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Modeling and Imaging 3-Dimensional Collective Cell Invasion

A defining characteristic of cancer malignancy is invasion and metastasis 1. In some cancers (e.g. glioma 2), local invasion into surrounding healthy ...

The Beatson Institute for Cancer Research

RNA-Polymerase III-Transkription kann durch Onkogene oder Mutationen, die Kompromiss p53-Funktion in Tumoren und Li-Fraumeni-Syndrom dereprimiert werden.

Rna &#x805A;&#x5408;&#x9176; (pol) &#x4E09;&#x3001; &#x7EFC;&#x5408;&#x57FA;&#x672C;&#x5C0F; RNAs&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; tRNA &#x548C; 5S rRNA&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x53EF;&#x4EE5;&#x538B;&#x5236; pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x8BB8;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#x643A;&#x5E26; p53 &#x4E2D;&#x6709;&#x5BF9;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x66FF;&#x6362;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x59A5;&#x534F; p53 &#x80FD;&#x591F;&#x8C03;&#x8282; pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x6E90;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x66FF;&#x4EE3; R175H&#xFF0C;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8;&#x8F6C;&#x6362; p53 &#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x4ECE; pol III &#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x3002;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#x5316;&#x89E3;&#x4E00;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624; &#xFF1B; &#x5728; p53&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; E6 &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE; hdm2 &#x53EF;&#x4EE5;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x91CA;&#x653E; pol III &#x4ECE;&#x9547;&#x538B;&#x7531; p53&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5C06;&#x5728;&#x5F88;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#x5931;&#x53BB;&#x5BF9; pol III &#x7684; p53 &#x6291;&#x5236;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684; p53 &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F62;&#x5F0F;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x60A3;&#x4E0A;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x67D0;&#x4E9B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x503E;&#x5411;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x5F80;&#x5F80;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x63D0;&#x5347;&#x4E3B;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x75C5;&#x4EBA;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5982;&#x679C;&#x751F;&#x6B96; p53 &#x7A81;&#x53D8;&#x540E;&#x8DDF;&#x5176;&#x4F59;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; p53 &#x72B6;&#x6001;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709; pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x6DF1;&#x523B;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

Rna &#x805A;&#x5408;&#x9176; III &#x8F6C;&#x5F55;&#x53EF;&#x4EE5; derepressed &#x7684;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6216;&#x59A5;&#x534F; p53 &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;

RNA polymerase (pol) III synthesizes essential small RNAs, including tRNA and 5S rRNA. Wild-type p53 can repress pol III transcription both in vitro and in vivo. Many tumours carry substitutions in p53 which have selective effects on its functions. We identify tumour-derived mutations that compromise the ability of p53 to regulate pol III transcription. Furthermore, substitution R175H, the most common mutation in cancers, converts p53 from a repressor to an activator of pol III. Oncoproteins neutralize p53 in some tumours; we show that human papillomavirus E6 and cellular hdm2 can both release pol III from repression by p53. These data suggest that the restraining influence of p53 on pol III will be lost in many tumours. In addition to these features of sporadic cancers, some individuals inherit mutant forms of p53 and consequently suffer from Li-Fraumeni syndrome, showing genetic predisposition to certain malignancies. We find that pol III transcriptional activity is often highly elevated in primary fibroblasts from Li-Fraumeni patients, especially if the germline p53 mutation is followed by loss of the remaining allele. Our data suggest that p53 status can have a profound effect upon pol III transcription and hence on the biosynthetic capacity of cells.

RNA polymerase III transcription can be derepressed by oncogenes or mutations that compromise p53 function in tumours and Li-Fraumeni syndrome.

ARN polym&eacute;rase (pol) III synth&eacute;tise l&#39;essentiel petits ARN, y compris les ARNt et 5 s rRNA. P53 sauvage peut r&eacute;primer la pol III transcription in vitro et in vivo. Nombreuses tumeurs portent des substitutions de p53, qui ont des effets s&eacute;lectifs sur ses fonctions. Nous identifions les mutations d&eacute;riv&eacute;es de tumeurs qui compromettent la capacit&eacute; de la p53 de r&eacute;guler la transcription de pol III. En outre, la substitution R175H, la mutation plus courante dans les cancers, convertit p53 un r&eacute;presseur en un activateur de pol III. Neutralisent les oncoprot&eacute;ines p53 dans certaines tumeurs ; Nous montrons que hdm2 du virus du papillome humain E6 et cellulaires peuvent tous les deux lib&eacute;rer pol III contre la r&eacute;pression de p53. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;influence restrictive de p53 sur pol III se perdra dans nombreuses tumeurs. En plus de ces caract&eacute;ristiques des cancers sporadiques, certaines personnes h&eacute;ritent de formes mutantes de p53 et par cons&eacute;quent souffrent de syndrome de Li-Fraumeni, montrant une pr&eacute;disposition g&eacute;n&eacute;tique &agrave; certaines affections malignes. Nous trouvons qu&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de pol III est souvent tr&egrave;s &eacute;lev&eacute;e dans les fibroblastes primaires provenant de patients de Li-Fraumeni, surtout si la mutation de p53 de cellules germinales est suivie d&#39;une perte de l&#39;all&egrave;le restant. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que le statut p53 peut avoir un effet profond sur la transcription de pol III et donc sur la capacit&eacute; de biosynth&egrave;se des cellules.

Transcription de l&#39;ARN polym&eacute;rase III peut &ecirc;tre d&eacute;r&eacute;prim&eacute;e par oncog&egrave;nes ou mutations qui compromettent la fonction de p53 dans les tumeurs et le syndrome de Li-Fraumeni.

RNA polimerasi (pol) III sintetizza essenziale piccolo RNAs, compresi tRNA e 5S rRNA. Selvaggio-tipo p53 pu&ograve; reprimere la trascrizione di pol III sia in vitro che in vivo. Molti tumori trasportano le sostituzioni in p53 che hanno effetti selettivi sulle sue funzioni. Noi identificare mutazioni derivate da tumori che compromettono la capacit&agrave; di regolare la pol III trascrizione p53. Inoltre, sostituzione R175H, la mutazione pi&ugrave; comune nei tumori, converte p53 da un repressore un attivatore di pol III. Oncoproteins neutralizzare p53 in alcuni tumori; mostriamo che hdm2 papillomavirus umano E6 e cellulari possono entrambi rilasciare pol III dalla repressione di p53. Questi dati suggeriscono che l&#39;influenza moderatrice di p53 su pol III sar&agrave; perso in molti tumori. Oltre a queste caratteristiche di tumori sporadici, alcuni individui ereditano forme mutanti di p53 e di conseguenza soffrono di sindrome di Li-Fraumeni, mostrando la predisposizione genetica di alcuni tumori maligni. Troviamo che attivit&agrave; transcriptional pol III &egrave; spesso molto elevato nei fibroblasti primari da pazienti di Li-Fraumeni, soprattutto se la mutazione germinale p53 &egrave; seguita da perdita dell&#39;allele rimanente. I nostri dati suggeriscono che lo status di p53 pu&ograve; avere un effetto profondo sulla trascrizione di pol III e quindi sulla capacit&agrave; biosintetico delle cellule.

Trascrizione di RNA polimerasi III pu&ograve; essere derepressed da oncogeni o mutazioni che compromettono la funzione di p53 nei tumori e la sindrome di Li-Fraumeni.

Rna &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (pol) III &#x306F;&#x3001;tRNA &#x3068; 5 s &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A; Rna &#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x3059;&#x308B; rRNA&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 pol III &#x8EE2;&#x5199; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7F6E;&#x63DB; p53 &#x306B;&#x904B;&#x3076;&#x3002;Pol III &#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B; p53 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x59A5;&#x5354;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7F6E;&#x63DB; R175H&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x7570; p53 &#x304B;&#x3089;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3001;pol III &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x306E; p53 &#x3092;&#x4E2D;&#x548C;&#x3059;&#x308B;;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x30D1;&#x30D4; &#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; E6 &#x3068;&#x643A;&#x5E2F; hdm2 &#x4E21;&#x65B9; pol III &#x6291;&#x5727;&#x304B;&#x3089; p53 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x89E3;&#x653E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;pol III &#x306B; p53 &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6563;&#x767A;&#x6027;&#x764C;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x500B;&#x4F53;&#x306F; p53 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x5F62;&#x3092;&#x7D99;&#x627F;&#x3057;&#x3001;&#x5F93;&#x3063;&#x3066;&#x674E; Fraumeni &#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x304B;&#x3089;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7D20;&#x56E0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x82E6;&#x3057;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; p53 &#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x304F;&#x5834;&#x5408;&#x6211;&#x3005; Li Fraumeni &#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089; pol III &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4E00;&#x6B21;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3055;&#x308C;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P53 &#x306E;&#x72B6;&#x614B; pol III &#x8EE2;&#x5199;&#x6642;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3086;&#x3048;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3002;

Rna &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; III &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3084;&#x59A5;&#x5354;&#x306E; p53 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3068; Li Fraumeni &#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3067;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; derepressed &#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Rna &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; (pol) III &#xD569;&#xC131; &#xD544;&#xC218; &#xC791;&#xC740; RNAs, tRNA &#xB4F1; 5S rRNA. &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; p53 pol III &#xC804;&#xC0AC; &#xCCB4; &#xC678; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xCCB4; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC120;&#xD0DD; &#xD558;&#xB294; p53&#xC5D0; &#xB300;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; pol III&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; p53 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xBCC0;&#xC774; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB300;&#xCCB4; R175H, &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;, &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; pol III&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xAE30;&#xC5D0;&#xB294; &#xC9C4;&#xC555;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xBCC0;&#xD658;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Oncoproteins &#xC911;&#xD654; p53&#xC5D0; &#xC77C;&#xBD80; &#xC885;&#xC591;; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; E6 &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; hdm2 &#xB458; &#xB2E4; &#xD574;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; pol III &#xC5B5;&#xC555;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; pol III&#xC5D0; p53&#xC758; &#xC811;&#xADFC; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC601;&#xD5A5; &#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC190;&#xC2E4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC554; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC77C;&#xBD80; &#xAC1C;&#xC778; p53 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC0C1;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xACB0;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD398;&#xC774;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB0AC;&#xB2E4; Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xD1B5;. &#xBC88;&#xC9F8; p53 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E4;&#xC74C; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; pol III transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; Li Fraumeni &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC790;&#xC8FC;&#xB294; &#xCC3E;&#xC744;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; p53 &#xC0C1;&#xD0DC; pol III &#xC804;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC9C0;&#xB300;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC140;&#xC758; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0;.

Rna &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; III &#xC804;&#xC0AC; oncogenes &#xB610;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; derepressed &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ARN polimerasa (pol) III sintetiza RNAs peque&ntilde;os esenciales, incluyendo tRNA y 5S rRNA. P53 de tipo salvaje puede reprimir la transcripci&oacute;n de III pol tanto in vitro como in vivo. Muchos tumores realizar sustituciones en p53 que tienen efectos selectivos en sus funciones. Identificamos mutaciones derivados del tumor que comprometen la capacidad de p53 para regular la transcripci&oacute;n de pol III. Adem&aacute;s, R175H, la mutaci&oacute;n m&aacute;s com&uacute;n en los c&aacute;nceres, la substituci&oacute;n convierte p53 de un represor en un activador de pol III. Oncoprote&iacute;nas neutralizan p53 en algunos tumores; mostramos que hdm2 del virus del papiloma humano E6 y celular puede tanto lanzar pol III de represi&oacute;n por p53. Estos datos sugieren que la influencia moderadora de p53 en pol III se perder&aacute; en muchos tumores. Adem&aacute;s de estas caracter&iacute;sticas de los c&aacute;nceres espor&aacute;dicos, algunos individuos heredan formas mutantes de p53 y en consecuencia sufren el s&iacute;ndrome de Li-Fraumeni, mostrando una predisposici&oacute;n gen&eacute;tica a ciertas malignidades. Encontramos que la actividad transcripcional de pol III es a menudo altamente elevada en fibroblastos primarios de pacientes de Li-Fraumeni, especialmente si la mutaci&oacute;n de germline p53 es seguida por la p&eacute;rdida del alelo restante. Nuestros datos sugieren que el p53 estado puede tener un efecto profundo sobre la transcripci&oacute;n de pol III y por lo tanto en la capacidad de bios&iacute;ntesis de las c&eacute;lulas.

Transcripci&oacute;n de ARN polimerasa III puede ser ha por oncogenes o mutaciones que comprometer la funci&oacute;n de p53 en tumores y el s&iacute;ndrome de Li-Fraumeni.

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; p53 RNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; (pol) III &#xC804;&#xC0AC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xADDC;&#xC81C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; p53 &#xC601;&#xC5ED; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; pol III &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 13-19 p53&#xC758; N &#xB9D0;&#xB2E8; &#xADFC;&#xCC98; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBCF4;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; 22 &#xBC0F; 23 &#xC778;&#xC811; &#xD55C; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; pol III &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD560;. P53&#xC758; &#xC911;&#xC559; DNA &#xBB36;&#xB294; &#xCF54;&#xC5B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (&#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 102-292) &#xB0B4; &#xC0AD;&#xC81C; pol III &#xC11C;&#xC2DD; &#xD30C;&#xC77C; &#xC778;&#xC2DD;&#xB41C; p53 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xC804;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AD;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; p53&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xCCB4;&#xB294; pol III &#xD65C;&#xB3D9; &#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; transfected &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xCCB4; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC190;&#xC0C1; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xACF5;&#xAC1C; pol III &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; p53&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P53&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC740; RNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; 3 &#xC138; &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;.

&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236; p53 &#x8868;&#x660E;&#x4EE5;&#x8C03;&#x8282; RNA &#x805A;&#x5408;&#x9176; (pol) III &#x8F6C;&#x5F55;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x7279;&#x70B9;&#x7684; p53 &#x4E3A;&#x6B64;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;Pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x4F53;&#x5185;&#x9547;&#x538B;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x6B8B;&#x7559; 13 19 p53 N &#x7EC8;&#x70B9;&#x7AD9;&#x9644;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x6F14;&#x53D8;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178; 22 &#x548C; 23 &#x4E2D;&#x76F8;&#x90BB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x8D21;&#x732E; pol III &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x7684; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x6838;&#x5FC3;&#x57DF; &#xFF08;&#x6B8B;&#x7559; 102 292) &#x5185;&#x7684; p53 &#x5220;&#x9664;&#x5B8C;&#x5168;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53D6;&#x6D88;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; pol III &#x6A21;&#x677F;&#x5305;&#x542B;&#x6CA1;&#x6709;&#x516C;&#x8BA4;&#x7684; p53 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E2D;&#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x804C;&#x80FD;&#x3002;&#x5220;&#x9664;&#x6216;&#x66FF;&#x6362; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x5185;&#x7684; p53 &#x4E5F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5371;&#x53CA;&#x5176;&#x9547;&#x538B; pol III &#x6D3B;&#x6027;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x89C2;&#x5BDF;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x591A;&#x4E2A;&#x5730;&#x533A;&#x7684; p53 &#x6269;&#x5C55;&#x6574;&#x4E2A;&#x5F88;&#x591A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;

&#x51E0;&#x4E2A;&#x533A;&#x57DF;&#x7684; p53 &#x53C2;&#x4E0E;&#x9547;&#x538B;&#x7684; RNA &#x805A;&#x5408;&#x9176; III &#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;

The tumour suppressor p53 has been shown to regulate RNA polymerase (pol) III transcription both in vitro and in vivo. We have characterized the regions of p53 that contribute to this effect. Repression of pol III transcription in vivo does not require residues 13-19 near the N-terminus of p53 that are highly conserved through evolution. However, amino acids 22 and 23 in the adjacent transactivation domain do contribute to the inhibition of pol III activity. Deletions within the central DNA-binding core domain (residues 102-292) of p53 can entirely abolish the repression function in these assays, despite the fact that pol III templates contain no recognized p53 binding site. Deletion or substitution within the C-terminal domain of p53 can also compromise its ability to repress pol III activity in vitro and in transfected cells. These observations reveal that repression of pol III transcription is a complex function involving multiple regions of p53 extending throughout much of the protein.

Several regions of p53 are involved in repression of RNA polymerase III transcription.

Le suppresseur de tumeur p53 a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; pour r&eacute;guler la RNA polym&eacute;rase (pol) III transcription in vitro et in vivo. Nous avons caract&eacute;ris&eacute; les r&eacute;gions de p53 qui contribuent &agrave; cet effet. R&eacute;pression de la transcription de III pol in vivo ne n&eacute;cessite pas de r&eacute;sidus 13-19 pr&egrave;s de l&#39;extr&eacute;mit&eacute; N-terminale de p53 qui sont hautement conserv&eacute;es &agrave; travers &eacute;volution. Toutefois, acides amin&eacute;s, 22 et 23 dans le domaine de transactivation adjacentes contribuent &agrave; l&#39;inhibition de l&#39;activit&eacute; de pol III. Suppressions dans le domaine du noyau central liant &agrave; l&#39;ADN (r&eacute;sidus 102-292) de p53 peuvent abolir enti&egrave;rement la fonction de r&eacute;pression dans ces essais, malgr&eacute; le fait que les mod&egrave;les de pol III ne contiennent aucun site de liaison de p53 reconnue. Suppression ou substitution dans le domaine C-terminal de la p53 peut &eacute;galement compromettre sa capacit&eacute; &agrave; r&eacute;primer pol III activit&eacute; in vitro dans des cellules transfect&eacute;es. Ces observations r&eacute;v&egrave;lent que la r&eacute;pression de la transcription de pol III est une fonction complexe impliquant plusieurs r&eacute;gions de p53 s&#39;&eacute;tendant dans une grande partie de la prot&eacute;ine.

Plusieurs r&eacute;gions de p53 sont impliqu&eacute;es dans la r&eacute;pression de la transcription de RNA polym&eacute;rase III.

Mehrere Regionen von p53 in der Unterdr&#xFC;ckung der RNA-Polymerase III Transkription beteiligt.

Il soppressore tumorale p53 ha dimostrato di regolare la trascrizione di RNA polimerasi (pol) III sia in vitro che in vivo. Noi abbiamo caratterizzato le regioni di p53 che contribuiscono a questo effetto. Repressione della trascrizione di III pol in vivo non richiedono residui 13-19 vicino al N-terminale di p53 che sono altamente conservati attraverso l&#39;evoluzione. Tuttavia, aminoacidi 22 e 23 del dominio di transattivazione adiacenti contribuiscono per l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; di pol III. Eliminazioni all&#39;interno del dominio centrale del DNA-binding core (residui 102-292) di p53 possono abolire completamente la funzione di repressione in questi saggi, nonostante il fatto che pol III modelli non contengono nessun sito di legame di p53 riconosciuto. Eliminazione o sostituzione all&#39;interno del dominio C-terminale di p53 pu&ograve; anche compromettere la capacit&agrave; di reprimere attivit&agrave; di pol III in vitro e in celle transfected. Queste osservazioni rivelano che la repressione della trascrizione di pol III &egrave; una funzione complessa che coinvolge pi&ugrave; regioni di p53, che si estende in gran parte della proteina.

Diverse regioni di p53 sono coinvolti nella repressione della trascrizione di RNA polimerasi III.

&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; p53 &#x306F; RNA &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (pol) III &#x8EE2;&#x5199; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x5730;&#x57DF; p53 &#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x304C;&#x3042;&#x308B;.Pol III &#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236; in vivo &#x3067;&#x306F;&#x9032;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x6B8B;&#x57FA; 13 19 p53 &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x4ED8;&#x8FD1;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178; 22 &#x3068; 23 &#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; pol III &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P53 &#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x306E; DNA &#x7D50;&#x5408;&#x30B3;&#x30A2; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; (&#x6B8B;&#x7559; 102 292) &#x5185;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x5B8C;&#x5168; pol III &#x306E;&#x30C6;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x304C;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F; p53 &#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x542B;&#x307E;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; p53 &#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x524A;&#x9664; pol III &#x6D3B;&#x52D5; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; transfected &#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x59A5;&#x5354;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x3001;pol III &#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236; p53 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x62E1;&#x5F35;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x95A2;&#x6570;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;

P53 &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306F;&#x3001;RNA &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; III &#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

El tumor supresor p53 se ha demostrado que regulan la transcripci&oacute;n del RNA polimerasa (pol) III tanto in vitro como in vivo. Hemos caracterizado las regiones de p53 que contribuyen a este efecto. Represi&oacute;n de la transcripci&oacute;n de pol III in vivo no requieren residuos 13-19 cerca de la N-terminal de p53 que est&aacute;n muy conservados a trav&eacute;s de la evoluci&oacute;n. Sin embargo, amino&aacute;cidos, 22 y 23 en el dominio de transactivaci&oacute;n adyacentes contribuyen a la inhibici&oacute;n de la actividad de pol III. Eliminaciones dentro del dominio de n&uacute;cleo central de uni&oacute;n al ADN (residuos 102-292) de p53 pueden abolir totalmente la funci&oacute;n de represi&oacute;n en estos ensayos, a pesar del hecho que pol III plantillas no contienen ning&uacute;n sitio de uni&oacute;n de p53 reconocido. Eliminaci&oacute;n o sustituci&oacute;n dentro del dominio c-terminal de p53 tambi&eacute;n puede comprometer su capacidad para reprimir la actividad pol III in vitro y en las c&eacute;lulas transfected. Estas observaciones revelan que la represi&oacute;n de la transcripci&oacute;n de pol III es una funci&oacute;n compleja que implica m&uacute;ltiples regiones de p53, que se extiende a lo largo de gran parte de la prote&iacute;na.

Varias regiones de p53 est&aacute;n involucradas en la represi&oacute;n de la transcripci&oacute;n del RNA polimerasa III.

&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236; p53 &#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;p53 &#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; RNA &#x805A;&#x5408;&#x9176; (pol) III &#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x672A;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684; Rna tRNA &#x548C; 5S rRNA&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x53D7;&#x5230;&#x538B;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7; TFIIIB&#xFF0C;&#x5854;&#x5854;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (TBP) &#x4E0E; p53 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;-&#x5305;&#x542B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x8BB8;&#x591A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;p53 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TBP&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#x4E00;&#x76F4;&#x96BE;&#x4EE5;&#x5B9E;&#x73B0;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; TBP p53 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x89C4;&#x7BA1; RNA pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; RNA pol II &#x4F9D;&#x8D56;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x9547;&#x538B;&#xFF0C;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; TBP &#x53EF;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C; tRNA &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6291;&#x5236; p53&#x3002;p53 &#x4E0D;&#x4F1A;&#x4E2D;&#x65AD; TFIIIB &#x4E9A; TBP &#x548C; Brf1&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62;&#x4E0E; TFIIIC2 &#x548C; RNA pol III Brf1 &#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6C89;&#x6DC0;&#x5316;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;TFIIIB &#x5165;&#x4F4F; tRNA &#x57FA;&#x56E0;&#x663E;&#x8457;&#x8DCC;&#x5E45;&#x540E; p53 &#x611F;&#x5E94;&#xFF0C;&#x800C; TFIIIC2 &#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9; p53 &#x538B;&#x6291; RNA pol III &#x8F6C;&#x5F55;&#x901A;&#x8FC7;&#x9632;&#x6B62;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x5165;&#x4F4F;&#x7531; TFIIIB &#x7684; tbp &#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;

p53 &#x538B;&#x6291; RNA &#x805A;&#x5408;&#x9176; III &#x8F6C;&#x5F55;&#x9488;&#x5BF9; TBP &#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x7531; TFIIIB &#x53D1;&#x8D77;&#x4EBA;&#x5165;&#x4F4F;&#x3002;

The tumor suppressor p53 is a transcription factor that controls cellular growth and proliferation. p53 targets include RNA polymerase (pol) III-dependent genes encoding untranslated RNAs such as tRNA and 5S rRNA. These genes are repressed through interaction of p53 with TFIIIB, a TATA-binding protein (TBP)-containing factor. Although many studies have shown that p53 binds to TBP, the significance of this interaction has remained elusive. Here we demonstrate that the TBP-p53 interaction is of functional importance for regulating RNA pol III-transcribed genes. Unlike RNA pol II-dependent promoter repression, overexpressing TBP can reverse inhibition of tRNA gene transcription by p53. p53 does not disrupt the direct interaction between the TFIIIB subunits TBP and Brf1, but prevents the association of Brf1 complexes with TFIIIC2 and RNA pol III. Using chromatin immunoprecipitation assays, we found that TFIIIB occupancy on tRNA genes markedly decreases following p53 induction, whereas binding of TFIIIC2 to these genes is unaffected. Together our results support the idea that p53 represses RNA pol III transcription through direct interactions with TBP, preventing promoter occupancy by TFIIIB.

p53 represses RNA polymerase III transcription by targeting TBP and inhibiting promoter occupancy by TFIIIB.

Le suppresseur de tumeur p53 est un facteur de transcription qui contr&ocirc;lent la prolif&eacute;ration et la croissance cellulaire. p53 cibles comprennent des g&egrave;nes ARN polym&eacute;rase (pol) III-d&eacute;pendante ARN non traduit comme tRNA et 5 s rRNA. Ces g&egrave;nes sont r&eacute;prim&eacute;s par l&#39;interaction de la p53 avec TFIIIB, une prot&eacute;ine liant le TATA (TBP)-contenant du facteur. M&ecirc;me si de nombreuses &eacute;tudes ont montr&eacute; que p53 se lie &agrave; la PTB, l&#39;importance de cette interaction reste insaisissable. Ici, nous d&eacute;montrons que l&#39;interaction de TBP-p53 est d&#39;importance fonctionnelle pour la r&eacute;gulation des g&egrave;nes pol III-transcrits. Contrairement &agrave; pol RNA r&eacute;pression promoteur II-d&eacute;pendante, surexprimant TBP peut renverser l&#39;inhibition de la transcription de g&egrave;nes d&#39;ARNt par p53. p53 ne perturbe pas l&#39;interaction directe entre les sous-unit&eacute;s TFIIIB PTB et Brf1, mais emp&ecirc;che l&#39;association de Brf1 complexes avec TFIIIC2 et RNA pol III. &Agrave; l&#39;aide d&#39;immunopr&eacute;cipitation de la chromatine, nous trouv&eacute; cette occupation TFIIIB sur les g&egrave;nes d&#39;ARNt nettement diminue apr&egrave;s l&#39;induction de p53, alors que la liaison de la TFIIIC2 de ces g&egrave;nes n&#39;est pas affect&eacute;. Ensemble, nos r&eacute;sultats appuient l&#39;id&eacute;e que p53 r&eacute;prime la transcription de l&#39;ARN pol III gr&acirc;ce &agrave; des interactions directes avec le phosphate de Tributyle, emp&ecirc;cher l&#39;occupation de promoteur de TFIIIB.

p53 r&eacute;prime la transcription de RNA polym&eacute;rase III en ciblant les TBP et inhibant l&#39;occupation promoteur de TFIIIB.

p53 unterdr&#xFC;ckt RNA-Polymerase III-Transkription durch gezielte Hemmung TBP und Promoter Belegung durch TFIIIB.

Il soppressore tumorale p53 &egrave; un fattore di trascrizione che controlla la proliferazione e la crescita cellulare. bersagli di p53 sono geni che codificano per RNA non codificanti quali tRNA e 5S (pol) la RNA polimerasi III-dipendenti rRNA. Questi geni sono repressi attraverso l&#39;interazione di p53 con TFIIIB, una TATA-binding protein (TBP)-contenente il fattore. Anche se molti studi hanno dimostrato che p53 si lega a TBP, il significato di questa interazione &egrave; rimasta elusivo. Qui dimostriamo che l&#39;interazione TBP-p53 &egrave; di importanza funzionale per la regolazione dei geni III-trascritto di RNA pol. A differenza di pol RNA repressione promotore II-dipendente, con sovraesprimono relativa TBP pu&ograve; invertire l&#39;inibizione della trascrizione del gene tRNA da p53. p53 non disturbare l&#39;interazione diretta tra le subunit&agrave; TFIIIB TBP e Brf1, ma impedisce l&#39;associazione dei complessi di Brf1 con TFIIIC2 e RNA pol III. Utilizzando dosaggi di immunoprecipitazione della cromatina, abbiamo trovato quell&#39;occupazione TFIIIB sui geni tRNA marcatamente diminuisce dopo induzione di p53, mentre l&#39;associazione di TFIIIC2 a questi geni &egrave; inalterato. Insieme i nostri risultati supportano l&#39;idea che p53 reprime la trascrizione di III RNA pol attraverso l&#39;interazione dirette con TBP, impedendo occupancy promotore di TFIIIB.

p53 reprime la trascrizione di RNA polimerasi III da TBP di targeting e inibizione occupancy promotore di TFIIIB.

&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; p53 &#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;p53 &#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x308B; tRNA &#x3068; 5S &#x306A;&#x3069;&#x975E;&#x7FFB;&#x8A33; Rna &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027; RNA &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (pol) III &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; rRNA&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F; TFIIIB&#x3001;&#x30BF;&#x30BF;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (TBP) &#x3068; p53 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x6291;&#x5727;&#x3055;-&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; p53 TBP &#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x610F;&#x7FA9;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x6B8B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;TBP p53 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; III &#x8EE2;&#x5199; RNA pol &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RNA &#x30DD;&#x30EB; II &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;TBP &#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x306E; tRNA &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236; p53 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x53CD;&#x8EE2;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;p53 &#x306F;&#x3001;TFIIIB &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; TBP &#x3068; Brf1&#x3001;&#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x306F;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;TFIIIC2 &#x304A;&#x3088;&#x3073; RNA &#x306E; pol III &#x306E; Brf1 &#x932F;&#x4F53;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TFIIIC2 &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x305D;&#x306E; TFIIIB &#x5360;&#x6709; tRNA &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x6B21;&#x306E; p53 &#x8A98;&#x5C0E;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C; RNA pol III &#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x5360;&#x6709; TFIIIB &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9632;&#x6B62; TBP &#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x305D;&#x306E; p53 &#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x8003;&#x3048;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

p53 &#x306F; TBP &#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5360;&#x6709; TFIIIB &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; RNA &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; III &#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; p53 &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. p53 &#xB300;&#xC0C1; &#xD3EC;&#xD568; tRNA 5S &#xB4F1; &#xB9DE;&#xC774; RNAs &#xC778;&#xCF54;&#xB529; III &#xC885;&#xC18D; RNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; (pol) &#xC720;&#xC804;&#xC790; rRNA. &#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; p53&#xC758; TFIIIB, &#xD0C0; &#xD0C0;-&#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (TBP)&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555;-&#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;. &#xB9CE;&#xC740; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; p53 TBP &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; TBP p53 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; RNA pol III &#xBCC0;&#xD558;&#xAC8C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC740; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. RNA pol II &#xC885;&#xC18D; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC5B5;&#xC555;, &#xB2EC;&#xB9AC; TBP overexpressing p53&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; tRNA &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xAC00; &#xB418;&#xB3CC;&#xB9B4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. p53&#xC740; TFIIIB subunits TBP&#xC640; Brf1, &#xAC04;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; TFIIIC2 RNA pol III Brf1 &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Chromatin immunoprecipitation &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; &#xADF8; TFIIIB &#xC778; tRNA &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; p53 &#xC720;&#xB3C4; &#xB530;&#xB77C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC18;&#xBA74; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; tfiiic2&#xC758;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; p53 RNA pol III &#xC804;&#xC0AC; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC778; TFIIIB&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0; TBP&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB204;&#xB974;&#xB294; &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

p53&#xC740; TBP&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC778; TFIIIB&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; RNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; III &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xB204;&#xB974;&#xB294;.

El tumor supresor p53 es un factor de transcripci&oacute;n que controla la proliferaci&oacute;n y crecimiento celular. p53 objetivos incluyen genes de ARN polimerasa (pol) III-dependientes codificaci&oacute;n RNAs sin traducir como tRNA y 5S rRNA. Estos genes son reprimidos a trav&eacute;s de la interacci&oacute;n de p53 con TFIIIB, una prote&iacute;na de uni&oacute;n a TATA (TBP)-que contienen factor. Aunque muchos estudios han demostrado que p53 se une a TBP, la importancia de esta interacci&oacute;n ha permanecido esquiva. Aqu&iacute; demostramos que la interacci&oacute;n de la TBP-p53 es de importancia funcional para la regulaci&oacute;n de genes de III-transcrito de RNA pol. A diferencia de pol represi&oacute;n de promotor II dependiente de RNA, overexpressing TBP puede revertir la inhibici&oacute;n de la transcripci&oacute;n de genes de tRNA por p53. p53 no interrumpa la interacci&oacute;n directa entre las subunidades TFIIIB TBP y Brf1, pero evita la Asociaci&oacute;n de complejos de Brf1 con TFIIIC2 y RNA pol III. Usando an&aacute;lisis de inmunoprecipitaci&oacute;n de cromatina, encontramos esa ocupaci&oacute;n TFIIIB en genes de tRNA marcadamente disminuye despu&eacute;s de la inducci&oacute;n de p53, mientras que Uni&oacute;n de TFIIIC2 a estos genes se ve afectada. Juntos, nuestros resultados apoyan la idea que p53 reprime la transcripci&oacute;n del RNA pol III a trav&eacute;s de interacciones directas con TBP, prevenir la ocupaci&oacute;n del promotor por TFIIIB.

p53 reprime la transcripci&oacute;n del RNA polimerasa III por focalizaci&oacute;n TBP e inhibiendo la ocupaci&oacute;n del promotor por TFIIIB.

La capacit&eacute; d&#39;une cellule tumorale &agrave; &eacute;chapper &agrave; la mort cellulaire programm&eacute;e (apoptose) est cruciale dans le d&eacute;veloppement du cancer. Le processus d&#39;apoptose est complex et implique l&#39;interaction minutieuse d&#39;une multitude de mol&eacute;cules de signalisation. Stress cellulaires, tels que les l&eacute;sions de l&#39;ADN, peuvent d&eacute;clencher l&#39;apoptose par des voies multiples, qui &eacute;ventuellement conduire &agrave; l&#39;&eacute;radication des cellules endommag&eacute;es qui pourraient autrement passer sur pour former une tumeur. En outre, la pertinence de cette &agrave; la lutte contre le cancer est tr&egrave;s forte, puisque plusieurs agents th&eacute;rapeutiques utilis&eacute;s pour traiter les maladies malignes utilisent la machinerie apoptotique des cellules. Le but de cet examen est de fournir un aper&ccedil;u de ce que nous savons comment l&#39;apoptose est initi&eacute;e par des agents endommageant l&#39;ADN, comment pro - et anti-apoptotique signaux convergent dans l&#39;ex&eacute;cution de la mort cellulaire, et comment ces m&eacute;canismes peuvent &ecirc;tre perturb&eacute;es dans le cancer.

Les r&eacute;ponses de l&eacute;sions de l&#39;ADN &agrave; l&#39;apoptose des cellules tumorales de l&#39;&eacute;pissage.

Verkn&#xFC;pfen der DNA-Sch&#xE4;den Reaktionen auf Tod von Tumorzellen.

&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9003;&#x907F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1; (&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;) &#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5F88;&#x590D;&#x6742;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x5C0F;&#x5FC3;&#x4E3B;&#x673A;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8702;&#x7A9D;&#x5F3A;&#x8C03;&#xFF0C;&#x5982; DNA &#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x901A;&#x8FC7;&#x591A;&#x4E2A;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5207;&#x6700;&#x7EC8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D88;&#x9664;&#x5426;&#x5219;&#x53EF;&#x80FD;&#x79FB;&#x52A8;&#x5C31;&#x5F62;&#x6210;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D7;&#x635F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x6253;&#x51FB;&#x764C;&#x75C7;&#x662F;&#x5F88;&#x5F3A;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x6076;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242;&#x5229;&#x7528;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x6211;&#x4EEC;&#x77E5;&#x9053;&#x5982;&#x4F55;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7531; DNA &#x7834;&#x574F;&#x4EE3;&#x7406;&#xFF0C;&#x5982;&#x4F55; pro-&#x548C;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8D8B;&#x540C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#x5982;&#x4F55;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x4E2D;&#x6444;&#x52A8;&#x7684;&#x6267;&#x884C;&#x3002;

&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

The ability of a tumour cell to evade programmed cell death (apoptosis) is crucial in the development of cancer. The process of apoptosis is complex and involves the careful interplay of a host of signalling molecules. Cellular stresses, such as DNA-damage, can initiate apoptosis through multiple pathways, all of which eventually lead to eradication of damaged cells that may otherwise go on to form a tumour. Moreover, the relevance of this to combating cancer is very strong since several therapeutic agents used to treat malignant disease utilize the cells' apoptotic machinery. The purpose of this review is to provide an insight into what we know about how apoptosis is initiated by DNA-damaging agents, how pro- and anti-apoptotic signals converge in the execution of cell death, and how such mechanisms can be perturbed in cancer.

Splicing DNA-damage responses to tumour cell death.

La capacit&agrave; di una cellula tumorale a sottrarsi alla morte cellulare programmata (apoptosi) &egrave; cruciale nello sviluppo del cancro. Il processo di apoptosi &egrave; complesso e coinvolge l&#39;interazione attenta di una miriade di molecole di segnalazione. Stress cellulare, quali danni al DNA, possono avviare apoptosi attraverso percorsi multipli, che alla fine portano ad eradicazione delle cellule danneggiate che altrimenti potrebbe andare a formare un tumore. Inoltre, la rilevanza di questo per la lotta contro il cancro &egrave; molto forte, poich&eacute; diversi agenti terapeutici usati per trattare la malattia maligna utilizzano macchinari apoptotic delle cellule. Lo scopo di questa revisione &egrave; quello di fornire uno spaccato di ci&ograve; che conosciamo come apoptosis &egrave; iniziato da agenti dannosi del DNA, come pro - e anti-apoptotic segnali convergono nell&#39;esecuzione di morte delle cellule, e come tali meccanismi possono essere perturbati in cancro.

Splicing risposte di danni del DNA alla morte delle cellule tumorali.

&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B; (&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;) &#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x904E;&#x7A0B;&#x306F;&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x6CE8;&#x610F;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;DNA &#x640D;&#x50B7;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x304F;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x640D;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x64B2;&#x6EC5;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x3069;&#x306E;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x68B0;&#x60AA;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x764C;&#x3068;&#x306E;&#x95D8;&#x3044;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5F37;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x304C;&#x3093;&#x3067;&#x6442;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x306E;&#x5B9F;&#x884C;&#x3067;&#x53CE;&#x675F;&#x6211;&#x3005; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x3068;&#x53CD;-&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; (apoptosis)&#xB97C; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC554; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xACB0;&#xC815;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. Apoptosis&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC740; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558;&#xBA70; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC758; &#xC8FC;&#xC758; &#xAE4A;&#xC740; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xB4F1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB294; &#xACB0;&#xAD6D; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xAC08; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBC15;&#xBA78; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; apoptosis&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC0C1;&#xB2F4;&#xC6D0; &#xD65C;&#xC6A9; &#xC140; apoptotic &#xAE30;&#xACC4; &#xC774;&#xD6C4; &#xC554; &#xD1F4;&#xCE58;&#xC774; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC740; &#xC544;&#xC8FC; &#xAC15;&#xD558;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;, &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xD504;&#xB85C;-&#xBC0F; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic apoptosis&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xC54C;&#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; &#xC2E0;&#xD638; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xACFC; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC19;&#xC740; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC218; &#xAD50;&#xB780; &#xD558;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC758; &#xC2E4;&#xD589;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xB834; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;.

&#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5; &#xC811;&#xD569;.

La capacidad de una c&eacute;lula tumoral para evadir la muerte celular programada (apoptosis) es crucial en el desarrollo del c&aacute;ncer. El proceso de apoptosis es complejo e implica la interacci&oacute;n cuidadosa de una gran cantidad de mol&eacute;culas de se&ntilde;alizaci&oacute;n. Estr&eacute;s celulares, tales como el da&ntilde;o de la DNA, pueden iniciar la apoptosis a trav&eacute;s de m&uacute;ltiples v&iacute;as, todo lo cual eventualmente conducir a la erradicaci&oacute;n de las c&eacute;lulas da&ntilde;adas que de lo contrario puede encenderse para formar un tumor. Por otra parte, la importancia de esto para combatir el c&aacute;ncer es muy fuerte, ya que varios agentes terap&eacute;uticos utilizados para tratar la enfermedad maligna utilizan maquinaria de las c&eacute;lulas apopt&oacute;ticas. El prop&oacute;sito de esta revisi&oacute;n es proporcionar una visi&oacute;n de lo que sabemos sobre c&oacute;mo se inicia la apoptosis por agentes da&ntilde;an el ADN, c&oacute;mo pro - y anti-apoptotic se&ntilde;ales convergen en la ejecuci&oacute;n de la muerte celular, y c&oacute;mo estos mecanismos pueden ser perturbados en el c&aacute;ncer.

Respuestas de da&ntilde;o de la DNA que empalma a la muerte de las c&eacute;lulas tumorales.

&#x5931;&#x6D3B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x662F;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x6B65;&#x9AA4;&#xFF0C;p53&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x7A81;&#x53D8;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;&#x867D;&#x7136; p53 &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x9014;&#x5F84;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x94FE;&#x63A5;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD; DRAM &#xFF08;&#x635F;&#x5BB3;&#x8C03;&#x8282;&#x81EA;&#x566C;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#xFF09;&#xFF0C;macroautophagy&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6548;&#x5E94;&#x7684; p53 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7684;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; p53 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; p53 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x81EA;&#x566C; DRAM &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; DRAM &#x4EC5;&#x9020;&#x6210;&#x6700;&#x5C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C; DRAM &#x662F; p53 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684; DRAM &#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x9891;&#x7E41;&#x4E0B;&#x964D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F80;&#x5F80;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x7684;&#x4FDD;&#x7559;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x62A5;&#x544A;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E5F;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684; DRAM &#x548C;&#x81EA;&#x566C;&#x5BF9; p53 &#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

DRAM&#xFF0C;p53 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

Inactivation of cell death is a major step in tumor development, and p53, a tumor suppressor frequently mutated in cancer, is a critical mediator of cell death. While a role for p53 in apoptosis is well established, direct links to other pathways controlling cell death are unknown. Here we describe DRAM (damage-regulated autophagy modulator), a p53 target gene encoding a lysosomal protein that induces macroautophagy, as an effector of p53-mediated death. We show that p53 induces autophagy in a DRAM-dependent manner and, while overexpression of DRAM alone causes minimal cell death, DRAM is essential for p53-mediated apoptosis. Moreover, analysis of DRAM in primary tumors revealed frequent decreased expression often accompanied by retention of wild-type p53. Collectively therefore, these studies not only report a stress-induced regulator of autophagy but also highlight the relationship of DRAM and autophagy to p53 function and damage-induced programmed cell death.

DRAM, a p53-induced modulator of autophagy, is critical for apoptosis.

Inactivation de la mort cellulaire est une &eacute;tape majeure dans le d&eacute;veloppement de tumeurs, et fr&eacute;quemment mut&eacute; dans le cancer, un suppresseur de tumeur p53 est un m&eacute;diateur essentiel de la mort cellulaire. Alors qu&#39;un r&ocirc;le de p53 dans l&#39;apoptose est bien &eacute;tabli, des liens directs vers d&#39;autres voies contr&ocirc;lant la mort cellulaire sont inconnus. Nous d&eacute;crivons ici la DRAM (modulateur autophagie r&eacute;glement&eacute;s dommage), un g&egrave;ne cible de p53 codant pour une prot&eacute;ine lysosomale qui induit des macroautophagy, comme un effecteur de la mort provoqu&eacute;e par p53. Nous montrons que la p53 induit autophagie en fonction de la DRAM et, tandis que la surexpression de la DRAM seul provoque la mort cellulaire minimal, DRAM est essentielle &agrave; l&#39;apoptose induite par la p53. En outre, analyse de DRAM dans les tumeurs primaires a r&eacute;v&eacute;l&eacute; diminution fr&eacute;quente de l&#39;expression souvent accompagn&eacute;e de retenue de la p53 sauvage. Collectivement donc ces &eacute;tudes non seulement signaler un r&eacute;gulateur induite par le stress de l&#39;autophagie, mais mettent aussi en lumi&egrave;re la relation de DRAM et autophagie &agrave; la fonction de p53 et de mort cellulaire programm&eacute;e induite par le dommage.

DRAM, un modulateur p53-induite de l&#39;autophagie, est essentielle &agrave; l&#39;apoptose.

Inaktivierung des Zelle Todes ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung der Tumor p53, Tumorsuppressor h&auml;ufig mutiert in Krebs, ist ein wichtiger Vermittler von Zelltod W&auml;hrend eine Rolle f&uuml;r p53 in Apoptosis gut etabliert ist, sind direkte Links zu anderen Bahnen, die Steuern Zellentod unbekannt. Hier beschreiben wir DRAM (Schaden reguliert Autophagy Modulator), eine p53-Ziel-gen f&uuml;r eine lysosomal Protein, die Macroautophagy, als ein Effektor p53-vermittelte Tod bedingt. Wir zeigen, dass p53 Autophagy DRAM-abh&auml;ngigen Weise induziert und w&auml;hrend eine &Uuml;berexpression von DRAM allein minimal Zelltod verursacht, DRAM f&uuml;r p53-vermittelter Apoptose essentiell. Dar&uuml;ber hinaus ergab die Analyse DRAM in Prim&auml;rtumoren h&auml;ufig verminderte Ausdruck, oft begleitet von Aufbewahrung von Wildtyp p53. Kollektiv daher diese Studien Berichten nicht nur einen Stress-induced Regulator Autophagy aber markieren Sie auch das Verh&auml;ltnis von DRAM und Autophagy p53-Funktion und Sch&auml;den-induzierten programmierten Zelltod.

DRAM, p53-induzierte Modulator der Autophagy, ist entscheidend f&uuml;r Apoptosis.

Inattivazione di morte cellulare &egrave; un passo importante nello sviluppo del tumore, e p53, un soppressore tumorale frequentemente mutato in cancro, &egrave; un mediatore critico della morte delle cellule. Mentre un ruolo per p53 in apoptosis &egrave; ben consolidato, collegamenti diretti per altre vie, controllo della morte cellulare sono sconosciuti. Qui descriviamo DRAM (modulatore autophagy regolamentate danno), un gene bersaglio p53 codifica per una proteina lisosomiale che induce macroautophagy, come un effector di morte mediata da p53. Mostriamo che p53 induce autophagy in modo DRAM-dipendente e, mentre sovraespressione di DRAM da solo causa morte cellulare minimal, DRAM &egrave; essenziale per l&#39;apoptosi mediata da p53. Inoltre, analisi delle DRAM in tumori primari rivelato frequente diminuita espressione spesso accompagnata da ritenzione di selvaggio-tipo p53. Collettivamente, pertanto, questi studi non solo segnalare un regolatore dello stress-indotta di autophagy ma anche evidenziare il rapporto di DRAM e autophagy alla funzione di p53 e morte cellulare programmata indotta da danni.

DRAM, un modulatore di p53-indotta di autophagy, &egrave; critico per il apoptosis.

&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; p53 &#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p53 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9593;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3078;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; DRAM (&#x88AB;&#x5BB3;&#x898F;&#x5236;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;)&#x3001;p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6B7B;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306B;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; p53 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P53 DRAM &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3066;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E; DRAM &#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;DRAM &#x306F; p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x539F;&#x767A;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; DRAM &#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x306E;&#x4FDD;&#x6301;&#x3092;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x4F34;&#x3046;&#x983B;&#x7E41;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x5FDC;&#x529B;&#x8A98;&#x8D77;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3001;&#x307E;&#x305F; DRAM &#x3068;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; p53 &#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x640D;&#x50B7;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P53 &#x8A98;&#x5C0E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3001;DRAM &#x306F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB2E8;&#xACC4; &#xBC0F; p53, &#xC790;&#xC8FC; &#xC608;&#xC57D; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB41C; &#xC554;, &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;. P53 apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD;, &#xC9C1;&#xC811; &#xB9C1;&#xD06C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xACBD;&#xB85C;&#xB97C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB4DC;&#xB78C; (&#xD53C;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; autophagy &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;), p53 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; p53 &#xC911;&#xC7AC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xB85C; macroautophagy, &#xC720;&#xB3C4; lysosomal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; p53 autophagy DRAM&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; overexpression dram &#xD63C;&#xC790; &#xD558;&#xBA74; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; DRAM&#xC740; p53 &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, 1 &#xCC28; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; DRAM&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DD;&#xC744; &#xC885;&#xC885; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; p53&#xC758; &#xBCF4;&#xC874; &#xD568;&#xAED8; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xCD1D;&#xCE6D; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC720;&#xBC1C; autophagy&#xC758; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB610;&#xD55C; DRAM &#xBC0F; p53 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC720;&#xBC1C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; autophagy&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

D &#xB7A8;, p53 &#xC720;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; autophagy, apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;.

Inactivaci&oacute;n de la muerte celular es un paso importante en el desarrollo del tumor, y p53, un supresor de tumores frecuentemente mutado en el c&aacute;ncer, es un mediador cr&iacute;tico de la muerte celular. Aunque un papel de p53 en la apoptosis est&aacute; bien establecido, enlaces directos a otras v&iacute;as de muerte celular que controla son a&uacute;n desconocidas. Aqu&iacute; describimos DRAM (modulador de la autofagia regulados por da&ntilde;os), un gen que blanco p53 codifica una prote&iacute;na lysosomal que induce macroautophagy, como un efector de la muerte mediada por p53. Demostramos que el p53 induce la autofagia en una forma dependiente de DRAM y, mientras que la sobreexpresi&oacute;n de DRAM solo causa muerte celular m&iacute;nimo, DRAM es esencial para la apoptosis mediada por p53. Por otra parte, el an&aacute;lisis de DRAM en tumores primarios revel&oacute; frecuente expresi&oacute;n disminuida, a menudo acompa&ntilde;ado de retenci&oacute;n de p53 de tipo salvaje. Colectivamente por lo tanto, estos estudios no s&oacute;lo informe un regulador inducida por el estr&eacute;s de la autofagia, pero tambi&eacute;n destacar la relaci&oacute;n de DRAM y autofagia a la funci&oacute;n de p53 y muerte celular programada inducida por el da&ntilde;o.

DRAM, un modulador de p53-inducida de la autofagia, es cr&iacute;tico para la apoptosis.

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DRAM p53 &#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x81EA;&#x566C;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

It is clear that changes in autophagy and autophagy regulators occur during tumor development and that this can have profound effects in certain tumor settings. The fact that p53, a key tumor suppressor mutated in approximately 50% of human cancers, has now also been shown to induce autophagy, has placed autophagy center stage in the minds of those interested in the development and treatment of malignant disease. p53 is a transcription factor that responds to cellular stress and prevents the propagation of cells which may otherwise form a tumor. The recent discovery, therefore, of DRAM (damage-regulated autophagy modulator) as a new p53 target which modulates autophagy is a major step forward in understanding how p53 controls autophagy and how this relates to tumor suppression. DRAM is a lysosomal protein that is not only critical for the ability of p53 to induce autophagy, but also for p53's ability to induce programmed cell death--a facet of p53 considered central to its tumor-suppressive effects. The fact that DRAM is also inactivated in certain cancers underscores its importance and highlights the possibility that autophagy may have a more profound role in cancer than was first believed.

DRAM links autophagy to p53 and programmed cell death.

Il est clair que des changements dans l&#39;autophagie et r&eacute;gulateurs de l&#39;autophagie surviennent au cours du d&eacute;veloppement de la tumeur et que cela peut avoir des effets profonds dans certains milieux de la tumeur. Le fait que p53, un suppresseur de tumeur cl&eacute;s mut&eacute; dans environ 50 % des cancers de l&#39;homme, a maintenant &eacute;galement &eacute;t&eacute; montr&eacute; pour induire l&#39;autophagie, a plac&eacute; la sc&egrave;ne autophagie dans l&#39;esprit de ceux int&eacute;ress&eacute;s par le d&eacute;veloppement et le traitement d&#39;une maladie maligne. p53 est un facteur de transcription qui r&eacute;pond au stress cellulaire et emp&ecirc;che la propagation des cellules qui peuvent se former dans le cas contraire une tumeur. La d&eacute;couverte r&eacute;cente, DRAM (modulateur autophagie dommages r&eacute;glement&eacute;s) comme une nouvelle cible de p53, qui module l&#39;autophagie est donc une avanc&eacute;e majeure dans la compr&eacute;hension de comment p53 contr&ocirc;le autophagie et comment cela se rapporte &agrave; la suppression tumorale. DRAM est une prot&eacute;ine lysosomale qui n&#39;est pas seulement essentielle pour la capacit&eacute; de p53 induire l&#39;autophagie, mais aussi pour la capacit&eacute; de p53 induire la mort cellulaire programm&eacute;e--une facette de la p53 consid&eacute;r&eacute; comme centrale pour ses effets suppressifs tumeurs. Le fait que la DRAM est &eacute;galement inactiv&eacute;e dans certains cancers souligne son importance et met en lumi&egrave;re la possibilit&eacute; que l&#39;autophagie peut avoir un r&ocirc;le plus profond dans le cancer qu&#39;a d&#39;abord cru.

DRAM liens autophagie &agrave; p53 et la mort cellulaire programm&eacute;e.

Es ist klar, dass &Auml;nderungen im Autophagy und Autophagy Regulatoren w&auml;hrend der Tumor Entwicklung auftreten und dass dies in bestimmten Tumor gro&szlig;e Auswirkungen haben kann. Die Tatsache, dass p53, mutiert bei etwa 50 % der menschlichen Krebserkrankungen, zentrale Tumorsuppressor jetzt auch nachweislich Autophagy, induzieren stellte Autophagy Mittelpunkt in den K&ouml;pfen derer Interesse an der Entwicklung und Behandlung von b&ouml;sartigen Krankheit. p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der zellul&auml;ren Stress reagiert und verhindert die Vermehrung von Zellen, die sonst einen Tumor bilden k&ouml;nnen. Die j&uuml;ngste Entdeckung deshalb DRAM (Schaden reguliert Autophagy Modulator) als ein neues p53-Ziel, das Autophagy moduliert ein Meilenstein zum Verst&auml;ndnis wie p53 Autophagy steuert und wie dies bezieht sich auf Tumor-Unterdr&uuml;ckung. DRAM ist ein lysosomal Protein, das ist nicht nur entscheidend f&uuml;r die F&auml;higkeit von p53, Autophagy induzieren, aber auch f&uuml;r p53 die F&auml;higkeit zu programmierten Zelltod--als eine Facette des p53 seine Tumor-unterdr&uuml;ckende Wirkung im Mittelpunkt. Die Tatsache, dass DRAM auch in bestimmten Krebsarten inaktiviert ist unterstreicht seine Bedeutung und hebt die M&ouml;glichkeit, dass diese Autophagy eine tiefer greifende Rolle im Krebs als zun&auml;chst angenommen wurde haben kann.

DRAM verbindet Autophagy, p53 und programmierten Zelltod.

&Egrave; chiaro che si verificano modifiche autophagy e regolatori autophagy durante lo sviluppo del tumore e che questo pu&ograve; avere effetti profondi in determinate impostazioni del tumore. Il fatto che p53, un soppressore tumorale chiave mutato in circa il 50% dei tumori umani, ha ora dimostrato di indurre autophagy, ha posto tappa centrale autophagy nelle menti di coloro interessati nello sviluppo e nella cura delle malattie maligne. p53 &egrave; un fattore di trascrizione che risponde allo stress cellulare e impedisce la propagazione di cellule che altrimenti pu&ograve; formare un tumore. La recente scoperta, quindi, di DRAM (modulatore autophagy regolamentati danni) come un nuovo obiettivo di p53 che modula autophagy &egrave; un importante passo avanti nella comprensione di come p53 controlla autophagy e come questo si riferisce alla soppressione del tumore. DRAM &egrave; una proteina lisosomiale che non solo &egrave; fondamentale per la capacit&agrave; di indurre autophagy p53, ma anche per la capacit&agrave; di p53 per indurre la morte programmata delle cellule - una sfaccettatura della p53 considerato centrale ai suoi effetti tumore-soppressive. Il fatto che DRAM &egrave; inattivato anche in alcuni tumori sottolinea la sua importanza e mette in evidenza la possibilit&agrave; che autophagy possono avere un ruolo pi&ugrave; profondo in cancro che prima si credeva.

DRAM collega autophagy di p53 e morte programmata delle cellule.

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; &#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3092;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x305D;&#x306E; p53 &#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7D04; 50% &#x3067;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x305F;&#x30AD;&#x30FC;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x4ECA;&#x3082;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3001;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; &#x30BB;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5FC3;&#x3067;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x60AA;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x8208;&#x5473;&#x914D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;p53 &#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;DRAM (&#x88AB;&#x5BB3;&#x898F;&#x5236;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;) &#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B; p53 &#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E; p53 &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x524D;&#x9032;&#x3067;&#x3059;&#x3002;DRAM &#x3060;&#x3051; p53 &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B; p53 &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306E; p53 &#x306E;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3068;&#x898B;&#x306A;&#x3055;&#x3002;DRAM &#x3082;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306F;&#x6700;&#x521D;&#x4FE1;&#x3058;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x764C;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

DRAM &#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; p53 &#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3002;

&#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; autophagy&#xC640; autophagy &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xD2B9;&#xC815; &#xC885;&#xC591; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4; &#xADF8; p53 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04; &#xC554;&#xC758; &#xC57D; 50%&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0A4; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC9C0;&#xAE08; &#xB610;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; autophagy, &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC774; autophagy &#xC911;&#xC559; &#xBB34;&#xB300; &#xBC30;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. p53 &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xC140;&#xC758; &#xC804;&#xD30C;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBC18;&#xC751; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; autophagy &#xBCC0;&#xC870;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; p53 &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; dram (&#xD53C;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; autophagy &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;) p53 autophagy&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. DRAM&#xC740; lysosomal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xB9CC; autophagy, &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; p53 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB610;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; p53&#xC758; &#xB2A5;&#xB825; p53&#xC758; &#xC77C; &#xBA74; &#xACE0;&#xB824; &#xC911;&#xC559;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xC555; &#xD6A8;&#xACFC;. DRAM&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC554; inactivated &#xB610;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; autophagy &#xC554; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xBA3C;&#xC800; &#xBBFF;&#xACE0; &#xB354; &#xAE4A;&#xC740; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xB4DC;&#xB78C; autophagy p53&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;.

Est&aacute; claro que cambios en la autofagia y autofagia reguladores ocurren durante el desarrollo del tumor y que esto puede tener efectos profundos en ciertos ajustes de tumor. El hecho de que p53, un supresor de tumores clave transformado en aproximadamente el 50% de los c&aacute;nceres humanos, ahora tambi&eacute;n ha mostrado que inducen la autofagia, ha puesto el protagonismo de la autofagia en las mentes de aquellos interesados en el desarrollo y tratamiento de enfermedades malignas. p53 es un factor de transcripci&oacute;n que responde al estr&eacute;s celular y previene la propagaci&oacute;n de las c&eacute;lulas que de lo contrario se puede formar un tumor. El reciente descubrimiento, por lo tanto, de DRAM (modulador regulados por el da&ntilde;o de la autofagia) como un nuevo objetivo de p53 que modula la autofagia es un importante paso adelante en la comprensi&oacute;n de c&oacute;mo los controles de autofagia p53 y c&oacute;mo se relaciona esto con supresi&oacute;n tumoral. DRAM es una prote&iacute;na lysosomal que no s&oacute;lo es fundamental para la capacidad de p53 inducen la autofagia, pero tambi&eacute;n por la capacidad de p53 inducir la muerte celular programada--una faceta de p53 considera central a sus efectos inmunosupresores tumorales. El hecho de que la DRAM tambi&eacute;n es inactivado en ciertos c&aacute;nceres subraya su importancia y destaca la posibilidad de autofagia puede tener un papel m&aacute;s profundo en el c&aacute;ncer que se crey&oacute; primero.

DRAM enlaces autofagia a p53 y muerte celular programada.

&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236; p53 &#x662F;&#x70C8;&#x6027;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x548C;&#x6218;&#x7565;&#x5B58;&#x5728;&#x5229;&#x7528; p53 &#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x589E;&#x76CA;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x4E2D;&#x7EA6;&#x6709;&#x4E00;&#x534A;&#x542B;&#x6709;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7B56;&#x7565;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x53D7;&#x5230;&#x9650;&#x5236;&#x3002;p53 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F; p73&#xFF0C;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x65B9;&#x5F0F;&#x529F;&#x80FD; paralogs &#x7684; p53&#xFF0C;&#x4F46;&#x5F88;&#x5C11;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;p73&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4ECD;&#x7136;&#x9610;&#x660E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6B64;&#x5904;&#x63CF;&#x8FF0;&#x6240;&#x81F4;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x65E0;&#x8BBA; p53 &#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684; p53 &#x6D3E;&#x751F;&#x51CB;&#x4EA1;&#x80BD;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x4E0D;&#x80FD;&#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x6B64;&#x80BD;&#x4FDD;&#x7559;&#x7ED1;&#x5B9A; iASPP-p53 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x5171;&#x540C;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;Concordantly&#xFF0C;&#x5728; p53 &#x7A7A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x6B64;&#x591A;&#x80BD; derepressed p73&#xFF0C;&#x9020;&#x6210; p73 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x6B64;&#x80BD;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7EB3;&#x7C73;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x9020;&#x6210;&#x4F53;&#x5185;&#x901A;&#x8FC7; p73 &#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x9884;&#x793A;&#x6211;&#x4EEC;&#x76F8;&#x4FE1;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x5730;&#x6FC0;&#x6D3B; p73 &#x4EA7;&#x751F;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x9002;&#x7528;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x6076;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

P53 &#x6D3E;&#x751F;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD; derepresses p73&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#x3002;

The tumor suppressor p53 is a potent inducer of tumor cell death, and strategies exist to exploit p53 for therapeutic gain. However, because about half of human cancers contain mutant p53, application of these strategies is restricted. p53 family members, in particular p73, are in many ways functional paralogs of p53, but are rarely mutated in cancer. Methods for specific activation of p73, however, remain to be elucidated. We describe here a minimal p53-derived apoptotic peptide that induced death in multiple cell types regardless of p53 status. While unable to activate gene expression directly, this peptide retained the capacity to bind iASPP - a common negative regulator of p53 family members. Concordantly, in p53-null cells, this peptide derepressed p73, causing p73-mediated gene activation and death. Moreover, systemic nanoparticle delivery of a transgene expressing this peptide caused tumor regression in vivo via p73. This study therefore heralds what we believe to be the first strategy to directly and selectively activate p73 therapeutically and may lead to the development of broadly applicable agents for the treatment of malignant disease.

A p53-derived apoptotic peptide derepresses p73 to cause tumor regression in vivo.

Le suppresseur de tumeur p53 est un puissant inducteur de la mort des cellules tumorales, et il existe des strat&eacute;gies pour exploiter le p53 pour gain th&eacute;rapeutique. Cependant, parce qu&#39;environ la moiti&eacute; des cancers humains contiennent des mutants de p53, application de ces strat&eacute;gies est limit&eacute;e. membres de la famille p53, en particulier p73, sont paralogues fonctionnelle de nombreuses fa&ccedil;ons de p53, mais sont rarement mut&eacute;s dans le cancer. M&eacute;thodes d&#39;activation sp&eacute;cifique de p73, toutefois, restent &agrave; &eacute;lucider. Nous d&eacute;crivons ici un peptide minime apoptotique p53 d&eacute;riv&eacute;s qui ont provoqu&eacute; la mort dans plusieurs types de cellules ind&eacute;pendamment du statut p53. Alors que c&#39;est impossible d&#39;activer l&#39;expression des g&egrave;nes directement, ce peptide conserv&eacute; la capacit&eacute; de lier le PPEEE - un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif commun des membres de la famille p53. Aujourd&#39;hui, dans les cellules p53 null, ce peptide d&eacute;r&eacute;prim&eacute;e p73, causant la mort et l&#39;activation de g&egrave;nes p73. En outre, livraison de nanoparticules syst&eacute;mique d&#39;un transg&egrave;ne exprimant ce peptide caus&eacute; une r&eacute;gression tumorale in vivo par p73. Cette &eacute;tude annonce donc ce que nous croyons pour &ecirc;tre la premi&egrave;re strat&eacute;gie directement et de fa&ccedil;on s&eacute;lective activer p73 th&eacute;rapeutiquement et peut mener au d&eacute;veloppement d&#39;agents g&eacute;n&eacute;ralement applicables pour le traitement d&#39;une maladie maligne.

Un peptide apoptotiques de p53 d&eacute;riv&eacute; derepresses p73 pour provoquer une r&eacute;gression tumorale in vivo.

Der Tumorsuppressor p53 ist ein potenter Induktor von Tumor Zellentod und gibt es Strategien, um p53 f&uuml;r therapeutische Zwecke zu nutzen. Da etwa die H&auml;lfte der menschlichen Krebserkrankungen mutierten p53 enthalten, ist jedoch die Anwendung dieser Strategien beschr&auml;nkt. p53-Familienmitglieder, in bestimmten p73, sind in vielen funktionalen M&ouml;glichkeiten-Paralogs von p53, aber selten in Krebs mutiert sind. Methoden f&uuml;r spezifische Aktivierung p73, m&uuml;ssen jedoch noch gekl&auml;rt werden. Wir beschreiben hier ein minimaler p53 abgeleitete Apoptotic-Peptid, das Tod mehrerer Zelltypen unabh&auml;ngig von p53 Status induziert. Zwar nicht in der Lage, Genexpression direkt zu aktivieren, erhalten dieses Peptid iASPP - einen gemeinsamen negativen Regulator der p53-Familienmitglieder zu verpflichten. &Uuml;bereinstimmend, derepressed dieses Peptid in p53-Null-Zellen, p73, p73-vermittelte Genaktivierung und Tod verursachen. Dar&uuml;ber hinaus verursacht die systemische Nanopartikel Lieferung eine Transgene Ausdruck dieses Peptid Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt in-vivo &uuml;ber p73. Diese Studie l&auml;utet daher, was wir glauben, dass die erste Strategie, direkt und selektiv p73 therapeutisch zu aktivieren und zu der Entwicklung von allgemein geltenden Agenten f&uuml;r die Behandlung von b&ouml;sartigen Krankheit f&uuml;hren kann.

Ein Peptid p53 abgeleitete Apoptotic derepresses p73 Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt in-vivo verursachen.

Il soppressore tumorale p53 &egrave; un potente induttore di morte delle cellule tumorali, e strategie esistono per sfruttare p53 per guadagno terapeutico. Tuttavia, perch&eacute; circa la met&agrave; dei tumori umani contengono p53 mutante, applicazione di queste strategie &egrave; limitato. membri della famiglia p53, in particolare p73, sono in molti modi paralogs funzionale di p53, ma raramente sono mutati in cancro. Metodi per attivazione specifica di p73, tuttavia, restano per essere chiarita. Descriviamo qui un peptide minimal apoptotic di p53-derivato che induce la morte in molteplici tipi cellulari indipendentemente dallo stato di p53. Mentre Impossibile attivare direttamente l&#39;espressione di gene, questo peptide ha mantenuto la capacit&agrave; di associare iASPP - un regolatore negativo comune dei membri della famiglia p53. Concordemente, in cellule di p53-null, questo peptide derepressed p73, causando la morte e l&#39;attivazione del gene p73-mediata. Inoltre, consegna delle nanoparticelle sistemica di un transgene esprimendo questo peptide causato regressione tumorale in vivo tramite p73. Questo studio annuncia quindi che cosa crediamo di essere la prima strategia direttamente e selettivamente attivare p73 terapeuticamente e pu&ograve; portare allo sviluppo di agenti ampiamente applicabili per il trattamento di malattia maligna.

Un peptide derivato da p53 apoptosi derepresses p73 per causare la regressione tumorale in vivo.

&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; p53 &#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x5229;&#x76CA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; p53 &#x3092;&#x60AA;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7D04;&#x534A;&#x5206;&#x5909;&#x7570; p53 &#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;p53 &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; p73 p53&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30D1;&#x30E9;&#x30ED;&#x30B0;&#x304C;&#x3081;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x764C;&#x3067;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P73 &#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x8A8D;&#x8A3C;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x672A;&#x89E3;&#x660E;&#x306A;&#x90E8;&#x5206;&#x304C;&#x6B8B;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x3053;&#x3067; p53 &#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3067;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E; p53 &#x6D3E;&#x751F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; iASPP - &#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50; p53 &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x5BB9;&#x91CF;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x3068;&#x3001;p53 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;, &#x3053;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; p73 p73 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3001;derepressed&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x914D;&#x4FE1;&#x3053;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B; transgene &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x56DE;&#x5E30;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; p73 in vivo &#x3067;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A; p73 &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x4FE1;&#x3058;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x5E83;&#x304F;&#x9069;&#x7528;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x544A;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E; p53 &#x7531;&#x6765;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F; in vivo &#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x56DE;&#x5E30;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059; p73 &#x3092; derepresses &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC774;&#xBA70; &#xC804;&#xB7B5; p53 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC774;&#xB4DD;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC545;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC874;&#xC7AC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC758; &#xC57D; &#xC808;&#xBC18; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 &#xB4E4;&#xC5B4; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xC801;&#xC6A9; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xC815; p73&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC758; p53, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5; paralogs&#xC5D0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC70;&#xC758; &#xC554;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, p73, &#xD2B9;&#xC815; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xBC29;&#xBC95; &#xD574;&#xBA85; &#xB420; &#xB0A8;&#xC544;. &#xC5EC;&#xAE30; p53 &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; p53 &#xD30C;&#xC0DD; apoptotic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C1;&#xC811; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xB3D9;&#xC548;&#xC774; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC; iASPP-p53 &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC720;&#xC9C0;. Concordantly, p53-null &#xC140;&#xC774; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC; p73, p73 &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; derepressed. &#xB610;&#xD55C;,&#xC774; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; transgene&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xC804;&#xB2EC; &#xC885;&#xC591; &#xD68C;&#xADC0; p73 &#xD1B5;&#xD574; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; p73 therapeutically &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xBBFF;&#xB294; &#xBC0F; &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC801;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xBC1C;&#xC804;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; heralds.

P53 &#xD30C;&#xC0DD; apoptotic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; derepresses &#xC885;&#xC591; &#xD68C;&#xADC0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; p73.

El tumor supresor p53 es un potente inductor de la muerte de la c&eacute;lula del tumor, y existen estrategias para explotar la p53 fines terap&eacute;uticos. Sin embargo, ya cerca de la mitad de los c&aacute;nceres humanos contienen p53 mutante, la aplicaci&oacute;n de estas estrategias est&aacute; restringido. familiares de p53, en particular p73, son en muchas maneras paralogs funcional de p53, pero raramente se transform&oacute; en c&aacute;ncer. M&eacute;todos para la activaci&oacute;n espec&iacute;fica de p73, sin embargo, siguen siendo ser aclarado. Aqu&iacute; describimos un p&eacute;ptido m&iacute;nimo apopt&oacute;tica p53-derivados que indujo muerte en m&uacute;ltiples tipos celulares independientemente del estado de p53. Mientras que no se puede activar genes directamente, este p&eacute;ptido conservado la capacidad de enlazar iASPP - un regulador negativo com&uacute;n de p53 familiares. Unanimidad, en c&eacute;lulas de p53 es nulo, este p&eacute;ptido ha p73, causando muerte y activaci&oacute;n del gen p73-mediada. Adem&aacute;s, entrega de nanopart&iacute;culas sist&eacute;mica de un transgen expresando este p&eacute;ptido provocado regresi&oacute;n del tumor en vivo v&iacute;a p73. Por lo tanto, este estudio anuncia lo que creemos que la primera estrategia directamente y selectivamente activar p73 terap&eacute;utico y puede conducir al desarrollo de agentes ampliamente aplicables para el tratamiento de enfermedades malignas.

Un p&eacute;ptido apopt&oacute;tica p53-derivado derepresses p73 para causar la regresi&oacute;n del tumor in vivo.

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Noxa &#x548C; p53AIP1 &#x7684; p53 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9700;&#x8981; NFkappaB&#x3002;

The intricate regulation of cell survival and cell death is critical for the existence of both normal and transformed cells. Two factors central to these processes are p53 and NFkappaB, with both factors having ascribed roles in both promoting and repressing cell death. Not surprisingly, a number of studies have previously reported interplay between p53 and NFkappaB. The mechanistic basis behind these observations, however, is currently incomplete. We report here further insights into this interplay using a system where blockade of NFkappaB inhibits cell death from p53, but at the same time sensitizes cells to death by TNFalpha. We found in agreement with a recent report showing that NFkappaB is required for the efficient activation of the BH3-only protein Noxa by the p53 family member p73, that p53's ability to induce Noxa is also impeded by inhibition of NFkappaB. In contrast to the regulation by p73, however, blockade of NFkappaB downstream of p53 decreases Noxa protein levels without effects on Noxa mRNA. Our further analysis of the effects of NFkappaB inhibition on p53 target gene expression revealed that while most target genes analysed where unaffected by blockade of NFkappaB, the p53-mediated induction of the pro-apoptotic gene p53AIP1 was significantly dependent on NFkappaB. These studies therefore add further insight into the complex relationship of p53 and NFkappaB. In addition, since both Noxa and p53AIP1 have been shown to be important components of p53-mediated cell death responses, these findings may also indicate critical points where NFkappaB plays a pro-apoptotic role downstream of p53.

p53-mediated induction of Noxa and p53AIP1 requires NFkappaB.

La r&eacute;glementation complexe de la survie cellulaire et l&#39;apoptose est essentielle &agrave; l&#39;existence de cellules normales et transform&eacute;s. Deux facteurs centraux de ces processus sont p53 et por, avec ces deux facteurs ayant attribu&eacute; les r&ocirc;les en promouvant et en r&eacute;primant la mort cellulaire. Il n&#39;est pas surprenant, un certain nombre d&#39;&eacute;tudes ont signal&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment r&eacute;ciproques de p53 et por. Les bases m&eacute;canistiques derri&egrave;re ces observations, cependant, sont actuellement incompl&egrave;te. Nous rapportons ici encore aper&ccedil;u de cette interaction &agrave; l&#39;aide d&#39;un syst&egrave;me o&ugrave; le blocage de por inhibe la mort cellulaire de p53, mais en m&ecirc;me temps sensibilise les cellules &agrave; la mort par TNFalpha. Nous avons trouv&eacute; en accord avec un rapport r&eacute;cent montrant que por est requise pour l&#39;activation efficace des prot&eacute;ines BH3 seulement Noxa par la p53 membre de la famille p73, que de p53 pour induire Noxa est &eacute;galement g&ecirc;n&eacute;e par l&#39;inhibition du por. Contrairement &agrave; la r&eacute;glementation par p73, cependant, blocus de por en aval de la p53 diminue Noxa taux de prot&eacute;ines sans effet sur l&#39;ARNm Noxa. Notre analyse plus pouss&eacute;e des effets d&#39;inhibition por sur l&#39;expression des g&egrave;nes p53 cible a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que bien que la plupart des g&egrave;nes cibles analys&eacute;s lorsque pas affect&eacute;e par le blocage des por, l&#39;induction de p53 par de la p53AIP1 de g&egrave;nes pro-apoptotiques d&eacute;pendait significativement por. Ces &eacute;tudes par cons&eacute;quent ajoutent encore mieux comprendre les relations complexes de p53 et por. En outre, puisque Noxa tant p53AIP1 montrent des composants importants des r&eacute;ponses de mort cellulaire p53, ces r&eacute;sultats peuvent indiquer &eacute;galement points critiques o&ugrave; por joue un r&ocirc;le pro-apoptotique en aval de la p53.

induction par p53 de Noxa et p53AIP1 n&eacute;cessite por.

Die komplizierte Regelung der Zelle &uuml;berleben und Zelltod ist entscheidend f&uuml;r die Existenz von normal- und transformierten Zellen. Zwei Faktoren f&uuml;r diese Prozesse sind p53 und NFkappaB, mit beiden Faktoren haben Rollen in F&ouml;rderung und Unterdr&uuml;ckung Zelltod zugeschrieben. Es &uuml;berrascht nicht, haben eine Reihe von Studien zuvor Wechselspiel zwischen p53 und NFkappaB berichtet. Die mechanistische Grundlage hinter dieser Beobachtungen ist jedoch derzeit unvollst&auml;ndig. Wir berichten hier weitere Einblicke in dieses Zusammenspiel mit einem System wo Blockade der NFkappaB Zelltod von p53 hemmt, aber zur gleichen Zeit sensibilisiert Zellen zum Tode durch TNFalpha. Wir fanden im Einvernehmen mit einem k&uuml;rzlich ver&ouml;ffentlichten Bericht zeigt, dass NFkappaB f&uuml;r die effiziente Aktivierung des BH3-only-Proteins Noxa durch die p53 Familienmitglied p73 erforderlich ist, dass p53 die F&auml;higkeit zu Noxa auch durch Hemmung von NFkappaB behindert wird. Im Gegensatz zu der Verordnung durch p73 verringert jedoch Blockade der NFkappaB stromabw&auml;rts von p53 Noxa Protein-Ebene ohne Auswirkungen auf Noxa mRNA. Unsere weitere Analyse der Auswirkungen von NFkappaB-Hemmung auf Genexpression von p53 Ziel ergab, dass zwar die meisten Zielgene wo unber&uuml;hrt durch Blockade von NFkappaB analysiert, die p53-vermittelte Induktion der Pro-apoptotischen gen p53AIP1 auf NFkappaB angewiesen. Diese Studien daher hinzuf&uuml;gen weitere Einblicke in das komplexe Verh&auml;ltnis von p53 und NFkappaB. Dar&uuml;ber hinaus da Noxa und p53AIP1 erwiesen haben, wichtige Bestandteile der p53-vermittelte Zelle Tod Antworten, k&ouml;nnen diese Befunde auch zeigen kritische Punkte wo NFkappaB eine Pro-apoptotischen Rolle stromabw&auml;rts von p53 spielt.

p53-vermittelte Induktion von Noxa und p53AIP1 erfordert NFkappaB.

Il regolamento intricato di sopravvivenza delle cellule e delle cellule morte &egrave; fondamentale per l&#39;esistenza di cellule normali e trasformate. Due fattori centrali a questi processi sono p53 e NFkappaB, con entrambi i fattori hanno attribuito ruoli in promozione e reprimere la morte delle cellule. Non sorprendentemente, un certo numero di studi hanno segnalato in precedenza interazione tra p53 e NFkappaB. La base meccanicistica dietro queste osservazioni, tuttavia, &egrave; attualmente incompleta. Qui riportiamo ulteriori approfondimenti in questa interazione utilizzando un sistema dove il blocco di NFkappaB inibisce la morte cellulare da p53, ma allo stesso tempo sensibilizza le cellule morte da TNFalpha. Abbiamo trovato d&#39;accordo con un recente rapporto, mostrando che NFkappaB &egrave; necessaria per l&#39;attivazione delle proteine BH3-only Noxa efficiente dal p73 membro della famiglia p53, che capacit&agrave; di p53 per indurre la Noxa &egrave; ostacolata anche dall&#39;inibizione di NFkappaB. In contrasto con il regolamento di p73, tuttavia, blocco di NFkappaB a valle di p53 diminuisce Noxa livelli di proteine senza effetti sulla Noxa mRNA. Il nostro ulteriore analisi degli effetti dell&#39;inibizione di NFkappaB sull&#39;espressione del gene bersaglio p53 ha rivelato che mentre la maggior parte dei geni bersaglio analizzato dove inalterato dal blocco di NFkappaB, l&#39;induzione di p53-mediata dei pro-apoptotic gene p53AIP1 &egrave; stato significativamente dipendente NFkappaB. Questi studi pertanto aggiungere ulteriori analisi approfondita il complesso rapporto di p53 e NFkappaB. Inoltre, poich&eacute; sia Noxa e p53AIP1 hanno dimostrati di essere importanti componenti delle risposte di p53-mediata delle cellule morte, questi risultati possono anche indicare punti critici dove NFkappaB gioca un ruolo a valle di pro-apoptotic di p53.

induzione di p53-mediata della Noxa e p53AIP1 richiede NFkappaB.

&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x898F;&#x5236;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x3068;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;2 &#x3064;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x4E2D;&#x592E; p53 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3001;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x751F;&#x5F97;&#x7684;&#x5730;&#x4F4D;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5F53;&#x7136;&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D; p53 &#x3068;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306E;&#x80CC;&#x5F8C;&#x306B;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306A;&#x57FA;&#x790E;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x5C01;&#x9396;&#x304C; p53 &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B; TNFalpha &#x3078;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x53D7;&#x3051;&#x305F; BH3 &#x3060;&#x3051;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; Noxa &#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; p53 &#x5BB6;&#x65CF; p73 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3001;Noxa &#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B; p53 &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3082;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x66F8;&#x3068;&#x306E;&#x5408;&#x610F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x898F;&#x5236; p73 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;p53 &#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x5C01;&#x9396; Noxa &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; Noxa mRNA &#x4E0A;&#x52B9;&#x679C;&#x306A;&#x3057;&#x304C;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x963B;&#x5BB3; p53 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x906E;&#x65AD;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x306A;&#x3044;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; p53AIP1 &#x306E;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x4E0A;&#x306B;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x4F9D;&#x5B58;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3055;&#x3089;&#x306B; p53 &#x3068;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Noxa &#x3068; p53AIP1 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C; p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3082;&#x81E8;&#x754C;&#x70B9;&#x304C;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E; p53 &#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Noxa &#x3068; p53AIP1 &#x306E; p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xADDC;&#xC81C;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC140;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC694;&#xC778;&#xC774; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560; &#xD64D;&#xBCF4;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC5B5; &#xB204;&#xB974;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB450; &#xC694;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; p53 &#xBC0F; NFkappaB&#xB294;. &#xC544;&#xB2C8;&#xB098; &#xB2E4;&#xB97C;&#xAE4C;, &#xB9CE;&#xC740; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; p53 &#xBC0F; NFkappaB &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21;&#xC758; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xACC4; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC644;&#xB8CC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30; Nfkappab&#xC758; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0;&#xC11C; p53, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; Tnfalpha&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC140; sensitizes &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; &#xB354;. Nfkappab&#xB294; p53 &#xAC00;&#xC871; p73&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Noxa BH3 &#xC804;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;, p53&#xC758; &#xB2A5;&#xB825; Noxa &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; Nfkappab&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB610;&#xD55C; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xCD5C;&#xADFC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC640; &#xACC4;&#xC57D;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; p73&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xD558;&#xB958; p53&#xC758; Nfkappab&#xC758; &#xBD09;&#xC1C4; Noxa Mrna&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5; &#xC5C6;&#xC774; Noxa &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. P53 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; NFkappaB &#xC800;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xBD84;&#xC11D; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Nfkappab&#xC758; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xACF3;, &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD504;&#xB85C;-apoptotic &#xC720;&#xC804;&#xC790; p53aip1&#xC758; p53 &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xB3C4; Nfkappab&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; p53 &#xBC0F; Nfkappab&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xAD00;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; &#xB354; &#xCD94;&#xAC00;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Noxa &#xBC0F; p53AIP1 &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; p53 &#xC911;&#xC7AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C;, &#xC774;&#xD6C4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; NFkappaB p53&#xC758; &#xD558;&#xB958; &#xD504;&#xB85C; apoptotic &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

p53 &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xB3C4; Noxa &#xBC0F; p53aip1&#xC758; Nfkappab&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La intrincada regulaci&oacute;n de supervivencia celular y muerte celular es fundamental para la existencia de c&eacute;lulas normales y transformadas. Dos factores fundamentales para estos procesos son p53 y NFkappaB, con ambos factores haber atribuido funciones en promoci&oacute;n y reprimiendo la muerte celular. No es de extra&ntilde;ar que un n&uacute;mero de estudios ha divulgado previamente la interacci&oacute;n entre p53 y NFkappaB. La base mecanicista detr&aacute;s de estas observaciones, sin embargo, es actualmente incompleta. Divulgamos aqu&iacute; m&aacute;s ideas en esta interacci&oacute;n con un sistema donde el bloqueo de NFkappaB inhibe la muerte celular de p53, pero al mismo tiempo sensibiliza las c&eacute;lulas a la muerte por TNFalpha. Encontramos de acuerdo con un informe reciente que muestra que NFkappaB es necesaria para la eficiente activaci&oacute;n de la prote&iacute;na s&oacute;lo BH3 Noxa por la p73 de miembro de la familia de p53, que capacidad de p53 para inducir Noxa tambi&eacute;n se ve impedida por la inhibici&oacute;n del NFkappaB. En contraste con la regulaci&oacute;n por p73, sin embargo, bloqueo de NFkappaB aguas abajo de p53 disminuye los niveles de prote&iacute;na de la Noxa sin efectos en el mRNA de la Noxa. Nuestro an&aacute;lisis adicional de los efectos de inhibici&oacute;n de NFkappaB en la expresi&oacute;n del gen p53 destino revelaron que mientras que la mayor&iacute;a de genes diana analizaron donde inafectado por bloqueo de NFkappaB, la inducci&oacute;n p53-mediada de la pro-apopt&oacute;tica gene p53AIP1 era depende significativamente de NFkappaB. Estos estudios por lo tanto agregar m&aacute;s penetraci&oacute;n en la compleja relaci&oacute;n de p53 y NFkappaB. Adem&aacute;s, puesto que tanto Noxa y p53AIP1 han demostrado ser componentes importantes de las respuestas de muerte celular mediada por p53, estos resultados tambi&eacute;n pueden indicar los puntos cr&iacute;ticos donde NFkappaB desempe&ntilde;a un papel de pro-apopt&oacute;tica aguas abajo de p53.

inducci&oacute;n mediada por p53 de Noxa y p53AIP1 requiere NFkappaB.

Although the transcription factor NF-kappaB is most clearly linked to the inhibition of extrinsic apoptotic signals such as TNFalpha by upregulating known anti-apoptotic genes, NF-kappaB has also been proposed to be required for p53-induced apoptosis in transformed cells. However, the involvement of NF-kappaB in this process is poorly understood. Here we investigate this mechanism and show that in transformed MEFs lacking NF-kappaB (p65-null cells) genotoxin-induced cytochrome c release is compromised. To further address how NF-kappaB contributes to apoptosis, gene profiling by microarray analysis of MEFs was performed, revealing that NF-kappaB is required for expression of Noxa, a pro-apoptotic BH3-only protein that is induced by genotoxins and that triggers cytochrome c release. Moreover, we find that in the absence of NF-kappaB, genotoxin treatment cannot induce Noxa mRNA expression. Noxa expression had been shown to be regulated directly by genes of the p53 family, like p73 and p63, following genotoxin treatment. Here we show that p73 is activated after genotoxin treatment only in the presence of NF-kappaB and that p73 induces Noxa gene expression through the p53 element in the promoter. Together our data provides an explanation for how loss of NF-kappaB abrogates genotoxin-induced apoptosis.

Activation of p73 and induction of Noxa by DNA damage requires NF-kappa B.

&#x867D;&#x7136; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6700;&#x660E;&#x786E;&#x6302;&#x94A9;&#x7684;&#x5916;&#x5728;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5982; TNFalpha &#x7531;&#x5DF2;&#x77E5;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x57FA;&#x56E0;&#x690D;&#x3001; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4E5F;&#x5DF2;&#x62DF;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE; p53 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x6240;&#x9700;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;NF &#x6D3B;&#x5316;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x662F;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5728;&#x8F6C;&#x6362; MEFs &#x7F3A;&#x4E4F; NF &#x6D3B;&#x5316; &#xFF08;p65 &#x7A7A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF09; &#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c &#x91CA;&#x653E;&#x88AB;&#x6CC4;&#x9732;&#x3002;NF &#x6D3B;&#x5316;&#x5982;&#x4F55;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C31;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x5206;&#x6790;&#x7684; MEFs &#x6267;&#x884C;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x9700;&#x8981; Noxa&#xFF0C;pro &#x51CB;&#x4EA1; BH3 &#x53EA;&#x8BF1;&#x53D1; genotoxins &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6765;&#x89E6;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c &#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0D;&#x80FD;&#x4FC3;&#x4F7F; Noxa mRNA &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;Noxa &#x8868;&#x8FBE;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x4F1A;&#x76F4;&#x63A5;&#x53D7;&#x57FA;&#x56E0; p53 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x3001; p73 &#x548C; p63&#xFF0C;&#x50CF;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EA;&#x5B58;&#x5728; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x540E;&#x6FC0;&#x6D3B; p73 &#x548C;&#x8BE5; p73 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x4E2D;&#x7684; p53 &#x5143;&#x7D20;&#x901A;&#x8FC7; Noxa &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x5982;&#x4F55;&#x5E9F;&#x9664;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x3002;

P73 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; Noxa &#x8BF1;&#x5BFC; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x9700;&#x8981; NF kappa B.

Bien que le facteur de transcription que NF-kappaB est clairement li&eacute;e &agrave; l&#39;inhibition de l&#39;apoptose extrins&egrave;que signale comme TNFalpha en cytoprotectrices connu des g&egrave;nes anti-apoptotiques, NF-kappaB a &eacute;galement &eacute;t&eacute; propos&eacute; d&#39;exiger pour l&#39;apoptose induite par la p53 dans les cellules transform&eacute;es. Toutefois, l&#39;implication de NF-kappaB dans ce processus est mal comprise. Ici, nous &eacute;tudions ce m&eacute;canisme et montrent qu&#39;&agrave; transform&eacute; MEFs manque de NF-kappaB (cellules null p65) lib&eacute;ration du genotoxin induite par le cytochrome c est compromise. Afin de r&eacute;pondre comment NF-kappaB contribue &agrave; l&#39;apoptose, gene profiling par microarray analysis of MEFs a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e, en r&eacute;v&eacute;lant que le NF-kappaB est n&eacute;cessaire pour l&#39;expression de Noxa, un pro-apoptotic prot&eacute;ines BH3 seulement induite par g&eacute;notoxiques et qui d&eacute;clenche la lib&eacute;ration du cytochrome c. En outre, on trouve que, en l&#39;absence de NF-kappaB, genotoxin traitement ne peut pas induire Noxa ARNm. Noxa expression avait &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;e pour &ecirc;tre r&eacute;gl&eacute;e directement par les g&egrave;nes de la famille des p53 comme p73 et p63, apr&egrave;s un traitement genotoxin. Nous d&eacute;montrons que p73 est activ&eacute; apr&egrave;s le traitement de la genotoxin qu&#39;en pr&eacute;sence de NF-kappaB et que p73 induit l&#39;expression des g&egrave;nes par le biais de l&#39;&eacute;l&eacute;ment de p53 dans le promoteur Noxa. Ensemble, nos donn&eacute;es permet d&#39;expliquer comment la perte de NF-kappaB abroge l&#39;apoptose induite par le genotoxin.

Activation de p73 et induction de Noxa de dommages &agrave; l&#39;ADN n&eacute;cessitent NF-kappa B.

Obwohl der Transkriptionsfaktor NF-KappaB am deutlichsten die Hemmung der extrinsischen Apoptotic verkn&uuml;pften durch Heraufregulierung Anti-Apoptotic Gene bekannt wie TNFalpha signalisiert, wurde NF-KappaB ebenso vorgeschlagen f&uuml;r p53-induzierten Apoptose in transformierten Zellen erforderlich sein. Jedoch ist die Beteiligung der NF-KappaB in diesem Prozess oft missverstanden. Hier untersuchen wir dieses Mechanismus und Show, die in umgewandelt MEFs fehlt NF-KappaB (p65-Null-Zellen) Genotoxin-induzierte Cytochrom C Ver&ouml;ffentlichung gef&auml;hrdet wird. Weitere Adresse wie NF-KappaB zu Apoptosis beitr&auml;gt, Gen Profilerstellung von Microarray-Analyse der MEFs durchgef&uuml;hrt wurde, offenbart, dass NF-KappaB f&uuml;r Ausdruck der Noxa, eine Pro-apoptotischen BH3-only-Protein ben&ouml;tigt, die durch Genotoxins hervorgerufen wird und l&ouml;st, die Cytochrom-C-Version. Dar&uuml;ber hinaus finden wir, dass in Ermangelung von NF-KappaB, Genotoxin Behandlung Noxa mRNA Ausdruck ausl&ouml;sen, kann nicht. Noxa Ausdruck hatte nachweislich direkt von Genen der p53-Familie, wie p73 und p63, nach Genotoxin Behandlung reguliert werden. Hier zeigen wir, dass p73 nach Genotoxin Behandlung nur in Anwesenheit von NF-KappaB aktiviert ist und dass p73 Noxa Genexpression durch das p53-Element in der Projekttr&auml;ger induziert. Zusammen stellt unsere Daten eine Erkl&auml;rung daf&uuml;r, wie Verlust von NF-KappaB Genotoxin-induzierten Apoptose hebt.

Aktivierung der p73 und Induktion von Noxa von DNA-Sch&auml;den erfordert NF-Kappa B.

Anche se il fattore di trascrizione che NF-kappaB pi&ugrave; chiaramente &egrave; legato all&#39;inibizione di apoptotic estrinseco segnali come TNFalpha da upregulating noto anti-apoptotic geni, NF-kappaB &egrave; stato proposto anche ad essere richiesto per p53-induced apoptosis in cellule trasformate. Tuttavia, il coinvolgimento di NF-kappaB in questo processo &egrave; poco conosciuto. Qui indaghiamo su questo meccanismo e mostrano che in trasformate MEFs privo di NF-kappaB (cellule p65-null) versione del genotoxin-induced citocromo c &egrave; compromessa. Ulteriore indirizzo come NF-kappaB contribuisce all&#39;apoptosi, analisi di microarray analysis of MEFs genica &egrave; stata eseguita, rivelando che NF-kappaB &egrave; necessaria per l&#39;espressione della Noxa, un pro-apoptotic proteine BH3-only che sono indotta da genotoxins e che scatena la versione del citocromo c. Inoltre, troviamo che in assenza di NF-kappaB, genotoxin trattamento non pu&ograve; indurre espressione del mRNA Noxa. Noxa espressione aveva dimostrato di essere regolate direttamente dai geni della famiglia p53, come p73 e p63, dopo il trattamento genotoxin. Qui vi mostriamo che p73 &egrave; attivato dopo il trattamento di genotoxin solo in presenza di NF-kappaB e quello p73 induce espressione genica Noxa attraverso l&#39;elemento di p53 nel promotore. Insieme i nostri dati forniscono una spiegazione per come perdita di NF-kappaB abroga apoptosi indotta da genotoxin.

Attivazione di p73 e induzione di Noxa di danni del DNA richiede NF-kappa B.

NF-&kappa; b &#x304C;&#x6700;&#x3082;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; TNFalpha &#x306A;&#x3069;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9AA8;&#x6298;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4FE1;&#x53F7;&#x304C;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9; &#x30DB;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p53 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x5FC5;&#x9808;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B; NF-&kappa; b &#x3092;&#x3082;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;.&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NF-&kappa; b &#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068; NF-&kappa; &#x6BD2;&#x7D20;&#x8A98;&#x8D77;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0; c &#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x304C;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B; &#xFF08;p65 null &#x7D30;&#x80DE;&#xFF09; &#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B; MEFs &#x5909;&#x63DB;&#x3067;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30B9;&#x3001;NF-&kappa; b &#x304C;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3078; MEFs &#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;NF-&kappa; b &#x304C; Noxa pro &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7A81;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B; BH3 &#x3060;&#x3051;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0; c &#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;NF-&kappa; b &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7642; Noxa mRNA &#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Noxa &#x5F0F;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x76F4;&#x63A5;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; p53 &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC; p73 &#x3068; p63 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6295;&#x7A3F;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; p73 NF-&kappa; b &#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x306E; p73 Noxa &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x306E; p53 &#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B; NF-&kappa; b &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8B70;&#x6C7A;&#x306E;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P73 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068; Noxa &#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x3088;&#x308B; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x3001;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; B. &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

NF kappaB &#xC678;&#xBD80; apoptotic &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xC720;&#xC804;&#xC790; upregulating, TNFalpha &#xB4F1; &#xC2E0;&#xD638;, &#xBE44;&#xB85D; NF kappaB &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xB610;&#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; NF-Kappab&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xAC00; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00;&#xC774; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBC0F; &#xC1FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD615; MEFs &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; NF-kappaB (p65-null &#xC140;) genotoxin &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c &#xC790;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD6FC;&#xC190; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xC0AC;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC8FC;&#xC18C; NF kappaB apoptosis&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;, &#xC218;&#xD589; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Mefs&#xC758; microarray &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1;, NF-kappaB Noxa, &#xD504;&#xB85C; apoptotic genotoxins&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; BH3 &#xC804;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; NF-Kappab&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;, genotoxin &#xCE58;&#xB8CC; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; Noxa mRNA &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. Noxa &#xC2DD; genotoxin &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; p73 &#xC88B;&#xC544;&#xD558;&#xACE0; p63, p53 &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB420; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; p73 NF kappaB &#xC874;&#xC7AC;&#xB9CC; genotoxin &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418; &#xACE0; &#xADF8; p73 &#xC720;&#xB3C4; &#xBAA8;&#xD130;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; Noxa &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; NF-Kappab&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB294; genotoxin &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P73&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Noxa&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD544;&#xC694; NF-&#xCE74;&#xD30C; 2.

Aunque el factor de transcripci&oacute;n que NF-kappaB est&aacute; m&aacute;s claramente relacionada con la inhibici&oacute;n de la apoptosis extr&iacute;nseca se&ntilde;ales como TNFalpha por regular conocido genes anti-apopt&oacute;ticos, NF-kappaB tambi&eacute;n se ha propuesto que se requerir&aacute;n para la apoptosis inducida por p53 en las c&eacute;lulas transformadas. Sin embargo, la participaci&oacute;n de NF-kappaB en este proceso es mal entendida. Aqu&iacute; investigamos este mecanismo y mostrar que en transformado MEFs carecer de NF-kappaB (c&eacute;lulas p65-null) c liberaci&oacute;n de citocromo inducida por genotoxin se ve comprometida. Direcci&oacute;n m&aacute;s c&oacute;mo NF-kappaB contribuye a la apoptosis, gene perfilado por an&aacute;lisis de microarrays de MEFs fue realizada, revelando que el NF-kappaB se requiere para la expresi&oacute;n de la Noxa, un pro-apopt&oacute;tica prote&iacute;na s&oacute;lo BH3 que es inducida por genotoxins y desencadena la liberaci&oacute;n del citocromo c. Por otra parte, encontramos que en la ausencia de NF-kappaB, tratamiento genotoxin no puede inducir la expresi&oacute;n del mRNA de la Noxa. Expresi&oacute;n de la Noxa se hab&iacute;a demostrado que ser regulado directamente por los genes de la familia de p53, como p73 y p63, despu&eacute;s del tratamiento genotoxin. Aqu&iacute; mostramos que p73 interviene despu&eacute;s del tratamiento de genotoxin s&oacute;lo en presencia de NF-kappaB y eso p73 induce la expresi&oacute;n del gen de Noxa a trav&eacute;s del elemento de p53 en el promotor. Juntos nuestros datos proporcionan una explicaci&oacute;n de c&oacute;mo la p&eacute;rdida de NF-kappaB abroga apoptosis inducida por genotoxin.

Activaci&oacute;n de p73 e inducci&oacute;n de Noxa por da&ntilde;os en el ADN requieren NF-kappa B.

LIM &#x6FC0;&#x9176; 1 &#x548C; 2 &#xFF08;LIMK1/2&#xFF09; &#x662F;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x96C6;&#x4E2D;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; siRNA &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6216;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A; LIMK &#x65F6;&#x9700;&#x8981;&#x7684;&#x8DEF;&#x5F84;&#x751F;&#x6210;&#x7531;&#x9886;&#x5148;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x65C1;&#x96C6;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3002;LIMK &#x6291;&#x5236;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86; cofilin &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3001; &#x8840;&#x6E05;&#x53CD;&#x5E94;&#x56E0;&#x5B50;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x80F6;&#x539F;&#x6536;&#x7F29;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x4E09;&#x7EF4;&#x5165;&#x4FB5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x52A8;&#x529B;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D7;&#x5230;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;LIMK &#x6291;&#x5236;&#x635F;&#x5BB3;&#x57FA;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x964D;&#x89E3;&#x4E0E; invadopodia &#x5F62;&#x6210;&#x4E0E;&#x8131;&#x8272;&#x5316;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E;&#x51CF;&#x5C11; F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x660E;&#x663E;&#x66F4;&#x5FEB;&#x6062;&#x590D;&#x65F6;&#x95F4;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5F53; LIMK &#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x5012;&#x4E86;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x5931;&#x53BB;&#x9886;&#x5BFC;&#x80A1;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x5F53;&#x764C;&#x76F8;&#x5173;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x963B;&#x6B62; LIMK &#x6D3B;&#x52A8;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x65E0;&#x529B;&#x9886;&#x5BFC;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x9CDE;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x5668;&#x5B98;&#x76AE;&#x80A4;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; LIMK &#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x57FA;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E00;&#x4EE3;&#x9886;&#x5BFC;&#x96C6;&#x4F53;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

LIM &#x6FC0;&#x9176;&#x6240;&#x9700;&#x8981;&#x4E3A;&#x521B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x751F;&#x6210;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

LIM kinases 1 and 2 (LIMK1/2) are centrally positioned regulators of actin cytoskeleton dynamics. Using siRNA-mediated knockdown or a novel small molecule inhibitor, we show LIMK is required for path generation by leading tumor cells and nontumor stromal cells during collective tumor cell invasion. LIMK inhibition lowers cofilin phosphorylation, F-actin levels, serum response factor transcriptional activity and collagen contraction, and reduces invasion in three-dimensional invasion assays. Although motility was unaffected, LIMK inhibition impairs matrix protein degradation and invadopodia formation associated with significantly faster recovery times in FRAP assays indicative of reduced F-actin stability. When LIMK is knocked down in MDA-MB-231 cells, they lose the ability to lead strands of collectively invading cells. Similarly, when LIMK activity is blocked in cancer-associated fibroblasts, they are unable to lead the collective invasion of squamous carcinoma cells in an organotypic skin model. These results show that LIMK is required for matrix remodeling activities for path generation by leading cells in collective invasion.

LIM kinases are required for invasive path generation by tumor and tumor-associated stromal cells.

Kinases LIM 1 et 2 (LIMK1 / 2) sont plac&#xE9;es en position centrale r&#xE9;gulateurs de la dynamique du cytosquelette d&#x26;#39;actine. Utilisation de siRNA &#xE0; m&#xE9;diation knockdown ou un inhibiteur de petite mol&#xE9;cule novatrice, nous montrons LIMK est n&#xE9;cessaire pour la g&#xE9;n&#xE9;ration de chemin en conduisant les cellules tumorales et non tumorales des cellules stromales pendant l&#x26;#39;invasion des cellules tumorales collective. Inhibition de la phosphorylation LIMK abaisse cofiline, F-actine niveaux, le s&#xE9;rum activit&#xE9; de facteur de r&#xE9;ponse de la transcription et de la contraction du collag&#xE8;ne, l&#x26;#39;invasion et r&#xE9;duit dans des dosages invasion tridimensionnelles. Bien que la motilit&#xE9; n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; affect&#xE9;e, l&#x26;#39;inhibition LIMK alt&#xE8;re la d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines de matrice et de la formation invadopodes associ&#xE9;e &#xE0; des temps de r&#xE9;cup&#xE9;ration nettement plus rapides lors des essais du PAF indicatifs de r&#xE9;duction F-actine de la stabilit&#xE9;. Lorsque LIMK est abattue en MDA-MB-231 cellules, ils perdent la capacit&#xE9; de diriger collectivement brins de l&#x26;#39;invasion des cellules. De m&#xEA;me, lorsque l&#x26;#39;activit&#xE9; est bloqu&#xE9;e dans LIMK associ&#xE9;s au cancer des fibroblastes, ils sont incapables de mener l&#x26;#39;invasion collective des cellules de carcinome squameux dans un mod&#xE8;le de peau organotypique. Ces r&#xE9;sultats montrent que LIMK est n&#xE9;cessaire pour les activit&#xE9;s de remodelage de la matrice pour la production par les cellules chemin menant &#xE0; l&#x26;#39;invasion collective.

Kinase LIM sont n&#xE9;cessaires pour la g&#xE9;n&#xE9;ration chemin envahissantes par la tumeur et associ&#xE9;e &#xE0; une tumeur cellules stromales

LIM-Kinasen 1 und 2 (LIMK1/2) sind zentral positionierten Regulatoren der Aktin-Zytoskelett Dynamik. Mit SiRNA-vermittelte Niederschlag oder ein neuartiges niedermolekularer Inhibitor, zeigen wir, dass LIMK erforderlich f&uuml;r Pfad-Generation von f&uuml;hrenden Tumorzellen und Nontumor stromal Zellen w&auml;hrend der kollektiven Tumorinvasion Zelle ist. LIMK Hemmung Cofilin Phosphorylierung, F-Actin Ebenen, Serum Antwort Faktor transkriptionelle Aktivit&auml;t und Kollagen Kontraktion und reduziert Invasion im dreidimensionalen Invasion Proben. Obwohl Motilit&auml;t unber&uuml;hrt war, beeintr&auml;chtigt die LIMK Hemmung Matrix Proteinabbau und Invadopodia Bildung wesentlich schnellere Wiederherstellungszeiten bei FRAP-Assays bezeichnend f&uuml;r reduzierte F-Actin-Stabilit&auml;t zugeordnet. Wenn LIMK im MDA-MB-231 Zellen abgerissen ist, verlieren sie die F&auml;higkeit Str&auml;nge der Kollektiv eindringenden Zellen f&uuml;hren. Ebenso, wenn LIMK Aktivit&auml;t in Krebs-assoziierte Fibroblasten blockiert ist, werden sie dem kollektiven Einmarsch der Plattenepithel-Karzinom-Zellen in einem organotypische Haut-Modell. Diese Ergebnisse zeigen, dass LIMK f&uuml;r Matrix Umbau Aktivit&auml;ten f&uuml;r Pfad-Generation von f&uuml;hrenden Zellen im kollektiven Invasion erforderlich ist.

LIM-Kinasen sind f&uuml;r invasive Pfad-Generation von Tumor und Tumor-assoziierte stromal Zellen erforderlich.

LIM chinasi 1 e 2 (LIMK1/2) sono posizionati centralmente regolatori della dinamica del citoscheletro di actina. Utilizzando siRNA-mediata atterramento o un inibitore del romanzo piccola molecola, mostriamo che LIMK &egrave; necessaria per la generazione del percorso da leader le cellule tumorali e cellule stromali nontumor durante l&#39;invasione delle cellule tumorali collettiva. Inibizione LIMK abbassa cofilin fosforilazione, F-actina livelli, siero risposta fattore trascrizionale attivit&agrave; e contrazione del collagene e riduce l&#39;invasione invasione tridimensionale dosaggi. Anche se la motilit&agrave; &egrave; stata influenzata, inibizione LIMK altera la degradazione della proteina matrice e invadopodia formazione associato significativamente pi&ugrave; veloci tempi di recupero in FRAP dosaggi indicativi di ridotta stabilit&agrave; di F-actina. Quando LIMK viene abbattuto in cellule MDA-MB-231, perdono la capacit&agrave; di portare fili di collettivamente invadere le cellule. Allo stesso modo, quando LIMK attivit&agrave; &egrave; bloccata in fibroblasti tumore-associati, non sono in grado di condurre l&#39;invasione delle cellule di carcinoma squamoso in un modello di pelle organotypic collettiva. Questi risultati mostrano che il LIMK &egrave; richiesto per la matrice che ritocca le attivit&agrave; per la generazione del percorso dalle principali cellule in collettiva invasione.

Chinasi LIM sono necessarie per la generazione del percorso invasiva di tumore e tumore-associati delle cellule stromale.

LIM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#x304A;&#x3088;&#x3073;2&#xFF08;LIMK1 / 2&#xFF09;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x306B;&#x914D;&#x7F6E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3002; siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LIMK&#x304C;&#x96C6;&#x56E3;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x975E;&#x816B;&#x760D;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3001;&#x30D1;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002; LIMK&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x5FDC;&#x7B54;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3055;&#x305B;&#x3001;3&#x6B21;&#x5143;&#x6D78;&#x6F64;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904B;&#x52D5;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;LIMK&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x57FA;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;FRAP&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9AD8;&#x901F;&#x306A;&#x30EA;&#x30AB;&#x30D0;&#x30EA;&#x6642;&#x9593;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;invadopodia&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3002; LIMK&#x306F;MDA-MB-231&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5931;&#x3046;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;LIMK&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x764C;&#x95A2;&#x9023;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x76AE;&#x819A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x6241;&#x5E73;&#x4E0A;&#x76AE;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x5C0E;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;LIMK&#x304C;&#x96C6;&#x56E3;&#x4FB5;&#x7565;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x518D;&#x69CB;&#x7BC9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

LIM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4FB5;&#x8972;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;

1&#xACFC; 2 (LIMK1/2) &#xC784; kinases&#xB294; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xC911;&#xC559;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC704;&#xCE58; &#xC9C0;&#xC815; &#xB41C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;. &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; siRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xB610;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC904; LIMK &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; nontumor stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9D1;&#xB2E8; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;. LIMK &#xC800;&#xD574; &#xB0AE;&#xCD94;&#xACE0; cofilin &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;, F &#xB9D0;&#xB77C; &#xC218;&#xC900;, &#xD608; &#xCCAD; &#xBC18;&#xC751; &#xACC4;&#xC218; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9;&#xC640; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC218;&#xCD95; &#xD558; &#xACE0; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xCE68;&#xACF5; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;, &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0; &#xBE44;&#xB85D; LIMK &#xC800;&#xD574; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558; &#xBC0F; invadopodia &#xD615;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C; F &#xB9D0;&#xB77C; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; FRAP &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xBE60;&#xB978; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC190;&#xC0C1;. LIMK MDA-MB-231 &#xC140;&#xC5D0; &#xB728; &#xB418;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xCD1D;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCE68;&#xC785;&#xC758; &#xAC00;&#xB2E5;&#xC744;&#xC774; &#xB04C; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC783;&#xAC8C;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; LIMK &#xD65C;&#xB3D9; &#xC554; &#xAD00;&#xB828; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB420; &#xB54C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; organotypic &#xD53C;&#xBD80; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3B8;&#xD3C9; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC9D1;&#xB2E8; &#xCE68;&#xACF5;&#xC774; &#xB04C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; LIMK &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC140; &#xC9D1;&#xB2E8; &#xCE68;&#xACF5;&#xC5D0; &#xC120;&#xB3C4; &#xD65C;&#xB3D9; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC784; kinases&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; stromal &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

LIM quinasas 1 y 2 (LIMK1 / 2) est&#xE1;n colocadas en posici&#xF3;n central los reguladores de la din&#xE1;mica del citoesqueleto de actina. Uso de siRNA mediada por ca&#xED;da o un inhibidor de mol&#xE9;cula peque&#xF1;a, se muestra LIMK se requiere para la generaci&#xF3;n de ruta por las principales c&#xE9;lulas tumorales y las c&#xE9;lulas del estroma no tumoral durante la invasi&#xF3;n colectiva de las c&#xE9;lulas tumorales. La inhibici&#xF3;n de la fosforilaci&#xF3;n reduce LIMK cofilina, los niveles de F-actina, la actividad s&#xE9;rica de la transcripci&#xF3;n factor de respuesta y la contracci&#xF3;n del col&#xE1;geno, y reduce la invasi&#xF3;n de los ensayos de invasi&#xF3;n en tres dimensiones. Aunque no se vio afectada la motilidad, la inhibici&#xF3;n LIMK perjudica degradaci&#xF3;n de la matriz de prote&#xED;nas y la formaci&#xF3;n de invadopodios asociado con el tiempo de recuperaci&#xF3;n significativamente m&#xE1;s r&#xE1;pido en los ensayos FRAP indicativos de la reducci&#xF3;n de la F-actina estabilidad. Cuando LIMK es derribado en MDA-MB-231 c&#xE9;lulas, pierden la capacidad para dirigir cap&#xED;tulos de forma colectiva las c&#xE9;lulas invasoras. De manera similar, cuando la actividad LIMK est&#xE1; bloqueada en el c&#xE1;ncer asociadas a los fibroblastos, que son incapaces de provocar la invasi&#xF3;n colectiva de c&#xE9;lulas de carcinoma escamoso en un modelo de piel organot&#xED;pico. Estos resultados muestran que LIMK se requiere para las actividades de remodelaci&#xF3;n de la matriz para la generaci&#xF3;n de ruta por las c&#xE9;lulas que llevan en la invasi&#xF3;n colectiva.

LIM quinasas son requeridas para la generaci&#xF3;n de la trayectoria invasiva por las c&#xE9;lulas estromales tumor y el tumor asociado-

&#x4E2D;&#x592E;&#x4EF2;&#x88C1;&#x8005;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x662F;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684; p53&#xFF0C;&#x8BE5;&#x6CD5;&#x89C4;&#x5B9A;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8BB8;&#x591A;&#x7B54;&#x590D;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x663E;&#x793A; RhoC &#x548C;&#x6797;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LIMK2) &#x662F;&#x76F4;&#x63A5; p53 &#x57FA;&#x56E0;&#x6BD2;&#x6027;&#x836F;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x867D;&#x7136; RhoC &#x548C; LIMK2 &#x5728;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x8C03;&#x63A7;&#x5177;&#x6709;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; LIMK2 &#x4E5F;&#x6709; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684; pro-survival &#x51FD;&#x6570;&#x3002;LIMK &#x6291;&#x5236;&#x7684; siRNA &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6216;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x836F;&#x7406;&#x5C01;&#x9501;&#x81F4;&#x654F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x65E0;&#x7EBF;&#x7535;&#x6216;&#x5316;&#x7597;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6837;&#x88AB;&#x81F4;&#x547D;&#x65F6;&#x5355;&#x72EC;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x65F6;&#x7ED3;&#x5408; LIMK &#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; LIMK &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7ED3;&#x5408;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#x7597;&#x6CD5;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x6BD4;&#x5355;&#x4E00;&#x4EE3;&#x7406;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x548C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x548C; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x673A;&#x5236;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x65B0;&#x8FDE;&#x63A5;&#x3002;

p53 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x548C;&#x76D1;&#x7BA1; RhoC &#x5230; LIMK2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

The central arbiter of cell fate in response to DNA damage is p53, which regulates the expression of genes involved in cell cycle arrest, survival and apoptosis. Although many responses initiated by DNA damage have been characterized, the role of actin cytoskeleton regulators is largely unknown. We now show that RhoC and LIM kinase 2 (LIMK2) are direct p53 target genes induced by genotoxic agents. Although RhoC and LIMK2 have well-established roles in actin cytoskeleton regulation, our results indicate that activation of LIMK2 also has a pro-survival function following DNA damage. LIMK inhibition by siRNA-mediated knockdown or selective pharmacological blockade sensitized cells to radio- or chemotherapy, such that treatments that were sub-lethal when administered singly resulted in cell death when combined with LIMK inhibition. Our findings suggest that combining LIMK inhibitors with genotoxic therapies could be more efficacious than single-agent administration, and highlight a novel connection between actin cytoskeleton regulators and DNA damage-induced cell survival mechanisms.

p53-mediated transcriptional regulation and activation of the actin cytoskeleton regulatory RhoC to LIMK2 signaling pathway promotes cell survival.

L&#x26;#39;arbitre central du destin cellulaire en r&#xE9;ponse &#xE0; des dommages d&#x26;#39;ADN est p53, qui r&#xE9;gule l&#x26;#39;expression de g&#xE8;nes impliqu&#xE9;s dans l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire, la survie et l&#x26;#39;apoptose. Bien que de nombreuses r&#xE9;ponses initi&#xE9;es par l&#xE9;sions de l&#x26;#39;ADN ont &#xE9;t&#xE9; caract&#xE9;ris&#xE9;es, le r&#xF4;le des r&#xE9;gulateurs du cytosquelette d&#x26;#39;actine est largement inconnue. Nous montrons maintenant que RhoC et LIM kinase 2 (LIMK2) sont directs g&#xE8;nes cibles de p53 induite par les agents g&#xE9;notoxiques. Bien que RhoC et LIMK2 ont bien &#xE9;tabli des r&#xF4;les dans la r&#xE9;gulation cytosquelette d&#x26;#39;actine, nos r&#xE9;sultats indiquent que l&#x26;#39;activation de LIMK2 a aussi une fonction pro-survie apr&#xE8;s l&#xE9;sions de l&#x26;#39;ADN. L&#x26;#39;inhibition par des siRNA LIMK m&#xE9;diation knockdown ou s&#xE9;lectives des cellules blocage pharmacologique sensibilis&#xE9;s &#xE0; la radio-ou chimioth&#xE9;rapie, tels que les traitements qui &#xE9;taient sous-l&#xE9;tale lorsqu&#x26;#39;il est administr&#xE9; seul a entra&#xEE;n&#xE9; dans la mort cellulaire lorsqu&#x26;#39;il est combin&#xE9; avec l&#x26;#39;inhibition LIMK. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la combinaison avec des th&#xE9;rapies inhibiteurs limk g&#xE9;notoxiques pourrait &#xEA;tre plus efficace que le simple agent d&#x26;#39;administration, et mettre en &#xE9;vidence un lien entre les r&#xE9;gulateurs roman du cytosquelette d&#x26;#39;actine et endommager l&#x26;#39;ADN induites par les m&#xE9;canismes de survie cellulaire.

P53-m&#xE9;diation r&#xE9;gulation transcriptionnelle et d&#x26;#39;activation de l&#x26;#39;RhoC cytosquelette d&#x26;#39;actine &#xE0; la r&#xE9;glementation LIMK2 voie de signalisation favorise la survie cellulaire

Zum zentralen Richter &uuml;ber das Schicksal der Zelle als Antwort auf DNA-Sch&auml;den ist p53, die regelt die Expression von Genen Zellzyklus Verhaftung, &Uuml;berleben und Apoptose beteiligt. Obwohl viele Reaktionen initiiert von DNA-Sch&auml;den gepr&auml;gt haben, ist die Rolle der Aktin-Zytoskeletts Regulierungsbeh&ouml;rden weitgehend unbekannt. Wir zeigen nun, dass RhoC und LIM Kinase 2 (LIMK2) sind direkte p53-Zielgene von gentoxischen Agenten induziert. Obwohl RhoC und LIMK2 gut etablierten Rollen in Aktin-Zytoskelett-Verordnung haben, zeigen unsere Ergebnisse, dass Aktivierung des LIMK2 hat auch eine pro-survival Funktion, die nach DNA-Sch&auml;den. LIMK Hemmung von SiRNA-vermittelte Niederschlag oder selektiv pharmakologische blockade sensibilisierte Zellen zu Radio- oder Chemotherapie, so dass Behandlungen, die subletale einzeln verabreicht wurden Zelltod in Kombination mit LIMK Hemmung gef&uuml;hrt. Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass LIMK Inhibitoren mit genotoxischen Therapien kombinieren k&ouml;nnte wirksamer als Single-Agent-Administration und eine neuartige Verbindung zwischen Aktin-Zytoskelett-Regulatoren und &Uuml;berlebensmechanismen f&uuml;r DNA-Sch&auml;den-induced Zelle zu markieren.

p53-vermittelte transkriptionelle Regulation und Aktivierung des Aktin-Zytoskeletts, die gesetzlichen RhoC zu LIMK2 Signalisierung Weg f&ouml;rdert Zelle &uuml;berleben.

L&#39;arbitro centrale del destino delle cellule in risposta a danni del DNA &egrave; p53, che regola l&#39;espressione dei geni coinvolti nell&#39;apoptosi, sopravvivenza e arresto del ciclo cellulare. Anche se molte risposte iniziate da danni del DNA sono state caratterizzate, il ruolo dei regolatori del citoscheletro di actina &egrave; in gran parte sconosciuto. Mostriamo ora che RhoC e LIM chinasi 2 (LIMK2) sono geni bersaglio p53 diretta indotte da agenti genotossici. Anche se RhoC e LIMK2 hanno ruoli ben consolidati nella regolazione del citoscheletro di actina, i nostri risultati indicano che l&#39;attivazione di LIMK2 ha anche una funzione pro-survival seguito di danni al DNA. Inibizione di LIMK di atterramento siRNA-mediata o selettiva farmacologica blocco cellule sensibilizzate alla radio - o chemioterapia, tale che i trattamenti che sono stati subletali quando somministrato singolarmente risult&ograve; nella morte cellulare quando combinato con inibizione LIMK. I nostri risultati suggeriscono che combinando gli inibitori LIMK con terapie genotossici potrebbe essere pi&ugrave; efficace rispetto a singolo agente amministrazione ed evidenziare una romanzo connessione tra regolatori del citoscheletro di actina e meccanismi di sopravvivenza cellulare indotta da danni del DNA.

regolazione trascrizionale mediata da p53 e attivazione del citoscheletro di actina promuove la regolamentazione RhoC a LIMK2 signaling pathway delle cellule di sopravvivenza.

DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30D3;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;p53&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002; DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x304C;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x3001;RhoC&#x3068;LIM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;2&#xFF08;LIMK2&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x7269;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;p53&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; RhoC&#x3068;LIMK2&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;LIMK2&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LIMK&#x963B;&#x5BB3;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x3084;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x611F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;LIMK&#x963B;&#x5BB3;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3068;LIMK&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x5358;&#x5264;&#x6295;&#x4E0E;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x6709;&#x52B9;&#x3068;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

P53-&#x5A92;&#x4ECB;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x898F;&#x5236;RhoC&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;LIMK2&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xC911;&#xC7AC;&#xB294; p53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, &#xC0DD;&#xC874;&#xACFC; apoptosis&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294;. DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB9CE;&#xC740; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; RhoC &#xC784; &#xB2C8; 2 (LIMK2)&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; p53 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; genotoxic &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. RhoC &#xBC0F; LIMK2 &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC798; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; pro-survival &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; limk2&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. LIMK &#xC800;&#xD574; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; siRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xB610;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC57D;&#xB9AC; LIMK &#xC800;&#xD574;&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xBA74; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4; sub-lethal &#xB2E8;&#xB3C5;&#xC73C;&#xB85C; &#xD22C;&#xC5EC; &#xD558;&#xBA74; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xB77C;&#xB514;&#xC624;-&#xB610;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;, &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xC140;&#xC744; &#xBD09;&#xC1C4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; genotoxic &#xC694;&#xBC95; LIMK &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xACB0;&#xD569; &#xC218; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC774; &#xB354; &#xB420; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xBC0F; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC720;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

p53 &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xADDC;&#xC815;&#xACFC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; RhoC LIMK2 &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;.

El &#xE1;rbitro central de destino de la c&#xE9;lula en respuesta al da&#xF1;o del ADN es p53, que regula la expresi&#xF3;n de genes implicados en la detenci&#xF3;n del ciclo celular, la supervivencia y la apoptosis. Aunque muchas de las respuestas iniciadas por el da&#xF1;o del ADN se han caracterizado, el papel de la actina del citoesqueleto reguladores es en gran parte desconocido. Ahora demuestran que RHOC y LIM quinasa 2 (LIMK2) son los genes diana de p53 directas inducidas por sustancias genot&#xF3;xicas. Aunque RHOC y LIMK2 disponen de s&#xF3;lidos papeles en la regulaci&#xF3;n del citoesqueleto de actina, nuestros resultados indican que la activaci&#xF3;n de LIMK2 tambi&#xE9;n tiene una funci&#xF3;n a favor de la supervivencia despu&#xE9;s de da&#xF1;o en el ADN. LIMK inhibici&#xF3;n por siRNA mediada desmontables o selectiva las c&#xE9;lulas sensibilizadas bloqueo farmacol&#xF3;gico de, la radio o quimioterapia de tal manera que los tratamientos que eran sub-letales cuando se administran por separado result&#xF3; en la muerte celular cuando se combina con la inhibici&#xF3;n LIMK. Nuestros hallazgos sugieren que la combinaci&#xF3;n de inhibidores de la LIMK con terapias genot&#xF3;xicas podr&#xED;a ser m&#xE1;s eficaz que la administraci&#xF3;n de un solo agente, y poner de relieve una conexi&#xF3;n nueva entre los reguladores del citoesqueleto de actina y el ADN inducidas por los da&#xF1;os-los mecanismos de supervivencia celular.

P53-mediada por la regulaci&#xF3;n transcripcional y la activaci&#xF3;n de la RHOC del citoesqueleto de actina de regulaci&#xF3;n de la v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n LIMK2 promueve la supervivencia celular

&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x96C6;&#x4F53;&#x5F80;&#x5F80;&#x53D1;&#x751F;&#x4ECE;&#x4E3B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x4E00;&#x8DEF;&#x9886;&#x5148;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x53EF;&#x80FD;&#x4ECE;&#x90A3;&#x4E9B;&#x9075;&#x5FAA;&#x4E0D;&#x540C;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x6697;&#x793A;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x9A71;&#x52A8;&#x529B;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53EF;&#x80FD;&#x5177;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5B83;&#x4EEC;&#x662F;&#x5426;&#x5728;&#x524D;&#x5BFC;&#x6216;&#x540E;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;LIM &#x6FC0;&#x9176; 1 &#x548C; 2 (LIMK) phosphorylate &#x548C;&#x706D;&#x6D3B;&#x5207;&#x65AD; cofilin &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E1D;&#x72B6;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; siRNA &#x6216;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;LIMK &#x53D1;&#x73B0;&#x9700;&#x8981;&#x5728;&#x9886;&#x5BFC;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x764C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x4FBF;&#x5229;&#x4E09;&#x7EF4;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x6709;&#x8FB1;&#x4EBA;&#x683C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x4E0E;&#x65E0;&#x6CD5;&#x5F62;&#x6210;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E1D;&#x72B6;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x77E9;&#x9635;&#x6709;&#x8FB1;&#x4EBA;&#x683C;&#x7684;&#x7A81;&#x51FA;&#x7ED3;&#x6784;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;LIMK &#x4E0D;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x96C6;&#x4F53;&#x9700;&#x8981;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x96C6;&#x4F53;&#x5165;&#x4FB5;&#x4E2D;&#x7684;&#x9886;&#x5148;&#x548C;&#x4E0B;&#x5217;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5177;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x548C;&#x6307;&#x793A;&#x9488;&#x5BF9;&#x9886;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FB5;&#x88AD;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

&#x5F00;&#x521B;&#x6027;&#x7684; LIM &#x6FC0;&#x9176;&#x5E26;&#x5934;&#x96C6;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3002;

The spread of tumor cells from primary sites often occurs as associated cell collectives. In this form of invasion, the contribution of cells leading the way may differ from those that follow. By implication, proteins that regulate the actin cytoskeleton, a major driver of cell motility, may have different roles depending on whether they are in leading or following cells. The LIM kinases 1 and 2 (LIMK) phosphorylate and inactivate the filamentous actin severing function of cofilin proteins. Using siRNA or pharmacological inhibitors, LIMK was found to be required in leading cells of collectively invading tumor cells, or in cancer-associated stromal fibroblasts, for effective extracellular matrix degradation that facilitates three-dimensional invasion. The decreased extracellular matrix degrading activities were associated with an inability to form the stable filamentous actin structures necessary to make matrix-degrading protrusive structures. However, LIMK was not required for cell motility or for path-following in associated collectives. These findings show that leading and following cells in collective invasion have different properties and indicate that targeting the activities in leading cells is sufficient to significantly inhibit tumor cell invasiveness.

Trailblazing LIM kinases take the lead in collective tumor cell invasion.

La propagation des cellules tumorales provenant de sites primaires se produit souvent collectifs cellulaires comme associ&#xE9;s. Dans cette forme d&#x26;#39;invasion, la contribution des cellules qui ouvrent la voie peuvent diff&#xE9;rer de celles qui suivent. Par voie de cons&#xE9;quence, des prot&#xE9;ines qui r&#xE9;gulent le cytosquelette d&#x26;#39;actine, un des principaux moteurs de la motilit&#xE9; cellulaire, peuvent avoir des r&#xF4;les diff&#xE9;rents selon qu&#x26;#39;ils sont &#xE0; la t&#xEA;te ou &#xE0; la suite les cellules. La MFR kinases 1 et 2 (LIMK) phosphorylent et inactivent la fonction actine filamenteuse rupture des prot&#xE9;ines Cofilin. Utilisation de siRNA ou des inhibiteurs pharmacologiques, LIMK a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9; &#xE0; &#xEA;tre tenu dans les cellules principales de l&#x26;#39;invasion des cellules tumorales collectivement, ou en associ&#xE9;s au cancer de fibroblastes, de la d&#xE9;gradation de la matrice extracellulaire efficace qui facilite l&#x26;#39;invasion en trois dimensions. Les activit&#xE9;s ont diminu&#xE9; de la matrice extracellulaire d&#xE9;gradantes ont &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;es &#xE0; une incapacit&#xE9; &#xE0; former des structures stables d&#x26;#39;actine filamenteuse n&#xE9;cessaires pour rendre d&#xE9;gradation de la matrice des structures propulsion. Toutefois, LIMK n&#x26;#39;&#xE9;tait pas n&#xE9;cessaire pour la motilit&#xE9; cellulaire ou pour le chemin suivant dans les collectifs-associ&#xE9;s. Ces r&#xE9;sultats montrent que les cellules de premier plan et &#xE0; la suite de l&#x26;#39;invasion collective ont des propri&#xE9;t&#xE9;s diff&#xE9;rentes et indiquent que le ciblage des activit&#xE9;s dans les cellules principales est suffisante pour inhiber de mani&#xE8;re significative envahissant des cellules tumorales.

Pionni&#xE8;res kinase LIM Prenez les devants dans l&#x26;#39;invasion cellulaire tumorale collective

Die Ausbreitung der Tumorzellen aus prim&auml;ren Standorten tritt h&auml;ufig als zugeordnete Zelle kollektive. In dieser Form der Invasion kann der Beitrag der Zellen, die den Weg von denen abweichen, die Folgen. Durch Implikation k&ouml;nnen Proteine, die Regeln des Aktin-Zytoskeletts, ein Hauptgrund f&uuml;r Zelle Motilit&auml;t, haben unterschiedliche Rollen abh&auml;ngig davon, ob sie in f&uuml;hrenden oder nach Zellen. Die LIM-Kinasen 1 und 2 (LIMK) phosphoryliert und inaktivieren die filament&ouml;se Actin, die Funktion der Proteine Cofilin trennte. Mit SiRNA oder pharmakologische Inhibitoren, LIMK wurde festgestellt, dass in f&uuml;hrenden Zellen der Kollektiv Invasionstruppen Tumorzellen ben&ouml;tigt werden, oder f&uuml;r effektive extrazellul&auml;ren Matrix Abbau erleichtert, die in Krebs-assoziierte stromal Fibroblasten, dreidimensionale Einmarsch. Die verminderte extrazellul&auml;ren Matrix erniedrigende T&auml;tigkeiten wurden mit einer Unf&auml;higkeit, die stabile filament&ouml;sen Aktin-Strukturen zu Matrix-erniedrigende protrusive Strukturen bilden. LIMK war jedoch nicht erforderlich, f&uuml;r Zelle Motilit&auml;t oder in damit verbundenen kollektiven Pfad-Folgendes. Diese Ergebnisse zeigen, dass die f&uuml;hrende und folgende Zellen im kollektiven Invasion haben unterschiedliche Eigenschaften und darauf hinweisen, dass die Ausrichtung der Aktivit&auml;ten in den f&uuml;hrenden Zellen signifikant hemmen Tumor Zelle Invasivit&auml;t ausreicht.

Wegweisende LIM-Kinasen &uuml;bernehmen in kollektiven Tumorinvasion Zelle die F&uuml;hrungsrolle.

La diffusione delle cellule tumorali da siti primari si verifica spesso come collettivi cella associata. In questa forma di invasione, il contributo delle cellule all&#39;avanguardia possa differire da quelli che seguono. Implicitamente, proteine che regolano il citoscheletro di actina, delle principali cause della motilit&agrave; cellulare, possono avere ruoli diversi a seconda che siano leader o seguendo le cellule. La chinasi LIM 1 e 2 (LIMK) fosforila e inattivano l&#39;actina filamentosa troncare la funzione delle proteine cofilin. LIMK utilizzando siRNA o inibitori farmacologici, &egrave; stato trovato per essere necessaria nei principali cellule di collettivamente invadendo le cellule tumorali, o nei fibroblasti stromali associati al cancro, per la degradazione della matrice extracellulare efficace che facilita l&#39;invasione tridimensionale. Le attivit&agrave; degradanti extracellulare diminuito sono state associate con un&#39;incapacit&agrave; di formare le strutture stabili filamentose actina necessarie per rendere le strutture protrusione matrix-degradanti. Tuttavia, LIMK non &egrave; stato richiesto per la motilit&agrave; cellulare o per il percorso seguito in collettivi associati. Questi risultati dimostrano che cellule principali e seguenti in collettiva invasione hanno propriet&agrave; diverse e indicano che le attivit&agrave; nei principali cellule di targeting &egrave; sufficiente per inibire significativamente l&#39;invasivit&agrave; delle cellule tumorali.

Chinasi LIM trailblazing take the lead in invasione delle cellule tumorali collettiva.

&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5E83;&#x304C;&#x308A;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4FB5;&#x7565;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9053;&#x3092;&#x5207;&#x308A;&#x958B;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x304C;&#x7D9A;&#x304F;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x542B;&#x610F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D0;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x5148;&#x884C;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LIM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#x304A;&#x3088;&#x3073;2&#xFF08;LIMK&#xFF09;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30B3;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x72B6;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3002; siRNA&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;LIMK&#x306F;&#x3001;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x3001;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4FB5;&#x5165;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x764C;&#x95A2;&#x9023;&#x9593;&#x8CEA;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5206;&#x89E3;&#x7A81;&#x51FA;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x4F5C;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x72B6;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;LIMK&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x96C6;&#x56E3;&#x3067;&#x30D1;&#x30B9;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x4FB5;&#x653B;&#x3067;&#x5148;&#x982D;&#x3068;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x5148;&#x99C6;&#x7684;&#x306A;LIM&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x96C6;&#x56E3;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306B;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x53D6;&#x308B;

&#xC8FC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC885; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCE68;&#xB7B5;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C;&#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC; &#xADF8;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC758;&#xBBF8;&#xC0C1;, &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBC84;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC120;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC140; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 1&#xACFC; 2 (LIMK) &#xC784; kinases phosphorylate&#xC640; cofilin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; severing filamentous &#xB9D0;&#xB77C; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;. SiRNA &#xB098; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, LIMK &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCE68;&#xC785;&#xC758; &#xC140; &#xC120;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xAC70;&#xB098; &#xC554; &#xAD00;&#xB828; stromal &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xC6A9;&#xC774; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xCE68;&#xACF5;. &#xAC10;&#xC18C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xAD74;&#xC695;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC00;&#xC5B4;&#xB0B4; &#xAD6C;&#xC870; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC800;&#xD558; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; filamentous &#xB9D0;&#xB77C; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xBB34; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; LIMK &#xC140; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xB610;&#xB294; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACBD;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD544;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC9D1;&#xB2E8; &#xCE68;&#xACF5;&#xC5D0; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC140; &#xC18D;&#xC131;&#xC774; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC140; &#xC120;&#xB3C4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Trailblazing &#xC784; kinases &#xC120;&#xB450; &#xC9D1;&#xB2E8; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xACF5; &#xC2DC;&#xC791;.

La propagaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas tumorales de sitios primarios a menudo se produce como colectivos celulares asociados. En esta forma de invasi&#xF3;n, la contribuci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas que llevan la forma pueden diferir de los que le siguen. Por implicaci&#xF3;n, las prote&#xED;nas que regulan el citoesqueleto de actina, una de los principales impulsores de la motilidad celular, pueden tener diferentes funciones dependiendo de si est&#xE1;n en la direcci&#xF3;n o despu&#xE9;s de las c&#xE9;lulas. El LIM quinasas 1 y 2 (LIMK) fosforilan e inactivar la funci&#xF3;n de corte de actina filamentosa de prote&#xED;nas cofilin. Usando siRNA o inhibidores farmacol&#xF3;gicos, LIMK se encontr&#xF3; que se requiere en las c&#xE9;lulas que llevan de forma colectiva invadir las c&#xE9;lulas tumorales, o en asociados al c&#xE1;ncer fibroblastos estromales, para la degradaci&#xF3;n de la matriz extracelular eficaz que facilita tridimensional invasi&#xF3;n. Las actividades de la disminuci&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n de la matriz extracelular se asocia con la incapacidad para formar las estructuras filamentosas actina estables necesarias para que degradan la matriz, las estructuras de protrusi&#xF3;n. Sin embargo, LIMK no era necesario para la motilidad celular, o para la ruta de seguimiento de los colectivos asociados. Estos resultados muestran que las c&#xE9;lulas que conducen y despu&#xE9;s en la invasi&#xF3;n colectiva tienen propiedades diferentes e indican que la orientaci&#xF3;n de las actividades en las c&#xE9;lulas principales es suficiente para inhibir significativamente la invasividad de las c&#xE9;lulas tumorales.

Pioneras quinasas LIM los primeros en iniciar la invasi&#xF3;n colectiva de las c&#xE9;lulas tumorales

MRCK&alpha; &#x548C; MRCK&beta; &#xFF08;&#x5F3A;&#x76F4;&#x6027;&#x808C;&#x8425;&#x517B;&#x4E0D;&#x826F;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x6FC0;&#x9176; Cdc42 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x6FC0;&#x9176;) &#x5C5E;&#x4E8E;&#x89C4;&#x8303;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684; Rho &#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; AGC &#x5BB6;&#x5EAD;&#x5185;&#x7684;&#x4E9A;&#x79D1;&#x3002;&#x53CD;&#x6620;&#x51FA;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5728;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE; (MLC) &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;MRCK&alpha; &#x548C; MRCK&beta; &#x5F71;&#x54CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x52A8;&#x529B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x62A5;&#x544A;&#x7684; 3 &#x7EF4;&#x77E9;&#x9635;&#x5165;&#x4FB5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684; MRCK&alpha; &#x548C; MRCK&beta; &#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4E0E;&#x5CA9;&#x77F3;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x7684; MRCK&alpha; &#x548C; MRCK&beta; &#x8054;&#x5408;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x6BD4;&#x62E6;&#x622A;&#x5355;&#x72EC;&#x7684; MRCK &#x6216;&#x5CA9;&#x6FC0;&#x9176;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x66F4;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6765;&#x63A2;&#x6D4B;&#x6FC0;&#x9176;&#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x53E3;&#x888B;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7504;&#x522B; 159 &#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5728;&#x4F53;&#x5916; MRCK&beta; &#x6FC0;&#x9176;&#x6D4B;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; 11 &#x6291;&#x5236;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269; &gt; 3 &micro; M &#x7684; 80%&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x4E09;&#x547D;&#x4E2D;&#xFF0C;Y 27632&#x3001; &#x6CD5;&#x8212;&#x5730;&#x5C14;&#x3001; TPCA-1&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4F4E; micromolar IC(50) &#x503C;&#x4E3A; MRCK&alpha; &#x548C; MRCK&beta;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86; MRCK&beta; &#x6CD5;&#x8212;&#x5730;&#x5C14;&#x548C; TPCA 1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7F51;&#x7AD9;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x662F;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x4E8C;&#x805A;&#x5B89;&#x6392;&#x4E2D;&#x63ED;&#x793A;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684; AGC &#x6FC0;&#x9176;&#x6298;&#x3002;&#x6FC0;&#x9176;&#x57DF;&#x5904;&#x4E8E;&#x79EF;&#x6781;&#x6784;&#x8C61;&#x4E0E;&#x5B8C;&#x5168;&#x547D;&#x4EE4;&#x548C;&#x6B63;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F4D; &alpha;C &#x87BA;&#x65CB;&#x548C;&#x50AC;&#x5316;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x50AC;&#x5316;&#x7684;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x63D0;&#x4F9B; MRCK &#x53C2;&#x4E0E;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x9A8C;&#x8BC1;&#xFF0C;&#x5B58;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x73B0;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7684;&#x5B9D;&#x8D35;&#x7684;&#x8D77;&#x70B9;&#x3002;

&#x5171;&#x6676;&#x3001; &#x5171; MRCK&beta;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x4E0E;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;

MRCKÎ± and MRCKÎ² (myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinases) belong to a subfamily of Rho GTPase activated serine/threonine kinases within the AGC-family that regulate the actomyosin cytoskeleton. Reflecting their roles in myosin light chain (MLC) phosphorylation, MRCKÎ± and MRCKÎ² influence cell shape and motility. We report further evidence for MRCKÎ± and MRCKÎ² contributions to the invasion of cancer cells in 3-dimensional matrix invasion assays. In particular, our results indicate that the combined inhibition of MRCKÎ± and MRCKÎ² together with inhibition of ROCK kinases results in significantly greater effects on reducing cancer cell invasion than blocking either MRCK or ROCK kinases alone. To probe the kinase ligand pocket, we screened 159 kinase inhibitors in an in vitro MRCKÎ² kinase assay and found 11 compounds that inhibited enzyme activity >80% at 3 ÂµM. Further analysis of three hits, Y-27632, Fasudil and TPCA-1, revealed low micromolar IC(50) values for MRCKÎ± and MRCKÎ². We also describe the crystal structure of MRCKÎ² in complex with inhibitors Fasudil and TPCA-1 bound to the active site of the kinase. These high-resolution structures reveal a highly conserved AGC kinase fold in a typical dimeric arrangement. The kinase domain is in an active conformation with a fully-ordered and correctly positioned Î±C helix and catalytic residues in a conformation competent for catalysis. Together, these results provide further validation for MRCK involvement in regulation of cancer cell invasion and present a valuable starting point for future structure-based drug discovery efforts.

Co-crystal structures of inhibitors with MRCKÎ², a key regulator of tumor cell invasion.

MRCK&#x3B1; et MRCK&#x3B2; (myotoniques dystrophie kinase li&#xE9;es Cdc42-contraignants kinases) appartiennent &#xE0; une sous-famille de Rho GTPase activ&#xE9;e s&#xE9;rine / thr&#xE9;onine kinases au sein de l&#x26;#39;AGC-famille qui r&#xE9;gulent le cytosquelette actomyosine. Compte tenu de leurs r&#xF4;les dans la cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re de la myosine (MLC) de phosphorylation, et MRCK&#x3B1; MRCK&#x3B2; la forme des cellules influence et de la motilit&#xE9;. Nous rapportons une preuve suppl&#xE9;mentaire pour les contributions MRCK&#x3B1; et MRCK&#x3B2; &#xE0; l&#x26;#39;invasion des cellules canc&#xE9;reuses en 3-dimensions tests d&#x26;#39;invasion de la matrice. En particulier, nos r&#xE9;sultats indiquent que l&#x26;#39;inhibition combin&#xE9;e de MRCK&#x3B1; et MRCK&#x3B2; avec l&#x26;#39;inhibition des r&#xE9;sultats kinases ROCK des effets beaucoup plus importants sur la r&#xE9;duction invasion des cellules canc&#xE9;reuses que le blocage soit MRCK ou kinases ROCK seul. Afin de sonder la poche ligand kinase, nous avons projet&#xE9; 159 inhibiteurs de kinases dans un test in vitro kinase MRCK&#x3B2; et a trouv&#xE9; 11 compos&#xE9;s qui inhibent l&#x26;#39;activit&#xE9; enzymatique&#x26;gt; 80% &#xE0; 3 uM. Une analyse plus pouss&#xE9;e de trois coups s&#xFB;rs, Y-27632, FASUDIL et TPCA-1, a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; faible micromolaire CI (50) des valeurs pour MRCK&#x3B1; et MRCK&#x3B2;. Nous d&#xE9;crivons &#xE9;galement la structure cristalline de MRCK&#x3B2; en complexe avec des inhibiteurs de FASUDIL et TPCA-1 li&#xE9; au site actif de la kinase. Ces structures &#xE0; haute r&#xE9;solution r&#xE9;v&#xE8;lent un pli kinase hautement conserv&#xE9;e AGC dans un arrangement dim&#xE9;rique typique. Le domaine kinase est dans une conformation active avec une h&#xE9;lice enti&#xE8;rement ordonn&#xE9;e et positionn&#xE9; correctement par &#x3B1;C et les r&#xE9;sidus catalytiques dans une conformation comp&#xE9;tente pour la catalyse. Ensemble, ces r&#xE9;sultats fournissent une validation suppl&#xE9;mentaire de la participation MRCK dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;invasion des cellules canc&#xE9;reuses et de pr&#xE9;senter un point de d&#xE9;part utile pour les futurs bas&#xE9;e sur la structure des efforts de d&#xE9;couverte de m&#xE9;dicaments.

Co-structures cristallines des inhibiteurs avec MRCK&#x3B2;, un r&#xE9;gulateur cl&#xE9; de l&#x26;#39;invasion de cellules tumorales

MRCK&alpha; und MRCK&beta; (Myotone Dystrophie Kinase-bezogene Cdc42-Bindung Kinasen) geh&ouml;ren zur Unterfamilie der Rho-GTPase aktiviert-Serin/Threonin-Kinasen innerhalb der AGC-Familie, die das Zytoskelett Actomyosin regulieren. Reflektieren ihre Rollen der Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten (MLC), beeinflussen MRCK&alpha; und MRCK&beta; Zelle Form und Beweglichkeit der Spermien. Wir berichten weiter Beweis f&uuml;r MRCK&alpha; und MRCK&beta;-Beitr&auml;ge auf die Invasion der Krebszellen im 3-dimensionalen Matrix Invasion Proben. Insbesondere zeigen unsere Ergebnisse, dass die kombinierte Hemmung der MRCK&alpha; und MRCK&beta; zusammen mit der Hemmung der ROCK-Kinasen deutlich gr&ouml;&szlig;ere Auswirkungen auf die Verringerung der Krebs Zelle Einmarsch als blockieren entweder MRCK oder ROCK Kinasen allein f&uuml;hrt. Um die Kinase-Ligand-Pocket-Sonde wir geschirmt 159-Kinase-Inhibitoren in ein in-vitro-MRCK&beta; Kinase Assay und fanden 11 Verbindungen, die Enzymaktivit&auml;t gehemmt &gt; 80 % bei 3 &micro;M. Weitere Analyse der drei Hits, Y-27632, Fasudil und TPCA-1, ergab niedrige micromolar IC (50) Werte f&uuml;r MRCK&alpha; und MRCK&beta;. Wir beschreiben auch die Kristallstruktur von MRCK&beta; im Komplex mit Inhibitoren, an die der aktiven Site die Kinase Fasudil und TPCA-1 gebunden. Diese hochaufl&ouml;senden Strukturen zeigen eine stark konservierte AGC-Kinase-Falte in einer typischen Dimere Anordnung. Die Kinase-Dom&auml;ne ist eine aktive Konformation mit einer vollst&auml;ndig bestellt und richtig positioniert &alpha;C Helix und katalytische R&uuml;ckst&auml;nde in eine Konformation zust&auml;ndigen f&uuml;r Katalyse. Zusammen, diese Ergebnisse liefern weitere Validierung f&uuml;r MRCK Beteiligung an Verordnung Krebs Zelle Invasion und einen wertvollen Ausgangspunkt f&uuml;r zuk&uuml;nftige Strukturbasiertes Entdeckung Bem&uuml;hungen zu pr&auml;sentieren.

Co-Crystal Strukturen von Inhibitoren mit MRCK&beta;, ein wichtiger Regulator der Tumorinvasion Zelle.

MRCK&alpha; e MRCK&beta; (chinasi Cdc42-associazione distrofia miotonica relativi chinasi) appartengono ad una sottofamiglia di Rho GTPasi attivato serina/treonina chinasi all&#39;interno della famiglia AGC che regolano il citoscheletro di actomiosina. Riflettendo i loro ruoli nella fosforilazione della catena leggera (MLC) miosina, MRCK&alpha; e MRCK&beta; influenzare la motilit&agrave; e forma delle cellule. Riportiamo ulteriori prove per i contributi MRCK&alpha; e MRCK&beta; l&#39;invasione delle cellule tumorali in dosaggi di invasione di matrice tridimensionale. In particolare, i nostri risultati indicano che l&#39;inibizione combinata di MRCK&alpha; e MRCK&beta; insieme con l&#39;inibizione della chinasi ROCK risultati in effetti significativamente maggiori sulla riduzione di invasione delle cellule cancro rispetto a bloccare solo le chinasi o MRCK o ROCK. La tasca di ligando chinasi della sonda, abbiamo proiettato 159 inibitori della chinasi in un&#39;analisi in vitro della chinasi MRCK&beta; e trovato 11 composti che inibiscono l&#39;attivit&agrave; dell&#39;enzima &amp;gt; 80% a 3 &micro;M. Un&#39;ulteriore analisi di tre colpi, Y-27632, Fasudil e TPCA-1, rivelato micromolari IC(50) bassi valori per MRCK&alpha; e MRCK&beta;. Abbiamo anche descrivere la struttura di cristallo del MRCK&beta; nel complesso con inibitori Fasudil e TPCA-1 associato al sito attivo della chinasi di. Queste strutture ad alta risoluzione, rivelano una piega di chinasi AGC altamente conservata in una disposizione tipica dimerica. Il dominio chinasi &egrave; una conformazione attiva con un&#39;elica &alpha;C ordinato completamente e correttamente posizionato e residui catalitici in una conformazione competente per la catalisi. Insieme, questi risultati forniscono ulteriore convalida per il coinvolgimento di MRCK nel regolamento dell&#39;invasione delle cellule di cancro e presentano un prezioso punto di partenza per gli sforzi di scoperta futura droga basata sulla struttura.

Article	Year
RNA polymerase III transcription can be derepressed by oncogenes or mutations that compromise p53 function in tumours and Li-Fraumeni syndrome. Oncogene\| PubMed ID: 12082526	2002
Several regions of p53 are involved in repression of RNA polymerase III transcription. Oncogene\| PubMed ID: 12165852	2002
p53 represses RNA polymerase III transcription by targeting TBP and inhibiting promoter occupancy by TFIIIB. The EMBO journal\| PubMed ID: 12773395	2003
Splicing DNA-damage responses to tumour cell death. Biochimica et biophysica acta\| PubMed ID: 15585169	2004
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A p53-derived apoptotic peptide derepresses p73 to cause tumor regression in vivo. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 17347683	2007
p53-mediated induction of Noxa and p53AIP1 requires NFkappaB. Cell cycle (Georgetown, Tex.)\| PubMed ID: 20160496	2010
Activation of p73 and induction of Noxa by DNA damage requires NF-kappa B. Aging\| PubMed ID: 20195489	2009
LIM kinases are required for invasive path generation by tumor and tumor-associated stromal cells. The Journal of cell biology\| PubMed ID: 20876278	2010
p53-mediated transcriptional regulation and activation of the actin cytoskeleton regulatory RhoC to LIMK2 signaling pathway promotes cell survival. Cell research\| PubMed ID: 21079653	2011
Trailblazing LIM kinases take the lead in collective tumor cell invasion. Bioarchitecture\| PubMed ID: 21866254	2011
Co-crystal structures of inhibitors with MRCKÎ², a key regulator of tumor cell invasion. PloS one\| PubMed ID: 21949762	2011

Diane Crighton

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