maladie de Parkinson (MP ; OMIM #168600) est la maladie neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rative deuxi&egrave;me plus fr&eacute;quent dans le monde occidental et se pr&eacute;sente comme un trouble du mouvement progressiste. Les caract&eacute;ristiques pathologiques de poin&ccedil;on de PD sont la perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra et inclusions de corps de Lewy intracellulaires neurones. Maladie de Parkinson est g&eacute;n&eacute;ralement sporadique dans la nature ; Toutefois, plusieurs formes familiales rares sont li&eacute;s au locus g&eacute;n&eacute;tiques et l&#39;identification des mutations causales a fourni un aper&ccedil;u du processus de la maladie. PARK8, identifi&eacute; en 2002 par Funayama et coll&egrave;gues, semble &ecirc;tre une cause fr&eacute;quente de PD familial. Nous d&eacute;crivons ici le clonage d&#39;un nouveau g&egrave;ne qui contient des mutations faux-sens homog&egrave;nes et stables avec PD PARK8 li&eacute; en cinq familles d&#39;Angleterre et d&#39;Espagne. &Agrave; cause de la secousse dans PD et parce qu&#39;un certain nombre de familles est d&#39;origine Basque, nous avons nomm&eacute; cette prot&eacute;ine melodydavid, d&eacute;riv&eacute; du Basque mot dardara, tremblements de sens.

Clonage du g&egrave;ne pr&eacute;sentant des mutations qui causent PARK8 li&eacute; la maladie de Parkinson.

Klonierung des Gens mit Mutationen, die PARK8-verkn&#xFC;pften Parkinson-Krankheit zu verursachen.

Malattia di Parkinson (MdP; OMIM #168600) &egrave; la seconda pi&ugrave; comune malattia neurodegenerativa nel mondo occidentale e si presenta come un disturbo del movimento progressivo. Le caratteristiche patologiche hallmark del PD sono perdita di Neuroni dopaminergici dalla substantia nigra e neuronali inclusioni intracellulari di corpo Lewy. Parkinsonismo &egrave; tipicamente sporadica in natura; Tuttavia, diverse rare forme familiari sono legate a loci genetici, e l&#39;identificazione delle mutazioni causali ha fornito il processo di malattia. PARK8, identificato nel 2002 da Funayama e colleghi, sembra essere una causa comune di PD familiare. Descriviamo qui la clonazione di un gene di romanzo che contiene mutazioni missenso segreganti con PD PARK8 legata in cinque famiglie provenienti da Inghilterra e Spagna. A causa del tremore osservato nel PD e perch&eacute; un certo numero di famiglie &egrave; di origine basca, abbiamo chiamato questa proteina Dardarina, derivato dalla parola basca dardara, tremore di significato.

Clonazione del gene contenente le mutazioni che causano PARK8-collegati di morbo di Parkinson.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD;OMIM #168600) &#x897F;&#x90E8;&#x306E;&#x4E16;&#x754C;&#x3067; 2 &#x756A;&#x76EE;&#x306B;&#x6700;&#x3082;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PD &#x306E;&#x30DB;&#x30FC;&#x30EB;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; Lewy &#x4F53;&#x5305;&#x6709;&#x7269;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x901A;&#x5E38;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x3067;&#x3059;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5F62;&#x614B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x56E0;&#x679C;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x304C;&#x75BE;&#x60A3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2002 &#x5E74;&#x306B;&#x8239;&#x5C71;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x540C;&#x50DA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B; PARK8 &#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; PD &#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x3053;&#x3067; PARK8 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; PD &#x3067; 5 &#x3064;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304B;&#x3089;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x30B9;&#x30DA;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PD &#x3067;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5FAE;&#x52D5;&#x6CE2;&#x5F62;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30D0;&#x30B9;&#x30AF;&#x7CFB;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x6570;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30D0;&#x30B9;&#x30AF;&#x8A9E; dardara &#x304B;&#x3089;&#x610F;&#x5473;&#x632F;&#x6226;&#x3092;&#x6D3E;&#x751F;&#x3053;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; dardarin &#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x540D;&#x524D;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

PARK8 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD; OMIM #168600) &#xC11C;&#xCABD; &#xC138;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB458;&#xC9F8;&#xAC00; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xB85C; &#xC120;&#xBB3C;. PD&#xC758; &#xAC01; &#xC778; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5; substantia nigra &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Lewy &#xBAB8; &#xD3EC;&#xD568;&#xC5D0;&#xC11C; dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Parkinsonism&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC790;&#xC5F0;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB4DC;&#xBB38; &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; loci&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418; &#xACE0; &#xC778;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. Funayama&#xC640; &#xB3D9;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; 2002 &#xB144;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; PARK8 &#xAC00;&#xC871; PD&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC601;&#xAD6D;&#xACFC; &#xC2A4;&#xD398;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC12F; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0;&#xC11C; PARK8 &#xC5F0;&#xACB0; PD&#xC640; segregating &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD074;&#xB85C;&#xB2DD; &#xAE30;&#xC220;. PD&#xC5D0; &#xB5A8;&#xB9BC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC2A4;&#xD06C; &#xCD9C;&#xC2E0;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAC00;&#xC871; &#xC774;&#xBBC0;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC758;&#xBBF8; &#xB5A8;&#xB9BC; &#xBC14;&#xC2A4;&#xD06C;&#xC5B4; &#xB2E8;&#xC5B4; dardara&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; dardarin&#xC774; &#xBA85;&#xBA85; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; PARK8 &#xC5F0;&#xACB0; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD074;&#xB85C;&#xB2DD;.

Enfermedad de Parkinson (PD; OMIM #168600) es el segundo m&aacute;s com&uacute;n neurodegeneraci&oacute;n en el mundo occidental y se presenta como un desorden de movimiento progresivo. Las caracter&iacute;sticas patol&oacute;gicas de la se&ntilde;a de identidad de la EP son la p&eacute;rdida de neuronas dopamin&eacute;rgicas de la sustancia nigra e inclusiones intracelulares neuronales del cuerpo de Lewy. Parkinsonismo es t&iacute;picamente espor&aacute;dico en la naturaleza; sin embargo, varias raras formas familiares est&aacute;n vinculadas a los loci gen&eacute;ticos, y la identificaci&oacute;n de mutaciones causales ha proporcionado informaci&oacute;n sobre el proceso de la enfermedad. PARK8, identificado en 2002 por Funayama y colegas, parece ser una causa com&uacute;n de PD familiar. Aqu&iacute; describimos la clonaci&oacute;n de un gene nuevo que contiene mutaciones sin sentido, segregando con EP PARK8-ligado en cinco familias de Inglaterra y Espa&ntilde;a. Por el temblor observado en la EP y porque un n&uacute;mero de las familias es de ascendencia vasca, hemos nombrado a esta prote&iacute;na dardarina, derivado de la Vasco palabra dardara, temblor de significado.

Clonaci&oacute;n del gen que contiene las mutaciones que causan PARK8 vinculados con la enfermedad de Parkinson.

&#x8840;&#x6D46; &beta; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; (Abeta42) &#x548C;&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; &#xFF08;&#x52A0;&#x8F7D;&#xFF09; &#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 10q &#x4E0A;&#x7684;&#x540C;&#x4E00;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x533A;&#x57DF;&#x5185;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x578B;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#xFF0C;&#x5C06;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E3A;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x86CB;&#x767D;&#x6EB6;&#x9176;&#x7684;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x3002;Abeta &#x805A;&#x5408;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4ECE;&#x800C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x86CB;&#x767D;&#x6EB6;&#x9176;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4F1A;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E24;&#x8005;&#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x975E;&#x805A;&#x5408;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; Abeta &#x5904;&#x7406;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5904;&#x7406;&#x534F;&#x4F1A;&#x7684; Abeta42 &#x548C;&#x52A0;&#x8F7D;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027; (SNPs)&#x3002;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5904;&#x7406;&#x590D;&#x5408;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x5BF9;&#x4E09;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x63A7;&#x5236;&#x7CFB;&#x5217;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x5E7F;&#x544A;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5904;&#x7406; SNP &#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x4E0E;&#x8840;&#x6D46; Abeta42 10 &#x6269;&#x5C55;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E2D;&#x663E;&#x8457;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5206;&#x6790;&#x4E4B;&#x4E00;&#x5C31;&#x662F;&#x5728;&#x5904;&#x7406;&#x7B2C; 6 &#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x5F02;&#x4E49; C/T &#x591A;&#x6001;&#x6027; (PLAU_1 = rs2227564&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x53D8;&#x5316; &#xFF08;P141L&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x4E0E; AD &#x534F;&#x4F1A;&#x516D;&#x4E2A;&#x75C5;&#x4F8B;&#x5BF9;&#x7167;&#x7CFB;&#x5217;&#x4E2D; PLAU_1 &#x548C; 24 &#x6269;&#x5C55;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;CT &#x548C; TT PLAU_1 &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x8868;&#x660E;&#x534F;&#x4F1A; (P = 0.05&#xFF09; &#x603B;&#x4F53;&#x4F30;&#x8BA1;&#x7684;&#x51E0;&#x7387;&#x6BD4;&#x7387;&#x4E3A; 1.2 &#xFF08;1.0-1.5&#xFF09;&#x3002;CT &#x548C; TT &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x7684; PLAU_1 &#x4E5F;&#x4E0E;&#x8840;&#x6D46;&#x4E2D; 24 Abeta42 &#x6269;&#x5C55;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x9AD8;&#x7A0B;&#x76F8;&#x5173;&#x8054; (P = &#x6D41;&#x91CF;&#x8303;&#x56F4;&#x4E3A; 0.0006&#xFF09;&#x3002;&#x5728; Abeta40 &#x88AB;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x5347;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5904;&#x7406;&#x57FA;&#x56E0;&#x3001; &#x8840;&#x6D46; &mdash; &mdash; &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5927;&#x8111; &mdash; &mdash; Abeta42 &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;PLAU_1 &#x534F;&#x4F1A;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BE5; IDE &#x6216; VR22 &#x5730;&#x533A;&#x53D1;&#x73B0;&#x8840;&#x6D46; Abeta42&#x3001; &#x8D1F;&#x8F7D;&#x548C;&#x53D8;&#x91CF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6709;&#x529B;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x5904;&#x7406;&#x6216;&#x9644;&#x8FD1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x53C2;&#x4E0E;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x3002;PLAU_1 &#x662F;&#x6709;&#x9053;&#x7406;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0; Abeta42&#xFF0C;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x4F46;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x9700;&#x8981;&#x660E;&#x786E;&#x5730;&#x8BF4;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x70B9;&#x3002;

&#x9AD8;&#x67B6;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D; (Abeta42) &#x548C;&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x662F;&#x4E2D;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x578B;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Plasma amyloid beta protein (Abeta42) levels and late onset Alzheimer's disease (LOAD) have been linked to the same region on chromosome 10q. The PLAU gene within this region encodes urokinase-type plasminogen activator, which converts plasminogen to plasmin. Abeta aggregates induce PLAU expression thereby increasing plasmin, which degrades both aggregated and non-aggregated forms of Abeta. We evaluated single nucleotide polymorphisms (SNPs) in PLAU for association with Abeta42 and LOAD. PLAU SNP compound genotypes composed of haplotype pairs showed significant association with AD in three independent case-control series. PLAU SNP haplotypes associated significantly with plasma Abeta42 in 10 extended LOAD families. One of the SNPs analyzed was a missense C/T polymorphism in exon 6 of PLAU (PLAU_1=rs2227564), which causes a proline to leucine change (P141L). We analyzed PLAU_1 for association with AD in six case-control series and 24 extended LOAD families. The CT and TT PLAU_1 genotypes showed association (P=0.05) with an overall estimated odds ratio of 1.2 (1.0-1.5). The CT and TT genotypes of PLAU_1 were also associated with significant age-dependent elevation of plasma Abeta42 in 24 extended LOAD families (P=0.0006). In knockout mice lacking the PLAU gene, plasma--but not brain--Abeta42 as well as Abeta40 was significantly elevated, also in an age-dependent manner. The PLAU_1 associations were independent of the associations we found among plasma Abeta42, LOAD and variants in the IDE or VR22 region. These results provide strong evidence that PLAU or a nearby gene is involved in the development of LOAD. PLAU_1 is a plausible pathogenic mutation that could act by increasing Abeta42, but additional biological experiments are required to show this definitively.

Elevated amyloid beta protein (Abeta42) and late onset Alzheimer's disease are associated with single nucleotide polymorphisms in the urokinase-type plasminogen activator gene.

Plasmatiques de la prot&eacute;ine (Abeta42) b&ecirc;ta-amylo&iuml;de et l&#39;apparition tardive de la maladie d&#39;Alzheimer (charge) ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; une m&ecirc;me r&eacute;gion sur le chromosome 10 q. Le g&egrave;ne PLAU dans cette r&eacute;gion code activateur du plasminog&egrave;ne de type urokinase, qui convertit du plasminog&egrave;ne en plasmine. Agr&eacute;gats de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de induisent l&#39;expression de PLAU augmentant la plasmine, qui d&eacute;grade les deux agr&eacute;g&eacute;s et les formes non agr&eacute;g&eacute;es de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de. Nous avons &eacute;valu&eacute; les polymorphismes mononucl&eacute;otidiques (SNP) &agrave; PLAU pour association avec Abeta42 et de la charge. G&eacute;notypes compos&eacute;s PLAU SNP compos&eacute; de paires d&#39;haplotypes ont montr&eacute; une association significative avec les AD en trois s&eacute;ries de cas-t&eacute;moins ind&eacute;pendants. PLAU SNP haplotypes associ&eacute;s significativement &agrave; plasma Abeta42 &agrave; 10 familles &eacute;tendues de charge. L&#39;un des SNP analys&eacute;s &eacute;tait un polymorphisme de C/T faux-sens dans l&#39;exon 6 de PLAU (PLAU_1 = rs2227564), ce qui provoque une proline au changement de la leucine (P141L). Nous avons analys&eacute; PLAU_1 pour l&#39;association d&#39;Alzheimer dans six s&eacute;ries de cas-t&eacute;moins et 24 prolong&eacute;e des familles de charge. Les g&eacute;notypes de CT et TT PLAU_1 montrent une association (P = 0,05) avec un rapport de cotes estimatif global de 1,2 (1.0-1.5). Les g&eacute;notypes CT et TT de PLAU_1 ont &eacute;t&eacute; &eacute;galement associ&eacute;es &agrave; une augmentation significative selon l&#39;&acirc;ge du plasma Abeta42 &agrave; 24 &eacute;tendu familles de charge (P = 0,0006). Dans les souris d&eacute;pourvues du g&egrave;ne PLAU, plasma--mais pas de cerveau - Abeta42 ainsi que Abeta40 &eacute;tait significativement &eacute;lev&eacute;, aussi de fa&ccedil;on d&eacute;pendante de l&#39;&acirc;ge. Les associations PLAU_1 sont ind&eacute;pendantes des associations que nous avons trouv&eacute; chez plasma Abeta42, de charge et de variantes dans la r&eacute;gion IDE ou VR22. Ces r&eacute;sultats fournissent des preuves solides que PLAU ou un g&egrave;ne voisin est impliqu&eacute; dans le d&eacute;veloppement de la charge. PLAU_1 est une mutation pathog&egrave;ne plausible qui pourrait agir en augmentant l&#39;Abeta42, mais des exp&eacute;riences biologiques additionnelles sont n&eacute;cessaires pour montrer cela d&eacute;finitivement.

Prot&eacute;ine b&ecirc;ta-amylo&iuml;de &eacute;lev&eacute;es (Abeta42) et l&#39;apparition tardive de la maladie d&#39;Alzheimer sont associ&eacute;s aux polymorphismes simples de nucl&eacute;otide du g&egrave;ne d&#39;activateur du plasminog&egrave;ne de type urokinase.

Erh&#xF6;hte Amyloid-beta-Protein (Abeta42) und sp&#xE4;t einsetzenden Alzheimer-Krankheit sind mit Einzel-Nukleotid-Polymorphismen in der Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator-Gen assoziiert.

Livelli plasmatici di beta amiloide (Abeta42) proteine e tarda insorgenza del morbo di Alzheimer (carico) sono state collegate alla stessa regione sul cromosoma 10q. Il gene PLAU all&#39;interno di questa regione codifica attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi, che converte il plasminogeno in plasmina. Abeta aggregati inducono espressione PLAU, aumentando cos&igrave; la plasmina, che degrada sia aggregati e non aggregati forme di Abeta. Abbiamo valutato i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in PLAU per associazione con Abeta42 e carico. Genotipi composti PLAU SNP &egrave; composto da coppie di aplotipo ha mostrate significativa associazione con annuncio in tre serie di caso-controllo indipendente. PLAU SNP aplotipi associati significativamente con il plasma Abeta42 in 10 famiglie di carico estese. Uno dei polimorfismi analizzati era un polimorfismo C/T missenso nell&#39;esone 6 di PLAU (PLAU_1 = rs2227564), che provoca una prolina al cambiamento della leucina (P141L). Abbiamo analizzato PLAU_1 per associazione con annuncio in sei serie di caso-controllo e 24 estese famiglie di carico. I genotipi CT e TT PLAU_1 ha mostrato associazione (P = 0,05) con un rapporto di probabilit&agrave; complessiva stimata di 1,2 (1.0-1.5). I genotipi CT e TT di PLAU_1 sono stati anche associati con significativa elevazione et&agrave;-dipendente di plasma Abeta42 in 24 estese famiglie di carico (P = 0.0006). Topi knockout privi del gene PLAU, plasma - ma non cervello - Abeta42 cos&igrave; come Abeta40 fu significativamente elevato, anche in maniera et&agrave;-dipendente. Le associazioni di PLAU_1 erano indipendenti delle associazioni che abbiamo trovato tra plasma Abeta42, carico e varianti nella regione IDE o VR22. Questi risultati forniscono forti prove che PLAU o un gene nelle vicinanze &egrave; coinvolto nello sviluppo del carico. PLAU_1 &egrave; una mutazione patogena plausibile che potrebbe agire aumentando Abeta42, ma ulteriori esperimenti biologici sono tenuti a mostrare questo definitivamente.

Proteina elevato beta amiloide (Abeta42) e tarda insorgenza del morbo di Alzheimer sono associate con polimorfismi a singolo nucleotide nel gene attivatore del plasminogeno urochinasi-tipo.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (Abeta42) &#x8840;&#x6F3F;&#x3068;&#x5F8C;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (&#x8CA0;&#x8377;) &#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 10 q &#x4E0A;&#x306E;&#x540C;&#x3058;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x578B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3053;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x5185;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306A;&#x96C6;&#x8A08;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x96C6;&#x8A08;&#x304C;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x975E;&#x96C6;&#x8A08;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306A;&#x3092;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B; PLAU &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E; PLAU Abeta42 &#x3068;&#x8CA0;&#x8377;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x591A;&#x5F62; (SNPs) &#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;PLAU SNP &#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x3067; 3 &#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x5E83;&#x544A;&#x3068;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3002;PLAU SNP &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE; Abeta42 10 &#x62E1;&#x5F35;&#x8CA0;&#x8377;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; C/T &#x30DD;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30BA;&#x30E0; exon 6 PLAU &#x306E;&#x5206;&#x6790; SNPs &#x306E;&#x4E00; (PLAU_1 = rs2227564)&#x3001;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316; (P141L) &#x3078;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; 6 &#x30B1;&#x30FC;&#x30B9; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E; PLAU_1 &#x5354;&#x4F1A;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x3001;24 &#x8CA0;&#x8377;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x306B;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CT &#x3068; TT PLAU_1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x5354;&#x4F1A; (P = 0.05&#xFF09; &#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x63A8;&#x5B9A;&#x30AA;&#x30C3;&#x30BA;&#x6BD4;&#x306F; 1.2 (1.0 &#x301C; 1.5)&#x3002;PLAU_1 &#x306E; CT &#x3068; TT &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x3082; Abeta42 24 &#x3067;&#x62E1;&#x5F35;&#x8CA0;&#x8377;&#x5BB6;&#x65CF;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x4E0A;&#x6607;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; (P = 0.0006)&#x3002;PLAU &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;--&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x8133; &#x2015; Abeta42&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; Abeta40 &#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3002;PLAU_1 &#x30A2;&#x30BD;&#x30B7;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x6211;&#x3005; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE; Abeta42&#x3001;&#x8CA0;&#x8377;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x9593;&#x3067; IDE &#x307E;&#x305F;&#x306F; VR22 &#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5354;&#x4F1A;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; PLAU &#x5F37;&#x3044;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8FD1;&#x304F;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8CA0;&#x8377;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PLAU_1 Abeta42 &#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8AAC;&#x5F97;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5B9F;&#x9A13;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (Abeta42) &#x3068;&#x5F8C;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x578B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x591A;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta42) &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xB2A6;&#xAC8C; &#xAC1C;&#xC2DC; Alzheimer&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; (&#xBD80;&#xD558;) &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10q&#xC5D0; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; plasmin plasminogen &#xBCC0;&#xD658; urokinase &#xD615; plasminogen activator&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Abeta &#xC9D1;&#xACC4; &#xC9D1;&#xACC4; &#xB458; &#xBAA8;&#xB450; &#xC800;&#xD558; plasmin &#xBC0F; &#xBE44; &#xC9D1;&#xACC4; Abeta &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; Abeta42 &#xBD80;&#xD558;&#xC640; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; polymorphisms (Snp) &#xD3C9;&#xAC00;. &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; SNP &#xBCF5;&#xD569; genotypes &#xAD6C;&#xC131; haplotype &#xC30D; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xAC74; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD611;&#xD68C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; SNP haplotypes 10 &#xD655;&#xC7A5; &#xB85C;&#xB4DC; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0;&#xC11C; Abeta42 &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8;&#xC640; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. Snp &#xBD84;&#xC11D; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0;&#xC758; exon 6&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; missense C/T &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; (PLAU_1 = rs2227564), &#xD504;&#xB864;&#xB9B0; &#xC2E0; &#xBCC0;&#xD654; (P141L)&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C;. &#xC6B0;&#xB9AC; 6 &#xCF00;&#xC774;&#xC2A4; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xC640; &#xAD11;&#xACE0; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; PLAU_1 &#xBD84;&#xC11D; &#xBC0F; 24 &#xD655;&#xC7A5; &#xB85C;&#xB4DC; &#xAC00;&#xC871;. CT &#xBC0F; TT PLAU_1 genotypes &#xD611;&#xD68C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; (P = 0.05) 1.2 (1.0-1.5)&#xC758; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC608;&#xC0C1;&#xB41C; &#xD655;&#xB960; &#xBE44;&#xC728;. Plau_1&#xC758; CT &#xBC0F; TT genotypes &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; 24&#xC5D0;&#xC11C; Abeta42 &#xD655;&#xC7A5; &#xB85C;&#xB4DC; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xC5F0;&#xAD00;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4; (P = 0.0006). &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8;-&#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB1CC;-Abeta42 abeta40&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC0C1;&#xC2B9;, &#xB610;&#xD55C; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC871; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. PLAU_1 &#xD611;&#xD68C; &#xC6B0;&#xB9AC; IDE &#xB610;&#xB294; VR22 &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; Abeta42, &#xBD80;&#xD558; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xC885; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xD611;&#xD68C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD50C; &#xB77C;&#xC6B0; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD80;&#xD558;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;. PLAU_1 Abeta42, &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xD589;&#xB3D9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xB7F4;&#xB4EF;&#xD55C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBCC0;&#xC774; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACB0;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xAC83;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xC2E4;&#xD5D8;.

&#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta42) &#xBC0F; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; urokinase &#xD615; plasminogen activator &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; polymorphisms &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Niveles de prote&iacute;na (Abeta42) plasma beta amiloide y aparici&oacute;n tard&iacute;a de la enfermedad de Alzheimer (carga) se han vinculado a la misma regi&oacute;n en el cromosoma 10q. El gen PLAU dentro de esta regi&oacute;n codifica el activador del plasmin&oacute;geno tipo uroquinasa, que convierte el plasmin&oacute;geno en plasmina. Agregados de Abeta inducen la expresi&oacute;n de PLAU, aumentando as&iacute; la plasmina, que degrada tanto agregado y formas no agregada de Abeta. Evaluamos los polimorfismos de nucle&oacute;tido simple (SNP) en PLAU para asociaci&oacute;n con Abeta42 y carga. Genotipos compuestos PLAU SNP compuesta por pares de haplotipo mostr&oacute; asociaci&oacute;n significativa con AD en tres series de casos y controles independientes. PLAU SNP haplotipos asociados significativamente con plasma Abeta42 en 10 familias extendidas de la carga. Uno de los SNPs analizados fue un polimorfismo de C/T sin sentido en el ex&oacute;n 6 de PLAU (PLAU_1 = rs2227564), que causa una prolina a cambio de la leucina (P141L). Hemos analizado PLAU_1 para asociaci&oacute;n con AD en seis series de casos y controles y hab&iacute;a extendido de 24 familias de carga. Los genotipos de CT y TT PLAU_1 mostraron asociaci&oacute;n (P = 0. 05) con un total estimado odds ratio de 1.2 (1.0-1.5). Los genotipos de CT y TT de PLAU_1 tambi&eacute;n se asociaron con elevaci&oacute;n significativa dependiente de la edad del plasma Abeta42 en 24 extendido familias de carga (P = 0,0006). En ratones knockout que carecen del gen PLAU, plasma--pero no cerebro--Abeta42 as&iacute; como Abeta40 fue elevado significativamente, tambi&eacute;n de una manera dependiente de la edad. Las asociaciones de PLAU_1 eran independientes de las asociaciones que encontramos entre plasma Abeta42, carga y variantes en la regi&oacute;n IDE o VR22. Estos resultados proporcionan evidencia fuerte PLAU o un gen cercano est&aacute; implicado en el desarrollo de la carga. PLAU_1 es una mutaci&oacute;n patog&eacute;nica plausible que podr&iacute;a actuar incrementando Abeta42, pero experimentos biol&oacute;gicos adicionales est&aacute;n obligados a mostrar esta definitivamente.

Prote&iacute;na beta amiloide elevada (Abeta42) y la enfermedad de Alzheimer de inicio tard&iacute;o se asocian a polimorfismos de un solo nucle&oacute;tido en el gene de activador del plasmin&oacute;geno tipo uroquinasa.

&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3001;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2 (LRRK2) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0; DNA &#x3092;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0; (Gly2019 ser) &#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;767 &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x500B;&#x4EBA; 358 &#x30DE;&#x30EB;&#x30C1;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304B;&#x3089;&#x306E; 35 (5%) &#x500B;&#x4EBA;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53; (34) &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DB;&#x30E2; &#xFF08;1&#xFF09;&#x3001;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3001;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6240;&#x898B;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x5358;&#x4E00; LRRK2 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E; 5 &#xFF05; &#x3067;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x691C;&#x67FB;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5358;&#x4E00;&#x5171;&#x901A; LRRK2 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

Mutazioni nei ricchi di leucina ripetizione chinasi 2 (LRRK2) gene causare alcune forme di trasmissione autosomica dominante della malattia di Parkinson. Abbiamo misurato la frequenza di una mutazione del romanzo (Gly2019 ser) in familiare della malattia di Parkinson da DNA genomico dei pazienti e dei controlli di screening. Di 767 persone affette da 358 famiglie multiplex, 35 individui (5%) erano eterozigoti (34) o (uno) omozigote per la mutazione e avevano riscontri clinici tipici della malattia di Parkinson idiopatica. Cos&igrave;, i nostri risultati suggeriscono che una singola mutazione LRRK2 provoca il morbo di Parkinson nel 5% degli individui con malattia familiare. Lo screening per questa mutazione dovrebbe essere una componente del test genetico per la malattia di Parkinson.

Screening genetico per una singola mutazione LRRK2 comune in familiare della malattia di Parkinson.

&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x5BFC;&#x81F4;&#x67D0;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8; &#xFF08;Gly2019 ser&#xFF09; &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x5728;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x7B5B;&#x68C0;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4; DNA &#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x548C;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;&#x4ECE; 358 &#x591A;&#x91CD;&#x5BB6;&#x5EAD; 767 &#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7684; 35 &#xFF08;5%&#xFF09; &#x4E2A;&#x4EBA;&#x6742;&#x5408;&#x6027; (34) &#x6216;&#x7EAF;&#x5408;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#xFF08;&#x4E00;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5355;&#x4E2A; LRRK2 &#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684; 5%&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x7A81;&#x53D8;&#x7B5B;&#x67E5;&#x5E94;&#x8BE5;&#x662F;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x5355;&#x4E2A;&#x5E38;&#x89C1; LRRK2 &#x7A81;&#x53D8;&#x5728;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x7B5B;&#x67E5;&#x3002;

Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene cause some forms of autosomal dominant Parkinson's disease. We measured the frequency of a novel mutation (Gly2019 ser) in familial Parkinson's disease by screening genomic DNA of patients and controls. Of 767 affected individuals from 358 multiplex families, 35 (5%) individuals were either heterozygous (34) or homozygous (one) for the mutation, and had typical clinical findings of idiopathic Parkinson's disease. Thus, our results suggest that a single LRRK2 mutation causes Parkinson's disease in 5% of individuals with familial disease. Screening for this mutation should be a component of genetic testing for Parkinson's disease.

Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial Parkinson's disease.

Des mutations dans la leucine-rich r&eacute;p&eacute;ter kinase 2 (LRRK2) g&egrave;ne provoquer certaines formes de transmission autosomique dominante de Parkinson. Nous avons mesur&eacute; la fr&eacute;quence d&#39;une nouvelle mutation (ser Gly2019) dans la maladie de Parkinson familiale par d&eacute;pistage ADN g&eacute;nomique des patients et des contr&ocirc;les. 767 Personnes touch&eacute;es de 358 familles multiplexes, 35 personnes (5 %) &eacute;taient (34) h&eacute;t&eacute;rozygotes ou homozygote (un) pour la mutation et avaient des signes cliniques typiques de la maladie de Parkinson idiopathique. Ainsi, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;une seule mutation LRRK2 provoque la maladie de Parkinson chez 5 % des personnes atteintes de maladie familiale. D&eacute;pistage de cette mutation devrait &ecirc;tre une composante du d&eacute;pistage g&eacute;n&eacute;tique de la maladie de Parkinson.

D&eacute;pistage g&eacute;n&eacute;tique pour une seule mutation LRRK2 commune dans la maladie de Parkinson familiale.

Genetische Screening nach einer einzigen gemeinsamen LRRK2 Mutation in famili&#xE4;ren Parkinson-Krankheit.

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD0A4; 2 (LRRK2) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC6D0;&#xC778; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC00;&#xC871; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; DNA&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (Gly2019 ser)&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xCE21;&#xC815;. 358 &#xBA40;&#xD2F0;&#xD50C;&#xB809;&#xC2A4; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC11C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; 767, 35 (5%) &#xAC1C;&#xC778; heterozygous (34) &#xB610;&#xB294; homozygous &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; (1) &#xBC0F; &#xD2B9; &#xBC1C;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2E8;&#xC77C; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC871; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; 5%&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC0AC;&#xB294; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xC77C; &#xACF5;&#xD1B5; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC80;&#xC0AC;.

Las mutaciones en la quinasa repetici&oacute;n rica en leucina 2 (LRRK2) gen causar algunas formas de Parkinson dominante autosomal. Para medir la frecuencia de una mutaci&oacute;n (Gly2019 ser) en la enfermedad de Parkinson familiar detecci&oacute;n de ADN gen&oacute;mico de pacientes y controles. De las 767 personas afectadas de 358 familias m&uacute;ltiplexes, 35 personas (5%) eran heterocigotos (34) o (uno) homocigoto para la mutaci&oacute;n y ten&iacute;an resultados cl&iacute;nicos t&iacute;picos de la enfermedad de Parkinson idiop&aacute;tica. As&iacute;, nuestros resultados sugieren que una sola mutaci&oacute;n de LRRK2 causa la enfermedad de Parkinson en el 5% de los individuos con enfermedad familiar. Proyecci&oacute;n para esta mutaci&oacute;n debe ser un componente de las pruebas gen&eacute;ticas para la enfermedad de Parkinson.

La investigaci&oacute;n gen&eacute;tica para una sola mutaci&oacute;n de LRRK2 com&uacute;n en la enfermedad de Parkinson familiar.

&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3001;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2 (LRRK2) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3001;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3; 2019 (Gly2019 ser) &#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x304C;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3001;A--&gt; 2877510 g &#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x8AB0;&#x306E; 263 &#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x75C5;&#x3001;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3; 41 LRRK2 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x969C;&#x5BB3;, 482 &#x60A3;&#x8005;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F; 8 (1.6%) &#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5358;&#x4E00;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3067;&#x6563;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x7BA1;&#x7406;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x5171;&#x901A; LRRK2 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3002;

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD0A4; 2 (LRRK2)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD2B9; &#xBC1C;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; heterozygous &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, codon 2019 (Gly2019 ser)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; aminoacid &#xB300;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; A--&gt; 2877510 g&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; 263 &#xBCD1; &#xC801; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4; &#xC9C8;&#xBCD1;, lrrk2&#xC758; exon 41&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xC18D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC640; 482 &#xD658;&#xC790; &#xD3C9;&#xAC00;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; 8 &#xAC1C; (1.6%) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xC77C; &#xBA58;&#xB378;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xC0C1;&#xB2F4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xB294;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD2B9; &#xBC1C;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;.

Mutazioni nei ricchi di leucina ripetizione chinasi 2 (LRRK2) gene hanno dimostrato di provocare autosomica dominante della malattia di Parkinson. Sono state identificate alcune mutazioni in questo gene. Abbiamo studiato la frequenza di una mutazione in eterozigosi comune, 2877510 g,--&gt; A, che produce una glicina per la sostituzione degli aminoacidi serina nel codone 2019 (ser Gly2019), nella malattia di Parkinson idiopatica. Abbiamo valutato 482 pazienti con la malattia, di cui 263 confermarono patologicamente malattia, attraverso il sequenziamento diretto per mutazioni nell&#39;esone 41 di LRRK2. La mutazione era presente in 8 pazienti (1,6%). Abbiamo dimostrato che una singola mutazione mendeliana comune &egrave; implicata in sporadica della malattia di Parkinson. Suggeriamo che prova per questa mutazione sar&agrave; importante per la gestione e la consulenza genetica dei pazienti con malattia di Parkinson.

Una mutazione LRRK2 comune della malattia di Parkinson idiopatica.

&#x7A81;&#x53D8;&#x5728;&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x57FA;&#x56E0;&#x6709;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5F15;&#x8D77;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3002;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;2877510 g--&gt; A &#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x66FF;&#x4EE3;&#x5BC6;&#x7801; 2019 &#xFF08;Gly2019 ser&#xFF09;&#x3001; &#x9891;&#x7387;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; 263 &#x75C5;&#x7406;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7531;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x6CD5;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 41 &#x7684; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E3A; 482 &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7A81;&#x53D8;&#x5728;&#x573A;&#x516B; (1.6%) &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x4E00;&#x5B5F;&#x5FB7;&#x5C14;&#x7A81;&#x53D8;&#x5377;&#x5165;&#x6563;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6B64;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C06;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x54A8;&#x8BE2;&#x4E0E;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;

&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x5E38;&#x89C1; LRRK2 &#x7A81;&#x53D8;&#x3002;

Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene have been shown to cause autosomal dominant Parkinson's disease. Few mutations in this gene have been identified. We investigated the frequency of a common heterozygous mutation, 2877510 g-->A, which produces a glycine to serine aminoacid substitution at codon 2019 (Gly2019 ser), in idiopathic Parkinson's disease. We assessed 482 patients with the disorder, of whom 263 had pathologically confirmed disease, by direct sequencing for mutations in exon 41 of LRRK2. The mutation was present in eight (1.6%) patients. We have shown that a common single Mendelian mutation is implicated in sporadic Parkinson's disease. We suggest that testing for this mutation will be important in the management and genetic counselling of patients with Parkinson's disease.

A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson's disease.

Des mutations dans la leucine-rich r&eacute;p&eacute;ter kinase 2 (LRRK2) g&egrave;nes ont d&eacute;montr&eacute; au autosomique dominante de Parkinson. Quelques mutations dans ce g&egrave;ne ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;es. Nous avons &eacute;tudi&eacute; la fr&eacute;quence d&#39;une mutation h&eacute;t&eacute;rozygote commune, 2877510 g--&gt; A, ce qui produit une glycine &agrave; la substitution d&#39;acide amin&eacute; s&eacute;rine au codon 2019 (ser Gly2019), dans la maladie de Parkinson idiopathique. Nous avons &eacute;valu&eacute; 482 patients atteints de la maladie, dont 263 avait pathologiquement confirm&eacute; de la maladie, par s&eacute;quen&ccedil;age direct pour les mutations dans l&#39;exon 41 de LRRK2. La mutation &eacute;tait pr&eacute;sente chez huit patients (1,6 %). Nous avons montr&eacute; qu&#39;une mutation commune mend&eacute;lienne est impliqu&eacute;e dans la maladie de Parkinson sporadique. Nous sugg&eacute;rons que les tests pour cette mutation sera important dans la gestion et le Conseil g&eacute;n&eacute;tique des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Une mutation LRRK2 courante dans la maladie de Parkinson idiopathique.

Eine gemeinsame LRRK2 Mutation bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit.

Las mutaciones en la quinasa repetici&oacute;n rica en leucina 2 (LRRK2) gene han demostrado causar dominante autosomal la enfermedad de Parkinson. Se han identificado algunas mutaciones en este gene. Investigamos la frecuencia de una mutaci&oacute;n heterozig&oacute;tica com&uacute;n, g 2877510--&gt; A, que produce una glicina a sustituci&oacute;n de amino&aacute;cido serina en el cod&oacute;n 2019 (ser Gly2019), en la enfermedad de Parkinson idiop&aacute;tica. Se evaluaron a 482 pacientes con la enfermedad, de los cuales 263 hab&iacute;a confirmado patol&oacute;gico de la enfermedad, por la secuencia directa para las mutaciones en el ex&oacute;n 41 de LRRK2. La mutaci&oacute;n estaba presente en ocho pacientes (1,6%). Hemos demostrado que una sola mutaci&oacute;n mendeliana com&uacute;n est&aacute; implicada en la enfermedad de Parkinson espor&aacute;dica. Sugerimos que la prueba para esta mutaci&oacute;n ser&aacute; importante en la gesti&oacute;n y asesoramiento gen&eacute;tico de pacientes con enfermedad de Parkinson.

Una mutaci&oacute;n de LRRK2 com&uacute;n en la enfermedad de Parkinson idiop&aacute;tica.

Recientemente hemos identificado mutaciones en un gen rico en leucina repetici&oacute;n quinasa-2 (LRRK2), que causan la enfermedad autos&oacute;mica dominante con Parkinson de. Aqu&iacute;, Describimos dos familias con autos&oacute;mica dominante de Parkinson causado por una mutaci&oacute;n G2019S LRRK2. Presentamos aqu&iacute; una descripci&oacute;n cl&iacute;nica de los pacientes, incluyendo la tomograf&iacute;a de emisi&oacute;n de positr&oacute;n de 6-18 F-fluoro-L-dopa y discutir las posibles consecuencias de esta mutaci&oacute;n, que altera un residuo conservado en un dominio necesario para la activaci&oacute;n de la cinasa.

Cl&iacute;nico y positron emission tomography de la enfermedad de Parkinson causada por LRRK2.

&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176;-2 (LRRK2)&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x4F18;&#x52BF;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; LRRK2 G2019S &#x7A81;&#x53D8;&#x81F4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5EA7;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC; 6 18 F-&#x6C1F;-L-&#x4E8C;&#x7F9F;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x63CF;&#x8FF0;&#x548C;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6B64;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6539;&#x53D8;&#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x57DF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4E34;&#x5E8A;&#x548C;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x6210;&#x50CF; LRRK2 &#x5F15;&#x8D77;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3002;

We have recently identified mutations in a gene leucine-rich repeat kinase-2 (LRRK2), which cause autosomal dominant Parkinson's disease. Here, we describe two families with autosomal dominant Parkinson's disease caused by a LRRK2 G2019S mutation. We present here a clinical description of patients, including 6-(18)F-fluoro-L-dopa positron emission tomography and discuss the potential implications of this mutation, which alters a conserved residue in a domain required for kinase activation.

Clinical and positron emission tomography of Parkinson's disease caused by LRRK2.

Nous avons r&eacute;cemment identifi&eacute; des mutations en g&egrave;ne leucine-rich repeat kinase-2 (LRRK2), qui entra&icirc;nent des autosomique dominante de Parkinson. Nous d&eacute;crivons ici les deux familles avec autosomique dominante Parkinson maladie caus&eacute;e par une mutation G2019S LRRK2. Nous pr&eacute;sentons ici une description clinique des patients, y compris la tomographie par &eacute;mission de 6-18 F-fluoro-L-dopa et discuter des r&eacute;percussions potentielles de cette mutation, qui modifie un r&eacute;sidu conserv&eacute; dans un domaine requis pour l&#39;activation de la kinase.

Clinique et tomographie d&#39;&eacute;mission de la maladie de Parkinson caus&eacute;e par LRRK2.

Klinische und Positronenemissionstomographie der Parkinson-Krankheit verursacht durch LRRK2.

Recentemente abbiamo identificato le mutazioni in un gene leucina-rich repeat chinasi-2 (LRRK2), che causano autosomica dominante della malattia di Parkinson. Qui, descriviamo due famiglie con trasmissione autosomica dominante di Parkinson causata da una mutazione LRRK2 G2019S. Noi presentiamo qui una descrizione clinica dei pazienti, compresi 6-18 F-fluoro-L-dopa tomografia ad emissione di positroni e discutere le potenziali implicazioni di questa mutazione, che altera un residuo conservato in un dominio necessario per l&#39;attivazione della chinasi.

Clinica e tomografia ad emissione di positroni del morbo di Parkinson, causata da LRRK2.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; - 2 (LRRK2) &#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LRRK2 G2019S &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; 2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053; 6 18 F &#x30D5;&#x30C3;&#x7D20; L &#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x967D;&#x96FB;&#x5B50;&#x653E;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C64;&#x64AE;&#x5F71;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x8AAC;&#x660E;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6B8B;&#x6E23;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3053;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8A71;&#x3057;&#x5408;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81E8;&#x5E8A;&#x3068;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3; ct &#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; LRRK2 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2E0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;-2 (LRRK2)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; LRRK2 G2019S &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB450; &#xAC00;&#xC871;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30; 6-(18) F-&#xBD88; &#xD654;-&#xD328;-dopa &#xC591;&#xC804;&#xC790; &#xBC29;&#xCD9C; &#xB2E8;&#xCE35; &#xCD2C;&#xC601; &#xB4F1; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC124;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC774;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85;.

&#xC784;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC591;&#xC804;&#xC790; &#xBC29;&#xCD9C; &#xB2E8;&#xCE35; &#xCD2C;&#xC601; lrrk2&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758;.

&#xC8FC;&#xC694; &#xC9C4;&#xD589; &#xBA85;&#xBC31; &#xD558; &#xAC8C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; 5 &#xAC1C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; PD (&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xAE30;&#xCD08; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xB09C; 10 &#xB144;&#xAC04; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5B4;&#xC654;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC;, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACBD;&#xB85C; PD, &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC7A5;&#xC560;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xB4F1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;. &#xBA58;&#xB378;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xD559; &#xC720;&#xC804; predisposition &#xAC00;&#xC871; PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xC131;&#xACF5; &#xD588;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D;&#xC774; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xAC15;&#xC870; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4; &#xC544;&#xBB34; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC694;&#xC778; &#xBA85;&#xBC31; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C;. PD&#xC758; &#xC790;&#xD654; &#xC728; &#xC694;&#xC778;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6C0;&#xC774; &#xB9CE;&#xC740; underpowered &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; multifactorial &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBC16;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; &#xACBD;&#xCC30; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB85C;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xC804; &#xACBD;&#xB85C;: &#xAC80;&#xD1A0;.

&#x53D6;&#x5F97;&#x91CD;&#x5927;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5DF2;&#x5728;&#x8FC7;&#x53BB;&#x5341;&#x5E74;&#x4E2D;&#x4E86;&#x89E3; PD (&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#xFF09; &#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x57FA;&#x7840;&#x4E0E;&#x4E94;&#x4E2A;&#x6BEB;&#x4E0D;&#x542B;&#x7CCA;&#x5730;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x5176;&#x7ED3;&#x679C;&#x662F;&#xFF0C;&#x591A;&#x4E2A;&#x8DEF;&#x5F84;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684; PD&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5B5F;&#x5FB7;&#x5C14;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x5DF2;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x5BB6;&#x65CF; PD &#x9057;&#x4F20;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x91CD;&#x7533;&#x8FD9;&#x4E00;&#x70B9;&#x4E0D;&#x5728;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#x6CA1;&#x6709;&#x9057;&#x4F20;&#x56E0;&#x7D20;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6BEB;&#x4E0D;&#x542B;&#x7CCA;&#x5730;&#x5173;&#x8054;&#x96F6;&#x661F; PD &#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x66F4;&#x5927;&#x3002;&#x5F88;&#x96BE;&#x786E;&#x5B9A;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x4E2D;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8BB8;&#x591A;&#x52A8;&#x529B;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E00;&#x76F4;&#x65E0;&#x6CD5;&#x5256;&#x6790;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x591A;&#x56E0;&#x7D20;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6210;&#x5206;&#x3002;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E86;&#x5185;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9057;&#x4F20;&#x9014;&#x5F84;&#xFF1A; &#x5BA1;&#x67E5;&#x3002;

Major progress has been made in the last decade in understanding the genetic basis of PD (Parkinson's disease) with five genes unequivocally associated with disease. As a result, multiple pathways have been implicated in the pathogenesis of PD, including proteasome impairment and mitochondrial dysfunction. Although Mendelian genetics has been successful in establishing a genetic predisposition for familial PD, this has not been reiterated in the sporadic form. In fact no genetic factors have been unequivocally associated with increased risk for sporadic PD. The difficulty in identifying susceptibility factors in PD has not only been because of numerous underpowered studies, but we have been unable to dissect out the genetic component in a multifactorial disease. This review aims to summarize the genetic findings within PD.

Molecular genetic pathways in Parkinson's disease: a review.

Grands progr&egrave;s r&eacute;alis&eacute;s ces dix derni&egrave;res ann&eacute;es dans la compr&eacute;hension de la base g&eacute;n&eacute;tique de PD (la maladie de Parkinson) avec cinq g&egrave;nes sans &eacute;quivoque associ&eacute;es &agrave; la maladie. En cons&eacute;quence, plusieurs voies ont &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;s dans la pathogen&egrave;se du PD, y compris la d&eacute;pr&eacute;ciation du prot&eacute;asome et dysfonctionnement mitochondrial. Bien que la g&eacute;n&eacute;tique mend&eacute;lienne a &eacute;t&eacute; r&eacute;ussie &agrave; &eacute;tablir une pr&eacute;disposition g&eacute;n&eacute;tique pour PD familial, cela a &eacute;t&eacute; r&eacute;it&eacute;r&eacute; pas dans la forme sporadique. En fait, aucun des facteurs g&eacute;n&eacute;tiques n&#39;ont &eacute;t&eacute; sans &eacute;quivoque associ&eacute;es &agrave; un risque accru de PD sporadique. La difficult&eacute; &agrave; identifier les facteurs de susceptibilit&eacute; dans PD a &eacute;t&eacute; non seulement en raison de nombreuses &eacute;tudes de faible puissance, mais nous avons &eacute;t&eacute; incapables de diss&eacute;quer sur la composante g&eacute;n&eacute;tique &agrave; une maladie multifactorielle. Cet examen a pour but de r&eacute;sumer les r&eacute;sultats g&eacute;n&eacute;tiques au sein du PD.

Les voies g&eacute;n&eacute;tiques mol&eacute;culaires dans la maladie de Parkinson : une revue.

Gro&szlig;e Fortschritte erzielt worden im letzten Jahrzehnt zum Verst&auml;ndnis der genetischen Basis der PD (Parkinson-Krankheit) mit f&uuml;nf Genen Krankheit eindeutig zugeordnet. Infolgedessen haben mehrere Wege in die Pathogenese der PD, einschlie&szlig;lich Proteasom Wertminderung und mitochondriale Dysfunktion verwickelt. Obwohl Mendelian Genetik zur Schaffung einer genetischen Pr&auml;disposition f&uuml;r famili&auml;re PD gelungen, hat dies nicht in die sporadische Form bekr&auml;ftigt worden. In der Tat wurden keine genetischen Faktoren erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r sporadische PD eindeutig zugeordnet. Die Schwierigkeit bei der Ermittlung von Suszeptibilit&auml;tsfaktoren PD wurde nicht nur wegen der zahlreichen untermotorisiert Studien, aber wir konnten nicht die genetische Komponente in eine multifaktorielle Erkrankung zu sezieren. Diese Bewertung soll die genetischen Erkenntnisse innerhalb der PD-zusammenfassen.

Molekulare genetische Wege bei Parkinson-Krankheit: eine &Uuml;berpr&uuml;fung.

Importanti progressi compiuti nell&#39;ultimo decennio nel comprendere le basi genetiche di PD (morbo di Parkinson) con cinque geni inequivocabilmente associate alla malattia. Di conseguenza, percorsi multipli sono stati implicati nella patogenesi del PD, tra cui la svalutazione del proteasoma e disfunzione mitocondriale. Anche se la genetica mendeliana &egrave; riuscita a stabilire una predisposizione genetica familiare PD, questo non ha stato reiterato in forma sporadica. Infatti nessun fattori genetici sono stati inequivocabilmente associati con aumentato rischio per PD sporadici. La difficolt&agrave; di identificare i fattori di suscettibilit&agrave; nel PD non &egrave; stato solo a causa di numerosi studi sottodimensionati, ma noi siamo stati in grado di sezionare la componente genetica in una malattia multifattoriale. Questa rassegna mira a riassumere le scoperte genetiche all&#39;interno del PD.

Molecular pathways genetica nella malattia di Parkinson: una revisione.

&#x306F;&#x3063;&#x304D;&#x308A;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; 5 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x9032;&#x884C; PD (&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;) &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E; 10 &#x5E74;&#x3067;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x542B;&#x3080; PD &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C7;&#x30EB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7D20;&#x56E0;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; PD &#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x306B;&#x6210;&#x529F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x3067;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x305F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x3063;&#x304D;&#x308A;&#x3068;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A; PD &#x306E;&#x9AD8;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5371;&#x967A;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PD &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x96E3;&#x3057;&#x3055;&#x3060;&#x3051;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x529B;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x591A;&#x56E0;&#x5B50;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F; PD &#x5185;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6240;&#x898B;&#x306E;&#x8981;&#x7D04;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x7D4C;&#x8DEF;&#xFF1A; &#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3002;

Importantes progresos en la &uacute;ltima d&eacute;cada en la comprensi&oacute;n de las bases gen&eacute;ticas de la EP (la enfermedad de Parkinson) con cinco genes inequ&iacute;vocamente asociados a enfermedad. Como resultado, m&uacute;ltiples v&iacute;as han sido implicadas en la patog&eacute;nesis de la EP, incluyendo el deterioro de la proteasoma y disfunci&oacute;n mitocondrial. Aunque la gen&eacute;tica mendeliana ha tenido &eacute;xito en el establecimiento de una predisposici&oacute;n gen&eacute;tica para la EP familiar, esto no se ha reiterado en forma espor&aacute;dica. De hecho no hay factores gen&eacute;ticos han sido inequ&iacute;vocamente asociados con un mayor riesgo para la EP espor&aacute;dica. La dificultad en la identificaci&oacute;n de factores de susceptibilidad en la EP no ha sido s&oacute;lo por numerosos estudios de poca potencia, pero no hemos podido disecar hacia fuera el componente gen&eacute;tico en una enfermedad multifactorial. Esta revisi&oacute;n pretende resumir los resultados gen&eacute;ticos dentro de PD.

V&iacute;as moleculares gen&eacute;ticas en la enfermedad de Parkinson: una revisi&oacute;n.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684; 118 &#x4F8B;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x662F; 5.1%&#x3002;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x4F18;&#x52BF;&#x3001; &#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E3B;&#x9898;&#x5206;&#x4EAB; Y1699C &#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5927;&#x5BB6;&#x65CF;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4EFD;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x3001; &#x75C5;&#x7406;&#x53CA;&#x5F71;&#x50CF;&#x5B66;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5927;&#x7684;&#x82F1;&#x56FD;&#x4EB2;&#x60C5;&#x578B;&#x5305;&#x62EC;&#x5355;&#x65B9;&#x9762;&#x817F;&#x9707;&#x98A4;&#x53D1;&#x75C5;&#x548C;&#x811A;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D;&#x5728;&#x54EA;&#x513F;&#x7A81;&#x51FA;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x7684;&#x3001; &#x9488;&#x5BF9;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;&#x6709;&#x65E0;&#x91CD;&#x5927;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7206;&#x53D1;&#x8FDE;&#x7EED;&#x51E0;&#x4EE3;&#x4E2D;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x3002;&#x4E00;&#x4F4D;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x663E;&#x793A;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x8DEF;&#x6613;&#x4F53;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x6709;&#x5C11;&#x91CF;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x6613;&#x6C0F;&#x3002;18F-&#x4E8C;&#x7F9F;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x626B;&#x63CF; (PET) &#x7684;&#x53E6;&#x4E00;&#x540D;&#x75C5;&#x4EBA;&#x8868;&#x660E;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x3002;18F-&#x4E8C;&#x7F9F;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;-PET &#x626B;&#x63CF;&#x4E4B;&#x524D;&#x786E;&#x5B9A;&#x75BE;&#x75C5;&#x8F68;&#x8FF9;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x4E2D;&#x6CA1;&#x6709;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x4E9A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x578B;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x55C5;&#x89C9;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5728;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E3B;&#x9898;&#x548C;&#x55C5;&#x7403;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x8111;&#x5E72;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4E00;&#x4F8B;&#x53D1;&#x73B0;&#x6613;&#x6C0F;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x6B64;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x627F;&#x8BFA;&#x6240;&#x6709; 51 &#x7528; LRRK2 117 &#x5176;&#x4ED6;&#x8F83;&#x5C0F;&#x7684;&#x82F1;&#x56FD;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C4F;&#x5E55;&#x3002;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x662F; G2019S&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E24;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7A81;&#x53D8;&#x3001; R1941H &#x548C; T2356I&#xFF0C;&#x5728;&#x7F16;&#x7801;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7531; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x4E3A;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x4F18;&#x52BF;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x8868;&#x578B;&#x3001; &#x75C5;&#x7406;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x6210;&#x50CF;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x3001; &#x665A;&#x53D1;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;

&#x7F16;&#x7801; dardarin (PARK8) &#x7684; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#xFF1A; &#x4E34;&#x5E8A;&#x3001; &#x75C5;&#x7406;&#x3001; &#x55C5;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x6210;&#x50CF;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x6570;&#x636E;&#x3002;

We have established that the frequency of LRRK2 mutations in a series of 118 cases of familial Parkinson's disease is 5.1%. In the largest family with autosomal dominant, late-onset Parkinson's disease where affected subjects share a Y1699C missense mutation we provide a detailed clinical, pathological and imaging report. The phenotype in this large British kindred included asymmetrical, levodopa-responsive parkinsonism where unilateral leg tremor at onset and foot dystonia were prominent features. There was no significant abnormality of cognition but there was prominent behavioural disorder. We observed a lower age of onset in successive generations. Histopathology in one patient showed substantia nigra cell loss and Lewy body formation, with small numbers of cortical Lewy bodies. 18F-dopa positron emission tomography (PET) in another patient showed a pattern of nigrostriatal dysfunction typical of idiopathic Parkinson's disease. 18F-dopa-PET scans in unaffected family members prior to identifying the disease locus did not detect subclinical nigrostriatal dysfunction. Olfaction was assessed in affected subjects and Lewy bodies were identified in the olfactory bulb as well as cortex and brainstem of one deceased patient. In order to assess the role of mutations in this gene in other familial cases we undertook a mutation screen of all 51 exons of LRRK2 in 117 other smaller British kindreds with familial Parkinson's disease. The commonest mutation was G2019S and we also identified two novel mutations, R1941H and T2356I, in the coding sequence. These data suggest that parkinsonism caused by mutations in LRRK2 is likely to represent the commonest locus for autosomal dominant Parkinson's disease with a phenotype, pathology and in vivo imaging similar to idiopathic, late-onset Parkinson's disease.

Mutations in the gene LRRK2 encoding dardarin (PARK8) cause familial Parkinson's disease: clinical, pathological, olfactory and functional imaging and genetic data.

Nous avons &eacute;tabli que la fr&eacute;quence des mutations LRRK2 dans une s&eacute;rie de 118 cas de la maladie de Parkinson familiale est de 5,1 %. Dans la plus grande famille avec transmission autosomique dominante, tardives de Parkinson o&ugrave; les sujets atteints partagent une mutation faux-sens de Y1699C, nous fournissons un rapport d&eacute;taill&eacute; de la clinique, pathologique et d&#39;imagerie. Le ph&eacute;notype dans cette grande parent&eacute; britannique inclus parkinsonisme asym&eacute;trique, l&eacute;vodopa, o&ugrave; les tremblements de la jambe unilat&eacute;ral &agrave; pied et l&#39;apparition de la dystonie &eacute;taient caract&eacute;ristiques marquantes. Il n&#39;y n&#39;avait aucune anomalie significative de la cognition, mais il y avait des trouble du comportement. Nous avons observ&eacute; un &acirc;ge inf&eacute;rieur d&#39;apparition dans les g&eacute;n&eacute;rations successives. Histopathologie chez un patient ont montr&eacute; la perte de cellules substantia nigra et formation de corps de Lewy, avec un petit nombre de corps de Lewy corticales. 18F-dopa TEP (PET) chez un autre patient a montr&eacute; un patron de dysfonctionnement sont typiques de la maladie de Parkinson idiopathique. 18F-dopa-tep en membres de la famille affect&eacute;es avant d&#39;identifier le locus de la maladie n&#39;a pas d&eacute;tect&eacute; de dysfonctionnement sont infracliniques. Olfaction a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;e chez les sujets atteints et les corps de Lewy sont identifi&eacute;s dans le bulbe olfactif ainsi que le cortex et le tronc c&eacute;r&eacute;bral d&#39;un patient d&eacute;c&eacute;d&eacute;. Afin d&#39;&eacute;valuer le r&ocirc;le des mutations de ce g&egrave;ne dans les autres cas familiaux, nous avons entrepris un &eacute;cran de mutation de tous les 51 exons de LRRK2 dans 117 autres petites tribus britanniques avec la maladie de Parkinson familiale. La mutation plus fr&eacute;quente a &eacute;t&eacute; G2019S et nous avons aussi identifi&eacute; deux nouvelles mutations, R1941H et T2356I, dans la s&eacute;quence codante. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent que le parkinsonisme due &agrave; des mutations LRRK2 est susceptible de repr&eacute;senter le plus fr&eacute;quente locus autosomal dominant maladie de Parkinson avec un ph&eacute;notype, la pathologie et l&#39;imagerie in vivo semblable &agrave; la maladie de Parkinson idiopathique, tardives.

Des mutations du g&egrave;ne LRRK2 dardarin (PARK8) causent la maladie de Parkinson familiale : imagerie clinique, pathologique, olfactif et fonctionnel et les donn&eacute;es g&eacute;n&eacute;tiques.

Wir haben festgestellt, dass die H&auml;ufigkeit von LRRK2 Mutationen in einer Reihe von 118 F&auml;llen der famili&auml;ren Parkinson-Krankheit 5,1 % ist. In der gr&ouml;&szlig;ten Familie mit autosomal dominant, sp&auml;t beginnende Parkinson Krankheit in dem betroffenen eine Missense-Mutation Y1699C Teilen bieten wir einen ausf&uuml;hrlichen Bericht der klinischen, pathologischen und imaging. Der Ph&auml;notyp in diesem gro&szlig;en britischen Familie enthalten asymmetrische, Levodopa-responsive Parkinsonismus, wo einseitige Bein Beben am Beginn und Fu&szlig; Dystonie waren herausragende Merkmale. Gab es keine signifikante Anomalie der Erkenntnis aber gab es prominente Verhaltensst&ouml;rungen St&ouml;rung. Wir beobachteten eine niedrigere Manifestationsalter in aufeinander folgenden Generationen. Histopathologie in einem Patienten zeigten Substantia Nigra Zelle Verlust und Lewy-K&ouml;rper-Formation mit kleinen St&uuml;ckzahlen kortikale Lewy-K&ouml;rper. 18F-Dopa Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in einem anderen Patienten zeigte sich ein Muster von Nigrostriatal Dysfunktion der idiopathischen Parkinson-Krankheit typische. 18F-Dopa-PET-Scans im unber&uuml;hrt Familienmitglieder vor der Identifizierung der Krankheit-Locus hat subklinische Nigrostriatal Dysfunktion nicht erkannt. Olofaktion wurde im betroffenen bewertet und Lewy-K&ouml;rper in den Riechkolben sowie Rinde und Hirnstamm von einem verstorbenen Patienten identifiziert wurden. F&uuml;r die Beurteilung die Rolle von Mutationen in diesem Gen bei anderen famili&auml;ren F&auml;llen unternahmen wir einen Mutation-Bildschirm des alle 51 Exons von LRRK2 in 117 andere kleineren britischen Familien mit famili&auml;rer Parkinson-Krankheit. Die h&auml;ufigste Mutation war G2019S und wir auch zwei neue Mutationen, R1941H und T2356I, in die kodierende Sequenz identifiziert. Diese Daten legen nahe, dass Parkinson-Syndrom durch Mutationen im LRRK2 verursacht die h&auml;ufigste Ort f&uuml;r autosomal dominante Parkinson&#39;sche Krankheit mit einem Ph&auml;notyp, Pathologie und in-vivo Bildgebung idiopathische, sp&auml;t beginnende Parkinson-Krankheit &auml;hnlich darstellen d&uuml;rfte.

Mutationen im Gen LRRK2 Dardarin (PARK8) dazu f&uuml;hren, dass famili&auml;re Parkinson-Krankheit: klinische, pathologische, olfaktorische und funktionelle Bildgebung und genetische Daten.

Abbiamo stabilito che la frequenza di mutazioni LRRK2 in una serie di 118 casi di familiare della malattia di Parkinson &egrave; 5,1%. Il pi&ugrave; grande della famiglia con trasmissione autosomica dominante, ad insorgenza tardiva della malattia di Parkinson dove soggetti interessati condividono una mutazione missenso Y1699C forniamo un dettagliato rapporto clinico, patologico e imaging. Il fenotipo in questo grande kindred britannico incluso parkinsonismo asimmetrico, levodopa-sensible a reagire dove tremore gamba unilaterale alla distonia ad esordio e piede erano caratteristiche prominenti. Non non c&#39;era nessuna anomalia significativa della cognizione, ma c&#39;era prominente disturbo comportamentale. Abbiamo osservato una bassa et&agrave; di esordio, nelle generazioni successive. Istopatologia in un paziente ha mostrato la perdita di cellule substantia nigra e formazione del corpo di Lewy, con un piccolo numero di corpi di Lewy corticali. 18F-dopa tomografia ad emissione di positroni (PET) in un altro paziente ha mostrato un pattern di disfunzione Sonografia tipico della malattia di Parkinson idiopatica. 18F-dopa-PET scansioni in inalterati i familiari prima di individuare il locus malattia non hanno rilevato la disfunzione subclinica Sonografia. Olfatto &egrave; stato valutato in soggetti affetti e corpi di Lewy sono stati identificati nel bulbo olfattivo come corteccia e del tronco cerebrale di un paziente deceduto. Al fine di valutare il ruolo di mutazioni in questo gene in altri casi familiari abbiamo intrapreso una schermata di mutazione di tutti i 51 esoni di LRRK2 in 117 altre stirpi britanniche pi&ugrave; piccoli con familiare della malattia di Parkinson. La mutazione pi&ugrave; comune era G2019S e abbiamo anche individuato due mutazioni di romanzo, R1941H e T2356I, nella sequenza codifica. Questi dati suggeriscono che il parkinsonismo causato da mutazioni in LRRK2 &egrave; probabile che rappresentano il luogo pi&ugrave; comune per autosomica dominante della malattia di Parkinson con un fenotipo, patologia e imaging in vivo simile a della malattia di Parkinson idiopatica, ad esordio tardivo.

Mutazioni nel gene LRRK2 codifica Dardarina (PARK8) causano della malattia di Parkinson familiare: imaging clinico, patologico, olfattive e funzionale e dati genetici.

&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E; 118 &#x4F8B;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x3067; LRRK2 &#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C; 5.1 &#xFF05; &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;, &#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x3069;&#x3053; Y1699C &#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x75C5;&#x306E;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;, &#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x753B;&#x50CF;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x82F1;&#x56FD;&#x306E;&#x89AA;&#x65CF;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x30EC;&#x30DC;&#x30C9;&#x30D1;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x632F;&#x6226;&#x7247;&#x5074;&#x811A;&#x3067;&#x767A;&#x75C7;&#x3057;&#x8DB3;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30A2;&#x3044;&#x305F;&#x8457;&#x540D;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A8D;&#x77E5;&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x4F4E;&#x3044;&#x767A;&#x75C7;&#x5E74;&#x9F62;&#x7D99;&#x4EE3;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x4EBA;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x4E2D;&#x8133;&#x30BB;&#x30EB;&#x640D;&#x5931;&#x3068; Lewy &#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x5F62;&#x6210;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x6570;&#x5B57;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;18F dopa &#x967D;&#x96FB;&#x5B50;&#x653E;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C64;&#x64AE;&#x5F71; (PET) &#x5225;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7DDA;&#x6761;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;18F dopa PET &#x30B9;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x75C5;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x7121;&#x75C7;&#x72B6;&#x7DDA;&#x6761;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x55C5;&#x899A;&#x304C;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x79D1;&#x76EE;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x55C5;&#x7403;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068; 1 &#x3064;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x5E79;&#x3067;&#x7279;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; 51 &#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3; LRRK2 117 &#x4ED6;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x30A4;&#x30AE;&#x30EA;&#x30B9; &#x30B1;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C6;&#x30EA;&#x30A2;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3067;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x7570; G2019S &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3082; 2 &#x3064;&#x65B0;&#x898F;&#x5909;&#x7570;&#x3001;R1941H &#x3068; T2356I&#x3001;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0; LRRK2 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; &#xFF08;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x3001;in vivo &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x3001;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x4F3C;&#x305F;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Dardarin (PARK8) &#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; LRRK2 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF1A; &#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;, &#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;, &#x55C5;&#x899A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; 118 &#xC0AC;&#xB840;&#xC758; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xC5D0; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xBE48;&#xB3C4; 5.1%&#xB97C; &#xC124;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xACFC;&#xBAA9; Y1699C missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xACF3;&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;, &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD070; &#xAC00;&#xC871; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1;, &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xBC0F; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xB9AC;&#xD3EC;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD615;&#xC774; &#xD070; &#xC601;&#xAD6D; &#xD608; &#xC5F0;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D;, levodopa &#xC751;&#xB2F5; parkinsonism &#xC5B4;&#xB514; &#xC77C;&#xBC29;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4;&#xB9AC; &#xB5A8;&#xB9BC; &#xC99D;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xBC1C; dystonia&#xC5D0;&#xC11C; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC778;&#xC2DD;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC5C6;&#xB2E4; &#xD588;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xD589;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB204;&#xB300;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xC2DC;&#xB300;&#xB97C; &#xAD00;&#xCC30;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; histopathology substantia nigra &#xC140; &#xC190;&#xC2E4; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; Lewy &#xBAB8; &#xC218;&#xAC00; &#xC801;&#xC740; Lewy &#xBAB8; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. 18F dopa &#xC591;&#xC804;&#xC790; &#xBC29;&#xCD9C; &#xB2E8;&#xCE35; &#xCD2C;&#xC601; (PET) &#xB2E4;&#xB978; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xD2B9; &#xBC1C;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; nigrostriatal &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC9C8;&#xBCD1; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC5D0; 18F dopa &#xC560;&#xC644; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xAC80;&#xC0AC; subclinical nigrostriatal &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0C9; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD6C4;&#xAC01;&#xC774; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xC8FC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xACE0; Lewy &#xBAB8; &#x55C5;&#xB85C; &#xD53C; &#xC9C8; &#xD55C; &#xC8FD;&#xC740; &#xD658;&#xC790;&#xC758; brainstem&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xB294;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC57D;&#xC18D; LRRK2 &#xB2E4;&#xB978; 117 &#xC791;&#xC740; &#xC601;&#xAD6D; &#xC871;&#xC18D; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB4E0; 51 exons&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD654;&#xBA74;. &#xD754;&#xD788; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; G2019S &#xC774;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xB450; &#xC18C;&#xC124;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, R1941H &#xBC0F; T2356I, &#xCF54;&#xB529; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; parkinsonism lrrk2&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD615;, &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD654;&#xC0C1; &#xC9C4; &#xCC30; idiopathic, &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xC720;&#xC0AC; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xB300;&#xD45C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Dardarin (PARK8) &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB294; LRRK2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;: &#xC784;&#xC0C1;, &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;, &#xD6C4; &#xAC01; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xB370;&#xC774;&#xD130;.

Hemos establecido que la frecuencia de mutaciones de LRRK2 en una serie de 118 casos de la enfermedad de Parkinson familiar es 5.1%. En la familia m&aacute;s grande con un autosoma dominante, tard&iacute;a de Parkinson donde temas afectados comparten una mutaci&oacute;n sin sentido de Y1699C le ofrecemos un informe detallado de la cl&iacute;nico, patol&oacute;gico y proyecci&oacute;n de imagen. El fenotipo en este kindred grande brit&aacute;nico hab&iacute;a incluido parkinsonismo levodopa-responsivo, asim&eacute;trica donde el temblor unilateral pierna en diston&iacute;a de inicio y pie fueron destacables. No hubo ninguna anormalidad significativa de cognici&oacute;n pero hab&iacute;a prominente trastorno conductual. Observamos una menor edad de inicio en generaciones sucesivas. La histopatolog&iacute;a en un paciente demostr&oacute; el nigra del substantia p&eacute;rdida de c&eacute;lulas y la formaci&oacute;n del cuerpo de Lewy, con una peque&ntilde;a cantidad de cuerpos de Lewy corticales. 18F-dopa positron emission tomography (PET) en otro paciente demostr&oacute; un patr&oacute;n de disfunci&oacute;n nigroestriatal t&iacute;picos de la enfermedad de Parkinson idiop&aacute;tica. Exploraciones de 18F-dopa-PET en miembros de familia inafectados antes de identificar el lugar geom&eacute;trico de la enfermedad no detect&oacute; la disfunci&oacute;n nigroestriatal subcl&iacute;nica. Olfato se evalu&oacute; en temas afectados y se identificaron los cuerpos de Lewy en el bulbo olfatorio, as&iacute; como la corteza y la m&eacute;dula oblonga de un paciente fallecido. Con el fin de evaluar el papel de las mutaciones en este gene en otros casos familiares emprendimos una pantalla de mutaci&oacute;n de los 51 exones de LRRK2 en 117 otros kindreds brit&aacute;nicos m&aacute;s peque&ntilde;os con la enfermedad de Parkinson familiar. La mutaci&oacute;n m&aacute;s com&uacute;n era G2019S y tambi&eacute;n identificamos dos mutaciones nuevas, R1941H y T2356I, en la secuencia de codificaci&oacute;n. Estos datos sugieren que el parkinsonismo causado por mutaciones en LRRK2 es probable que representan el lugar geom&eacute;trico m&aacute;s comunes de un autosoma dominante de Parkinson con un fenotipo, la patolog&iacute;a y la imagen in vivo similar a idiop&aacute;tica, tard&iacute;a la enfermedad de Parkinson.

Las mutaciones en el gen LRRK2 codificaci&oacute;n dardarina (PARK8) causan la enfermedad de Parkinson familiar: im&aacute;genes cl&iacute;nicas, patol&oacute;gicas, olfativa y funcional y los datos gen&eacute;ticos.

LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x4E3A; dardarin&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8;&#x539F;&#x56E0;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EE7;&#x627F;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF08;PD&#xFF09;&#x3002;Dardarin &#x662F;&#x5927;&#x578B;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x904D;&#x5E03;&#x5305;&#x62EC;&#x6FC0;&#x9176;&#x7ED3;&#x6784;&#x57DF;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x5982;&#x679C;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x4E0E;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; dardarin &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x3001; &#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x589E;&#x52A0;&#x7A97;&#x4F53;&#x5305;&#x6DB5;&#x4F53;&#x7684; dardarin &#x7684;&#x8D8B;&#x52BF;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x540E;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x64CD;&#x7EB5;&#x6D3B;&#x52A8;&#x53D6;&#x4EE3;&#x6FC0;&#x9176;&#x57DF;&#x4E0E; &#39;&#x6FC0;&#x9176;&#x6B7B;&#39; &#x7248;&#x672C;&#x963B;&#x6B62;&#x5305;&#x6DB5;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x5F3A;&#x70C8;&#x62D6;&#x5EF6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x9884;&#x8A00;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5C06; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x4E5F;&#x8BB8;&#xFF0C;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x4E2D;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; dardarin &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5185;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x4E5F;&#x6709;&#x4E00;&#x4E9B;&#x6613;&#x6C0F;&#x3002;

&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5FC5;&#x9700; LRRK2/dardarin &#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Mutations in the LRRK2 gene, coding for dardarin, cause dominantly inherited Parkinson's disease (PD). Dardarin is a large protein, and mutations are found throughout the gene including the kinase domain. However, it is not clear if kinase activity is important for the damaging effects of pathogenic mutations. In this study, we noted two cellular phenotypes associated with mutant dardarin. First, pathogenic mutations increase the tendency of dardarin to form inclusion bodies. Secondly, neurons and neuronal cell lines undergo cell death after expression of mutant protein. Manipulating activity by replacing the kinase domain with a 'kinase-dead' version blocks inclusion body formation and strongly delays cell death. This predicts that kinase inhibitors will be useful therapeutic agents in patients with LRRK2 mutations and, perhaps, in sporadic PD. We also show that dardarin protein is expressed within human midbrain neurons and that C-terminal epitopes are also found in some Lewy bodies.

Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin.

Des mutations du g&egrave;ne LRRK2, codant pour la dardarin, cause principalement h&eacute;rit&eacute; la maladie de Parkinson (MP). Dardarin est une grosse prot&eacute;ine, et des mutations sont retrouvent tout au long de la g&egrave;ne, y compris le domaine kinase. Cependant, on ne sait ne pas si l&#39;activit&eacute; kinase est importante pour les m&eacute;faits des mutations pathog&egrave;nes. Dans cette &eacute;tude, nous avons not&eacute; deux ph&eacute;notypes cellulaires associ&eacute;es dardarin mutant. Premi&egrave;res mutations pathog&egrave;nes augmentent la tendance des dardarin de corps d&#39;inclusion de forme. Deuxi&egrave;mement, les neurones et les cellules subissent la mort cellulaire apr&egrave;s l&#39;expression de la prot&eacute;ine mutante. Activit&eacute; de manipulation en rempla&ccedil;ant la kinase domaine avec une version &laquo; kinase-morts &raquo; bloque la formation de corps d&#39;inclusion et fortement retards la mort des cellules. Cela pr&eacute;dit que les inhibiteurs de la kinase sera agents th&eacute;rapeutiques utiles chez les patients pr&eacute;sentant des mutations LRRK2 et, peut-&ecirc;tre, dans PD sporadique. Nous montrons &eacute;galement que dardarin prot&eacute;ine est exprim&eacute;e dans les neurones humains m&eacute;senc&eacute;phale et que C-terminal &eacute;pitopes sont retrouvent &eacute;galement dans certains corps de Lewy.

L&#39;activit&eacute; kinase est requise pour les effets toxiques du mutant LRRK2/dardarin.

Mutationen im Gen LRRK2, Kodierung f&uuml;r Dardarin, Ursache vererbt dominant Parkinson-Krankheit (PD). Dardarin ist ein gro&szlig;es Protein, und Mutationen sind in das Gen einschlie&szlig;lich der Kinase-Dom&auml;ne gefunden. Es ist jedoch nicht klar, ob die Kinase-Aktivit&auml;t ist wichtig f&uuml;r die sch&auml;dlichen Auswirkungen von pathogenen Mutationen. In dieser Studie haben wir festgestellt, zwei zellul&auml;re Ph&auml;notypen mutant Dardarin zugeordnet. Erste pathogene Mutationen erh&ouml;hen die Tendenz der Dardarin Form Einschlussk&ouml;rperchen. Zweitens durchlaufen, Neuronen und neuronale Zellformen Zelltod nach Ausdruck des mutierten Proteins. Bearbeiten von Aktivit&auml;t durch Ersetzen das Kinase-Dom&auml;ne mit einer &#39;Kinase-tot&#39;-Version blockiert Einschlussk&ouml;rper Bildung und stark Verz&ouml;gerungen Zelle Tod. Dies prognostiziert, dass Kinase-Hemmer hilfreich Therapeutika bei Patienten mit LRRK2 Mutationen und vielleicht sporadische PD sein werden. Wir zeigen auch, dass Dardarin Protein im menschlichen Mittelhirn Nervenzellen ge&auml;u&szlig;ert wird und C-terminalen Epitopes auch in einigen Lewy-K&ouml;rper gefunden werden.

Kinase-Aktivit&auml;t ist f&uuml;r die toxische Wirkung von Mutant LRRK2/Dardarin erforderlich.

Mutazioni nel gene LRRK2, codifica per la Dardarina, causa dominante ereditato malattia di Parkinson (MdP). Dardarina &egrave; una grande proteina, e le mutazioni si trovano in tutto il gene compreso il dominio della chinasi. Tuttavia, non &egrave; chiaro se l&#39;attivit&agrave; della chinasi &egrave; importante per gli effetti dannosi delle mutazioni patogene. In questo studio, abbiamo notato due fenotipi cellulari associati Dardarina mutante. Mutazioni patogene, prime aumentano la tendenza di Dardarina per formare corpi di inclusione. In secondo luogo, i neuroni e le cellule neuronali linee subiscono morte cellulare dopo l&#39;espressione della proteina mutante. Modifica attivit&agrave; sostituendo la chinasi dominio con una versione &#39;chinasi-morto&#39; blocca la formazione del corpo di inclusione e fortemente ritardi delle cellule morte. Questo prevede che gli inibitori della chinasi sar&agrave; utili agenti terapeutici in pazienti con mutazioni LRRK2 e, forse, nel PD sporadici. Ci mostrano anche che la proteina Dardarina &egrave; espresso all&#39;interno dei neuroni mesencefalo umano e che gli epitopi C-terminale si trovano anche in alcuni corpi di Lewy.

L&#39;attivit&agrave; della chinasi &egrave; richiesta per gli effetti tossici del mutante LRRK2/Dardarina.

Dardarin &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; LRRK2 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x539F;&#x56E0;&#x306F;&#x512A;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x3092;&#x7D99;&#x627F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Dardarin &#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5168;&#x4F53;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F5C;&#x696D;&#x304C;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30D5;&#x306B;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; dardarin &#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6307;&#x6458;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306B;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x5C01;&#x5165;&#x4F53;&#x306E; dardarin &#x306E;&#x50BE;&#x5411;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x306B;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; &#39;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-&#x30C7;&#x30C3;&#x30C9;&#39; &#x30D0;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x5C01;&#x5165;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5F37;&#x304F;&#x9045;&#x5EF6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3002;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC; LRRK2 &#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x3001;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A; PD &#x3067;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; dardarin &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x4EBA;&#x9593;&#x4E2D;&#x8133;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C; C &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3082;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x5C0F;&#x4F53;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;.

&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027; LRRK2/dardarin &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Dardarin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCF54;&#xB529; LRRK2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD) &#xC0C1;&#xC18D;. Dardarin &#xB300;&#xD615; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xBA70; &#xBCC0;&#xC774; &#xB2C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xD655;&#xC2E4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB450; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xACE0;&#xAE30;&#xB97C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; dardarin&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCCAB;&#xC9F8;, &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBCC0;&#xC774; &#xD615;&#xD0DC; &#xD3EC;&#xD568; &#xC2DC;&#xCCB4; dardarin &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB458;&#xC9F8;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC2DD; &#xD6C4; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xBC1B; &#xB2E4;. &#xD65C;&#xB3D9; &#xC870;&#xC791; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;&#xB97C; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558; &#xC5EC; &#39; &#xB2C8; &#xC8FD;&#xC740; &#39; &#xBC84;&#xC804;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD3EC;&#xD568; &#xBC14;&#xB514; &#xD615;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;. &#xC774; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640;, &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4;, &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; PD&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xC608;&#xCE21;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; dardarin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; midbrain &#xB274;&#xB7F0; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; epitopes Lewy &#xBAB8; &#xC77C;&#xBD80; &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xBCF4;&#xC5EC;.

&#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; LRRK2/dardarin&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las mutaciones en el gen LRRK2, que codifica dardarina, causa dominante heredado la enfermedad de Parkinson (EP). Dardarina es una prote&iacute;na grande, y se encuentran mutaciones en el gen incluido el dominio de la cinasa. Sin embargo, no est&aacute; claro si la actividad de la quinasa es importante para los efectos perjudiciales de las mutaciones pat&oacute;genas. En este estudio, observamos dos fenotipos celulares asociados con dardarina mutante. Primeras mutaciones patog&eacute;nicas aumentan la tendencia de dardarina a cuerpos de inclusi&oacute;n de forma. En segundo lugar, las neuronas y c&eacute;lulas neuronales se someten a la muerte celular despu&eacute;s de la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na mutada. Manipular la actividad mediante la sustituci&oacute;n de la quinasa dominio con una versi&oacute;n de &quot;quinasa-muerto&quot; bloquea la formaci&oacute;n de cuerpo de inclusi&oacute;n y muerte celular fuertemente retrasos. Esto predice que los inhibidores de la cinasa ser&aacute; agentes terap&eacute;uticos &uacute;tiles en pacientes con mutaciones de LRRK2 y, quiz&aacute;s, en la EP espor&aacute;dica. Tambi&eacute;n mostramos que dardarina prote&iacute;na se expresa dentro de las neuronas del cerebro humano medio y que tambi&eacute;n se encuentran c-terminal epitopos en algunos cuerpos de Lewy.

Quinasa es necesaria para los efectos t&oacute;xicos del mutante LRRK2/Dardarina.

&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; &mdash; &mdash; &#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446; (ALS &#x76F4;&#x5347;&#x673A;) &#x65B0;&#x8F68;&#x8FF9;&#x6700;&#x8FD1;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F; 9 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;

IFT74 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5206;&#x6790; 9 p &#x94FE;&#x63A5; ALS &#x76F4;&#x5347;&#x673A;&#x3002;

A new locus for amyotrophic lateral sclerosis--frontotemporal dementia (ALS-FTD) has recently been ascribed to chromosome 9p.

Analysis of IFT74 as a candidate gene for chromosome 9p-linked ALS-FTD.

Un nouveau locus pour la scl&#xE9;rose lat&#xE9;rale amyotrophique - la d&#xE9;mence frontotemporale (DFT-SLA) a r&#xE9;cemment &#xE9;t&#xE9; attribu&#xE9; &#xE0; chromosome 9p.

Analyse des IFT74 comme g&#xE8;ne candidat du chromosome 9p li&#xE9; SLA-DFT

Ein neuer Ort f&uuml;r Amyotrophe Lateralsklerose--Frontotemporale Demenz (ALS-FTD) hat vor kurzem Chromosom 9P zugeschrieben worden.

Analyse der IFT74 als Kandidat gen f&uuml;r Chromosom 9P-chromosomale ALS-FTD.

Un nuovo locus per la sclerosi laterale amiotrofica - demenza frontotemporale (FTD-ALS) &egrave; stata recentemente attribuito al cromosoma 9p.

Analisi di IFT74 come un gene candidato per il cromosoma FTD-ALS p 9-collegato.

&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x8ECC;&#x8DE1; - &#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#xFF08;ALS-FTD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;9P&#x306B;&#x5E30;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;9P-&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;ALS-FTD&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;IFT74&#x306E;&#x5206;&#x6790;

&#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 9p &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;-&#xCE58; &#xB9E4; frontotemporal (ALS FTD)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xCD5C;&#xADFC; &#xAD00;&#xCC30; &#xC791;&#xC6A9;.

&#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; ift74&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; ALS FTD 9p &#xC5F0;&#xACB0;.

Un nuevo lugar para la esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica - la demencia frontotemporal (DFT-ALS) ha sido atribuida a cromosomas 9p.

An&#xE1;lisis de IFT74 como un gen candidato para el cromosoma 9p-vinculado ELA-FTD

&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;2&#xFF08;LRRK2&#xFF09;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LRRK2&#x306F;&#x3001;LRRK2&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3067;&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;GTPase&#x9175;&#x7D20;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E88;&#x60F3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LRRK2&#x306E;GTPase&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; GTPase&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;LRRK2&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x578B;&#x306E;GTP&#x7D50;&#x5408;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x3057;&#x305F;LRRK2&#x306F;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306B;&#x3042;&#x308B;PD&#x3001;R1441C&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7834;&#x58CA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

LRRK2&#x306E;R1441C&#x5909;&#x7570;&#x306F;GTP&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

Mutationen im Leucin Rich wiederholen Kinase 2 (LRRK2) sind die h&auml;ufigste genetische Ursache der Parkinson-Krankheit (PD). LRRK2 ist voraussichtlich Kinase und GTPase enzymatische Domains, mit den letzten Beweis vorschl&auml;gt, die die Kinaseaktivit&auml;t von LRRK2 zentral f&uuml;r die pathogenen Prozess ist, der mit diesem Protein enthalten. Die GTPase Dom&auml;ne des LRRK2 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Kinaseaktivit&auml;t. Um zu untersuchen, wie Krankheit die GTPase Dom&auml;ne verwandt sein k&ouml;nnte, haben wir die GTP-Bindung und Hydrolyse Eigenschaften der Wildtyp und eine mutierte Form des LRRK2 gepr&uuml;ft. Wir zeigen, dass LRRK2 Immunoprecipitated aus Zellen eine nachweisbare GTPase-Aktivit&auml;t, die durch den famili&auml;ren Mutation zugeordnete PD innerhalb der GTPase Dom&auml;ne, R1441C gest&ouml;rt wird.

Die R1441C-Mutation von LRRK2 st&ouml;rt GTP-Hydrolyse.

Le mutazioni della leucina Rich Repeat chinasi 2 (LRRK2) sono la principale causa genetica della malattia di Parkinson (MdP). LRRK2 &egrave; previsto per contenere chinasi e domini enzimatici GTPase, con recenti evidenze suggeriscono che l&#39;attivit&agrave; della chinasi di LRRK2 &egrave; centrale al processo patogeno associato a questa proteina. Il dominio GTPasi di LRRK2 gioca un ruolo importante nella regolazione dell&#39;attivit&agrave; della chinasi. Per indagare come il dominio GTPasi possa essere correlato alla malattia, abbiamo esaminato le propriet&agrave; di idrolisi di tipo selvatico e una forma mutante di LRRK2 e associazione di GTP. Mostriamo che LRRK2 immunoprecipitated da cellule ha un&#39;attivit&agrave; GTPasi rilevabile che &egrave; interrotta da una mutazione familiare associata PD si trova all&#39;interno del dominio GTPasi, R1441C.

La mutazione LRRK2 R1441C sconvolge idrolisi di GTP.

&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x4E30;&#x5BCC;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;LRRK2 &#x9884;&#x8BA1;&#x5C06;&#x5305;&#x542B;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x9176;&#x6CD5;&#x57DF;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; LRRK2 &#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3002;LRRK2 &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x57DF;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x8C03;&#x63A7;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x86CB;&#x767D;&#x57DF;&#x5982;&#x4F55;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5; GTP &#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; LRRK2 &#x6C34;&#x89E3;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; LRRK2 immunoprecipitated &#x4ECE;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5DF2;&#x6253;&#x4E71;&#x4E86;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0E; PD &#x4F4D;&#x4E8E;&#x5185;&#x86CB;&#x767D;&#x57DF;&#xFF0C;R1441C &#x63A2;&#x6D4B;&#x9176;&#x53C2;&#x4E0E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

R1441C &#x7A81;&#x53D8;&#x7684; LRRK2 &#x6270;&#x4E71;&#x4E86; GTP &#x6C34;&#x89E3;&#x3002;

Mutations in Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) are the leading genetic cause of Parkinson's disease (PD). LRRK2 is predicted to contain kinase and GTPase enzymatic domains, with recent evidence suggesting that the kinase activity of LRRK2 is central to the pathogenic process associated with this protein. The GTPase domain of LRRK2 plays an important role in the regulation of kinase activity. To investigate how the GTPase domain might be related to disease, we examined the GTP binding and hydrolysis properties of wild type and a mutant form of LRRK2. We show that LRRK2 immunoprecipitated from cells has a detectable GTPase activity that is disrupted by a familial mutation associated with PD located within the GTPase domain, R1441C.

The R1441C mutation of LRRK2 disrupts GTP hydrolysis.

Des mutations dans Kinase Leucine Rich Repeat 2 (LRRK2) sont la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la maladie de Parkinson (PD). LRRK2 est pr&#xE9;vu pour contenir kinase et GTPases domaines enzymatiques, avec les donn&#xE9;es r&#xE9;centes sugg&#xE9;rant que l&#x26;#39;activit&#xE9; kinase de LRRK2 est au c&#x153;ur du processus pathog&#xE8;ne associ&#xE9; &#xE0; cette prot&#xE9;ine. Le nom de domaine GTPase de LRRK2 joue un r&#xF4;le important dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; kinase. Pour enqu&#xEA;ter sur la fa&#xE7;on dont le domaine GTPase pourrait &#xEA;tre li&#xE9;e &#xE0; la maladie, nous avons examin&#xE9; la liaison du GTP et propri&#xE9;t&#xE9;s d&#x26;#39;hydrolyse de type sauvage et une forme mutante de la LRRK2. Nous montrons que la LRRK2 immunopr&#xE9;cipit&#xE9;e &#xE0; partir de cellules a une activit&#xE9; GTPase d&#xE9;tectable qui est perturb&#xE9; par une mutation familiale associ&#xE9;e &#xE0; PD situ&#xE9; dans le domaine GTPase, R1441C.

La mutation de LRRK2 R1441C perturbe l&#x26;#39;hydrolyse du GTP

&#xC2E0; &#xB9AC;&#xCE58; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD558; &#xB2C8; 2 (LRRK2)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. LRRK2 &#xB2C8;&#xC640; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC99D;&#xAC70; &#xC81C;&#xC548;&#xC73C;&#xB85C; GTPase &#xD6A8;&#xC18C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; LRRK2 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5F0;&#xAD00; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB420; &#xC804;&#xB9DD; &#xC774;&#xB2E4;. LRRK2 GTPase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xCE59;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. GTPase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828;&#xC774; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC870;&#xC0AC;&#xD560; &#xC6B0;&#xB9AC; GTP &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD; &#xC885;&#xB958;&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; LRRK2 &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xC18D;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; LRRK2 immunoprecipitated&#xB294; R1441C GTPase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; PD&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC871; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xB2E8; &#xAC10;&#xC9C0; GTPase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

R1441C &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; lrrk2&#xC758; GTP &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xBC29;&#xD574;.

Las mutaciones en la kinasa leucina Repetir Rico 2 (LRRK2) son la principal causa gen&#xE9;tica de la enfermedad de Parkinson (EP). LRRK2 se prev&#xE9; que contienen quinasa y la GTPasa dominios enzim&#xE1;ticos, con la evidencia reciente que sugiere que la actividad quinasa de LRRK2 es fundamental para el proceso pat&#xF3;geno asociado con esta prote&#xED;na. El dominio GTPasa de LRRK2 juega un papel importante en la regulaci&#xF3;n de la actividad quinasa. Para investigar c&#xF3;mo el dominio GTPasa podr&#xED;a estar relacionado con la enfermedad, se analiz&#xF3; la uni&#xF3;n de GTP y propiedades de hidr&#xF3;lisis de tipo silvestre y una forma mutante de LRRK2. Se demuestra que LRRK2 immunoprecipitated de las c&#xE9;lulas tiene una actividad GTPasa detectable que se ve interrumpida por una mutaci&#xF3;n familiar asociado con la enfermedad localizada en el dominio GTPasa, R1441C.

La mutaci&#xF3;n del LRRK2 R1441C Interrumpe la hidr&#xF3;lisis de GTP

&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x86CB;&#x767D; dardarin LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;

&#x5317;&#x7F8E;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7EC4;&#x7FA4; LRRK2 &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5168;&#x9762;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;

Recently, mutations in LRRK2 encoding the protein dardarin have been linked to an autosomal dominant form of parkinsonism.

Comprehensive screening of a North American Parkinson's disease cohort for LRRK2 mutation.

R&eacute;cemment, des mutations LRRK2 codant la prot&eacute;ine dardarin ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;es &agrave; une forme autosomique dominante du syndrome parkinsonien.

Bilan complet de la cohorte de maladies de Parkinson un nord-am&eacute;ricain pour LRRK2 mutation.

K&uuml;rzlich wurden Mutationen im LRRK2 Codierung der Protein-Dardarin um eine autosomal-dominante Form der Parkinson verbunden.

Umfassendes Screening von einem nordamerikanischen Parkinson Krankheit Kohorte LRRK2 Mutation.

Recentemente, mutazioni in LRRK2 codifica la proteina Dardarina sono state collegate a una forma autosomica dominante di parkinsonismo.

Screening completo della coorte di malattia di Parkinson un North American per mutazione LRRK2.

&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; dardarin &#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; LRRK2 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5317;&#x30A2;&#x30E1;&#x30EA;&#x30AB;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8; LRRK2 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xCD5C;&#xADFC;, &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; LRRK2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; dardarin &#xC778;&#xCF54;&#xB529; parkinsonism&#xC758; autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBD81;&#xBBF8; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xC9C8;&#xD658; &#xCF54; &#xD638;&#xD2B8; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xC885;&#xD569;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC0AC;.

Recientemente, las mutaciones en LRRK2 codificaci&oacute;n la prote&iacute;na dardarina se han relacionado con una forma autos&oacute;mica dominante de parkinsonismo.

Proyecci&oacute;n completa de la cohorte de enfermedad de Parkinson de una Am&eacute;rica del norte para LRRK2 mutaci&oacute;n.

&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x548C;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x96F6;&#x661F;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;LRRK2 &#x662F;&#x591A;&#x57DF;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x663E;&#x793A; LRRK2 &#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8C05;&#x89E3;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; LRRK2 &#x5B58;&#x5728;&#x4E3B;&#x8981;&#x4E3A;&#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x5728;&#x672C;&#x673A;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x8981;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x57DF;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684; C &#x603B;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; N &#x603B;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x662F;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5FAA;&#x73AF;&#x4E2D;&#x8D21;&#x732E;&#x7684; LRRK2 &#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; LRRK2 &#x7ECF;&#x5386;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x7684;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x8C03;&#x8282; LRRK2 &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;-&#x5BCC;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x662F;&#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common cause of familial and apparently sporadic Parkinson disease. LRRK2 is a multidomain protein kinase with autophosphorylation activity. It has previously been shown that the kinase activity of LRRK2 is required for neuronal toxicity, suggesting that understanding the mechanism of kinase activation and regulation may be important for the development of specific kinase inhibitors for Parkinson disease treatment. Here, we show that LRRK2 predominantly exists as a dimer under native conditions, a state that appears to be stabilized by multiple domain-domain interactions. Furthermore, an intact C terminus, but not N terminus, is required for autophosphorylation activity. We identify two residues in the activation loop that contribute to the regulation of LRRK2 autophosphorylation. Finally, we demonstrate that LRRK2 undergoes intramolecular autophosphorylation. Together, these results provide insight into the mechanism and regulation of LRRK2 kinase activity.

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Fine mapping of the alpha-T catenin gene to a quantitative trait locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer's disease pedigrees. Human molecular genetics\| PubMed ID: 14559775	2003
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Elevated amyloid beta protein (Abeta42) and late onset Alzheimer's disease are associated with single nucleotide polymorphisms in the urokinase-type plasminogen activator gene. Human molecular genetics\| PubMed ID: 15615772	2005
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Mutations in the gene LRRK2 encoding dardarin (PARK8) cause familial Parkinson's disease: clinical, pathological, olfactory and functional imaging and genetic data. Brain : a journal of neurology\| PubMed ID: 16272164	2005
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Analysis of IFT74 as a candidate gene for chromosome 9p-linked ALS-FTD. BMC neurology\| PubMed ID: 17166276	2006
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The complete automation of cell culture: improvements for high-throughput and high-content screening. Journal of biomolecular screening\| PubMed ID: 21775700	2011

Shushant Jain

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