spatio-temporal-manipulation-small-gtpase-activity-at-subcellular

Spatio-Temporal Manipulation of Small GTPase Activity at Subcellular Level and on Timescale of Seconds in Living Cells

Dynamic regulation of the Rho family of small guanosine triphosphatases (GTPases) with great spatiotemporal precision is essential for various cellular ...

Johns Hopkins University

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&#x75AB;&#x82D7;&#x548C;&#x9884;&#x9632;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x75AB;&#x82D7;&#x6218;&#x7565;&#x3002;

The HIV/AIDS pandemic is a global emergency and a preventive HIV vaccine is urgently needed. HIV has, however, proved a difficult pathogen to vaccinate against. This is largely because HIV has a very high mutation rate and can escape immune responses, it has a latent stage where it can rest silently integrated into host DNA, and neutralising antibodies that can neutralise diverse field strains have so far proved difficult to induce. There is however, considerable evidence now that HIV-specific CD4 and CD8 T cells can provide partial control of HIV replication and delay or prevent disease. Technologies to quantify and analyse HIV-specific T cells have advanced recently, and in particular ELISpot, intracellular cytokine staining and tetramer studies have provided clear analyses of the ability of HIV vaccines to induce T cell responses. The use of pools of overlapping HIV peptides as in vitro antigens has also provided a standardised reagent for accurate measurement of T cell responses. HIV protein vaccines have not induced broad neutralising antibodies or T cell responses and failed to protect humans in the only phase III efficacy trial yet completed. Viral vectors, such as canarypox, engineered to express HIV genes, have induced HIV-specific CD8 T cell responses in a minority of subjects in phase II trials and are proceeding to human efficacy trials. Currently, the most effective method of inducing CD8+ CTL immunity in non-human primates utilises priming with naked plasmid DNA and then boosting with recombinant viral vectors both encoding various parts of the HIV genome. Such vaccines have induced non-sterilising immunity to virulent Simian/Human immunodeficiency virus exposure in macaques and have entered phase I trials. Multiple other approaches are also being evaluated in what has become a global effort for a vaccine to prevent AIDS. Although an HIV vaccine is still a long way off, there is reason to be optimistic that a vaccine to prevent AIDS will eventually be developed.

Vaccines and vaccine strategies against HIV.

La pand&eacute;mie de VIH/sida est une urgence mondiale et un vaccin pr&eacute;ventif du VIH est un besoin urgent. Le VIH a, cependant, s&#39;est av&eacute;r&eacute; un pathog&egrave;ne difficile de vacciner contre. C&#39;est en grande partie parce que le VIH a un taux tr&egrave;s &eacute;lev&eacute; de mutations et peut s&#39;&eacute;chapper des r&eacute;ponses immunitaires, il a un stade latent o&ugrave; il puisse reposer en silence int&eacute;gr&eacute; dans l&#39;ADN h&ocirc;te, et des anticorps neutralisants qui peuvent neutraliser les souches de la diversit&eacute; des champs ont jusqu&#39;&agrave; pr&eacute;sent s&#39;est av&eacute;r&eacute; difficiles d&#39;induire. Il n&#39;y a cependant de nombreuses preuves maintenant que les cellules sp&eacute;cifiques au VIH CD4 et CD8 T peuvent fournir contr&ocirc;le partiel de la r&eacute;plication du VIH et retarder ou pr&eacute;venir les maladies. Technologies de quantifier et d&#39;analyser des cellules T sp&eacute;cifiques au VIH ont progress&eacute; r&eacute;cemment, et en particulier ELISpot, cytokine intracellulaire souillant et t&eacute;tram&egrave;re &eacute;tudes ont fourni des analyses claires de la capacit&eacute; des vaccins anti-VIH &agrave; induire des r&eacute;ponses des cellules T. L&#39;utilisation des pools de chevauchements peptides VIH comme antig&egrave;nes in vitro a &eacute;galement fourni un r&eacute;actif normalis&eacute; pour la mesure pr&eacute;cise des r&eacute;ponses des lymphocytes T. Vaccins prot&eacute;iques n&#39;ont pas induite par des anticorps neutralisants larges ou r&eacute;actions des lymphocytes T et a &eacute;chou&eacute; &agrave; prot&eacute;ger les &ecirc;tres humains dans le seul essai de phase III efficacit&eacute; encore termin&eacute;. Vecteurs viraux, telles que la variole du canari, con&ccedil;u pour exprimer des g&egrave;nes du VIH, ont provoqu&eacute; des r&eacute;actions des lymphocytes T CD8 sp&eacute;cifiques au VIH chez une minorit&eacute; de sujets dans les essais de phase II et proc&egrave;dent aux essais d&#39;efficacit&eacute; humaine. Actuellement, la m&eacute;thode la plus efficace d&#39;induire une immunit&eacute; CTL CD8 + chez les primates non-humains utilise d&#39;amor&ccedil;age avec l&#39;ADN de plasmide nu et ensuite stimuler avec des vecteurs viraux recombinants deux codant pour diff&eacute;rentes parties du g&eacute;nome du VIH. Ces vaccins ont induit une immunit&eacute; st&eacute;rilisation non virulente exposition de virus de l&#39;immunod&eacute;ficience Simian/homme dans macaques et sont entr&eacute;s dans la phase I des essais. Plusieurs autres approches sont &eacute;galement en cours d&#39;&eacute;valuation dans ce qui est devenu un effort mondial pour un vaccin pour pr&eacute;venir le sida. Bien qu&#39;un vaccin contre le VIH reste encore un long chemin hors, il y a lieu d&#39;&ecirc;tre optimiste qu&#39;un vaccin pour pr&eacute;venir le sida sera finalement &eacute;labor&eacute;.

Vaccins et des strat&eacute;gies de vaccination contre le VIH.

Impfstoffe und Impfstrategien gegen HIV.

La pandemia di HIV/AIDS &egrave; un&#39;emergenza globale e un vaccino preventivo HIV &egrave; urgentemente necessaria. HIV ha, tuttavia, si dimostr&ograve; un difficile patogeno per vaccinare contro. Questo &egrave; in gran parte perch&eacute; l&#39;HIV ha un tasso di mutazione molto alta e pu&ograve; sfuggire risposte immunitarie, ha una fase latente dove pu&ograve; riposare in silenzio integrato nel DNA ospite e anticorpi neutralizzanti che possono neutralizzare i ceppi di campo diverse hanno finora dimostrato difficili da indurre. Tuttavia, c&#39;&egrave; una considerevole evidenza ora che le cellule specifiche per l&#39;HIV CD4 e CD8 T possono fornire parziale controllo della replicazione di HIV e ritardo o prevenire le malattie. Tecnologie per quantificare e analizzare le cellule T specifiche per l&#39;HIV sono avanzati recentemente, e in particolare ELISpot, cytokine intracellulare di colorazione e tetramero studi hanno fornito chiare analisi della capacit&agrave; di vaccini contro l&#39;HIV per indurre le risposte delle cellule T. L&#39;uso delle piscine di peptidi di HIV sovrapposti come in vitro antigeni ha anche fornito un reagente standardizzato per la misurazione accurata delle risposte delle cellule T. Vaccini proteina HIV non hanno indotto anticorpi neutralizzanti ampi o le risposte delle cellule T e non &egrave; riuscito a proteggere gli esseri umani nell&#39;unica prova di efficacia III fase ancora completato. Vettori virali, come ad esempio canarypox, progettato per esprimere geni HIV, hanno indotto risposte delle cellule T CD8 specifiche per l&#39;HIV in una minoranza di soggetti in studi di fase II e stanno procedendo alle prove di efficacia umana. Attualmente, il metodo pi&ugrave; efficace di indurre immunit&agrave; CD8 + CTL in primati non umani utilizza priming con DNA del plasmide nudo e poi aumentando con vettori virali ricombinanti sia la codifica di varie parti del genoma dell&#39;HIV. Tali vaccini hanno indotto l&#39;immunit&agrave; non sterilizzazione del virulento umano Simian immunodeficiency virus esposizione nei macachi e sono entrati trial di fase I. Pi&ugrave; altri approcci sono da valutare anche in quello che &egrave; diventato uno sforzo globale per un vaccino per prevenire l&#39;AIDS. Sebbene un vaccino contro l&#39;HIV &egrave; ancora una lunga strada fuori, non c&#39;&egrave; motivo per essere ottimisti che alla fine sar&agrave; sviluppato un vaccino per prevenire l&#39;AIDS.

Vaccini e strategie di vaccino contro l&#39;HIV.

HIV/&#x30A8;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x6D41;&#x884C;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x7DCA;&#x6025;&#x4E8B;&#x614B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x4E88;&#x9632;&#x7684; HIV &#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x304C;&#x6025;&#x52D9;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HIV &#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4E88;&#x9632;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x56F0;&#x96E3;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3092;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B; HIV &#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7387;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3057;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x30A8;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30D7;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x671F;&#x3069;&#x3053;&#x306B;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x306E; DNA &#x306B;&#x7D71;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x91CE;&#x5916;&#x682A;&#x3092;&#x4E2D;&#x548C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x3068;&#x3053;&#x308D;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x56F0;&#x96E3;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4ECA;&#x3067;&#x306F; HIV &#x7279;&#x7570;&#x7684; CD4 &#x304A;&#x3088;&#x3073; CD8 T &#x7D30;&#x80DE; HIV &#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x9045;&#x5EF6;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306A;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316;&#x3057;&#x3001;HIV &#x7279;&#x7570;&#x7684; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x6280;&#x8853;&#x304C;&#x9032;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x3068;&#x7279;&#x306B;&#x3057;&#x306A;&#x3055;&#x3044;&#x3001;HIV &#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x3068;&#x56DB;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x91CD;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B; HIV &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x6A19;&#x6E96;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8A66;&#x85AC;&#x3082;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HIV &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5E83;&#x3044;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x3084; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; III &#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x4EBA;&#x9593;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x3060;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3002;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C7;&#x30A3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; HIV &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B8;&#x30CB;&#x30A2; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x6570;&#x6D3E; II &#x76F8;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x306E; HIV &#x7279;&#x7570;&#x7684; cd8 &#x967D;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x306E;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x9032;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x975E;&#x3072;&#x3068;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; cd 8 + CTL &#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9; DNA &#x3092;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x3001;HIV &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3067;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B; utilises &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x975E;&#x6BBA;&#x83CC;&#x514D;&#x75AB;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30B5;&#x30EB; &#x30FB; &#x30D2;&#x30C8;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x66B4;&#x9732; macaques&#x3001;&#x30DE;&#x30AB;&#x30AF;&#x5C5E;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x305F;&#x7B2C; I &#x76F8;&#x8A66;&#x9A13;&#x3002;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A8;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x53D6;&#x308A;&#x7D44;&#x307F;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HIV &#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x9577;&#x3044;&#x9053;&#x306E;&#x308A;&#x3092;&#x30AA;&#x30D5;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A8;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x697D;&#x89B3;&#x7684;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x7406;&#x7531;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3084;&#x6297; HIV &#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x6226;&#x7565;&#x3002;

HIV/&#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xC720;&#xD589; &#xBCD1;&#xC740; &#xC138;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xAE09; &#xC0C1;&#xD669; &#xBC0F; &#xC608;&#xBC29; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xBC31;&#xC2E0; &#xAE09;&#xD788; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; HIV&#xB294;,, &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC608;&#xBC29; &#xC811;&#xC885;&#xC744; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xB355;&#xBD84;&#xC5D0; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB192;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBE44;&#xC728;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC97;&#xC5B4;&#xB0A0; &#xC218;, &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB41C; &#xBB34;&#xB300; &#xC5B4;&#xB514; &#xC274; &#xC218; DNA, &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC790;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD569; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD544;&#xB4DC; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5C6;&#xC568; &#xC218; &#xC788;&#xB294; neutralising &#xD56D; &#xCCB4; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70; &#xC774;&#xB2C8;&#xAE4C; HIV &#xAD00;&#xB828; c d 4&#xC640; CD8 T &#xC138;&#xD3EC; &#xC218; HIV &#xBCF5;&#xC81C;&#xC640; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB610;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC608;&#xBC29; &#xC774;&#xB2E4;. &#xACC4;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xAD00;&#xB828; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xCD5C;&#xADFC;, &#xACE0;&#xAE09; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xD788; ELISpot, &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; cytokine &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC774; &#xC9C0; &#xACE0; tetramer &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC758; &#xBA85;&#xD655;&#xD55C; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC81C;&#xACF5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00; &#xD56D; &#xC6D0; &#xAC19;&#xC774; &#xACB9;&#xCE58;&#xB294; HIV &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC218;&#xC601;&#xC7A5;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB610;&#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xCE21;&#xC815;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD45C;&#xC900;&#xD654; &#xC2DC; &#xC57D;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. HIV &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC31;&#xC2E0; &#xBC0F; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; neutralising &#xD56D; &#xCCB4; &#xB610;&#xB294; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4; III &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E4;&#xD328; &#xC544;&#xC9C1; &#xC644;&#xB8CC;. &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130;, canarypox, HIV &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC124;&#xACC4; &#xB4F1; &#xC704;&#xC0C1; 2 &#xCC28; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xC5D0; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xAD00;&#xB828; CD8 T &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD574;&#xC57C; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC9C4;&#xD589; &#xB418; &#xACE0;. &#xD604;&#xC7AC;, &#xBE44; &#xC778;&#xAC04; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; CD8 + CTL &#xBA74;&#xC5ED;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xBC95; &#xD65C;&#xC6A9; &#xC54C;&#xBAB8; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC; DNA &#xBABB;&#xC4F0;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xAC15;&#xD654; &#xBAA8;&#xB450; HIV &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC6D0;&#xC22D;&#xC774;&#xC5D0; &#xC545;&#xC131; Simian/&#xC778;&#xAC04; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB178;&#xCD9C; &#xBE44; sterilising &#xBA74;&#xC5ED;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD574;&#xC57C; &#xD558; &#xACE0; &#xC785;&#xB825; &#xC2E4;&#xD5D8; 1 &#xB2E8;&#xACC4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD; &#xB610;&#xD55C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xB178;&#xB825; &#xB418;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xBB34;&#xC5C7;&#xC5D0; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418; &#xACE0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC740; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xB5A8;&#xC5B4;&#xC838; &#xBA3C; &#xAE38;&#xC744;, &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xACB0;&#xAD6D;&#xC740; &#xB099;&#xAD00; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xC720;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC31;&#xC2E0;&#xACFC; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC804;&#xB7B5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La pandemia del VIH/SIDA es una emergencia mundial y se necesita urgentemente una vacuna preventiva contra el VIH. VIH, sin embargo, result&oacute; un pat&oacute;geno dif&iacute;cil vacunar contra. Esto es en gran parte porque el VIH tiene una tasa de mutaci&oacute;n muy alta y puede escapar de las respuestas inmunitarias, tiene una fase latente donde puede descansar silenciosamente integrado en anfitri&oacute;n DNA, y anticuerpos neutralizantes que pueden neutralizar cepas de campo diversos hasta ahora han sido dif&iacute;ciles inducir. Sin embargo, existe evidencia considerable que c&eacute;lulas relacionadas con el VIH CD4 y CD8 T pueden ofrecen control parcial de la replicaci&oacute;n del VIH y demora o prevenir enfermedades. Tecnolog&iacute;as para cuantificar y analizar las c&eacute;lulas de T de relacionadas con el VIH han avanzado recientemente, y en particular ELISpot, estudios de coloraci&oacute;n y tetr&aacute;mero de citocinas intracelulares han proporcionado an&aacute;lisis claros de la capacidad de inducir respuestas de c&eacute;lulas T de vacunas contra el VIH. El uso de piscinas de p&eacute;ptidos traslapados de VIH como en vitro ant&iacute;genos tambi&eacute;n ha proporcionado un reactivo estandarizado para una medici&oacute;n precisa de las respuestas de c&eacute;lulas T. Vacunas contra el VIH prote&iacute;na no inducida por anticuerpos neutralizantes amplios o respuestas de c&eacute;lulas T y fracasado en proteger a los seres humanos en el &uacute;nico ensayo de eficacia de fase III han terminado. Vectores virales, como solamente, dise&ntilde;ado para expresar los genes del VIH, han inducido respuestas de c&eacute;lulas T CD8 de relacionadas con el VIH en una minor&iacute;a de sujetos en ensayos de fase II y proceden a ensayos de eficacia humana. Actualmente, el m&eacute;todo m&aacute;s eficaz de inducci&oacute;n de la inmunidad de CD8 + CTL en primates no humanos utiliza cebado con ADN del pl&aacute;smido desnudo y luego impulsar con vectores virales recombinantes tanto la codificaci&oacute;n de diversas partes del genoma del VIH. Las vacunas han inducido la inmunidad no esterilizar a la exposici&oacute;n de virus de inmunodeficiencia de Simian/humanos virulenta en macacos y han entrado en ensayos de fase I. Varios otros enfoques tambi&eacute;n est&aacute;n siendo evaluados en lo que se ha convertido en un esfuerzo global para una vacuna para prevenir el SIDA. Aunque una vacuna contra el VIH sigue siendo una manera larga apagado, hay razones para ser optimistas de que eventualmente se desarrollar&aacute; una vacuna para prevenir el SIDA.

Vacunas y estrategias de la vacuna contra el VIH.

&#x6B63;&#x5411;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x662F;&#x4E0D;&#x5E26;&#x504F;&#x89C1;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6765;&#x53D1;&#x73B0;&#x65B0;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x662F;&#x5C11;&#x6570;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E4B;&#x4E00;&#x524D;&#x8FDB;&#x7684;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#x54EA;&#x91CC;&#x5B9E;&#x9645;&#x3002;&#x8367;&#x5149;&#x8102;&#x8D28;&#x8D34;&#x6807;&#x7684;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x5E7C;&#x866B;&#x4ECE;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4ECE;&#x8BF1;&#x53D8; ENU &#x7C73;&#x9C7C;&#x521B;&#x5EFA;&#x6D3E;&#x751F;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x80FD;&#x591F;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x5916;&#x5C4F;&#x5E55;&#xFF0C;&#x7528;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6444;&#x52A8;&#x7684;&#x8102;&#x5904;&#x7406;&#x6267;&#x884C;&#x89C4;&#x6A21;&#x5F88;&#x5927;&#x3002;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x8BA1;&#x5212;&#x7684;&#x5E2E;&#x52A9;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x52A0;&#x901F;&#x4E0E;&#x8102;&#x7C7B;&#x4EE3;&#x8C22;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x514B;&#x9686;&#x3002;MO gripNA &#x57FA;&#x4E8E;&#x548C;&#x77AC;&#x6001;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5728;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x80DA;&#x80CE;&#x662F;&#x53EF;&#x884C;&#x7684;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x53CD;&#x5411;&#x9057;&#x4F20;&#x7B5B;&#x9009;&#x641C;&#x7D22;&#x91CD;&#x8981;&#x8102;&#x8D28;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7814;&#x7A76;&#x8102;&#x8D28;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x4F18;&#x70B9;&#x5305;&#x62EC;&#x5176;&#x5FEB;&#x901F;&#x7684;&#x5916;&#x90E8;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x5176;&#x5149;&#x7684;&#x660E;&#x786E;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x76D1;&#x6D4B;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BB9;&#x6613;&#x5B9E;&#x73B0;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x3001; &#x9AD8;&#x901A;&#x91CF;&#x836F;&#x7269;&#x7B5B;&#x9009;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x4E3A;&#x6291;&#x5236;&#x8102;&#x80AA;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x7684;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x662F;&#x4E86;&#x89E3;&#x65B9;&#x9762;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

&#x5728;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x4E2D;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x4EE3;&#x8C22;&#x3002;

Forward genetics is an unbiased methodology to discover new genes or functions of genes. At the present, the zebrafish is one of the few vertebrate systems where large-scale forward genetic studies are practical. Fluorescent lipid labeling of zebrafish larvae derived from families created from ENU-mutagenized fish enabled us to perform a large scale in vivo screen to identify mutants with perturbed lipid processing. With the aid of the zebrafish genome project, positional cloning of mutated genes with abnormal lipid metabolism can be accelerated. MO- and gripNA-based transient gene silencing is feasible in zebrafish embryos and provides a reverse genetic screening strategy to search for important lipid regulators. The advantages of using zebrafish as a vertebrate model to study lipid metabolism include its rapid external development and its optical clarity that enables the monitoring of biological processes. Large scale, high-throughput drug screening in vivo, especially for drugs that inhibit lipid absorption, can be easily achieved in this model. These zebrafish-based assays are important tools to understand aspects of lipid biology with significant clinical implications.

Lipid metabolism in zebrafish.

G&eacute;n&eacute;tique avanc&eacute;e est une m&eacute;thodologie objective pour d&eacute;couvrir de nouveaux g&egrave;nes ou la fonction des g&egrave;nes. &Agrave; l&#39;heure actuelle, le poisson-z&egrave;bre est l&#39;un des rares syst&egrave;mes vert&eacute;br&eacute;s o&ugrave; les &eacute;tudes g&eacute;n&eacute;tiques avant &agrave; grande &eacute;chelle sont pratiques. Lipides fluorescent &eacute;tiquetage des larves de poisson z&egrave;bre provenant de familles issues de poissons mutag&eacute;nis&eacute;es ENU-tant nous a permis d&#39;effectuer une grande &eacute;chelle en vivo &eacute;cran pour identifier les mutants avec traitement lipidique perturb&eacute;. &Agrave; l&#39;aide du projet du g&eacute;nome de poisson-z&egrave;bre, clonage positionnel de g&egrave;nes mutants ayant un m&eacute;tabolisme lipidique anormal peut &ecirc;tre acc&eacute;l&eacute;r&eacute;. Strat&eacute;gie pour rechercher des r&eacute;gulateurs des lipides importants de criblage MO gripNA base et silen&ccedil;age g&eacute;nique transitoire est possible chez les embryons de poisson-z&egrave;bre et fournit une g&eacute;n&eacute;tique inverse. Les avantages d&#39;utiliser le poisson z&egrave;bre comme mod&egrave;le des vert&eacute;br&eacute;s pour &eacute;tudier le m&eacute;tabolisme des lipides incluent son rapide d&eacute;veloppement externe et sa clart&eacute; optique qui permet la surveillance des processus biologiques. &Agrave; grande &eacute;chelle, in vivo, en particulier pour les m&eacute;dicaments qui inhibent l&#39;absorption des lipides, high-throughput criblage peut &ecirc;tre facile &agrave; r&eacute;aliser dans ce mod&egrave;le. Ces essais bas&eacute;s sur les poissons z&egrave;bres sont des outils importants pour comprendre les aspects de la biologie de lipides ayant d&#39;importantes implications cliniques.

M&eacute;tabolisme des lipides dans le zebrafish.

Fettstoffwechsel im Zebrafisch.

Avanti genetica &egrave; una metodologia imparziale per scoprire nuovi geni o le funzioni dei geni. Attualmente, il Danio rerio &egrave; uno dei pochi sistemi di vertebrati dove si pratica su larga scala avanti studi genetici. Lipidi fluorescenti etichettatura delle larve di zebrafish derivate da famiglie create da pesce ENU-mutagenized ci ha permesso di eseguire una grande scala in schermo dello vivo per identificare mutanti con elaborazione dei lipidi perturbato. Con l&#39;aiuto del progetto genoma zebrafish, clonazione posizionale dei geni mutati con metabolismo lipidico anormale pu&ograve; essere accelerata. MO e gripNA-based silenziamento genico transitoria &egrave; fattibile in embrioni di zebrafish e fornisce un reverse genetico di screening strategia per la ricerca di regolatori importanti lipidi. I vantaggi dell&#39;utilizzo di zebrafish come modello di vertebrati per studiare il metabolismo lipidico includono il suo rapido sviluppo esterno e la sua chiarezza ottica che consente il monitoraggio dei processi biologici. Su larga scala, droga di high-throughput screening in vivo, soprattutto per i farmaci che inibiscono l&#39;assorbimento dei lipidi, pu&ograve; essere facilmente raggiunto in questo modello. Questi saggi basati su zebrafish sono strumenti importanti per comprendere aspetti della biologia dei lipidi con notevoli implicazioni cliniche.

Metabolismo dei lipidi nello zebrafish.

&#x524D;&#x65B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x3092;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3059;&#x308B;&#x624B;&#x6CD5;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x6642;&#x70B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x5C11;&#x6570;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x524D;&#x65B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x304C;&#x5B9F;&#x7528;&#x7684;&#x3067;&#x3067;&#x3059;&#x3002;ENU &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x9B5A;&#x304B;&#x3089;&#x4F5C;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x5E7C;&#x866B;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x8102;&#x8CEA;&#x3092;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; vivo &#x753B;&#x9762;&#x3067;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x6442;&#x52D5;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x5B9F;&#x884C;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3002;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B8;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x52A9;&#x3051;&#x3092;&#x501F;&#x308A;&#x3066;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x8102;&#x8CEA;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30DD;&#x30B8;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MO &#x304A;&#x3088;&#x3073; gripNA &#x904E;&#x6E21;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; &#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x80DA;&#x3067;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x30EA;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B9;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8102;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x691C;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x6226;&#x7565;&#x3002;&#x8102;&#x8CEA;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5229;&#x70B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x5916;&#x90E8;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x76E3;&#x8996;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x5149;&#x5B66;&#x660E;&#x5FEB;&#x3055;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x3001;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x85AC;&#x5264;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7279;&#x306B;&#x8102;&#x8CEA;&#x5438;&#x53CE;&#x6291;&#x5236;&#x85AC;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x7C21;&#x5358;&#x306B;&#x5B9F;&#x73FE;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x8102;&#x8CEA;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8102;&#x8CEA;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3002;

&#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xD3B8;&#xACAC;&#xB41C; &#xBC29;&#xBC95;&#xB860;. &#xD604;&#xC7AC;,&#xB294; zebrafish &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xCC99;&#xCD94; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC2E4;&#xC6A9;&#xC801;. &#xD615;&#xAD11; &#xC9C0;&#xC9C8; ENU mutagenized &#xBB3C;&#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9CC;&#xB4E0; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; zebrafish &#xC560;&#xBC8C;&#xB808;&#xC758; &#xB77C;&#xBCA8; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xBE44;&#xBCF4; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD070; &#xC2A4;&#xCF00;&#xC77C;&#xC744; &#xC218;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Zebrafish &#xAC8C;&#xB188; &#xD504;&#xB85C;&#xC81D;&#xD2B8;&#xC758; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xC18D;. &#xBAA8; &#xBC0F; gripNA &#xAE30;&#xBC18; &#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE68;&#xBB35; zebrafish &#xD0DC;&#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558;&#xBA70; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xB7B5; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC80;&#xC0C9;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8;. &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC678;&#xBD80; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;&#xC758; &#xAD11;&#xD559; &#xC120;&#xBA85;&#xB3C4; &#xCC99;&#xCD94; &#xBAA8;&#xB378;&#xB85C; zebrafish&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC;&#xB97C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xB294; &#xC7A5;&#xC810;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD070; &#xADDC;&#xBAA8;, &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;, &#xD2B9;&#xD788; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xD761;&#xC218;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC0AC;&#xB294;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC27D;&#xAC8C; &#xC5BB;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; zebrafish &#xAE30;&#xBC18; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC740; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC554;&#xC2DC;&#xC640; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC758; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C;.

Zebrafish&#xC758; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Gen&eacute;tica hacia adelante es una metodolog&iacute;a imparcial para descubrir nuevos genes o funciones de genes. En la actualidad, el pez cebra es uno de los pocos sistemas de vertebrados donde estudios gen&eacute;ticos hacia adelante a gran escala son pr&aacute;cticos. Etiquetado l&iacute;pidos fluorescentes de larvas de pez cebra derivadas de familias creadas a partir de pescado ENU-mutagenized permiti&oacute; realizar a gran escala en vivo pantalla para identificar a mutantes con procesamiento de l&iacute;pidos perturbado. Con la ayuda del proyecto del genoma del pez cebra, clonaje posicional de genes mutados con metabolismo lip&iacute;dico anormal puede ser acelerado. MO gripNA base y silenciamiento g&eacute;nico transitoria es factible en embriones de pez cebra y proporciona un rev&eacute;s gen&eacute;tico proyecci&oacute;n estrategia para buscar los reguladores importantes de l&iacute;pidos. Las ventajas de utilizar el pez cebra como modelo vertebrado para estudiar el metabolismo de los l&iacute;pidos incluyen su r&aacute;pido desarrollo externo y su claridad &oacute;ptica que permite la monitorizaci&oacute;n de procesos biol&oacute;gicos. Gran escala, en vivo, especialmente para drogas que inhiben la absorci&oacute;n de los l&iacute;pidos, de detecci&oacute;n de drogas de alto rendimiento se logra f&aacute;cilmente en este modelo. Estos ensayos basadas en pez cebra son herramientas importantes para entender los aspectos de la biolog&iacute;a de l&iacute;pidos con importantes implicaciones cl&iacute;nicas.

Metabolismo de los l&iacute;pidos en los peces cebra.

Tristetraprolin (TTP) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684; RNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) &#x4FE1;&#x4F7F; RNA &#x975E;&#x76DF;&#x4E30;&#x5BCC;&#x5143;&#x7D20;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; &#xFF08;&#x4E2A;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; poly(A) &#x5C3E;&#xFF0C;RNA &#x8870;&#x53D8;&#xFF0C;deadenylation &#x548C;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x86CB;&#x767D;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x539F;&#x578B;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8D28;&#x8C31;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x6211;&#x4EEC; poly(A) &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;-1 &#x548C;-4 &#xFF08;PABP1 &#x548C; PABP4&#xFF09; &#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x9AD8;&#x4E30;&#x5EA6;&#x548C;&#x4F18;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x8986;&#x76D6;&#x4ECE; TTP immunoprecipitates&#x3002;PABP1 &#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x5F3A;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x662F;&#x7531; RNA &#x5730;&#x9AD8;&#x8F9B;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x53EF;&#x4FE1;&#x7B2C;&#x4E09;&#x65B9;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684; deadenylation &#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; poly(A) &#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x3002;&#x65B0;&#x9709;&#x7D20;&#x6291;&#x5236; TTP &#x4FC3;&#x8FDB; deadenylation &#x6D53;&#x5EA6;&#x6765;&#x6291;&#x5236; deadenylases poly(A) &#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x9176;&#x548C; CCR4 &#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7684; RAW264.7 &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; PABP1 &#x4E0D; oversecrete &#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF1B;&#x76F8;&#x53CD;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x957F;&#x671F; TTP &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x800C;&#x53C8;&#x4E0D;&#x589E;&#x52A0;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x86CB;&#x767D;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x7531;&#x53EF;&#x4FE1;&#x7B2C;&#x4E09;&#x65B9;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684; deadenylation PABP1 &#x6291;&#x5236;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x7684; poly(A) &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5730;&#x533A; RRM1 &#x548C; RRM2&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x66F4;&#x4E3A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x7B80;&#x5355;&#x7684;&#x63A9;&#x853D;&#x7684; poly(A) &#x5C3E;&#x4ECE; 3&#39;-&#x5916;&#x5207;&#x3002;&#x50CF; TTP&#xFF0C;PABP1 &#x662F;&#x57FA;&#x677F;&#x7684; p38 MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;PABP1 cotransfected &#x7684; TTP 293T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x5E76;&#x9632;&#x6B62;&#x89C1; p38 &#x5730;&#x56FE;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236; TTP &#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684; TTP &#x548C; PABP1 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6709;&#x7684;&#x50CF;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5206;&#x6CCC;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Tristetraprolin deadenylation &#x7684; poly(A) &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Tristetraprolin (TTP) is the prototype for a family of RNA binding proteins that bind the tumor necrosis factor (TNF) messenger RNA AU-rich element (ARE), causing deadenylation of the TNF poly(A) tail, RNA decay, and silencing of TNF protein production. Using mass spectrometry sequencing we identified poly(A) binding proteins-1 and -4 (PABP1 and PABP4) in high abundance and good protein coverage from TTP immunoprecipitates. PABP1 significantly enhanced TNF ARE binding by RNA EMSA and prevented TTP-initiated deadenylation in an in vitro macrophage assay of TNF poly(A) stability. Neomycin inhibited TTP-promoted deadenylation at concentrations shown to inhibit the deadenylases poly(A) ribonuclease and CCR4. Stably transfected RAW264.7 macrophages overexpressing PABP1 do not oversecrete TNF; instead they upregulate TTP protein without increasing TNF protein production. The PABP1 inhibition of deadenylation initiated by TTP does not require the poly(A) binding regions in RRM1 and RRM2, suggesting a more complicated interaction than simple masking of the poly(A) tail from a 3'-exonuclease. Like TTP, PABP1 is a substrate for p38 MAP kinase. Finally, PABP1 stabilizes cotransfected TTP in 293T cells and prevents the decrease in TTP levels seen with p38 MAP kinase inhibition. These findings suggest several levels of functional antagonism between TTP and PABP1 that have implications for regulation of unstable mRNAs like TNF.

Inhibition of tristetraprolin deadenylation by poly(A) binding protein.

Tristetraprolin (TTP) est le prototype d&#39;une famille d&#39;ARN contraignantes de prot&eacute;ines qui se lient &agrave; l&#39;&eacute;l&eacute;ment d&#39;ARN messager riches AU facteur de n&eacute;crose tumorale (TNF) (sont), provoquant des d&eacute;sad&eacute;nylation de la queue poly (a) TNF, d&eacute;composition de RNA et silencieux d&#39;&eacute;chappement de la production de prot&eacute;ine TNF. S&eacute;quen&ccedil;age de spectrom&eacute;trie de masse nous avons identifi&eacute; des prot&eacute;ines de liaison de poly (a)-1 et -4 (PABP1 et PABP4) en grande abondance et couverture de bonnes prot&eacute;ines de TTP immunopr&eacute;cipit&eacute;s. PABP1 significativement am&eacute;lior&eacute; de TNF sont contraignantes par l&#39;EMSA RNA et emp&ecirc;ch&eacute; d&eacute;sad&eacute;nylation TTP-initi&eacute; lors d&#39;un test in vitro de macrophages de stabilit&eacute; poly TNF. N&eacute;omycine inhib&eacute;e TTP-favoris&eacute; d&eacute;sad&eacute;nylation concentrations inhibe la ribonucl&eacute;ase poly (a) deadenylases et CCR4. Stablement transfect&eacute;es RAW264.7 macrophages surexprimant PABP1 oversecrete pas de TNF ; au lieu de cela ils prot&eacute;ine TTP r&eacute;guler positivement sans augmenter la production de prot&eacute;ine TNF. L&#39;inhibition de la PABP1 de d&eacute;sad&eacute;nylation initi&eacute;e par le TTP n&#39;oblige pas les r&eacute;gions de liaison poly RRM1 et RRM2, ce qui sugg&egrave;re une interaction plus compliqu&eacute;e que la simple masquage de la poly (a) la queue d&#39;une exonucl&eacute;ase 3&#39;. Comme TTP, PABP1 est un substrat pour des MAP kinases p38. Enfin, PABP1 stabilise TTP cotransfect&eacute; dans des cellules 293 t et emp&ecirc;che la diminution des niveaux TTP observ&eacute;s avec l&#39;inhibition de la kinase p38 carte. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent plusieurs niveaux d&#39;antagonisme fonctionnel entre le TTP et PABP1 qui ont des implications pour la r&eacute;glementation des ARNm instable comme le TNF.

Inhibition de la tristetraprolin d&eacute;sad&eacute;nylation par la prot&eacute;ine liant le poly (a).

Tristetraprolin (TTP) ist der Prototyp f&uuml;r eine Familie von RNS-bindene Proteine, die das Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Boten-RNA AU-reiche Element zu binden (sind), verursachen Deadenylation der TNF poly(A) Schwanz, RNA-Zerfall, und zum Schweigen der TNF-Protein-Produktion. Mittels Massenspektrometrie Sequenzierung identifiziert wir Poly verbindliche Proteine-1 und-4 (PABP1 und PABP4) in hoher F&uuml;lle und gute Protein-Berichterstattung von TTP Immunoprecipitates. PABP1 erheblich erweiterte TNF sind Bindung von RNS EMSA und TTP initiierten Deadenylation in einer in-vitro-Makrophagen-Probe der TNF poly(A) Stabilit&auml;t verhindert. Neomycin gehemmt TTP-Aufsteiger Deadenylation bei Konzentrationen hemmen die Deadenylases Poly Ribonuclease und CCR4 gezeigt. Stabil transfizierte RAW264.7 Makrophagen &uuml;berexprimierenden PABP1 nicht TNF oversecrete; Stattdessen sie Upregulate TTP Protein ohne TNF-Protein-Produktion erh&ouml;hen. Die PABP1 Hemmung der Deadenylation, initiiert von TTP erfordert nicht, dass die Poly Bindung Gebiete in RRM1 und RRM2, schl&auml;gt ein komplizierter Zusammenspiel als einfache Maskierung von der Poly aus einem 3&#39;-Exonuklease Schwanz. PABP1 ist wie TTP ein Substrat f&uuml;r p38 MAP Kinase. Schlie&szlig;lich PABP1 cotransfected TTP in 293T Zellen stabilisiert und verhindert, dass den R&uuml;ckgang der TTP-Ebenen mit p38 MAP Kinase Hemmung gesehen. Diese Ergebnisse deuten verschiedene Stufen der funktionalen Antagonismus zwischen TTP und PABP1, die Verordnung unstable mRNAs wie TNF auswirken.

Hemmung der Tristetraprolin Deadenylation von Poly verbindliches Protein.

Tristetraprolin (TTP) &egrave; il prototipo di una famiglia di RNA binding proteine che legano il fattore di necrosi tumorale (TNF) RNA messaggero AU-rich element (sono), causando deadenylation della coda di poli (a) TNF, decadimento di RNA e del silenzio della produzione della proteina TNF. Usando spettrometria totale sequencing abbiamo identificato poli associazione proteine-1 e -4 (PABP1 e PABP4) in abbondanza e proteina buona copertura da TTP immunoprecipitates. PABP1 significativamente migliorata TNF sono vincolanti da RNA EMSA e impedito deadenylation TTP-avviato in un test in vitro dei macrofagi di stabilit&agrave; poli TNF. Neomicina inibito deadenylation TTP-promosso a concentrazioni di inibire la ribonucleasi poli (a) deadenylases e CCR4. Stabile transfected RAW264.7 macrofagi con sovraesprimono relativa PABP1 non oversecrete TNF; invece essi proteina TTP potenziamento senza aumentare la produzione di proteina TNF. L&#39;inibizione di PABP1 di deadenylation iniziata da TTP non richiede il poli (a) associazione regioni RRM1 e RRM2, suggerendo un&#39;interazione pi&ugrave; complicata rispetto a semplice mascheramento della coda poli (a) da un 3&#39;-exonuclease. Come TTP, PABP1 &egrave; un substrato per p38 chinasi mappa. Infine, PABP1 stabilizza TTP cotransfected in cellule 293T e previene la diminuzione nei livelli di TTP visto con inibizione della chinasi della mappa di p38. Questi risultati suggeriscono diversi livelli di antagonismo funzionale tra TTP e PABP1 che hanno implicazioni per la regolamentazione dei mRNAs instabile come TNF.

Inibizione della tristetraprolin deadenylation di poli (a) la proteina.

Tristetraprolin &#xFF08;TTP&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) &#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; RNA AU &#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x8981;&#x7D20;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (&#x306F;)&#x3001;deadenylation TNF &#x30DD;&#x30EA; (a) &#x30C6;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;RNA &#x306E;&#x5D29;&#x58CA;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068; TNF &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; RNA &#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x6211;&#x3005; &#x30DD;&#x30EA; a &#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#x3068;-4 (PABP1 &#x304A;&#x3088;&#x3073; PABP4) &#x9AD8;&#x3044;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TTP &#x306E; immunoprecipitates &#x304B;&#x3089;&#x826F;&#x3044;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5831;&#x9053;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;PABP1 &#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; TNF &#x306F;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; RNA EMSA &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;TTP &#x958B;&#x59CB; deadenylation TNF &#x30DD;&#x30EA; (a) &#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E; in vitro &#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x9632;&#x6B62;&#x3002;&#x30CD;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; TTP &#x6607;&#x683C; deadenylation deadenylases &#x30DD;&#x30EA; a &#x30EA;&#x30DC;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068; CCR4 &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;PABP1 &#x904E;&#x5270;&#x56FA;&#x5B9A;&#x3057;&#x3066; transfected &#x84C4;&#x7A4D;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; TNF &#x3092; oversecrete &#x306F;&#x306A;&#x3044;;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F; TNF &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; TTP &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3002;TTP &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; deadenylation &#x306E; PABP1 &#x963B;&#x5BB3;&#x30DD;&#x30EA; (a) &#x30C6;&#x30FC;&#x30EB;&#x304B;&#x3089; 3&#39; &#x306E;&#x5358;&#x7D14;&#x306A;&#x30DE;&#x30B9;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3088;&#x308A;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30DD;&#x30EA; a &#x7D50;&#x5408;&#x9818;&#x57DF; RRM1 &#x3068; RRM2&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;-&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3002;TTP &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; PABP1 p38 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;PABP1 cotransfected TTP 293 t &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3057;&#x3001;p38 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B; TTP &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TNF &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A; Mrna &#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E; TTP &#x3068; PABP1 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Tristetraprolin deadenylation &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA; (a) &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Tristetraprolin (TTP) RNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; (TNF) &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; RNA AU &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; () deadenylation TNF &#xB9CE;&#xC740; &#xAF2C;&#xB9AC;, RNA &#xBD80;&#xD328;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70;, TNF &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC785;&#xC744; &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0; &#xD0C0;&#xC785;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xD48D;&#xC694;&#xB85C; &#xC6C0;&#xACFC; TTP immunoprecipitates&#xC5D0;&#xC11C; &#xC88B;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9CE;&#xC740; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-1&#xACFC;-4 (PABP1 &#xBC0F; PABP4)&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;. Pabp1&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; RNA EMSA &#xD558; &#xC5EC; TNF&#xB294; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; TNF &#xB9CE;&#xC740; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; macrophage &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; deadenylation TTP &#xC2DC;&#xC791; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB124;&#xC624; &#xB9C8;&#xC774; &#xC2E0; TTP &#xC2B9;&#xC9C4; deadenylation deadenylases &#xB9CE;&#xC740; ribonuclease &#xBC0F; CCR4 &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B5;&#xC81C;. PABP1 overexpressing &#xC548;&#xC815;&#xC801; transfected RAW264.7 &#xC138;&#xD3EC; TNF; oversecrete &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; TNF &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; upregulate TTP &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;. Deadenylation TTP&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; PABP1 &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; 3&#39;-exonuclease&#xC5D0;&#xC11C; &#xAF2C;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740;&#xC758; &#xAC04;&#xB2E8;&#xD55C; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD06C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; RRM1 &#xBC0F; RRM2, &#xB9CE;&#xC740; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TTP, &#xCC98;&#xB7FC; PABP1 p38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xD310; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, PABP1 293T &#xC138;&#xD3EC; cotransfected TTP&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; p38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xBCF8; TTP &#xC218;&#xC900; &#xC800;&#xD558; &#xBC29;&#xC9C0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; TNF&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD55C; Mrnas&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC218;&#xC900;&#xC758; TTP&#xC640; PABP1 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC801;&#xAC1C;&#xC2EC; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tristetraprolin deadenylation &#xB9CE;&#xC740; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tristetraprolin (TTP) es el prototipo para una familia de atascamiento de RNA prote&iacute;nas que se unen el factor de necrosis tumoral (TNF) ARN mensajero AU-rico elemento (se), causando deadenylation de la cola de poly(A) TNF, decaimiento de RNA y silenciamiento de la producci&oacute;n de prote&iacute;na TNF. Usando la secuencia de la espectrometr&iacute;a de masas identificamos prote&iacute;nas de enlace de poly(A)-1 y -4 (PABP1 y PABP4) en gran abundancia y prote&iacute;na buena cobertura de TTP immunoprecipitates. PABP1 significativamente hab&iacute;a mejorado TNF son vinculantes por RNA EMSA y prevenir deadenylation TTP-iniciado en un ensayo de macr&oacute;fagos in vitro de estabilidad de poly(A) TNF. Neomicina inhibe deadenylation TTP-promovido a concentraciones demostrado para inhibir la deadenylases poly(A) ribonucleasa y CCR4. Los macr&oacute;fagos de 264.7 estable transfected overexpressing PABP1 no oversecrete TNF; en su lugar se alza la prote&iacute;na TTP sin aumentar la producci&oacute;n de prote&iacute;na TNF. La inhibici&oacute;n de la PABP1 de deadenylation iniciada por el TTP no requiere de las regiones de la Uni&oacute;n de poly(A) en RRM1 y RRM2, sugiriendo una interacci&oacute;n m&aacute;s complicada que enmascarar simple de la poly(A) de la cola de una exonucleasa 3&#39;. Como TTP, PABP1 es un sustrato para la p38 MAP quinasa. Finalmente, PABP1 estabiliza cotransfected TTP en c&eacute;lulas 293T y evita la disminuci&oacute;n de los niveles TTP visto con inhibici&oacute;n de quinasa p38 mapa. Estos resultados sugieren varios niveles de antagonismo funcional entre TTP y PABP1 que tienen implicaciones para la regulaci&oacute;n de los mRNAs inestable como TNF.

Article	Year
Vaccines and vaccine strategies against HIV. Current drug targets\| PubMed ID: 14738219	2004
Lipid metabolism in zebrafish. Methods in cell biology\| PubMed ID: 15602873	2004
Inhibition of tristetraprolin deadenylation by poly(A) binding protein. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology\| PubMed ID: 18467502	2008

Robert DeRose

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