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Blood Research Institute

Medical College of Wisconsin 

The Medical College of Wisconsin

&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x7ECF;&#x8C03;&#x67E5;&#x8FC7;&#x7684;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F7F;&#x7528;&#x94CB; 213 &#x6F5C;&#x529B; ((213) Bi)-&#x6807;&#x8BB0;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53D6;&#x4EE3;&#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8C03;&#x8282;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x7684;&#x72AC;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5141;&#x8BB8;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x3001; &#x6709;&#x9650;&#x3001; &#x9AD8;&#x6210;&#x672C;&#x548C;&#x77ED;&#x534A;&#x8870;&#x671F; (213) &#x53CC;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x66FF;&#x4EE3; &alpha; &#x53D1;&#x5C04;&#x6838;&#x7D20;&#xFF0C;&#x7839; 211 ((211) &#x5728;&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x540C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x5206;&#x5E03;&#x548C;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684;&#x4EFB;&#x4E00; (213) &#x4E0E; anti-murine &#x7684; CD45 &#x6297;&#x4F53; 30F11 &#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x4E0E; Bi &#x6216; (211) &#x4E0A;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5C04; 2 &#x5230; 50 muCi &#x4E0A; 10 microg &#x6216; 20 muCi &#x4E0A; 2 &#x6216; 40 microg &#x7684; 30F11 &#x5171;&#x8F6D;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x813E;&#x6240;&#x8F7D;&#x6700;&#x96C6;&#x4E2D;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#xFF0C;&#x4ECE; + /-23%&#x5230; + /-109%&#x6CE8;&#x5C04;&#x5242;&#x91CF;/&#x514B; (%id / g) (211) &#x5171;&#x8F6D;&#x548C; 45 + /-9%&#x81F3; 166 + /-11%&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E; 417 167 (213) &#x53CC;&#x5171;&#x8F6D;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x7684; ID/g&#x3002;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; (211) &#x5728;&#x6807;&#x6709; 30F11 &#x7684;&#x542B;&#x91CF;&#x8F83;&#x9AD8;&#x662F;&#x540C;&#x4F4D;&#x7D20;&#x7684;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x8F83;&#x957F;&#x7684;&#x534A;&#x8870;&#x671F;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x8870;&#x53D8;&#x524D;&#x7684;&#x813E;&#x810F;&#x3002;() 211&#x5728;&#x88AB;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x751F;&#x4EA7;&#x76F8;&#x540C;&#x6570;&#x91CF;&#x7684;&#x6CE8;&#x5165;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CE8;&#x5C04; 20 &#x6216; 50 muCi (211)&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x76F8;&#x540C;&#x6570;&#x91CF;&#x7684; (213) &#x6BD5;&#x4E86;&#x81F4;&#x547D; myeloablation&#x3002;50 MuCi (213) &#x53D1;&#x751F;&#x4E25;&#x91CD;&#x53EF;&#x9006;&#x6025;&#x6027;&#x809D;&#x6BD2;&#x6027; Bi&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E;&#x4F4E;&#x5242;&#x91CF;&#x7684; (213) Bi &#x6216;&#x5728;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5242;&#x91CF; (211)&#x3002;&#x65E0;&#x80BE;&#x6BD2;&#x6027;&#x53D1;&#x751F;&#x6216;&#x8005;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x7D20;&#x3002;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8F83;&#x5C0F;&#x6570;&#x91CF;&#x7684; (211) &#x5728;&#x6807;&#x6709;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5B9E;&#x73B0;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6291;&#x5236;&#x548C; myeloablation &#x4E0E; nonhematologic &#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x8F83;&#x5C0F; (213) &#x53CC;&#x6807;&#x8BB0;&#x6297;&#x4F53;&#x4E0E;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;

&#x94CB; 213 &#x6216;&#x7839; 211 &#x7528; alpha &#x6392;&#x653E;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x7D20;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597; Biodistributions&#x3001; &#x9AA8;&#x9AD3;&#x6291;&#x5236;&#x53CA;&#x5BF9;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

We previously investigated the potential of targeted radiotherapy using a bismuth-213 ((213)Bi)-labeled anti-CD45 antibody to replace total body irradiation as conditioning for hematopoietic cell transplantation in a canine model. Although this approach allowed sustained marrow engraftment, limited availability, high cost, and short half-life of (213)Bi induced us to investigate an alternative alpha-emitting radionuclide, astatine-211 ((211)At), for the same application. Biodistribution and toxicity studies were conducted with conjugates of the anti-murine CD45 antibody 30F11 with either (213)Bi or (211)At. Mice were injected with 2 to 50 muCi on 10 microg or 20 muCi on 2 or 40 microg of 30F11 conjugate. Biodistribution studies showed that the spleen contained the highest concentration of radioactivity, ranging from 167 +/- 23% to 417 +/- 109% injected dose/gram (% ID/g) after injection of the (211)At conjugate and 45 +/- 9% to 166 +/- 11% ID/g after injection of the (213)Bi conjugate. The higher concentrations observed for (211)At-labeled 30F11 were due to its longer half-life, which permitted better localization of isotope to the spleen before decay. (211)At was more effective at producing myelosuppression for the same quantity of injected radioactivity. All mice injected with 20 or 50 muCi (211)At, but none with the same quantities of (213)Bi, had lethal myeloablation. Severe reversible acute hepatic toxicity occurred with 50 muCi (213)Bi, but not with lower doses of (213)Bi or with any dose of (211)At. No renal toxicity occurred with either radionuclide. The data suggest that smaller quantities of (211)At-labeled anti-CD45 antibody are sufficient to achieve myelosuppression and myeloablation with less nonhematologic toxicity compared with (213)Bi-labeled antibody.

Biodistributions, myelosuppression, and toxicities in mice treated with an anti-CD45 antibody labeled with the alpha-emitting radionuclides bismuth-213 or astatine-211.

Nous avons pr&eacute;c&eacute;demment &eacute;tudi&eacute; le potentiel de la radioth&eacute;rapie cibl&eacute;e &agrave; l&#39;aide d&#39;un bismuth-213 ((213) Bi)-&eacute;tiquet&eacute; d&#39;anticorps anti-CD45 pour remplacer l&#39;irradiation corporelle totale dans le conditionnement de la greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques dans un mod&egrave;le canin. Bien que cette approche a permis de greffe de moelle osseuse soutenue, disponibilit&eacute; limit&eacute;e, co&ucirc;t &eacute;lev&eacute; et une demi-vie courte (213) Bi induite par nous pour enqu&ecirc;ter sur un radionucl&eacute;ides &eacute;metteurs alpha-alternative, astate-211 ((211) &agrave;), pour la m&ecirc;me application. &Eacute;tudes de biodistribution et de toxicit&eacute; ont &eacute;t&eacute; men&eacute;es avec les conjugu&eacute;s de l&#39;antimurins CD45 anticorps 30F11 avec soit (213) Bi ou (211) &agrave;. Souris ont &eacute;t&eacute; inject&eacute;s avec 2 &agrave; 50 muCi sur 10 microg ou muCi 20 sur 2 ou 40 microg de 30F11 conjugu&eacute;. Des &eacute;tudes de biodistribution ont montr&eacute; que la rate contenait la plus forte concentration de radioactivit&eacute;, allant de 167 &plusmn; 23 % &agrave; 417 +/-109 % inject&eacute; dose/gramme (ID/g %) apr&egrave;s l&#39;injection de la (211) conjugu&eacute; et 45 +/-9 % &agrave; 166 +/-11 % ID/g apr&egrave;s l&#39;injection du conjugu&eacute; Bi (213). Les concentrations plus &eacute;lev&eacute;es observ&eacute;es pour (211) marqu&eacute;e &agrave; 30F11 ont &eacute;t&eacute; en raison de sa demi-vie plus longue, ce qui a permis la meilleure localisation des isotopes &agrave; la rate avant la d&eacute;sint&eacute;gration. (211)&Agrave; &eacute;tait plus efficace dans la production de my&eacute;losuppression pour la m&ecirc;me quantit&eacute; de radioactivit&eacute; inject&eacute;e. Toutes les souris inject&eacute;es avec 20 ou 50 muCi (211) &agrave;, mais pas avec les m&ecirc;mes quantit&eacute;s de (213) Bi, avait myeloablation mortelle. La toxicit&eacute; h&eacute;patique aigu&euml; r&eacute;versible grave s&#39;est produite avec 50 muCi (213) Bi, mais pas avec des doses plus faibles (213) Bi ou avec toute dose (211). Aucune toxicit&eacute; r&eacute;nale s&#39;est produite avec chaque radionucl&eacute;ide. Les donn&eacute;es sugg&egrave;rent que les plus petites quantit&eacute;s d&#39;anticorps d&#39;anti-CD45 &agrave; marqu&eacute; (211) suffisent atteindre la my&eacute;losuppression et myeloablation avec moins nonhematologic de toxicit&eacute; par rapport aux anticorps de Bi-&eacute;tiquet&eacute; (213).

Biodistributions, aplasie m&eacute;dullaire et effets toxiques chez les souris traitement avec un anticorps anti-CD45 &eacute;tiquet&eacute; avec les radionucl&eacute;ides &eacute;metteurs alpha bismuth-213 ou astate-211.

Wir vorher untersucht das Potenzial der gezielten Strahlentherapie mit einer Bismut-213 ((213) Bi)-mit der Bezeichnung Anti-CD45 Antik&ouml;rper um Ganzk&ouml;rper-Bestrahlung als Klimaanlage f&uuml;r H&auml;matopoetische Zelltransplantation in einem eckzahn Modell zu ersetzen. Obwohl dieser Ansatz nachhaltig Knochenmark Verteilung, begrenzte Verf&uuml;gbarkeit, hohen Kosten und kurzen Halbwertszeit von (213) erlaubt Bi induzierte wir untersuchen eine alternative Alpha ausgebende Radionuklid, Astat-211 ((211) am), f&uuml;r die gleiche Anwendung. Bioverteilung und Toxizit&auml;t Studien wurden durchgef&uuml;hrt mit Konjugate von anti-murine CD45-Antik&ouml;rper-30F11 mit entweder (213) Bi oder (211) an. M&auml;use wurden mit 2 bis 50 MuCi auf 10 &micro;g oder 20 MuCi auf 2 oder 40 &micro;g von 30F11 Konjugat injiziert. Bioverteilung Studien zeigten, dass die Milz die h&ouml;chste Konzentration der Radioaktivit&auml;t von 167 +/-23 % auf 417 +/-109 enthalten % injizierten Dosis/Gramm (% ID/g) nach der Injektion des (211) konjugiert und 45 +/-9 % auf 166 +/-11 % ID/g nach der Injektion des Konjugats (213) Bi. Die h&ouml;heren Konzentrationen beobachtet (211) an mit der Bezeichnung 30F11 wurden durch seine l&auml;ngere Halbwertszeit, die bessere Lokalisierung des Isotops in der Milz vor Verfall zugelassen. (211)War effektiver zu produzieren Myelosuppression f&uuml;r die gleiche Menge des injizierten Radioaktivit&auml;t. Alle M&auml;use injiziert mit 20 oder 50 MuCi (211) an, aber keiner mit der gleichen Mengen (213) Bi, hatte t&ouml;dliche Myeloablation. Schwere reversible akute hepatische Toxizit&auml;t erfolgte mit 50 MuCi (213) Bi, aber nicht mit niedrigeren Dosen (213) Bi oder mit jeder Dosis (211) an. Keine renale Toxizit&auml;t mit entweder Radionuklid ist aufgetreten. Die Daten zeigen, dass kleinere Mengen (211) bei-markierten Anti-CD45 Antik&ouml;rper ausreichend Myelosuppression und Myeloablation mit weniger h&auml;matologischen Toxizit&auml;t gegen&uuml;ber (213) Bi-markierten Antik&ouml;rper zu erreichen sind.

Biodistributions, Myelosuppression und Toxizit&auml;ten bei M&auml;usen mit einem Anti-CD45-Antik&ouml;rper mit der Bezeichnung mit dem Alpha-emittierende Radionuklide, Bismut-213 oder Astat-211 behandelt.

In precedenza abbiamo studiato il potenziale della radioterapia mirata utilizzando un bismuto-213 ((213) Bi)-con l&#39;etichetta dell&#39;anticorpo anti-CD45 per sostituire irradiazione totale del corpo come condizionata per trapianto di cellule ematopoietiche in un modello canino. Sebbene questo approccio ha permesso di attecchimento del midollo sostenuta, disponibilit&agrave; limitata, costo elevato e breve emivita di (213) Bi indotta da noi per studiare un&#39;alternativo radionuclidi emettitori alfa, astato-211 ((211) a), per la stessa applicazione. Con i coniugati dell&#39;anti-murine 30F11 anticorpo CD45 con entrambi (213) sono stati condotti studi di tossicit&agrave; e biodistribuzione Bi o (211) a. Topi sono stati iniettati con 2 a 50 muCi su 10 microg o 20 muCi su 2 o 40 microg di 30F11 coniugato. Studi di biodistribuzione ha mostrato che la milza conteneva la pi&ugrave; alta concentrazione di radioattivit&agrave;, che vanno dal 167 + 23% a 417 + 109% iniettato dosi/grammo (% ID/g) dopo l&#39;iniezione della (211) coniugato e 45 + 9% a 166 + 11% ID/g dopo l&#39;iniezione del coniugato Bi (213). Le pi&ugrave; alte concentrazioni osservate per 30F11 a-etichettati (211) sono stati a causa della sua emivita pi&ugrave; lunga, che ha permesso la migliore localizzazione dell&#39;isotopo di milza prima di decadimento. (211)A era pi&ugrave; efficace a produrre mielosoppressione per la stessa quantit&agrave; di radioattivit&agrave; iniettata. Tutti i topi iniettati con 20 o 50 muCi (211) a, ma nessuno con la stessa quantit&agrave; di (213) Bi, aveva myeloablation letale. Tossicit&agrave; epatica acuta reversibile grave si &egrave; verificato con 50 muCi (213) Bi, ma non con dosi pi&ugrave; basse di (213) Bi o con qualsiasi dose di (211) a. Si &egrave; verificato nessuna tossicit&agrave; renale con o radionuclidi. I dati suggeriscono che piccole quantit&agrave; di anticorpo marcato a anti-CD45 (211) sono sufficienti per raggiungere mielosoppressione e myeloablation con meno tossicit&agrave; nonhematologic confrontata con anticorpo marcato con Bi (213).

Biodistributions, la mielosoppressione e la tossicit&agrave; nei topi trattati con un anticorpo anti-CD45 etichettato con i radionuclidi emettitori alfa bismuto-213 o astato-211.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x30D3;&#x30B9;&#x30DE;&#x30B9; 213 &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x6A19;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F; ((213) Bi)-&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04;&#x72AC;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x985E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x9650;&#x5B9A;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x3001;&#x9AD8;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x304C;&#x77ED;&#x3044; (213) &#x306E;&#x8A31;&#x53EF;&#x304C;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x4EE3;&#x66FF;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;-&#x653E;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x7A2E;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3; 211 &#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; Bi &#x3092;&#x8A98;&#x767A; &#xFF08;(211) &#x3067;)&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3002;&#x62B1;&#x5408;&#x4F53;&#x3069;&#x3061;&#x3089; (213) &#x3068; anti-murine &#x306E; CD45 &#x6297;&#x4F53; 30F11 &#x306E;&#x4F53;&#x5185;&#x52D5;&#x614B;&#x3068;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x307E;&#x305F;&#x306F; (211) &#x3067;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;2 &#x306B; 50 muCi 10 0.5&#x3001;5&#x3001;50&#x3001;500 &#x4E0A;&#x307E;&#x305F;&#x306F; 2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; 40 0.5&#x3001;5&#x3001;50&#x3001;500 30F11 &#x5171;&#x5F79;&#x306E;&#x4E0A;&#x306E; 20 muCi &#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x52D5;&#x614B;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x813E;&#x81D3;&#x306B;&#x306F; 167 &plusmn; 23 %109 &#xFF05; &#x6CE8;&#x5165;&#x7DDA;&#x91CF;/&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0; &#xFF08;ID/g &#xFF0E; &#x6CE8;&#x5C04;&#x5F8C;&#x3001;(211) &#x5171;&#x5F79;&#x3068; 45 &plusmn; 9% &#x306B; 166 &plusmn; 11% &#x306E; +/-417 &#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x80FD;&#x306E;&#x6700;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; ID/g (213) &#x53CC;&#x5171;&#x5F79;&#x306E;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5F8C;&#x3002;(211) &#x3067;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4ED8;&#x3051; 30F11 &#x7528;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3088;&#x308A;&#x3088;&#x3044;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x540C;&#x4F4D;&#x4F53;&#x5D29;&#x58CA;&#x524D;&#x306B;&#x813E;&#x81D3;&#x3078;&#x306E;&#x8A31;&#x53EF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x9577;&#x3044;&#x306E;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;(211)&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x653E;&#x5C04;&#x80FD;&#x306E;&#x540C;&#x3058;&#x91CF;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;20 &#x307E;&#x305F;&#x306F; 50 muCi (211) &#x3092;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3069;&#x308C;&#x3082;&#x540C;&#x3058;&#x6570;&#x91CF; (213) &#x306E; Bi&#x3001;&#x81F4;&#x6B7B; myeloablation &#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x5EA6;&#x30EA;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B7;&#x30D6;&#x30EB;&#x6025;&#x6027;&#x809D;&#x6BD2;&#x6027; 50 muCi (213) &#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F; Bi&#x3001;(213) &#x306E;&#x4F4E;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F; Bi &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4EFB;&#x610F; (211) &#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x3002;&#x814E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x7A2E;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; (211) &#x3067;&#x6A19;&#x8B58;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x5C11;&#x91CF;&#x304C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6291;&#x5236;&#x3068; myeloablation (213) &#x306E; Bi &#x6A19;&#x8B58;&#x6297;&#x4F53;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x5C11;&#x306A;&#x3044; nonhematologic &#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Biodistributions&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x30D3;&#x30B9;&#x30DE;&#x30B9; 213 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3; 211 &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x653E;&#x51FA;&#x6838;&#x7A2E;&#x3068;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4ED8;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC2A4;&#xBB34;&#xD2B8;-213&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xC870;&#xC0AC; ((213) Bi)-&#xC548;&#xD2F0; CD45 &#xD56D; &#xCCB4; &#xCD1D; &#xBAB8; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC; &#xAC1C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC808;&#xC73C;&#xB85C; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558; &#xB77C;&#xB294;. &#xC774; &#xC774;&#xB807;&#xAC8C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xACE8; &#xC218; engraftment, &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131;, &#xB192;&#xC740; &#xBE44;&#xC6A9;&#xACFC; &#xC9E7;&#xC740; &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30; (213)&#xC758; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xB418;&#xC9C0;&#xB9CC; Bi &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB300;&#xCCB4; &#xC54C;&#xD30C; &#xBC29;&#xCD9C; radionuclide, &#xC544;&#xC2A4;&#xD0C0;&#xD2F4;-211 &#xC870;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; ((211)&#xC5D0;&#xC11C;), &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;. Biodistribution &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC911; (213)&#xC640; anti-murine CD45 &#xD56D; &#xCCB4; 30f11&#xC758; conjugates &#xC2E4;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4; Bi &#xB610;&#xB294; (211)&#xC5D0;. &#xC950; 10 microg&#xC5D0; 2 ~ 50 muCi &#xB610;&#xB294; 20 muCi 30F11 &#xACF5;&#xC561;&#xC758; 2 &#xB610;&#xB294; 40 microg&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4;. Biodistribution &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xBE44;&#xC7A5; 109% &#xC8FC;&#xC785; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;/&#xADF8;&#xB7A8; (%id / g)&#xB294; (211) &#xACF5;&#xC561; &#xBC0F; 45 &plusmn; 9 %166&#xC5D0; &plusmn; 11%&#xC758; &#xC8FC;&#xC785; &#xD6C4; + 417 23% + 167&#xC5D0;&#xC11C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xBC29;&#xC0AC;&#xB2A5;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xD3EC;&#xD568; (213) Bi &#xACF5;&#xC561;&#xC758; &#xC8FC;&#xC785; &#xD6C4; ID/g. &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xAD00;&#xCC30; (211)&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; 30f11&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3D9;&#xC704; &#xC6D0;&#xC18C; &#xBD95;&#xAD34; &#xC804;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC758; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xB97C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. (211)&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xB41C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xB2A5;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC218;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; myelosuppression &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; 20 &#xB610;&#xB294; 50 muCi (211)&#xC744; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC544;&#xBB34;&#xB3C4; (213)&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC218;&#xB7C9;&#xC73C;&#xB85C; Bi, &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; myeloablation &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2EC;&#xD55C; &#xAC00;&#xC5ED; &#xAE09;&#xC131; &#xAC04; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC1C;&#xC0DD; 50 muCi (213) Bi, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB0AE;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; (213)&#xC758; Bi &#xB098;&#xC5D0; (211)&#xC758; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;. &#xC2E0;&#xC7A5; &#xB3C5;&#xC131; &#xC5C6;&#xC74C; &#xC5B4;&#xB290; radionuclide &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xC18C;&#xB7C9; (211)&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC548;&#xD2F0; CD45 &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; (213) &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC801;&#xC740; nonhematologic &#xB3C5;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; myelosuppression&#xC640; myeloablation&#xB97C; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Biodistributions, myelosuppression, &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xC131; &#xC54C;&#xD30C; &#xBC29;&#xCD9C; &#xACE0;&#xC900;&#xC704; &#xB808;&#xC774;&#xBE14;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC815; &#xBE44;&#xC2A4;&#xBB34;&#xD2B8;-213 &#xB610;&#xB294; &#xC544;&#xC2A4;&#xD0C0;&#xD2F4;-211 &#xC548;&#xD2F0; CD45 &#xD56D; &#xCCB4;&#xB85C; &#xCDE8;&#xAE09;.

Previamente, investigamos el potencial de la radioterapia dirigida mediante un bismuto-213 ((213) Bi)-etiqueta anticuerpo anti-CD45 para reemplazar la irradiaci&oacute;n corporal total como acondicionamiento para el trasplante de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas en un modelo canino. Aunque este enfoque permite el injerto de m&eacute;dula sostenido, disponibilidad limitada, alto costo y corta vida media de (213) Bi inducida por nosotros para investigar una alternativa radion&uacute;clidos emisores alfa, Astato-211 ((211) en), para la misma aplicaci&oacute;n. Se realizaron estudios de biodistribuci&oacute;n y toxicidad con conjugados de la anti-murine CD45 anticuerpo 30F11 con cualquiera (213) Bi o (211) en. Ratones fueron inyectados con 2 a 50 muCi en microg 10 o 20 muCi en 2 o 40 microg de 30F11 conjugado. Los estudios de biodistribuci&oacute;n demostraron que el bazo contiene la mayor concentraci&oacute;n de radiactividad, que van desde 167 + /-23% a 417 +/-109% inyectado dosis/gramo (% ID/g) despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n de la (211) conjugado y 45 +/-9% a 166 +/-11% ID/g despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n del conjugado Bi (213). Las concentraciones m&aacute;s altas observadas (211) marcado en 30F11 fueron debido a su vida media m&aacute;s larga, lo que permiti&oacute; la mejor localizaci&oacute;n del is&oacute;topo al bazo antes de decaimiento. (211)En fue m&aacute;s efectivo en producir mielosupresi&oacute;n para la misma cantidad de radiactividad inyectado. Todos los ratones inyectados con 20 o 50 muCi (211) en, pero ninguno con las mismas cantidades de (213) Bi, ten&iacute;a mielosupresi&oacute;n letal. La toxicidad hep&aacute;tica aguda reversible severa ocurri&oacute; con 50 muCi (213) Bi, pero no con dosis m&aacute;s bajas de (213) Bi o con cualquier dosis de (211) en. Ninguna toxicidad renal ocurri&oacute; con cualquier radion&uacute;clido. Los datos sugieren que peque&ntilde;as cantidades de anticuerpos de anti-CD45 en marcado (211) son suficientes para lograr la mielosupresi&oacute;n y la mielosupresi&oacute;n con menos toxicidad nonhematologic en comparaci&oacute;n con el anticuerpo marcado con Bi (213).

Biodistributions, mielosupresi&oacute;n y toxicidades en ratones tratan con un anticuerpo anti-CD45 etiquetado con los radion&uacute;clidos emisores alfa bismuto-213 o Astato-211.

&#x76EE;&#x524D;&#x6CA1;&#x6709;&#x5927;&#x578B;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7814;&#x7A76;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x793A;&#x72D7;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; B4 (HOXB4)-CD34(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x81EA;&#x4F53;&#x53D1;&#x5C55;&#x5173;&#x8054; HOXB4 &#x8868;&#x8FBE;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4F20;&#x8F93;&#x3001; &#x690D;&#x5165;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x72AC;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x6210;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x65E0;&#x5173;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x72D7;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;

&#x4F20;&#x8F93;&#x548C;&#x6269;&#x5C55;&#x4E24;&#x79CD;&#x514D;&#x75AB;&#x72AC; HOXB4 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF1A; &#x5BF9;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x72AC;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

There are currently no large animal models to study the biology of leukemia and development of novel antileukemia therapies. We have previously shown that dogs transplanted with homeobox B4 (HOXB4)-transduced autologous CD34(+) cells developed myeloid leukemia associated with HOXB4 overexpression. Here we describe the transmission, engraftment, and expansion of these canine leukemia cells into two genetically unrelated, immunosuppressed dogs.

Transmission and expansion of HOXB4-induced leukemia in two immunosuppressed dogs: implications for a new canine leukemia model.

Il n&#39;y a actuellement aucun grands mod&egrave;les animaux pour &eacute;tudier la biologie de la leuc&eacute;mie et le d&eacute;veloppement de nouveaux traitements antileukemia. Nous avons d&eacute;j&agrave; montr&eacute; que les chiens transplant&eacute;s avec bo&icirc;te hom&eacute;otique B4 (HOXB4)-transduits cellules autologues de CD34(+) d&eacute;velopp&eacute; leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de, associ&eacute;e &agrave; une surexpression de HOXB4. Nous d&eacute;crivons ici la transmission, prise de greffe et expansion de ces cellules de leuc&eacute;mie canine des chiens immunosupprim&eacute;s g&eacute;n&eacute;tiquement ind&eacute;pendants, deux.

Transmission et l&#39;expansion de la leuc&eacute;mie induite par HOXB4 dans deux chiens immunod&eacute;prim&eacute;s : implications pour un nouveau mod&egrave;le de leuc&eacute;mie canine.

Derzeit gibt es keine gro&szlig;en Tiermodelle, zum Studium der Biologie an Leuk&auml;mie und Entwicklung neuartiger antileukemia Therapien. Wir haben bereits gezeigt, dass Hunde mit Homeobox B4 transplantiert (HOXB4)-transduzierten autologe CD34(+) Zellen entwickelt myeloischen Leuk&auml;mie HOXB4 &Uuml;berexpression zugeordnet. Hier beschreiben wir die &Uuml;bertragung, Verteilung und Expansion dieser eckzahn Leuk&auml;mie-Zellen in zwei genetisch nicht verwandten, immunsupprimierten Hunde.

&Uuml;bertragung und Erweiterung der HOXB4-induzierten Leuk&auml;mie bei zwei immunsupprimierten Hunden: Implikationen f&uuml;r ein neues Modell der eckzahn Leuk&auml;mie.

Non ci sono attualmente grandi modelli animali per studiare la biologia di leucemia e lo sviluppo di nuove terapie antileukemia. In precedenza abbiamo dimostrato che i cani trapiantati con homeobox B4 (HOXB4)-cellule autologhe trasdotte di CD34(+) sviluppato leucemia mieloide associata con sovraespressione di HOXB4. Qui descriviamo la trasmissione, attecchimento ed espansione di queste cellule di leucemia canina in due cani geneticamente non correlate, immunodepressi.

Trasmissione e l&#39;espansione di leucemia indotta da HOXB4 in due cani immunodepressi: implicazioni per un nuovo modello di leucemia canina.

&#x73FE;&#x5728;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x65B0;&#x898F; antileukemia &#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x5927;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x72AC;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; B4 &#x3092;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; (HOXB4)-&#x81EA;&#x5DF1; CD34(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x8CEA;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F; HOXB4 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x4F1D;&#x9001;&#x3001;&#x751F;&#x7740;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 2 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x72AC;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x72AC;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9032;&#x51FA;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F1D;&#x9001;&#x3068; HOXB4 &#x8A98;&#x767A;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x72AC; 2 &#x982D;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;: &#x72AC;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;&#x3002;

&#xD604;&#xC7AC; &#xC544;&#xBB34; &#xD070; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC18C;&#xC124; antileukemia &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xB294;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xAC1C; homeobox b 4&#xC640; &#xC774;&#xC2DD; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4; (HOXB4)-transduced &#xD5CC; CD34(+) &#xC140; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; HOXB4 overexpression&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC804;&#xC1A1;, engraftment, &#xBC0F; &#xB450; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD00;&#xB828; &#xC5C6;&#xB294; immunosuppressed &#xAC1C;&#xB85C;&#xC774; &#xAC1C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; 2 &#xAC1C;&#xC758; immunosuppressed &#xAC1C;&#xC5D0; HOXB4 &#xC720;&#xBC1C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;: &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAC1C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;.

Actualmente no hay grandes modelos animales para estudiar la biolog&iacute;a de la leucemia y el desarrollo de nuevas terapias antileukemia. Previamente hemos demostrado que los perros trasplantaron con caja homeo B4 (HOXB4)-transduced c&eacute;lulas aut&oacute;logas de CD34(+) desarrollaron leucemia mieloide asociada a la sobreexpresi&oacute;n de HOXB4. Aqu&iacute; describimos la transmisi&oacute;n, injerto y expansi&oacute;n de estas c&eacute;lulas de leucemia canina en dos perros gen&eacute;ticamente no emparentados, de inmunodeprimidos.

Transmisi&oacute;n y expansi&oacute;n de leucemia inducida por HOXB4 en dos perros inmunodeprimidos: implicaciones para un nuevo modelo de leucemia canina.

&#x5DF2;&#x5C55;&#x5F00;&#x8C03;&#x67E5;&#x4EE5;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5927;&#x9F20; antimurine CD45 &#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; (30F11) &#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5206;&#x5E03;&#x548C;&#x4E0D;&#x76F8;&#x5E72;&#x7684;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; (CA12.10C12) &#x6807;&#x6709; (211) &#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x4E0E;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x5BF9; deastatination &#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4F53;&#x5185;&#x7A33;&#x5B9A; (125) &#x6211;&#x6807;&#x8BB0;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x4E00;&#x79CD;&#x6807;&#x8BB0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x91C7;&#x7528; N hydroxysuccinimidyl &#x5143;-[(211) &#x5728;] astatobenzoate&#xFF0C;[(211) &#x5728;] 1 c &#x548C; N hydroxysuccinimidyl &#x5143;-[(125) i] iodobenzoate&#xFF0C;[(125) i] 1b&#xFF0C;&#x5171;&#x8F6D;&#x53CD;&#x5E94;&#x83B7;&#x5F97;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x6807;&#x8BB0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6D89;&#x53CA; maleimido-closo-decaborate(2-) &#x884D;&#x751F;&#x54C1;&#xFF0C;2&#xFF0C;&#x914D;&#x5408;&#x4E0A;&#x8DDF;&#x6807;&#x7B7E;&#x4F7F;&#x7528; Na &#x7684;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;-2 &#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x5DEF;&#x57FA;&#x7EC4; [(211) &#x5728;] &#x5728;&#x6216; Na [(125) i] &#x6211;&#x548C;&#x6C2F;&#x80FA;-t&#x3002;(211) &#x5728;&#x6D53;&#x5EA6; / (125) &#x6211;&#x9009;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6807;&#x8BB0;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x5BF9; BALB/c &#x5C0F;&#x9F20;&#x5728; 1&#x3001; 4 &#x548C; 24 h &#x540E;&#x6CE8;&#x5C04; (pi) &#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x3002;Co-injected &#x7684;&#x6297; CD45 &#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x3001; 30F11&#x3001; &#x90FD;&#x6807;&#x6709; [(125) i] 1b &#x548C; [(211) &#x5728;] 1 c &#x76EE;&#x6807;&#x4E2D;&#x6240;&#x5360;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x813E;&#x865A;&#x7684; CD45 &#x8F74;&#x627F;&#x5355;&#x5143;&#x683C; (125) &#x6211;&#x6B63;&#x5728; 13.31 &plusmn; 0.78 &#xFF1B; &#x8BE5;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7684;&#x5242;&#x91CF; (%id)&#x4EC5;&#x9650; 17.43 &plusmn; 2.56 &#xFF1B;5.23 &plusmn; 0.50 &#xFF1B;&#x548C; (211) &#x5728;&#x6B63;&#x5728; 6.56 &plusmn; 0.40 &#xFF1B;10.14 &plusmn; 1.49 &#xFF1B;&#x5728; 1&#x3001; 4 &#x548C; 24 h pi 7.52 &plusmn; 0.79 &#xFF08;&#x5206;&#x522B;&#xFF09;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x66F4;&#x597D;&#x9488;&#x5BF9; &#xFF08;&#x6216;&#x4FDD;&#x7559;&#xFF09; &#x7684; (125) &#x6211;&#x548C; (211) &#x5728;&#x83B7;&#x5F97;&#x7684; 30F11 &#x4E0E; closo-decaborate(2-)&#xFF0C;2 &#x5171;&#x8F6D;&#x3002;(125) &#x6211;&#x7684;&#x813E;&#x4E2D;&#x7684; %id &#xFF08;&#x5373; [(125) i] 30F11 2) &#x6B63;&#x5728; 21.15 &plusmn; 1.33 &#xFF1B;22.22 &plusmn; 1.95 &#xFF1B;12.41 &plusmn; 0.75 &#xFF1B;(211)&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728; &#xFF08;&#x5373; [(211) &#x5728;] 30F11 2) &#x6B63;&#x5728; 22.78 &plusmn; 1.29 &#xFF1B;25.05 &plusmn; 2.35 &#xFF1B;17.30 &plusmn; 1.20 &#x5728; 1&#x3001; 4 &#x548C; 24 h pi &#xFF08;&#x5206;&#x522B;&#xFF09;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E4B;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x76F8;&#x5E72;&#x7684;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x65B9;&#x6848;&#xFF0C;CA12.10C12&#xFF0C;&#x6807;&#x6709; (125) &#x6216; (211) &#x5728;&#x4EFB;&#x610F;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B9;&#x5F0F;&#x4E86;&#x5C0F;&#x4E8E; 0.8 %id &#x5728;&#x4EFB;&#x4F55;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#xFF0C;&#x813E;&#x9664; [(211) &#x5728;] CA12.10C12-1 c&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709; 1.62 &plusmn; 0.14%ID &#x548C; 1.21 &plusmn; 1 &#x548C; 4 h pi &#x5728; 0.08%ID&#x3002;&#x4E2D;&#x7684;&#x5171;&#x8F6D;&#x813E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x8F83;&#x9AD8;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; deastatination&#x3002;&#x5DEE;&#x5F02; (125) &#x6211;&#x548C; (211) &#x5728;&#x80BA;&#x3001; &#x9888;&#x90E8;&#x4E0E;&#x80C3;&#x5185;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x8868;&#x660E;&#x5143;-[(211) &#x5728;] &#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x82EF;&#x7532;&#x9170;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86; deastatination&#x3001; closo-decaborate(2-) &#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x800C; (211) &#x5728;&#x6807;&#x8BB0;&#x662F;&#x5411;&#x4F53;&#x5185; deastatination &#x975E;&#x5E38;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x6458;&#x8981;&#xFF0C;&#x5728;&#x6807;&#x7B7E;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4F7F;&#x7528; closo-decaborate(2-) (211) &#x5BFC;&#x81F4;&#x6D53;&#x5EA6;&#x5F88;&#x9AD8;&#x7684; (211) &#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF08;&#x813E;&#xFF09; &#x548C;&#x5411;&#x4F53;&#x5185; deastatination &#x5728;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x9AD8;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7B80;&#x5355;&#x3001; &#x6536;&#x76CA;&#x7387;&#x8F83;&#x9AD8; (211) &#x5728;&#x6807;&#x8BB0;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x4F7F;&#x7528;&#x6807;&#x8BB0;&#x8BD5;&#x5242;&#xFF0C;2&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7EE7;&#x7EED;&#x7814;&#x7A76; (211) &#x5728;&#x6807;&#x8BB0;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x8C03;&#x8282;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4E2D;&#x7684; closo-decaborate(2-) &#x63D0;&#x4F9B;&#x4F9D;&#x636E;&#x3002;

Astatination &#x751F;&#x7269;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x8BD5;&#x5242;&#x3002;4.&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E0E; maleimido-closo-decaborate(2-) &#x5143;-[(211) &#x5728;] astatobenzoate &#x5171;&#x8F6D;&#x8D34;&#x6807;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x4E0E; [(211) &#x5728;] &#x7839;&#x3002;

An investigation was conducted to compare the in vivo tissue distribution of a rat antimurine CD45 monoclonal antibody (30F11) and an irrelevant mAbs (CA12.10C12) labeled with (211)At using two different labeling methods. In the investigation, the mAbs were also labeled with (125)I to assess the in vivo stability of the labeling methods toward deastatination. One labeling method employed N-hydroxysuccinimidyl meta-[(211)At]astatobenzoate, [(211)At]1c, and N-hydroxysuccinimidyl meta-[(125)I]iodobenzoate, [(125)I]1b, in conjugation reactions to obtain the radiolabeled mAbs. The other labeling method involved conjugation of a maleimido-closo-decaborate(2-) derivative, 2, with sulfhydryl groups on the mAbs, followed by labeling of the mAb-2 conjugates using Na[(211)At]At or Na[(125)I]I and chloramine-T. Concentrations of the (211)At/(125)I pair of radiolabeled mAbs in selected tissues were examined in BALB/c mice at 1, 4, and 24 h post injection (pi). The co-injected anti-CD45 mAb, 30F11, labeled with [(125)I]1b and [(211)At]1c targeted the CD45-bearing cells in the spleen with the percent injected dose (%ID) of (125)I in that tissue being 13.31 Â± 0.78; 17.43 Â± 2.56; 5.23 Â± 0.50; and (211)At being 6.56 Â± 0.40; 10.14 Â± 1.49; 7.52 Â± 0.79 at 1, 4, and 24 h pi (respectively). However, better targeting (or retention) of the (125)I and (211)At was obtained for 30F11 conjugated with the closo-decaborate(2-), 2. The %ID in the spleen of (125)I (i.e., [(125)I]30F11-2) being 21.15 Â± 1.33; 22.22 Â± 1.95; 12.41 Â± 0.75; and (211)At (i.e., [(211)At]30F11-2) being 22.78 Â± 1.29; 25.05 Â± 2.35; 17.30 Â± 1.20 at 1, 4, and 24 h pi (respectively). In contrast, the irrelevant mAb, CA12.10C12, labeled with (125)I or (211)At by either method had less than 0.8% ID in the spleen at any time point, except for [(211)At]CA12.10C12-1c, which had 1.62 Â± 0.14%ID and 1.21 Â± 0.08%ID at 1 and 4 h pi. The higher spleen concentrations in that conjugate appear to be due to in vivo deastatination. Differences in (125)I and (211)At concentrations in lung, neck, and stomach indicate that the meta-[(211)At]benzoyl conjugates underwent deastatination, whereas the (211)At-labeled closo-decaborate(2-) conjugates were very stable to in vivo deastatination. In summary, using the closo-decaborate(2-) (211)At labeling approach resulted in higher concentrations of (211)At in target tissue (spleen) and higher stability to in vivo deastatination in this model. These findings, along with the simpler and higher-yielding (211)At-labeling method, provide the basis for using the closo-decaborate(2-) labeling reagent, 2, in our continued studies of the application of (211)At-labeled mAbs for conditioning in hematopoietic cell transplantation.

Reagents for astatination of biomolecules. 4. Comparison of maleimido-closo-decaborate(2-) and meta-[(211)At]astatobenzoate conjugates for labeling anti-CD45 antibodies with [(211)At]astatine.

Une enqu&ecirc;te a &eacute;t&eacute; men&eacute;e pour comparer la distribution tissulaire in vivo du rat antimurine CD45 anticorps monoclonal (30F11) et un mAbs hors de propos (CA12.10C12) marqu&eacute; &agrave; (211) en utilisant deux m&eacute;thodes diff&eacute;rentes d&#39;&eacute;tiquetage. Dans le cadre de l&#39;enqu&ecirc;te, les mAbs sont &eacute;galement marqu&eacute;es avec l&#39;I (125) pour &eacute;valuer la stabilit&eacute; in vivo des m&eacute;thodes &eacute;tiquetage vers deastatination. Une m&eacute;thode d&#39;&eacute;tiquetage employ&eacute; N-hydroxysuccinimidyl meta-[(211) &agrave;] astatobenzoate, [(211) &agrave;] 1 c et N-hydroxysuccinimidyl meta-[(125) i] iodobenzoate, [I (125)] 1 b, dans les r&eacute;actions de conjugaison pour obtenir le mAbs radiomarqu&eacute;. L&#39;autre m&eacute;thode d&#39;&eacute;tiquetage impliqu&eacute; la conjugaison d&#39;un d&eacute;riv&eacute; de maleimido-closo-decaborate(2-), 2, avec les groupes sulfhydryles sur le mAbs, suivi par marquage des conjugu&eacute;s mAb-2 &agrave; l&#39;aide de Na [(211) &agrave;] &agrave; ou Na [(125) i] I et la chloramine-T. Les concentrations de la (211) &agrave; / (125) je paire du mAbs radiomarqu&eacute;s dans certains tissus ont &eacute;t&eacute; examin&eacute;s chez la souris BALB/c &agrave; 1, 4 et 24 h apr&egrave;s injection (pi). L&#39;anti-CD45 co-inject&eacute;es mAb, 30F11, 1 b marqu&eacute;e avec [I (125)] et [(211) &agrave;] 1C cibl&eacute;e les cellules CD45-roulement dans la rate avec le pourcentage dose inject&eacute;e (ID %) de (125) j&#39;ai dans ce tissu &eacute;tant 13.31 &plusmn; 0,78 ; 17.43 &plusmn; 2,56 ; 5.23 &plusmn; 0,50 ; et (211) &agrave; &ecirc;tre 6,56 &plusmn; 0,40 ; 10.14 &plusmn; 1,49 ; 7,52 &plusmn; 0,79 &agrave; 1 et 4 h 24 pi (respectivement). Toutefois, mieux cibler (ou la r&eacute;tention) de la (125) I et (211) &agrave; a &eacute;t&eacute; obtenue pour 30F11 conjugu&eacute; avec la closo-decaborate(2-), 2. L&#39;ID % dans la rate des I (125) (c.-&agrave;-d., [(125) i] 30F11-2) &eacute;tant 21.15 &plusmn; 1,33 ; 22.22 &plusmn; 1,95 ; 12.41 &plusmn; 0,75 ; et (211) &agrave; (par exemple, [(211) &agrave;] 30F11-2) &eacute;tant 22,78 &plusmn; 1,29 ; 25.05 &plusmn; 2,35 ; 17 h 30 &plusmn; 1,20 &agrave; 1, 4 et 24 h pi (respectivement). En revanche, le mAb hors de propos, CA12.10C12, &eacute;tiquet&eacute; avec (125) I ou (211) &agrave; par les deux m&eacute;thodes avaient moins de 0,8 % ID dans la rate &agrave; n&#39;importe quel moment, sauf pour [(211) &agrave;] CA12.10C12 - 1C, qui avait 1,62 &plusmn; 0.14%ID et 1,21 &plusmn; 0.08%ID &agrave; pi h 1 et 4. Les concentrations plus &eacute;lev&eacute;es de la rate dans cette conjugu&eacute; semblent dus &agrave; deastatination in vivo. Differences in (125) j&#39;ai et (211) &agrave; des concentrations dans le poumon, nuque et estomac indiquent que le meta-[(211) &agrave;] benzoyle CONJUGUES a subi une deastatination, alors que la (211) &agrave; marqu&eacute; closo-decaborate(2-) conjugu&eacute;s sont tr&egrave;s stables &agrave; deastatination in vivo. En r&eacute;sum&eacute;, &agrave; l&#39;aide de la closo-decaborate(2-) (211) &agrave; l&#39;approche d&#39;&eacute;tiquetage entra&icirc;n&eacute; dans des concentrations plus &eacute;lev&eacute;es (211) au tissu cible (rate) et une meilleure stabilit&eacute; &agrave; deastatination in vivo dans ce mod&egrave;le. Ces r&eacute;sultats, ainsi que la m&eacute;thode plus simple et le plus haut rendement (211) au marquage, fournissent la base pour l&#39;utilisation de la closo-decaborate(2-) &eacute;tiquetage r&eacute;actif, 2, dans nos &eacute;tudes continues de la demande de (211) marqu&eacute; au mAbs pour climatisation dans les cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques.

R&eacute;actifs pour astatination de biomol&eacute;cules. 4. Comparaison des maleimido-closo-decaborate(2-) et meta-[(211) &agrave;] astatobenzoate conjugu&eacute;s pour marquage avec des anticorps anti-CD45 [(211) &agrave;] astate.

Eine Untersuchung wurde durchgef&uuml;hrt, um die in-vivo-Gewebe-Verteilung eine Ratte antimurine CD45 monoklonalen Antik&ouml;rpers (30F11) zu vergleichen, und ein irrelevant mAbs (CA12.10C12) mit (211) mit zwei verschiedene Methoden Kennzeichnung beschriftet. In der Untersuchung wurden der mAbs auch mit I (125) zur Bewertung der in-vivo Stabilit&auml;t der Kennzeichnung Methoden in Richtung Deastatination bezeichnet. Eine Kennzeichnung Methode besch&auml;ftigt N-Hydroxysuccinimidyl Meta-[(211) bei] Astatobenzoate, [(211) bei] 1 c und N-Hydroxysuccinimidyl Meta-[(125) i] Iodobenzoate, [(125) i] 1b, Konjugation Reaktionen auf die radioaktive mAbs zu erhalten. Die andere Kennzeichnung Methode beteiligt Konjugation des ein maleimido-closo-decaborate(2-) Derivat, 2, mit Sulfhydryl-Gruppen auf der mAbs, gefolgt von der Kennzeichnung von der mAb-2-Konjugaten mit Na [(211) bei] At oder Na [(125) i] ich und Chloramin-T. Konzentrationen des (211) bei (125), was ich paar radioaktive mAbs in ausgew&auml;hlten Geweben BALB/c M&auml;usen bei 1, 4 und 24 h-Post-Injektion (Pi) gepr&uuml;ft wurden. Die Granulozyten Anti-CD45 mAb, 30F11, beschriftet mit [(125) i] 1b und [(211) bei] 1C gezielt die Zellen CD45 in der Milz mit den Prozent injizierte Dosis (% ID) (125) ich in dieses Gewebe wird 13.31 &plusmn; 0,78; 17,43 &plusmn; 2,56; 5,23 &plusmn; 0,50; und (211), 6,56 &plusmn; 0,40; 10.14 &plusmn; 1,49; 7,52 &plusmn; 0,79 bei 1, 4 und 24 h Pi (jeweils). Jedoch bessere targeting (oder Beibehaltung) der (125), ich und (211) an, die f&uuml;r 30F11 mit closo-decaborate(2-), 2 konjugierten erworben wurde. Die %-ID in der Milz (125) i (d. h. [(125) i] 30F11-2) wird 21.15 &plusmn; 1,33; 22.22 &plusmn; 1.95; 12,41 &plusmn; 0,75; und (211) an (d. h. [(211) bei] 30F11-2) wird 22.78 &plusmn; 1.29; 25.05 &plusmn; 2,35; 17.30 &plusmn; 1,20 bei 1, 4 und 24 h Pi (jeweils). Im Gegensatz dazu die irrelevant mAb, CA12.10C12, beschriftet mit (125) ich oder (211) bei von beiden Methoden hatte weniger als 0,8 % ID in der Milz an irgendeinem Zeitpunkt, mit Ausnahme von [(211) bei] CA12.10C12 - 1C, die hatte 1.62 &plusmn; 0.14%ID und 1.21 &plusmn; 0.08%ID bei 1 bis 4 h Pi. Die h&ouml;heren Milz-Konzentrationen in diesem Konjugat erscheinen durch in-vivo Deastatination. Unterschiede im (125) I und (211) bei Konzentrationen in Lunge, Hals und Bauch zu zeigen, dass die Meta-[(211) bei] Hyperoxyd-Konjugaten unterzog sich Deastatination, w&auml;hrend der (211) bei beschrifteten closo-decaborate(2-) konjugiert waren sehr stabil ist, um in-vivo Deastatination. Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen f&uuml;hrte mit der closo-decaborate(2-) (211) am Ansatz bezeichnen in h&ouml;herer Konzentration (211) im Zielgewebe (Milz) und h&ouml;here Stabilit&auml;t zu in-vivo Deastatination in diesem Modell. Diese Erkenntnisse, zusammen mit der einfacheren und ertragreichere (211) bei-Kennzeichnung Methode bilden die Basis f&uuml;r die Verwendung der closo-decaborate(2-) Kennzeichnung-Reagenz, 2, unsere weiterhin Studien &uuml;ber die Anwendung von (211) an mit der Bezeichnung mAbs f&uuml;r Konditionierung in h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation.

Reagenzien f&uuml;r Astatination von Biomolek&uuml;len. 4. Vergleich von maleimido-closo-decaborate(2-) und Meta-[(211) bei] Astatobenzoate konjugiert zum Beschriften von Anti-CD45 Antik&ouml;rper mit [(211) bei] Astat.

Un&#39;indagine &egrave; stata condotta per confrontare la distribuzione di tessuti in vivo di un ratto antimurine CD45 monoclonale (30F11) ed un irrilevante mAbs (CA12.10C12) etichettato con (211) presso utilizzando due metodi differenti di etichettature. Nel corso dell&#39;inchiesta, il mAbs erano anche etichettati con I (125) per valutare la stabilit&agrave; in vivo dei metodi d&#39;etichettatura verso deastatination. Un metodo di etichettatura impiegati N-hydroxysuccinimidyl meta-[(211) presso] astatobenzoate, [(211) presso] 1 c e N-hydroxysuccinimidyl meta-[(125) i] iodobenzoate, [(125) i] 1b, in reazioni di coniugazione per ottenere il mAbs radioattivo. L&#39;altro metodo di etichettatura coinvolto coniugazione di un derivato di maleimido-closo-decaborate(2-), 2, con i gruppi sulfidrilici sulla mAbs, seguito da etichettatura dei coniugati di mAb-2 usando Na [(211) a] At o Na [(125) i] I e cloramina-T. Concentrazioni di (211) al / I (125) coppia di mAbs radiomarcato nei tessuti selezionati fossi esaminato in topi BALB/c a 1, 4 e 24 ore post iniezione (pi). Il mAb anti-CD45 utilizzano, 30F11, 1b etichettati con [(125) i] e [(211) a] 1 c mirato le cellule CD45-cuscinetto nella milza con la percentuale di dose iniettata (% ID) di I (125) in quel tessuto essendo 13.31 &plusmn; 0.78; 17.43 &plusmn; 2.56; 5.23 &plusmn; 0,50; e (211) a essere 6.56 &plusmn; 0,40; 10,14 &plusmn; 1,49; 7,52 &plusmn; 0.79 a pi 1, 4 e 24 h (rispettivamente). Tuttavia, meglio di targeting (o ritenzione) (125) I e (211) a &egrave; stato ottenuto per 30F11 coniugato con la closo-decaborate(2-), 2. L&#39;ID % nella milza di I (125) (cio&egrave;, [(125) i] 30F11-2) essendo 21,15 &plusmn; 1,33; 22.22 &plusmn; 1.95; 12.41 &plusmn; 0,75; e (211) a (cio&egrave;, [(211) a] 30F11-2) essendo 22.78 &plusmn; 1.29; 25.05 &plusmn; 2,35; ore 17.30 &plusmn; 1,20 a pi 1, 4 e 24 h (rispettivamente). In contrasto, il mAb irrilevante, CA12.10C12, etichettati con (125) I o (211) a da entrambi i metodi aveva meno di 0,8% ID nella milza in qualsiasi punto del tempo, fatta eccezione per [(211) a] CA12.10C12-1C, che aveva 1,62 &plusmn; 0.14%ID e 1.21 &plusmn; 0.08%ID a pi h 1 e 4. Le pi&ugrave; alte concentrazioni di milza in quello coniugato sembrano essere dovuto deastatination in vivo. Differenze (125) I e (211) a concentrazioni nel polmone, del collo e dello stomaco, indicano che il meta-[(211) a] benzoile coniugati hanno subito deastatination, mentre (211) al marcato closo-decaborate(2-) coniugati erano molto stabili per deastatination in vivo. In sintesi, utilizzando il closo-decaborate(2-) (211) all&#39;approccio di etichettatura portato nelle pi&ugrave; alte concentrazioni di (211) al tessuto bersaglio (milza) e maggiore stabilit&agrave; per deastatination in vivo in questo modello. Questi risultati, insieme con il metodo pi&ugrave; semplice e ad alto rendimento (211) a-etichettatura, forniscono la base per usando il closo-decaborate(2-) etichettatura reagente, 2, nei nostri studi costante dell&#39;applicazione del mAbs a etichettati (211) per il condizionamento nel trapianto di cellule ematopoietiche.

Reagenti per astatination di biomolecole. 4. Confronto tra maleimido-closo-decaborate(2-) e meta-[(211) presso] astatobenzoate coniugati per gli anticorpi anti-CD45 con il contrassegno [(211) a] astato.

&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; antimurine CD45 &#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; (30F11) &#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x5206;&#x5E03;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x8ABF;&#x67FB;&#x304C;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E; Mab &#xFF08;CA12.10C12&#xFF09; (211) 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x985E;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4ED8;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mAbs &#x306F;&#x307E;&#x305F; (125) &#x306F; deastatination &#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x8868;&#x793A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6A19;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6CD5;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; N hydroxysuccinimidyl &#x30E1;&#x30BF;-[(211) &#x3067;] astatobenzoate&#x3001;[(211) &#x3067;] 1 c &#x3068; N hydroxysuccinimidyl &#x30E1;&#x30BF;-[(125) i] iodobenzoate [(125) i] 1b &#x62B1;&#x5408;&#x53CD;&#x5FDC; radiolabeled Mab &#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4E00;&#x624B;&#x95A2;&#x4E0E; maleimido-closo-decaborate(2-) &#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x306E; 2&#x3001;&#x62B1;&#x5408;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30D2; Mab Na &#x3092;&#x4F7F;&#x3063;&#x3066; mAb 2 &#x62B1;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x4E0A;&#x306E; [(211) &#x3067;] &#x3067;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Na [(125) i] &#x3057;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3; t.&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067; (211)/(125) &#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E; radiolabeled Mab &#x306E;&#x30DA;&#x30A2; balb/c &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; 1&#x3001;4&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 24 h &#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x5674;&#x5C04; (pi) &#x3067;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Co &#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x53CD; CD45 mAb, 30F11, &#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x4ED8;&#x3044;&#x305F; [(125) i] 1b &#x3068; [(211) &#x3067;] 1 c CD45 &#x8EF8;&#x53D7;&#x7D30;&#x80DE;&#x5272;&#x5408;&#x3068;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066; 13.31 &plusmn; 0.78; &#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x5185; (125) I &#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7DDA;&#x91CF; (ID %)17.43 &plusmn; 2.56;5.23 &plusmn; 0.50;(211) &#x3067;&#x3055;&#x308C;&#x3066; 6.56 &plusmn; 0.40;10.14 &plusmn; 1.49;7.52 &plusmn; 0.79 1&#x3001;4&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 24 h pi&#x3001;&#xFF08;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#xFF09;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3088;&#x308A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x8A2D;&#x5B9A; (&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4FDD;&#x5B58;) (125) &#x3057;&#x3001;(211) &#x5171;&#x5F79; closo-decaborate(2-) &#x3067;&#x3001;2 30F11 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;%Id (125) &#x79C1;&#x306E;&#x813E;&#x81D3;&#x5185; (&#x3064;&#x307E;&#x308A;&#x3001;[(125) i] 30F11 2&#xFF09; &#x3055;&#x308C;&#x3066; 21.15 &plusmn; 1.33;22.22 &plusmn; 1.95;12.41 &plusmn; 0.75;(211) &#x3067; (&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;[(211) &#x3067;] 30F11 2&#xFF09; &#x3055;&#x308C;&#x3066; 22.78 &plusmn; 1.29;25.05 &plusmn; 2.35;17.30 &plusmn; 1.20 1&#x3001;4&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 24 h pi&#x3001;&#xFF08;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#xFF09;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E; mAb &#x30E9;&#x30D9;&#x30EB; (125) &#x79C1;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; (211) &#x306B;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067; CA12.10C12 &#x3044;&#x305F;&#x813E;&#x81D3;&#x4EFB;&#x610F;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x70B9;&#x3067; 0.8 %id &#x672A;&#x6E80;&#x3092;&#x9664;&#x304F; [(211) &#x3067;] &#x3044;&#x305F; 1.62 &plusmn; CA12.10C12 1 c 0.14%ID &#x3068; 1.21 &plusmn; 1 &#x3068; 4 h pi &#x306B; 0.08%ID&#x3002;&#x813E;&#x81D3;, &#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x5171;&#x5F79;&#x306B;&#x3088;&#x308B; in vivo &#x3067;&#x306E; deastatination &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;(125) I &#x3068;&#x76F8;&#x9055; (211) &#x3067;&#x80BA;&#x3001;&#x9996;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x80C3;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x304C;&#x30E1;&#x30BF;-[(211) &#x3067;] &#x30D9;&#x30F3;&#x30BE;&#x30A4;&#x30EB;&#x62B1;&#x5408;&#x4F53;&#x8853; deastatination&#x3001;&#xFF08;211&#xFF09; &#x3067;&#x6A19;&#x8B58;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; closo-decaborate(2-) &#x62B1;&#x5408;&#x4F53;&#x304C; in vivo &#x3067;&#x306E; deastatination &#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B; closo-decaborate(2-) (211) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; (211) &#x306E;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x6A19;&#x7684;&#x7D44;&#x7E54; (&#x813E;&#x81D3;) &#x3068;&#x9AD8;&#x3044;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E; deastatination &#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x7C21;&#x5358;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x964D;&#x4F0F; &#xFF08;211&#xFF09; &#x3067;&#x6A19;&#x8B58;&#x6CD5;&#x3068;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x8A66;&#x85AC; 2 (211) &#x3067;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4ED8;&#x3051; Mab &#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x7814;&#x7A76;&#x3067; closo-decaborate(2-) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Astatination &#x751F;&#x4F53;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A66;&#x85AC;&#x3002;4. &#x6BD4;&#x8F03; maleimido-closo-decaborate(2-) &#x3068;&#x30E1;&#x30BF;-[(211) &#x3067;] astatobenzoate &#x62B1;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;&#x6297; CD45 &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x985E;&#x306E; [(211) &#x3067;] &#x30A2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3002;

Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1; &#xBD84;&#xD3EC;&#xB294; &#xC950; antimurine CD45 &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; (30F11)&#xC758; &#xBE44;&#xAD50; &#xC870;&#xC0AC; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xC640; &#xBB34;&#xAD00; &#xD55C; mAbs (CA12.10C12) &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xD45C;&#xAE30; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; (211)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC870;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294;,&#xB294; mAbs &#xD588;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C; deastatination&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xAE30; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; in vivo &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB098; (125)&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xBC29;&#xBC95; &#xACE0;&#xC6A9; N hydroxysuccinimidyl &#xBA54;&#xD0C0;-[(211)&#xC5D0;] astatobenzoate, [(211)&#xC5D0;&#xC11C;] 1 c&#xC640; N-hydroxysuccinimidyl &#xBA54;&#xD0C0;-[I (125)] iodobenzoate [I (125)] &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xB41C; Mabs&#xB97C; &#xD65C;&#xC6A9; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; 1b. &#xB2E4;&#xB978; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xBC29;&#xBC95; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xB098;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; mAb 2 conjugates&#xC758; &#xB77C;&#xBCA8; Mabs&#xC5D0; sulfhydryl &#xADF8;&#xB8F9;&#xACFC; 2, maleimido-closo-decaborate(2-) &#xD30C;&#xC0DD; &#xC0C1;&#xD488;&#xC758; &#xD65C;&#xC6A9; &#xAD00;&#xB828; [(211)&#xC5D0;&#xC11C;]&#xC5D0; &#xB610;&#xB294; Na [I (125)] &#xB098; &#xACE0; chloramine-t. (211)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB18D;&#xB3C4; / &#xB0B4;&#xAC00; &#xC120;&#xD0DD;&#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xB41C; Mabs&#xC758; &#xC30D; (125) 1, 4, &#xBC0F; 24 &#xC2DC;&#xAC04; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C;&#xC744; &#xC0AC;&#xCD9C; (pi) BALB/c &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. Co-injected &#xC548;&#xD2F0; CD45 mAb, 30F11, [I (125)]&#xC73C;&#xB85C; &#xB808;&#xC774;&#xBE14;&#xC774; &#xC9C0;&#xC815; &#xB41C; 1b &#xBC0F; [(211)&#xC5D0;&#xC11C;] 1 c &#xB300;&#xC0C1; &#xBC31;&#xBD84;&#xC728; &#xD568;&#xAED8; &#xBE44;&#xC7A5; CD45 &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC140; (125) &#xB098; 13.31 &plusmn; 0.78; &#xB418; &#xACE0; &#xADF8; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; (%id) 17.43 &plusmn; 2.56; 5.23 &plusmn; 0.50; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; (211) &#xB418;&#xB294; 6.56 &plusmn; 0.40;&#xC5D0; 10.14 &plusmn; 1.49; 7.52 &plusmn; 0.79 1, 4, &#xBC0F; 24 h pi (&#xAC01;&#xAC01;). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB354; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; (&#xB610;&#xB294; &#xBCF4;&#xC874;) (125) &#xB098; &#xACE0; (211) 30F11 closo-decaborate(2-) 2&#xC640; &#xD65C;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5BB;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. (125) &#xB098; &#xBE44;&#xC7A5;&#xC5D0; %id (&#xC989;, [I (125)] 30F11-2) &#xB418; 21.15 &plusmn; 1.33; 22.22 &plusmn; 1.95; 12.41 &plusmn; 0.75; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; (211)&#xC5D0; (&#xC989;, [(211)&#xC5D0;] 30F11-2) &#xB418; 22.78 &plusmn; 1.29; 25.05 &plusmn; 2.35; 1, 4, &#xBC0F; 24 h pi&#xC5D0;&#xC11C; 17.30 &plusmn; 1.20 (&#xAC01;&#xAC01;). &#xBC18;&#xBA74;, &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC774; &#xC5C6;&#xB294; mAb CA12.10C12&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; (125) &#xB098; &#xB610;&#xB294; (211)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B4;&#xB290; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xC678; &#xD558; &#xACE0; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC5B8;&#xC81C; &#xB4E0; &#xC9C0; &#xBE44;&#xC7A5;&#xC5D0; 0.8 %id &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB35C; &#xD588;&#xB2E4; [(211)&#xC5D0;] CA12.10C12-1 c, 1.62 &plusmn; &#xD588;&#xB2E4; 0.14%ID &#xBC0F; 1.21 &plusmn; 1, 4 h pi&#xC5D0;&#xC11C; 0.08%ID. &#xD574;&#xB2F9; &#xACF5;&#xC561;&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xBE44;&#xC7A5; &#xB18D;&#xB3C4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; in vivo deastatination &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC28;&#xC774; (125) &#xB098; &#xACE0; (211)&#xC5D0; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0;, &#xBAA9;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBCF5; &#xBD80;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; &#xBA54;&#xD0C0;-[(211)&#xC5D0;] &#xBCA4; &#xC870;&#xC77C; conjugates &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4; deastatination, closo-decaborate(2-) conjugates &#xD588;&#xB2E4; vivo&#xC5D0;&#xC11C; deastatination&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBC18;&#xBA74; (211)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB808;&#xC774;&#xBE14;. &#xC694;&#xC57D;, &#xC811;&#xADFC; &#xB77C;&#xBCA8;&#xC5D0; closo-decaborate(2-) (211)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xACFC; (211)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xB300;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1; (&#xBE44;&#xC7A5;) &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; deastatination&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xC548;&#xC815;&#xC131;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC04;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; (211)&#xC5D0;&#xC11C;-&#xB77C;&#xBCA8; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;, &#xC2DC; &#xC57D;, &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; (211)&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; Mabs&#xC758; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xB77C;&#xBCA8; closo-decaborate(2-)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

Biomolecules astatination &#xC2DC; &#xC57D;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 4. Maleimido-closo-decaborate(2-)&#xC640; &#xBA54;&#xD0C0;-&#xBE44;&#xAD50; [(211)&#xC5D0;] astatobenzoate &#xC548;&#xD2F0; CD45 &#xD56D; &#xCCB4;&#xC640; &#xB77C;&#xBCA8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD654; [(211)&#xC5D0;] &#xC544;&#xC2A4;&#xD0C0;&#xD2F4;.

Se realiz&oacute; una investigaci&oacute;n para comparar la distribuci&oacute;n de tejido en vivo de rata antimurine CD45 anticuerpos monoclonales (30F11) y un irrelevante mAbs (CA12.10C12) marcado con (211) en dos diferentes m&eacute;todos de etiquetado. En la investigaci&oacute;n, los mAbs tambi&eacute;n fueron etiquetadas con I (125) para evaluar la estabilidad in vivo de los m&eacute;todos de etiquetado hacia deastatination. Emple&oacute; un m&eacute;todo de etiquetado meta de N-hydroxysuccinimidyl-[(211) en] astatobenzoate, [(211) en] 1 c y N-hydroxysuccinimidyl meta-[(125) i] iodobenzoate, [(125) i] 1b, en reacciones de conjugaci&oacute;n para obtener los mAbs radiactivos. El otro m&eacute;todo de etiquetado involucrados verbal de un derivado de maleimido-closo-decaborate(2-), 2, con grupos sulfidrilo en los mAbs, seguido del etiquetado de los conjugados de mAb-2 usando Na [(211) en] en o Na [(125) i] yo y cloramina-T. Las concentraciones de la (211) en I (125) par de mAbs radiactiva en los tejidos seleccionados fueron examinadas en ratones BALB/c a 1, 4 y despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n de la 24 h (pi). El mAb coinyectado anti-CD45, 30F11, 1b marcados con [(125) i] y [(211) en] 1C dirigidas las c&eacute;lulas CD45-cojinete en el bazo con el porcentaje inyectado dosis (ID %) de (125) en ese tejido siendo 13,31 &plusmn; 0.78; 17,43 &plusmn; 2.56; 5.23 &plusmn; 0,50; y (211) ser 6,56 &plusmn; 0.40; 10,14 &plusmn; 1.49; 7.52 &plusmn; 0,79 en pi 1, 4 y 24 h (respectivamente). Sin embargo, mejor focalizaci&oacute;n (o retenci&oacute;n) de la (125) I y (211) en que se obtuvo para 30F11 conjugado con la closo-decaborate(2-), 2. El ID de % en el bazo de (125) I (es decir, [(125) i] 30F11-2) siendo 21,15 &plusmn; 1.33; 22,22 &plusmn; 1.95; 12,41 &plusmn; 0,75; y (211) en (es decir, [(211) en] 30F11-2) siendo 22,78 &plusmn; 1.29; 25,05 &plusmn; 2,35; 17.30 &plusmn; 1.20 en pi 1, 4 y 24 h (respectivamente). En contraste, el mAb irrelevante, CA12.10C12, marcado con (125) I o (211) en por cualquier m&eacute;todo ten&iacute;a menos de ID de 0,8% en el bazo en cualquier momento, excepto para [(211) en] CA12.10C12 - 1C, que ten&iacute;a &plusmn; 1.62 0.14%ID y 1.21 &plusmn; 0.08%ID en pi h 1 y 4. Las mayores concentraciones de bazo en eso conjugado parecen deberse a deastatination in vivo. Las diferencias en (125) I y (211) en concentraciones en el pulm&oacute;n, est&oacute;mago y cuello indican que el meta-[(211) en] conjugados de benzoilo experimentaron deastatination, mientras que el (211) en el marcado closo-decaborate(2-) conjugados eran muy estables a deastatination in vivo. En Resumen, usando el closo-decaborate(2-) (211) en etiquetado enfoque result&oacute; en concentraciones m&aacute;s altas de (211) en tejido diana (bazo) y una mayor estabilidad a la deastatination en vivo en este modelo. Estos resultados, junto con el m&eacute;todo m&aacute;s simple y mayor rendimiento de etiquetado (211) en proporcionan la base para el uso de la closo-decaborate(2-) etiquetado reactivo, 2, en nuestros estudios continuos de la aplicaci&oacute;n de (211) marcado en mAbs para acondicionado en trasplante de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas.

Reactivos para astatination de biomol&eacute;culas. 4. Comparaci&oacute;n de maleimido-closo-decaborate(2-) y meta-[(211) en] astatobenzoate conjuga para anticuerpos anti-CD45 con la etiqueta [(211) en] Astato.

Un maschio di 35 anni con un AML FLT3(+) sub&igrave; un trapianto di cellule staminali allogeniche sangue periferico mediante un regime di condizionamento myeloablative irradiazione (TBI) non-totale corpo dal suo donatore HLA-abbinati di pari livello. Dopo il trapianto, ha sviluppato il grado II acuta graft - versus - host disease (GVHD) che ha risolto con l&#39;aumento di immunosoppressione. I farmaci sono stati successivamente interrotto, e lui non ha fatto sviluppare alcuna evidenza di GVHD cronica. Diciotto mesi dopo il trapianto, mentre fuori tutti immunosoppressione, svilupp&ograve; la fatica e un conteggio del sangue ha mostrato circolanti blasti coerente con ricaduta della sua malattia. Tra le varie domande terapeutiche sono se c&#39;&egrave; un ruolo per un secondo trapianto allogenico curare la sua malattia e se s&igrave;, a che ora, con quello che condizionata e con quale tipo di donatore.

Linee guida basate su prove di cenere: c&#39;&egrave; un ruolo per il secondo trapianto allogenico dopo ricaduta?

35 &#x6B73;, &#x7537;&#x6027; FLT3(+) aml &#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x975E;&#x5408;&#x8A08;&#x4F53;&#x7167;&#x5C04; &#xFF08;TBI&#xFF09; &#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x7642;&#x6CD5;&#x5F7C;&#x306E;&#x5144;&#x5F1F;&#x306E; HLA &#x4E00;&#x81F4;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x7A2E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x5F7C;&#x306F;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9; II &#x6025;&#x6027;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x89E3;&#x6C7A;&#x75C5; (GVHD) &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x4E2D;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x5F7C;&#x306F;&#x3069;&#x3093;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x6162;&#x6027; GVHD &#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x9593;&#x306B;&#x3001;&#x30AA;&#x30D5;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C; 18 &#x30F6;&#x6708;&#x5F7C;&#x306F;&#x75B2;&#x52B4;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x5FAA;&#x74B0;&#x8840;&#x6DB2;&#x306E;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x7206;&#x767A;&#x5F7C;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5F7C;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x540C;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x4F55;&#x6642;&#x306B;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x3068;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

ASH &#x30A8;&#x30D3;&#x30C7;&#x30F3;&#x30B9; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; &#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF1A; &#x5F79;&#x5272;&#x306E; 2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x540C;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x3067;&#x3059;&#x304B;&#xFF1F;

FLT3(+) AML&#xACFC; 35 &#xC138; &#xB0A8;&#xC131; allogeneic &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF8;&#xC758; &#xD615;&#xC81C; HLA &#xC77C;&#xCE58; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; myeloablative &#xBE44; &#xCD1D; &#xBAB8; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC; (TBI) &#xC870;&#xC808; &#xCC98;&#xBC29;&#xC744; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC2DD;, &#xADF8; &#xD559;&#xB144; II &#xAE09;&#xC131; &#xC774;&#xC2DD;-&#xBE44;&#xAD50;-&#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C8;&#xBCD1; (GVHD) &#xBA74;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD568;&#xAED8; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC57D;&#xBB3C; &#xC911;&#xB2E8; &#xD6C4; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; GVHD&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; 18 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xADF8; &#xD53C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC21C;&#xD658; &#xD608;&#xC561; &#xCE74;&#xC6B4;&#xD2B8; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xD3ED;&#xBC1C; &#xADF8;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC9C8;&#xBB38; &#xB4E4; &#xC911; &#xADF8;&#xC758; &#xBCD1;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; allogeneic &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC778;&#xC9C0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB9CC;&#xC57D; &#xADF8;&#xB807;&#xB2E4;&#xBA74;, &#xC5B8;&#xC81C;, &#xC5B4;&#xB5A4; &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xBC0F; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC720;&#xD615;&#xC758; &#xAE30;&#xBD80;&#xC790;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC560;&#xC26C; &#xC99D;&#xAC70; &#xAE30;&#xBC18; &#xAC00;&#xC774;&#xB4DC;&#xB77C;&#xC778;: &#xAC70;&#xAE30; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xD55C; &#xD6C4; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; allogeneic &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740;?

Un hombre de 35 a&ntilde;os de edad con un AML FLT3(+) experiment&oacute; el trasplante de c&eacute;lulas madre de sangre perif&eacute;rica alog&eacute;nica usando un r&eacute;gimen de condicionamiento de la irradiaci&oacute;n (TBI) myeloablative cuerpo no total de su donante hermano HLA-emparejado. Despu&eacute;s del trasplante, &eacute;l desarroll&oacute; grado II aguda &ndash; &ndash; Eich (GVHD) que resolvi&oacute; con el aumento de la inmunosupresi&oacute;n. Los medicamentos fueron posteriormente continuados, y &eacute;l no se desarroll&oacute; ninguna evidencia de GVHD cr&oacute;nico. Dieciocho meses despu&eacute;s del trasplante, mientras que apagado todas inmunosupresi&oacute;n, &eacute;l desarroll&oacute; la fatiga y un hemograma demostr&oacute; que circulan r&aacute;fagas constantes con reca&iacute;da de su enfermedad. Entre las diversas cuestiones terap&eacute;uticas es si existe un papel para un segundo trasplante alog&eacute;nico tratar su enfermedad y en caso afirmativo, a qu&eacute; hora, con qu&eacute; acondicionado y con qu&eacute; tipo de donante.

Las directrices basadas en la evidencia de ceniza: &iquest;hay un papel de segundo trasplante alog&eacute;nico despu&eacute;s de reca&iacute;da?

&#x4E0E; FLT3(+) &#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7684; 35 &#x5C81;&#x7537;&#x6027;&#x672F;&#x4F7F;&#x7528;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x975E;&#x5171;&#x4F53;&#x7167;&#x5C04; &#xFF08;TBI&#xFF09; &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x65B9;&#x6848;&#x4ECE;&#x4ED6;&#x7684; HLA &#x76F8;&#x5408;&#x540C;&#x80DE;&#x6350;&#x52A9;&#x7684;&#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;&#x540E;&#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x5236;&#x5B9A;&#x7B49;&#x7EA7;&#x4E8C;&#x6025;&#x6027;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;-&#x6297;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5; (GVHD)&#xFF0C;&#x89E3;&#x51B3;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x540E;&#x6765;&#x505C;&#x6B62;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x90FD;&#x548C;&#x4ED6;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x6162;&#x6027; GVHD &#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;18 &#x4E2A;&#x6708;&#x540E;&#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x5173;&#x95ED;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x4ED6;&#x5236;&#x5B9A;&#x75B2;&#x52B3;&#x548C;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BA1;&#x6570;&#x663E;&#x793A;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7206;&#x70B8;&#x7B26;&#x5408;&#x4ED6;&#x7684;&#x75C5;&#x7684;&#x590D;&#x53D1;&#x3002;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5404;&#x9879;&#x95EE;&#x9898;&#x662F;&#x6350;&#x52A9;&#x7684;&#x662F;&#x5426;&#x6709;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x6B21;&#x7684;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x79FB;&#x690D;&#x6CBB;&#x7597;&#x4ED6;&#x7684;&#x75C5;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x662F;&#x6350;&#x52A9;&#x7684;&#x8FD9;&#x6837;&#xFF0C;&#x5728;&#x4EC0;&#x4E48;&#x65F6;&#x95F4;&#xFF0C;&#x4EC0;&#x4E48;&#x7A7A;&#x8C03;&#x4E0E;&#x54EA;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;

&#x7070;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x51C6;&#x5219;&#xFF1A; &#x6709;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x590D;&#x53D1;&#x5417;&#xFF1F;

A 35-year-old male with a FLT3(+) AML underwent allogeneic peripheral blood stem cell transplant using a myeloablative non-total body irradiation (TBI) conditioning regimen from his HLA-matched sibling donor. Following transplantation, he developed grade II acute graft-versus-host disease (GVHD) that resolved with increasing immunosuppression. The medications were subsequently discontinued, and he did not develop any evidence of chronic GVHD. Eighteen months after transplant, while off all immunosuppression, he developed fatigue and a blood count showed circulating blasts consistent with relapse of his disease. Among the various therapeutic questions is whether there is a role for a second allogeneic transplant to treat his disease and if so, at what time, with what conditioning, and with which type of donor.

ASH evidence-based guidelines: is there a role for second allogeneic transplant after relapse?

Un homme de 35 ans avec un AML FLT3(+) a subi une greffe de cellules souches allog&eacute;niques sang p&eacute;riph&eacute;rique &agrave; l&#39;aide d&#39;un r&eacute;gime de conditionnement my&eacute;loablatif non-total body irradiation (TBI) de son donneur de la fratrie HLA assortie. Apr&egrave;s la transplantation, il d&eacute;veloppa le grade II aigu&euml; &ndash; versus greffon h&ocirc;te (GVH) r&eacute;solus avec l&#39;augmentation de l&#39;immunosuppression. Les m&eacute;dicaments ont &eacute;t&eacute; abandonn&eacute;es par la suite, et il n&#39;a pas &eacute;labor&eacute; de toute preuve de GVHD chronique. Dix-huit mois apr&egrave;s la transplantation, tandis que hors toute immunosuppression, il a d&eacute;velopp&eacute; la fatigue et une num&eacute;ration formule sanguine a montr&eacute; circulant explosions conformes &agrave; une rechute de sa maladie. Parmi les diverses questions th&eacute;rapeutiques est un r&ocirc;le &agrave; jouer pour une deuxi&egrave;me greffe allog&eacute;nique soigner sa maladie et dans l&#39;affirmative, &agrave; quel moment, avec quel conditionnement et avec quel type de donneur.

Evidence-based guidelines de cendres: y a-t-il une place pour la deuxi&egrave;me greffe allog&eacute;nique apr&egrave;s rechute ?

Ein 35 Jahre alten Mann mit einer FLT3(+) AML unterzog sich Fremdblut periphere Stammzelltransplantation mit eine Myeloablative nicht-Summe K&ouml;rper Bestrahlung (TBI) Klimaanlage Regime von seiner Geschwister HLA passende Spender. Nach Transplantation entwickelte er Grad II akute Graft - Versus - Host Disease (GVHD), die mit zunehmender Immunsuppression aufgel&ouml;st. Die Medikamente wurden daraufhin eingestellt und er nicht Anzeichen f&uuml;r chronischen GVHD entwickeln. Achtzehn Monate nach Transplantation, w&auml;hrend sich alle Immunsuppression, entwickelte er M&uuml;digkeit und ein Blutbild zeigte im Umlauf Blasten mit R&uuml;ckfall seiner Erkrankung. Unter die verschiedenen therapeutischen Fragen ist, ob eine f&uuml;r eine zweite Allogene Transplantation Aufgabe, seine Krankheit zu behandeln und wenn ja, zu welchem Zeitpunkt, welche Anlage und welche Art des Spenders.

ASH evidenzbasierten Leitlinien: gibt es eine Rolle f&uuml;r die zweite Allogene Transplantation nach R&uuml;ckfall?

Plerixafor-moblized c&eacute;lulas solas son capaces de inducir engraftment temprano a trav&eacute;s de la barrera de MHC-haploidentical canina.

Plerixafor &#x4E2A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EC5;&#x6709;&#x8DE8; MHC-&#x5355;&#x500D;&#x4F53;&#x76F8;&#x5408;&#x72AC;&#x5C4F;&#x969C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x65E9;&#x671F;&#x690D;&#x5165;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

Plerixafor-moblized stem cells alone are capable of inducing early engraftment across the MHC-haploidentical canine barrier.

Pl&eacute;rixafor-mobilis&eacute; les cellules souches sont capables d&#39;induire la greffe pr&eacute;coce &agrave; travers la barri&egrave;re canine MHC-haplo identique.

Plerixafor-Moblized Stammzellen allein k&ouml;nnen induzierende fr&uuml;hen Verteilung durch die MHC-Doppeltransplantation-eckzahn-Schranke.

Plerixafor-moblized le cellule staminali da soli sono in grado di indurre attecchimento precoce attraverso la barriera canina MHC-praticare.

Plerixafor moblized &#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306F; MHC &#x534A;&#x5408;&#x81F4;&#x306E;&#x72AC;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x9593;&#x3067;&#x65E9;&#x671F;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Plerixafor moblized &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD63C;&#xC790; MHC-haploidentical &#xAC1C; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC744; &#xAC00;&#xB85C;&#xC9C8;&#xB7EC; &#xCD08;&#xAE30; engraftment&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;.

Ciclofosfamida postrasplante se ha demostrado para controlar injerto - versus - host disease y facilitar el injerto en el trasplante de haploidentical-complejo mayor de histocompatibilidad ajuste. Aqu&iacute;, presumimos que el metotrexato (MTX) podr&iacute;a ser utilizado en una manera similar. En pacientes con enfermedades gen&eacute;ticas, ser&iacute;a preferible debido a su menor riesgo de malignidades secundarias de promover el uso de MTX en lugar de un agente alquilante como la ciclofosfamida.

Evaluaci&oacute;n del metotrexato postrasplante para facilitar el injerto en el modelo de trasplante de histocompatibilidad canina complejo-haploidentical nonmyeloablative.

&#x79FB;&#x690D;&#x672F;&#x540E;&#x73AF;&#x78F7;&#x9170;&#x80FA;&#x8868;&#x660E;&#x63A7;&#x5236;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;&#x6297;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x690D;&#x5165;&#x72B6;&#x6001;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x590D;&#x5408;&#x534A;&#x76F8;&#x5408;&#x79FB;&#x690D;&#x624B;&#x672F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x8FD9;&#x7532;&#x6C28;&#x8776;&#x5464; (&#x6C28;&#x7532;&#x558B;&#x5464;) &#x53EF;&#x7528;&#x4E8E;&#x4EE5;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x7532;&#x6C28;&#x8776;&#x5464;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x70F7;&#x5316;&#x5242;&#x5982;&#x73AF;&#x78F7;&#x9170;&#x80FA;&#x6700;&#x597D;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x964D;&#x4F4E;&#x98CE;&#x9669;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EE7;&#x53D1;&#x6027;&#x6076;&#x6027;&#x3002;

&#x79FB;&#x690D;&#x672F;&#x540E;&#x7684;&#x7532;&#x6C28;&#x8776;&#x5464;&#xFF0C;&#x65B9;&#x4FBF;&#x72AC;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x590D;&#x5408;-&#x5355;&#x500D;&#x4F53;&#x76F8;&#x5408;&#x975E;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x690D;&#x5165;&#x7684;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x3002;

Posttransplant cyclophosphamide has been shown to control graft-versus-host disease and facilitate engraftment in the major histocompatibility complex-haploidentical transplant setting. Here, we hypothesized that methotrexate (MTX) could be used in a similar fashion. In patients with genetic diseases, the use of MTX rather than an alkylating agent such as cyclophosphamide would be preferable due to its reduced risk of promoting secondary malignancies.

Evaluation of posttransplant methotrexate to facilitate engraftment in the canine major histocompatibility complex-haploidentical nonmyeloablative transplant model.

Cyclophosphamide posttransplantation graft - versus - host disease de contr&ocirc;ler et de faciliter la prise de la greffe dans la transplantation de complexe-haplo identique majeur d&#39;histocompatibilit&eacute; r&eacute;glage a &eacute;t&eacute; &eacute;tabli. Ici, nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que le m&eacute;thotrexate (MTX) pourrait &ecirc;tre utilis&eacute; de mani&egrave;re similaire. Chez les patients atteints de maladies g&eacute;n&eacute;tiques, l&#39;utilisation du MTX plut&ocirc;t qu&#39;un agent alkylant tels que cyclophosphamide serait pr&eacute;f&eacute;rable en raison de sa r&eacute;duction du risque de tumeurs malignes secondaires de promotion.

&Eacute;valuation du m&eacute;thotrexate posttransplantation pour faciliter la prise de greffe dans le mod&egrave;le de transplantation nonmyeloablative canin majeur d&#39;histocompatibilit&eacute; complexe-haplo identique.

Posttransplant Cyclophosphamid hat sich gezeigt, zur Steuerung von Graft - Versus - Host Disease und erleichtern Verteilung in der major Histocompatibility Komplex-haploidentische Transplantation festlegen. Hier wir die Hypothese, dass Methotrexat (MTX) in &auml;hnlicher Weise verwendet werden k&ouml;nnte. Bei Patienten mit Erbkrankheiten w&uuml;rde die Verwendung von MTX anstatt alkylierenden Vermittler wie Cyclophosphamid aufgrund seiner verringertes Risiko sekund&auml;rer Malignome zu f&ouml;rdern vorzuziehen.

Bewertung der posttransplant Methotrexat Verteilung im eckzahn major Histocompatibility Komplex-Doppeltransplantation Nonmyeloablative Transplantation Modell zu erleichtern.

Ciclofosfamide infettivo ha dimostrato di controllare graft - versus - host disease e facilitare l&#39;attecchimento nel trapianto di praticare complesso maggiore di istocompatibilit&agrave; impostazione. Qui, abbiamo ipotizzato che il metotrexato (MTX) potrebbe essere utilizzato in modo simile. Nei pazienti con malattie genetiche, l&#39;uso del MTX, piuttosto che un agente alchilante come ciclofosfamide sarebbe preferibile a causa del suo ridotto rischio di tumori maligni secondari di promozione.

Valutazione di metotrexato infettivo per facilitare l&#39;attecchimento nel modello canino di istocompatibilit&agrave; complex-praticare nonmyeloablative trapianto.

&#x592B;&#x5A66;&#x9593;&#x9020;&#x8840;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9;&#x306F;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3001;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x9593;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x305D;&#x306E;&#x30E1;&#x30C8;&#x30C8;&#x30EC;&#x30AD;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8; &#xFF08;MTX&#xFF09; &#x306F;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x75C5;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x306F;&#x3001;MTX &#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AD;&#x30EB;&#x5316;&#x5264;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x671B;&#x307E;&#x3057;&#x3044;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x3002;

&#x30A4;&#x30CC;&#x4E3B;&#x8981;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x9593;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x975E;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x592B;&#x5A66;&#x9593;&#x9020;&#x8840;&#x30E1;&#x30C8;&#x30C8;&#x30EC;&#x30AD;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;

Posttransplant cyclophosphamide &#xC774;&#xC2DD;-&#xBE44;&#xAD50;-&#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBC0F; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xBCF5;&#xD569;&#xBB3C; haploidentical &#xC774;&#xC2DD; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; engraftment&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD1A0;&#xD2B8; &#xAC00;&#xC124; (MTX) &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD328;&#xC158;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;, cyclophosphamide &#xAC19;&#xC740; alkylating &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; MTX &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD64D;&#xBCF4; 2 &#xCC28; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC1C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xBCF5;&#xD569;&#xCCB4; haploidentical nonmyeloablative &#xC774;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; engraftment &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; posttransplant methotrexate&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00;.

Carma1&#x3001; &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x62DB;&#x8058;&#x57DF;&#x542B;&#x819C;&#x5173;&#x8054;&#x9E1F;&#x82F7;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x542F;&#x52A8; Bcl10 &#x548C; Malt1 NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x653E;&#x5927;&#x3002;Carma1 &#x865A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x964D;&#x4F4E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; JNK1/2 &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B; NF-&kappa; B&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x635F; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5206;&#x5B50; Carma1 &#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6548;&#x5E94;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x662F;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGF-&beta;)-&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176; 1 (TAK1) &#x6E05;&#x695A;&#x5730;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x800C; NKG2D &#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5176;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;Carma1 &#x7F3A;&#x4E4F;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; TAK1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; TAK1 &#x5BF9; Carma1 &#x4ECB;&#x5BFC; NKG2D NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3002;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5BF9; TAK1 &#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; NK &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x548C;&#x53D1;&#x6325;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&gamma;&#x3001; GM-CSF&#x3001; &#x6309;&#x63ED;&#x4FDD;&#x9669;&#x8BA1;&#x5212; 1&alpha;&#x3001; &#x6309;&#x63ED;&#x4FDD;&#x9669;&#x8BA1;&#x5212;-1&beta; &#x548C; RANTES&#x3002;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684; TAK1 Mx1Cre(+)TAK1(fx/fx) &#x5C0F;&#x9F20; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x635F;&#x7684; NKG2D &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;/&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x6761;&#x4EF6;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684; TAK1 &#x4E25;&#x91CD;&#x53D7;&#x635F; NKG2D &#x4ECB;&#x5BFC;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; ERK1/2 &#x548C; JNK1/2 &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B; NF-&kappa; B &#x53CA; AP1&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A; TAK1 &#x94FE;&#x63A5; Carma1 NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6FC0;&#x9176; 1 &#x8C03;&#x8282;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x624B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x4F5C;&#x7528;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;

Carma1, a caspase recruitment domain-containing membrane-associated guanylate kinase, initiates a unique signaling cascade via Bcl10 and Malt1 in NK cells. Carma1 deficiency results in reduced phosphorylation of JNK1/2 and activation of NF-ÎºB that lead to impaired NK cell-mediated cytotoxicity and cytokine production. However, the precise identities of the downstream signaling molecules that link Carma1 to these effector functions were not defined. Here we show that transforming growth factor-Î² (TGF-Î²)-activated kinase 1 (TAK1) is abundantly present in NK cells, and activation via NKG2D results in its phosphorylation. Lack of Carma1 considerably reduced TAK1 phosphorylation, demonstrating the dependence of TAK1 on Carma1 in NKG2D-mediated NK cell activations. Pharmacological inhibitor to TAK1 significantly reduced NK-mediated cytotoxicity and its potential to generate IFN-Î³, GM-CSF, MIP-1Î±, MIP-1Î², and RANTES. Conditional in vivo knockdown of TAK1 in NK cells from Mx1Cre(+)TAK1(fx/fx) mice resulted in impaired NKG2D-mediated cytotoxicity and cytokine/chemokine production. Inhibition or conditional knockdown of TAK1 severely impaired the NKG2D-mediated phosphorylation of ERK1/2 and JNK1/2 and activation of NF-ÎºB and AP1. Our results show that TAK1 links Carma1 to NK cell-mediated effector functions.

Transforming growth factor-beta-activated kinase 1 regulates natural killer cell-mediated cytotoxicity and cytokine production.

Carma1, un recrutement de caspase de domaine contenant associ&#xE9;e &#xE0; la membrane guanylate kinase, d&#xE9;clenche une cascade de signalisation unique via Bcl10 et MALT1 dans les cellules NK. Carma1 d&#xE9;ficit entra&#xEE;ne la phosphorylation r&#xE9;duite de JNK1 / 2 et d&#x26;#39;activation de NF-kB qui conduisent &#xE0; affaiblies NK cytotoxicit&#xE9; &#xE0; m&#xE9;diation cellulaire et la production de cytokines. Cependant, les identit&#xE9;s pr&#xE9;cises des mol&#xE9;cules de signalisation en aval qui pointent Carma1 &#xE0; ces fonctions effectrices n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;finis. Ici, nous montrons que facteur de croissance transformant &#x3B2;-(TGF-&#x3B2;)-kinase activ&#xE9;e par 1 (TAK1) est pr&#xE9;sent en abondance dans les cellules NK, et l&#x26;#39;activation via les r&#xE9;sultats de NKG2D dans sa phosphorylation. Manque de Carma1 consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la phosphorylation TAK1, ce qui d&#xE9;montre la d&#xE9;pendance de TAK1 sur Carma1 dans NKG2D-m&#xE9;diation activations des cellules NK. Inhibiteur pharmacologique de TAK1 consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la cytotoxicit&#xE9; &#xE0; m&#xE9;diation NK et sa capacit&#xE9; &#xE0; g&#xE9;n&#xE9;rer de l&#x26;#39;IFN-&#x3B3;, GM-CSF, MIP-1alpha, MIP-1, et RANTES. Conditionnelle dans knockdown in vivo de TAK1 dans les cellules NK de Mx1Cre (+) TAK1 (fx / fx) souris a entra&#xEE;n&#xE9; une alt&#xE9;ration NKG2D cytotoxicit&#xE9; &#xE0; m&#xE9;diation et de cytokine / chimiokine de production. L&#x26;#39;inhibition ou knockdown conditionnelle de TAK1 s&#xE9;v&#xE8;rement alt&#xE9;r&#xE9;e la phosphorylation m&#xE9;di&#xE9;e par NKG2D-de ERK1 / 2 et JNK1 / 2 et l&#x26;#39;activation de NF-kB et AP1. Nos r&#xE9;sultats montrent que TAK1 liens Carma1 &#xE0; cellules NK fonctions effectrices.

Transforming Growth Factor-beta-1 r&#xE9;gule la kinase activ&#xE9;e par Natural Killer cytotoxicit&#xE9; &#xE0; m&#xE9;diation cellulaire et la production de cytokines

Carma1, ein Caspase Recruitment-Gebietsenthalten Membran-assoziierte Guanylate Kinase, initiiert eine einzigartige signalisierende Kaskade &uuml;ber Bcl10 und Malt1 in NK-Zellen. Carma1-Mangel f&uuml;hrt zu reduzierten Phosphorylierung von JNK1/2 und Aktivierung von NF-&kappa;B, die zu gest&ouml;rter NK zellvermittelte Zytotoxizit&auml;t und Cytokine Produktion f&uuml;hren. Die genaue Identit&auml;t der nachgeschalteten signalisierende Molek&uuml;le, die Carma1 mit dieser Effektor-Funktionen verkn&uuml;pfen wurden jedoch nicht definiert. Hier zeigen wir, da&szlig; transformierende Wachstumsfaktor-&beta; (TGF-&beta;)-aktivierte Kinase 1 (TAK1) ist in NK-Zellen reichlich vorhanden und Aktivierung &uuml;ber NKG2D f&uuml;hrt seine Phosphorylierung. Mangelnde Carma1 erheblich reduziert TAK1 Phosphorylierung, demonstrieren die Abh&auml;ngigkeit der TAK1 Carma1 in NKG2D-vermittelte NK Zelle Aktivierungen. Pharmakologische Hemmer, TAK1 deutlich reduziert, NK-vermittelte Zytotoxizit&auml;t und sein Potenzial zum Generieren von IFN-&gamma;, GM-CSF, MIP-1&alpha;, MIP-1&beta; und RANTES. Bedingte in-vivo-Niederschlag von TAK1 in NK-Zellen von Mx1Cre(+)TAK1(fx/fx) M&auml;usen resultierte in gest&ouml;rter NKG2D-vermittelte Zytotoxizit&auml;t und Cytokine/Chemokine Produktion. Hemmung oder bedingte Niederschlag von TAK1 beeintr&auml;chtigt stark die NKG2D-vermittelte Phosphorylierung von ERK1/2 und JNK1/2 und Aktivierung von NF-&kappa;B und AP1. Unsere Ergebnisse zeigen, dass TAK1 Links Carma1 auf NK-Zell-vermittelten Effektor-Funktionen.

Transforming Growth Factor Beta-aktivierte Kinase 1 regelt Natural Killer zellvermittelte Zytotoxizit&auml;t und Zytokin-Produktion.

Carma1, un caspase recruitment domain contenenti associati a membrana guanilato chinasi, avvia una cascata di segnalazione unica via Bcl10 e Malt1 nelle cellule NK. Carma1 deficit si traduce in riduzione della fosforilazione di JNK1/2 e l&#39;attivazione di NF-&kappa;B che conducono alla compromissione NK cell-mediated citotossicit&agrave; e cytokine produzione. Tuttavia, non erano definite le identit&agrave; precise le molecole di segnalazione a valle che collega Carma1 a queste funzioni effettrici. Qui vi mostriamo quel fattore di crescita trasformante-&beta; (TGF-&beta;)-attivata della chinasi 1 (TAK1) &egrave; abbondantemente presente nelle cellule NK, e attivazione via NKG2D risultati nella sua fosforilazione. Mancanza di Carma1 ridotto considerevolmente TAK1 fosforilazione, dimostrando la dipendenza delle TAK1 Carma1 in attivazioni delle cellule NK NKG2D-mediata. Farmacologiche inibitore di TAK1 significativamente ridotta citotossicit&agrave; mediata da NK e il suo potenziale per generare IFN-&gamma;, RANTES, MIP-1&alpha;, MIP-1 &beta; e GM-CSF. Condizionale atterramento in vivo di TAK1 nelle cellule NK da topi Mx1Cre(+)TAK1(fx/fx) causato citotossicit&agrave; mediata da NKG2D compromessa e la produzione di citochine/chemochine. Inibizione o condizionale atterramento di TAK1 gravemente compromessa la fosforilazione di ERK1/2 e 2/JNK1 NKG2D-mediata e l&#39;attivazione di NF-&kappa;B e AP1. I nostri risultati mostrano che collega TAK1 Carma1 alle funzioni effettrici cellulo-mediata NK.

Trasformando growth factor-beta-attivata della chinasi 1 regola la produzione di citotossicit&agrave; e citochine mediata da cellule killer naturali.

Carma1&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30EB;&#x9178;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;Bcl10&#x3068;MALT1&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x969C;&#x5BB3;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;JNK1 / 2&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x306B;Carma1&#x6B20;&#x4E4F;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;Carma1&#x304C;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#xFF08;TAK1&#xFF09;&#x304C;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306B;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;NKG2D&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-&#x3B2;&#xFF08;TGF-&#x3B2;&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Carma1&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;NKG2D&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;Carma1&#x306B;TAK1&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3001;TAK1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; TAK1&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;NK-&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;IFN-&#x3B3;&#x3001;GM-CSF&#x3001;MIP-1&#x3B1;&#x3001;MIP-1&#x3B2;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;RANTES&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3002; Mx1Cre&#xFF08;+&#xFF09;&#x304B;&#x3089;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TAK1&#x306E;in vivo&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;TAK1&#xFF08;FX / FX&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x969C;&#x5BB3;NKG2D&#x4ECB;&#x5728;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;/&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002; TAK1&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3084;&#x6761;&#x4EF6;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;NKG2D&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;ERK1 / 2&#x3068;JNK1 / 2&#x304A;&#x3088;&#x3073;NF-&#x3BA;B&#x3068;AP1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;TAK1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;Carma1&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-&#x3B2;-&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#x3092;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30CA;&#x30C1;&#x30E5;&#x30E9;&#x30EB;&#x30AD;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Carma1, &#xD3EC;&#xD568; caspase &#xBAA8;&#xC9D1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;-&#xD558;&#xB294; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; guanylate kinase, Bcl10 &#xBC0F; NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; Malt1 &#xD1B5;&#xD574; &#xACE0;&#xC720; &#xC2E0;&#xD638; &#xD3ED;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Carma1 &#xACB0;&#xD54D; &#xACB0;&#xACFC; JNK1/2&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; NK &#xC140; &#xC911;&#xC7AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; NF &Kappa;b&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; Carma1 &#xC5F0;&#xACB0; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC815;&#xCCB4;&#xC131;&#xC740; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&beta; (TGF-&beta;) &#xD45C;&#xC2DC;-&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD0A4; 1 (TAK1) NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C; &#xC874;&#xC7AC; &#xC774;&#xBA70;&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; NKG2D &#xD1B5;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C;. Carma1&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC740; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; NKG2D &#xC911;&#xC7AC; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; carma1&#xC5D0; tak1&#xC758; &#xC758;&#xC874;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; TAK1 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. TAK1 &#xC57D;&#xB9AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; NK &#xC911;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; IFN-&gamma; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; GM-CSF, MIP 1&alpha;, MIP 1&beta; &#xBC0F; RANTES. Mx1Cre(+)TAK1(fx/fx) &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; tak1&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; NKG2D &#xC911;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; cytokine/chemokine &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC5B5;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; tak1&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01; ERK1/2 &#xBC0F; JNK1/2 NKG2D &#xC911;&#xC7AC; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; NF &Kappa;b&#xC640; AP1 &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; TAK1 &#xB9C1;&#xD06C; Carma1 NK &#xC140; &#xC911;&#xC7AC; effector &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xD65C;&#xC131; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 1 &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC6A9; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC870;&#xC808;.

Carma1, un reclutamiento de caspasas de dominio que contienen quinasa asociada a la membrana guanilato, inicia una cascada de se&#xF1;alizaci&#xF3;n &#xFA;nica a trav&#xE9;s de Bcl10 y MALT1 en las c&#xE9;lulas NK. Carma1 deficiencia resulta en la fosforilaci&#xF3;n de la reducci&#xF3;n de la JNK1 / 2 y la activaci&#xF3;n de NF-kB que conducen a la alteraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas NK y la citotoxicidad mediada por la producci&#xF3;n de citoquinas. Sin embargo, las identidades precisas de las mol&#xE9;culas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n hacia abajo que enlazan Carma1 a estas funciones efectoras no fueron definidos. Aqu&#xED; nos muestran que factor de crecimiento transformante &#x3B2;-(TGF-&#x3B2;)-quinasa activada 1 (TAK1) es muy abundante en las c&#xE9;lulas NK y la activaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de los resultados de NKG2D en su fosforilaci&#xF3;n. La falta de Carma1 reducido considerablemente TAK1 fosforilaci&#xF3;n, lo que demuestra la dependencia de TAK1 de Carma1 en NKG2D mediadas por las activaciones de las c&#xE9;lulas NK. Inhibidor farmacol&#xF3;gico de TAK1 redujo significativamente la citotoxicidad mediada por NK y su potencial para generar IFN-&#x3B3;, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1 beta y RANTES. Condicional en vivo de la ca&#xED;da TAK1 en las c&#xE9;lulas NK de Mx1Cre (+) TAK1 (FX / FX) ratones result&#xF3; en deterioro de la citotoxicidad mediada por NKG2D y citoquinas / producci&#xF3;n de quimioquinas. La inhibici&#xF3;n o una ca&#xED;da condicional de TAK1 gravemente afectada la fosforilaci&#xF3;n mediada por NKG2D de ERK1 / 2 y JNK1 / 2 y la activaci&#xF3;n de NF-kB y AP-1. Nuestros resultados muestran que TAK1 enlaces Carma1 a NK mediadas por c&#xE9;lulas funciones efectoras.

Factor de crecimiento transformante beta-1 regula la quinasa activada por las c&#xE9;lulas asesinas naturales citotoxicidad mediada por c&#xE9;lulas y la producci&#xF3;n de citoquinas

&#x80CC;&#x666F;&#x76EE;&#x7684;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F; 4 (CTLA4) &#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D; (Ig) &#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x5728;&#x72D7;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F; &#xFF08;DLA&#xFF09; &#x5141;&#x8BB8;&#x6301;&#x7EED;&#x690D;&#x5165;-&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D; (HCT) &#x540E;&#x975E;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x7A7A;&#x8C03; 100 cGy &#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04; &#xFF08;TBI&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7CFB;&#x7EDF; CTLA4 Ig &#x5728;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x690D;&#x5165;&#x72B6;&#x6001;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x7684; DLA &#x7684;&#x5C4F;&#x969C;&#x540E;&#x975E;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x516B;&#x72AC;&#x88AB;&#x6CBB;&#x7597; CTLA4 Ig &#x548C;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE; (PBMC) &#x63A5;&#x53D7; 200 cGy TBI &#x8DDF;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50; (G-CSF) &#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x52A8;&#x5458;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; DLA &#x5B50;&#x76F8;&#x540C; littermates &#x4E0E; post-grafting &#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x516D;&#x53EA;&#x72D7;&#x7684;&#x5BF9;&#x7167;&#x7EC4;&#x662F; 200 cGy &#x53EA;&#x4E0E;&#x7A7A;&#x8C03;&#x548C;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E;&#x79FB;&#x690D;&#x7684; DLA &#x5B50;&#x76F8;&#x540C; littermates &#x8DDF; post-grafting &#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x4F4E;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x8868;&#x73B0; 0 &#x65E5;&#x4E4B;&#x524D;&#x6536;&#x5230; CTLA4 Ig &#x7684;&#x516B;&#x72AC; TBI &#x7ED3;&#x5408;&#x6350;&#x52A9;&#x8005; PBMC &#x8F93;&#x6DB2;&#x3002;&#x4E94;&#x72D7;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x56DB;&#x4E2A;&#x589E;&#x52A0;&#x5242;&#x91CF; CTLA4 Ig &#x5B9E;&#x73B0;&#x9996;&#x6B21;&#x690D;&#x5165;&#x7684;&#x4F46;&#x6700;&#x7EC8;&#x88AB;&#x62D2;&#x7EDD;&#xFF0C;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x4E3A; 12 &#x81F3; 22 &#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x4E0D;&#x7B49;&#x7684;&#x6DF7;&#x5408;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#x3002;CTLA4 Ig &#x6CA1;&#x6709;&#x663E;&#x793A;&#x4EFB;&#x4F55;&#x4E3B;&#x673A;&#x4E0A;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x624B; (NK) &#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x6216;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;&#x6297;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5; (GvHD) &#x6709;&#x4EBA;&#x63A5;&#x53D7; CTLA4 Ig &#x6CBB;&#x7597;&#x72AC;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x3002;&#x975E;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x7A7A;&#x8C03;&#x4E0E; 200 cGy TBI &#x548C; CTLA4 Ig &#x7ED3;&#x5408;&#x6350;&#x52A9;&#x8005; PBMC &#x8F93;&#x6DB2;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x514B;&#x670D;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5C4F;&#x969C;&#x5B9E;&#x73B0;&#x65E0; GvHD &#x63A5;&#x6536; DLA &#x5B50;&#x76F8;&#x540C;&#x79FB;&#x690D;&#x72AC;&#x690D;&#x5165;&#x521D;&#x59CB;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x53D1;&#x751F;&#x6392;&#x65A5;&#x53CD;&#x5E94; &#xFF1B;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B;&#x7531;&#x4E8E; CTLA4 Ig &#x65E0;&#x529B;&#x6D88;&#x51CF;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x4F24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F; 4 &#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x4F9B;&#x8005;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F93;&#x6CE8;&#x5728;&#x72AC;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x590D;&#x5408;&#x5B50;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x975E;&#x6E05;&#x9AD3;&#x6027;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;

BACKGROUND AIMS. Previously, cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4) immunoglobulin (Ig) has been shown to allow sustained engraftment in dog leukocyte antigen (DLA)-identical hematopoietic cell transplant (HCT) after non-myeloablative conditioning with 100 cGy total body irradiation (TBI). In the current study, we investigated the efficacy of pre-transplant CTLA4-Ig in promoting engraftment across a DLA-mismatched barrier after non-myeloablative conditioning. METHODS. Eight dogs were treated with CTLA4-Ig and donor peripheral blood mononuclear cells (PBMC) prior to receiving 200 cGy TBI followed by transplantation of granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) mobilized peripheral blood stem cells from DLA haplo-identical littermates with post-grafting immunosuppression. A control group of six dogs was conditioned with 200 cGy only and transplanted with grafts from DLA haplo-identical littermates followed by post-grafting immunosuppression. RESULTS. In vitro and in vivo donor-specific hyporesponsiveness was demonstrated on day 0 before TBI in eight dogs that received CTLA4-Ig combined with donor PBMC infusions. Four of five dogs treated with increased doses of CTLA4-Ig achieved initial engraftment but eventually rejected, with a duration of mixed chimerism ranging from 12 to 22 weeks. CTLA4-Ig did not show any effect on host natural killer (NK) cell function in vitro or in vivo. No graft-versus-host disease (GvHD) was observed in dogs receiving CTLA4-Ig treatment. CONCLUSIONS. Non-myeloablative conditioning with 200 cGy TBI and CTLA4-Ig combined with donor PBMC infusion was able to overcome the T-cell barrier to achieve initial engraftment without GvHD in dogs receiving DLA haplo-identical grafts. However, rejection eventually occurred; we hypothesize because of the inability of CTLA4-Ig to abate natural killer cell function.

Immunomodulatory effects induced by cytotoxic T lymphocyte antigen 4 immunoglobulin with donor peripheral blood mononuclear cell infusion in canine major histocompatibility complex-haplo-identical non-myeloablative hematopoietic cell transplantation.

OBJECTIFS DE L&#39;ARRI&Egrave;RE-PLAN. Auparavant, l&#39;antig&egrave;ne des lymphocytes T cytotoxiques 4 (CTLA4) immunoglobuline (Ig) a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; pour permettre la prise de greffe soutenue dans chien leukocyte antigen (DLA)-greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques identiques (HCT) apr&egrave;s conditionnement non my&eacute;loablatif avec 100 irradiation corporelle totale de cGy (TBI). Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous avons examin&eacute; l&#39;efficacit&eacute; de pr&eacute;transplantatoire CTLA4-Ig en favorisant la prise de greffe &agrave; travers une barri&egrave;re DLA-incompatibles apr&egrave;s conditionnement non my&eacute;loablatif. M&Eacute;THODES. Huit chiens ont &eacute;t&eacute; trait&eacute;s avec CTLA4-Ig et cellules mononucl&eacute;aires du sang p&eacute;riph&eacute;rique donneur (PBMC) avant de recevoir 200 cGy TBI suivie par transplantation de granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) mobilisent les cellules souches du sang p&eacute;riph&eacute;rique de m&ecirc;me port&eacute;e haplo-identique de DLA avec outre l&#39;immunosuppression. Un groupe t&eacute;moin de six chiens &eacute;tait conditionn&eacute; avec 200 cGy seulement et transplant&eacute; avec greffes de haplo-identique de m&ecirc;me port&eacute;e DLA suivie outre immunosuppression. R&Eacute;SULTATS. Hypor&eacute;activit&eacute; de donateurs sp&eacute;cifique in vitro et in vivo a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;e au jour J0 avant TBI chez huit chiens ayant re&ccedil;u CTLA4-Ig combin&eacute;e avec des perfusions de PBMC de donateurs. Quatre des cinq chiens trait&eacute;s avec a augment&eacute; les doses de prise de greffe initiale CTLA4-Ig atteint mais finalement rejet&eacute;, d&#39;une dur&eacute;e de chim&eacute;risme mixte allant de 12 &agrave; 22 semaines. CTLA4-Ig n&#39;a pas montr&eacute; d&#39;effet sur l&#39;h&ocirc;te natural killer (NK) cell function in vitro ou in vivo. Aucun graft - versus - host disease (GVH) a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e chez des chiens recevant un traitement CTLA4-Ig. CONCLUSIONS. Non-my&eacute;loablatif climatis&eacute; avec 200 cGy TBI et CTLA4-Ig combin&eacute; avec infusion de PBMC donneur &eacute;tait capable de surmonter la barri&egrave;re de lymphocytes T pour r&eacute;aliser une greffe initiale sans greffon contre l&#39;h&ocirc;te chez les chiens recevant des greffes haplo-identiques DLA. Cependant, rejet est survenu par la suite ; nous posons en raison de l&#39;incapacit&eacute; de CTLA4-Ig visant &agrave; r&eacute;duire la fonction des cellules tueuses naturelles.

Effets immunomodulateurs induits par immunoglobuline 4 l&#39;antig&egrave;ne des lymphocytes T cytotoxiques avec infusion de cellules mononucl&eacute;&eacute;es donneur sang p&eacute;riph&eacute;rique en majeur canine greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques histocompatibility complex-haplo-identiques non-my&eacute;loablatif.

HINTERGRUND-ZIELE. Zuvor, zytotoxische T-Lymphozyten Antigen 4 (CTLA4) Immunglobuline (Ig) nachweislich nachhaltig Verteilung im Hund-Leukozyten-Antigen (DLA) gestattete-identische h&auml;matopoetischen Zellen-Transplantation (HCT) nach nicht-Myeloablative Konditionierung mit 100 cGy Ganzk&ouml;rper-Bestrahlung (TBI). In der aktuellen Studie untersuchten wir die Wirksamkeit des Transplantationsprozesses CTLA4-Ig bei der F&ouml;rderung der Verteilung nach nicht-Myeloablative Konditionierung durch eine Schranke DLA stimmen nicht &uuml;berein. METHODEN. Acht Hunde wurden mit CTLA4-Ig behandelt und Spender peripherem Blut mononukle&auml;ren Zellen (PBMC) vor dem Empfang 200 cGy TBI mit anschlie&szlig;ender Transplantation von Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) mobilisiert peripheren Blutstammzellen von DLA Haplo-identische Wurfgeschwister mit post-grafting Immunsuppression. Eine Kontrollgruppe von sechs Hunden war mit 200 cGy nur bedingt und mit Transplantate von DLA Haplo-identische Wurfgeschwister gefolgt von post-grafting Immunsuppression transplantiert. ERGEBNISSE. In vitro und in-vivo-Spender-spezifische Hyporesponsiveness zeigte sich am Tag 0, bevor TBI in acht Hunden, die CTLA4-Ig erhalten mit Spender PBMC Infusionen kombiniert. Vier der f&uuml;nf Hunde behandelt mit Dosen von CTLA4-Ig erreicht anf&auml;nglichen Verteilung erh&ouml;ht, aber schlie&szlig;lich abgelehnt, mit einer Dauer von gemischte Chim&auml;re von 12 bis 22 Wochen. CTLA4-Ig zeigen keine Wirkung auf Host nat&uuml;rlichen killer (NK)-Zelle-Funktion in vitro noch in vivo. Keine Graft - Versus - Host Disease (GvHD) wurde bei Hunden CTLA4-Ig Behandlung beobachtet. SCHLUSSFOLGERUNGEN. Nicht-Myeloablative Konditionierung mit 200 cGy TBI und CTLA4-Ig kombiniert mit Spender PBMC Infusion konnte die T-Zell-Barriere zur Erreichung der anf&auml;nglichen Verteilung ohne GvHD bei Hunden empfangen DLA Haplo-identische Transplantate zu &uuml;berwinden. Jedoch trat schlie&szlig;lich Ablehnung; Wir vermuten wegen der Unf&auml;higkeit der CTLA4-Ig Natural-Killer-Zellfunktion abklang.

Immunmodulatorische Effekte induziert durch zytotoxische T-Lymphozyten Antigen 4 Immunglobulin mit Spender peripherem Blut mononukle&auml;ren Zellen Infusion eckzahn Dur Histocompatibility Komplex-Haplo-identische nicht-Myeloablative h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation.

SFONDO MIRA. In precedenza, dei linfociti T citotossici antigene 4 (CTLA4) immunoglobuline (Ig) ha dimostrata di consentire l&#39;attecchimento sostenuta in antigene leucocitario di cane (DLA)-trapianto di cellule ematopoietiche identici (HCT) dopo non-myeloablative condizionata con 100 cGy irradiazione di corporea totale (TBI). In questo studio, abbiamo valutato l&#39;efficacia di pre-transplant CTLA4-Ig nel promuovere l&#39;attecchimento attraverso una barriera non corrispondenti DLA dopo myeloablative non condizionata. METODI. Otto cani sono stati trattati con CTLA4-Ig e cellule mononucleate sangue periferico da donatore (PBMC) prima di ricevere 200 cGy TBI seguita da trapianto di granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) mobilitato cellule staminali di sangue periferico da haplo-identico littermates DLA con post-grafting immunosoppressione. Un gruppo di controllo di sei cani &egrave; stato condizionato con solo 200 cGy e trapiantato con innesti da littermates haplo-identico DLA seguita da post-grafting di immunosoppressione. RISULTATI. Hyporesponsiveness donatore-specifica in vitro e in vivo &egrave; stato dimostrato il giorno 0 prima di TBI in otto cani che hanno ricevuto CTLA4-Ig combinato con infusioni di PBMC donatore. Quattro dei cinque cani trattati con dosi di attecchimento iniziale CTLA4-Ig raggiunto &egrave; aumentato, ma infine respinto, con una durata di chimerismo misto che vanno da 12 a 22 settimane. CTLA4-Ig non ha mostrato alcun effetto sull&#39;host naturale funzione di killer (NK) delle cellule in vitro o in vivo. No graft - versus - host disease (GvHD) &egrave; stata osservata in cani che ricevono un trattamento CTLA4-Ig. CONCLUSIONI. Non-myeloablative condizionata con 200 cGy TBI e CTLA4-Ig combinato con infusione di PBMC donatore &egrave; stato in grado di superare la barriera delle cellule T per ottenere attecchimento iniziale senza GvHD nei cani ricevendo innesti haplo-identici DLA. Tuttavia, alla fine rifiuto avvenuta; Ipotizziamo per l&#39;incapacit&agrave; di CTLA4-Ig per diminuire la funzione delle cellule killer naturali.

Effetti immunomodulatori indotta da immunoglobuline antigene 4 dei linfociti T citotossici con infusione di cellule mononucleate di sangue periferico donatore nel cane maggiore trapianto di cellule ematopoietiche non-myeloablative complesso-haplo-identiche di istocompatibilit&agrave;.

&#x80CC;&#x666F;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027; T &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6297;&#x539F; 4 (CTLA4&#xFF09; &#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x7740;&#x72AC;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x6297;&#x539F; (DLA) &#x8A31;&#x53EF;&#x3059;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3; (Ig) &#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;-&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D; (HCT) 100 cGy &#x5168;&#x8EAB;&#x7167;&#x5C04; (TBI) &#x3092;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x975E;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x524D;&#x51E6;&#x7F6E;&#x5F8C;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, pre-transplant CTLA4 Ig &#x306E;&#x751F;&#x7740; DLA &#x306E;&#x4E0D;&#x4E00;&#x81F4;&#x306E;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x9593;&#x3067;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x5F8C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x975E;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x524D;&#x51E6;&#x7F6E;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x3002;8 &#x72AC; CTLA4-&#x30A4;&#x30B0;&#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3001;200 cGy &#x9846;&#x7C92;&#x7403;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50; (G-CSF) &#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066; TBI &#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7403; (PBMC) &#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3092; post-grafting &#x3068; DLA &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x304B;&#x3089;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x52D5;&#x54E1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x516D;&#x3064;&#x306E;&#x72AC;&#x306E;&#x3060;&#x3063;&#x305F; 200 cGy &#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x3057;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3092; post-grafting &#x7D9A;&#x3044;&#x3066; DLA &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x304B;&#x3089;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x3092;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;TBI CTLA4 Ig &#x3092;&#x53D7;&#x4FE1; 8 &#x72AC;&#x306E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E; PBMC &#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x524D;&#x306B; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B; 0 &#x65E5;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;4 &#xFF5E; 5 &#x5339;&#x3068;&#x6271;&#x308F; CTLA4 Ig &#x9054;&#x6210;&#x521D;&#x671F;&#x751F;&#x7740;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x6DF7;&#x5408;&#x30AD;&#x30E1;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0; 12 &#x304B;&#x3089; 22 &#x9031;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x671F;&#x9593;&#x3092;&#x62D2;&#x5426;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CTLA4 Ig &#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30CA;&#x30C1;&#x30E5;&#x30E9;&#x30EB; &#x30AD;&#x30E9;&#x30FC; (NK) &#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD; in vitro &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F; in vivo &#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;-&#x5BFE;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5; (GvHD) CTLA4 Ig &#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x72AC;&#x3067;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3002;&#x975E;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x3068; 200 cGy TBI CTLA4 Ig &#x30C9;&#x30CA;&#x30FC; PBMC &#x6CE8;&#x5165;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x3001;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3; DLA &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x72AC;&#x306E; GvHD &#x306A;&#x3057;&#x521D;&#x671F;&#x751F;&#x7740;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x969C;&#x58C1;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x62D2;&#x7D76;&#x53CD;&#x5FDC;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;;&#x30CA;&#x30C1;&#x30E5;&#x30E9;&#x30EB; &#x30AD;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30A2;&#x30D0;&#x30FC;&#x30C6; CTLA4 Ig &#x306E;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4F5C;&#x7528;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027; T &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6297;&#x539F; 4 &#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x5927;&#x91CF;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x8F38;&#x6CE8;&#x7642;&#x6CD5;&#x3067;&#x30A4;&#x30CC;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x6027;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x975E;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;

&#xBC30;&#xACBD; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, cytotoxic T &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xD56D; &#xC6D0; (CTLA4) 4 &#xAC1C; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xD56D; &#xC6D0; (DLA)&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; engraftment &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; (Ig) &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-100 cGy &#xCD1D; &#xBAB8; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC; (TBI)&#xC640; &#xBE44; myeloablative &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xD6C4; &#xB3D9;&#xC77C; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD; (HCT). &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; Ig CTLA4-pre-transplant-myeloablative &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xD6C4; DLA &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC744; &#xAC00;&#xB85C;&#xC9C8;&#xB7EC; engraftment&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;. &#xBC29;&#xBC95;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 8 &#xAC1C; CTLA4 Ig&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xAC00; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xB2E8; &#xC138;&#xD3EC; (PBMC) 200 cGy TBI granulocyte &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790; (G-CSF)&#xC758; &#xC774;&#xC2DD; &#xB4A4; &#xBC1B;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xB3D9;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; DLA haplo &#xB3D9;&#xC77C; littermates post-grafting &#xBA74;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;. &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC758; 6 &#xAC1C;&#xB294; 200 Cgy&#xB9CC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;, DLA haplo &#xB3D9;&#xC77C; littermates &#xBA74;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C; post-grafting &#xB4A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC2DD;. &#xACB0;&#xACFC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xD2B9;&#xC815; hyporesponsiveness CTLA4 Ig&#xB97C; &#xBC1B;&#xC740; 8 &#xAC1C;&#xC5D0;&#xB294; TBI &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; PBMC &#xD63C;&#xD569; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xC77C; 0&#xC5D0; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. 4 &#xCE58;&#xB8CC; 5 &#xAC1C; CTLA4 Ig &#xB2EC;&#xC131; &#xCD08;&#xAE30; engraftment&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; chimerism 12&#xC5D0;&#xC11C; 22 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xB294; &#xAE30;&#xAC04;&#xC740; &#xACB0;&#xAD6D; &#xAC70;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. CTLA4-Ig &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; (NK) &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xCCB4; &#xC678; &#xB610;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;. &#xC544;&#xB2C8; &#xC774;&#xC2DD;-&#xBE44;&#xAD50;-&#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C8;&#xBCD1; (GvHD) CTLA4-Ig &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0; &#xAC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44; myeloablative &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; 200 Cgy&#xB85C; TBI CTLA4 Ig &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; PBMC &#xC8FC;&#xC785;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xACAC; DLA haplo &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC774;&#xC2DD; &#xBC1B;&#xB294; GvHD &#xC5C6;&#xC774; &#xCD08;&#xAE30; engraftment&#xB97C; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC70;&#xBD80;&#xB294; &#xACB0;&#xAD6D; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC544;&#xBC14; &#xD14C; CTLA4 Ig&#xC758; &#xBB34; &#xB2A5;&#xB825; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC124;.

Immunomodulatory &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xBCF5;&#xD569;&#xCCB4; haplo &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBE44; myeloablative &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD; &#xAC1C; &#xC8FC;&#xC694;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xB2E8; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xC785; cytotoxic T &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xD56D; &#xC6D0; 4 &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;.

OBJETIVOS DEL FONDO. Previamente, ant&iacute;geno de linfocitos citot&oacute;xicos de T 4 (CTLA4) inmunoglobulina (Ig) se ha demostrado para permitir el injerto sostenido en ant&iacute;geno leucocitario de perro (DLA)-trasplante de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas id&eacute;nticos (HCT) despu&eacute;s de non-myeloablative acondicionado con irradiaci&oacute;n de cuerpo entero de 100 cGy (TBI). En el presente estudio, se investig&oacute; la eficacia de pre-trasplante CTLA4-Ig en la promoci&oacute;n del injerto a trav&eacute;s de una barrera de DLA-mismatched despu&eacute;s non-myeloablative acondicionado. M&Eacute;TODOS. Ocho perros fueron tratados con CTLA4-Ig y donante sangre perif&eacute;rica mononucleares (PBMC) antes de recibir 200 cGy TBI seguida por el trasplante del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) movilizaron a las c&eacute;lulas madre de sangre perif&eacute;rica de hermanos de camada haplo-id&eacute;nticos DLA con inmunosupresi&oacute;n de poste-injerto. Un grupo de control de seis perros fue acondicionado con 200 cGy s&oacute;lo y transplantado con injertos de los hermanos de camada haplo-id&eacute;nticos DLA, seguidos de poste-injerto inmunosupresi&oacute;n. RESULTADOS. In vitro e in vivo hiposensibilidad donante espec&iacute;fico fue demostrada en el d&iacute;a 0 antes de TBI en ocho perros que recibieron CTLA4-Ig combinado con infusiones de PBMC de donantes. Cuatro de cinco perros tratados con mayor dosis del engraftment inicial CTLA4-Ig logrado pero finalmente rechazado, con una duraci&oacute;n de quimerismo mixto que van desde 12 a 22 semanas. CTLA4-Ig no mostraron ning&uacute;n efecto en host natural funci&oacute;n de la c&eacute;lula de asesina (NK) in vitro o in vivo. Injerto - versus - host disease (GvHD) no se observ&oacute; en los perros reciben tratamiento CTLA4-Ig. CONCLUSIONES. Non-myeloablative acondicionado con 200 cGy TBI y CTLA4-Ig combinado con infusi&oacute;n de PBMC de donantes fue capaz de superar la barrera de c&eacute;lulas T para lograr el injerto inicial sin GvHD en perros recibir injertos haplo-id&eacute;nticos DLA. Sin embargo, eventualmente se produjo rechazo; Presumimos debido a la incapacidad de CTLA4-Ig para disminuir la funci&oacute;n de la c&eacute;lula de asesino natural.

Efectos inmunomoduladores hab&iacute;an inducida por linfocitos citot&oacute;xicos de T inmunoglobulina de ant&iacute;geno 4 con infusi&oacute;n de c&eacute;lulas mononucleares de sangre perif&eacute;rica de donantes en mayor canina trasplante de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas de non-myeloablative complejo-haplo-id&eacute;ntico de histocompatibilidad.

Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) is the only known cure for patients with Fanconi anemia (FA) who develop aplasia or leukemia. However, transplant regimens typically contain high-dose alkylators, which are poorly tolerated in FA patients. Furthermore, as many patients lack human leukocyte antigen (HLA)-matched family donors, alternative donors are used, which can increase the risk of both graft rejection and graft-versus-host disease (GVHD). To improve on these three concerns, we developed a multi-institutional clinical trial using a fludarabine (FLU)-based conditioning regimen with limited alkylators/low-dose radiation, HLA-haploidentical marrow, followed by reduced-dose cyclophosphamide (CY) to treat three FA patients with aplasia. All three patients engrafted with 100% donor CD3 chimerism at 1 month. One patient died early from disseminated toxoplasmosis infection. Of the two survivors, one had significant pretransplant co-morbidities and inadequate immunosuppression, and developed severe acute GVHD. The other patient had only mild acute and no chronic GVHD. With a follow-up of 2 and 3 years, respectively, both patients are doing well, are transfusion-independent, and maintain full donor chimerism. The patient with severe GVHD has resolving oral GVHD and good quality of life. We conclude that using low-intensity conditioning, HLA-haploidentical marrow, and reduced-dose CY for in vivo T-cell depletion can correct life-threatening aplasia in FA patients.

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Publication title Cited by 8	2012
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Monica S. Thakar

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