Methods to Assay <em>Drosophila</em> Behavior

Drosophila melanogaster, the fruit fly, has been used to study molecular mechanisms of a wide range of human diseases such as cancer, cardiovascular ...

louisiana state university health sciences center

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HDAC6 &#x63A7;&#x4EF6; autophagosome &#x6210;&#x719F;&#x81EA;&#x566C;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x6CDB;&#x7D20;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

Autophagy is primarily considered a non-selective degradation process induced by starvation. Nutrient-independent basal autophagy, in contrast, imposes intracellular QC by selective disposal of aberrant protein aggregates and damaged organelles, a process critical for suppressing neurodegenerative diseases. The molecular mechanism that distinguishes these two fundamental autophagic responses, however, remains mysterious. Here, we identify the ubiquitin-binding deacetylase, histone deacetylase-6 (HDAC6), as a central component of basal autophagy that targets protein aggregates and damaged mitochondria. Surprisingly, HDAC6 is not required for autophagy activation; rather, it controls the fusion of autophagosomes to lysosomes. HDAC6 promotes autophagy by recruiting a cortactin-dependent, actin-remodelling machinery, which in turn assembles an F-actin network that stimulates autophagosome-lysosome fusion and substrate degradation. Indeed, HDAC6 deficiency leads to autophagosome maturation failure, protein aggregate build-up, and neurodegeneration. Remarkably, HDAC6 and F-actin assembly are completely dispensable for starvation-induced autophagy, uncovering the fundamental difference of these autophagic modes. Our study identifies HDAC6 and the actin cytoskeleton as critical components that define QC autophagy and uncovers a novel regulation of autophagy at the level of autophagosome-lysosome fusion.

HDAC6 controls autophagosome maturation essential for ubiquitin-selective quality-control autophagy.

L&#x26;#39;autophagie est principalement consid&#xE9;r&#xE9; comme un processus de d&#xE9;gradation non s&#xE9;lective induite par la famine. &#xC9;l&#xE9;ments nutritifs ind&#xE9;pendant autophagie basale, en revanche, impose QC intracellulaire par l&#x26;#39;&#xE9;limination s&#xE9;lective des agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines aberrantes et des organites endommag&#xE9;s, un processus essentiel pour la suppression des maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives. Le m&#xE9;canisme mol&#xE9;culaire qui distingue ces deux fondamentaux r&#xE9;ponses autophagiques, cependant, reste myst&#xE9;rieuse. Ici, nous identifions la d&#xE9;sac&#xE9;tylase liaison &#xE0; l&#x26;#39;ubiquitine, d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase-6 (HDAC6), en tant qu&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;ment central de l&#x26;#39;autophagie basale qui cible les agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines et les mitochondries endommag&#xE9;es. &#xC9;tonnamment, HDAC6 n&#x26;#39;est pas requise pour l&#x26;#39;activation autophagie, mais plut&#xF4;t, il contr&#xF4;le la fusion de autophagosomes vers les lysosomes. HDAC6 favorise le recrutement d&#x26;#39;un autophagie par cortactine-d&#xE9;pendante, l&#x26;#39;actine remodelage machines, qui &#xE0; son tour assemble un r&#xE9;seau F-actine qui stimule autophagosome-lysosome de fusion et de la d&#xE9;gradation du substrat. En effet, HDAC6 d&#xE9;ficience conduit &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;chec global de maturation autophagosome prot&#xE9;ines, l&#x26;#39;accumulation, et la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence. Remarquablement, HDAC6 et F-actine de montage sont totalement dispensable pour la famine induite par autophagie, la d&#xE9;couverte de la diff&#xE9;rence fondamentale de ces modes autophagiques. Notre &#xE9;tude identifie HDAC6 et le cytosquelette d&#x26;#39;actine en tant que composants essentiels qui d&#xE9;finissent l&#x26;#39;autophagie, QC, et d&#xE9;couvre un r&#xE8;glement sur les nouveaux de l&#x26;#39;autophagie au niveau de autophagosome-lysosome de fusion.

HDAC6 Contr&#xF4;les maturation autophagosome Essentiel pour l&#x26;#39;ubiquitine-s&#xE9;lective de contr&#xF4;le de qualit&#xE9; autophagie

Autophagy gilt in erster Linie eine nichtselektive Abbauprozess induziert durch verhungern. N&auml;hrstoff-unabh&auml;ngige basale Autophagy, im Gegensatz dazu auferlegt intrazellul&auml;re QC durch selektive Entsorgung von aberrant Protein-Aggregate und besch&auml;digt Organellen, einen Prozess kritisch f&uuml;r die Unterdr&uuml;ckung von neurodegenerativen Erkrankungen. Die molekulare Mechanismen, die diesen beiden grundlegenden autophagic Reaktionen unterscheidet bleibt jedoch mysteri&ouml;s. Hier identifizieren wir die Ubiquitin-Bindung Deacetylase, Histon Deacetylase-6 (HDAC6), als ein zentraler Bestandteil der basalen Autophagy, die zielt auf Protein-Aggregate und besch&auml;digt Mitochondrien. &Uuml;berraschend ist die HDAC6 nicht f&uuml;r Autophagy Aktivierung erforderlich; vielmehr steuert es die Verschmelzung von Autophagosomes zu Lysosomen. HDAC6 f&ouml;rdert Autophagy durch Anwerben von eine Cortactin-abh&auml;ngige, Aktin-Umbau Maschinerie, die wiederum ein F-Actin-Netzwerk zusammenfasst, die Autophagosomen-Lysosom Fusion und Substrat Abbau stimuliert. In der Tat f&uuml;hrt HDAC6-Mangel zu Autophagosomen Reifung scheitern, Protein Aggregat Aufbau und Neurodegeneration. Bemerkenswert ist, HDAC6 und F-Actin Montage sind v&ouml;llig entbehrlich f&uuml;r Hunger-induzierte Autophagy, Freilegung des grundlegenden Unterschied dieser autophagic Modi. Unsere Studie identifiziert HDAC6 und das Aktin-Zytoskelett als wichtige Komponenten, die QC Autophagy definieren und deckt eine neuartige Verordnung auf der Ebene der Autophagosomen-Lysosom Fusion Autophagy in Verbindung.

HDAC6 steuert Autophagosomen Reifung f&uuml;r Ubiquitin-selektive Qualit&auml;tskontrolle Autophagy unerl&auml;sslich.

Autophagy &egrave; considerato principalmente un processo di degradazione non selettivo indotto dalla fame. Indipendente dalla sostanza basale autophagy, al contrario, impone QC intracellulare di eliminazione selettiva di aggregati di proteine aberranti e danneggiato organelli, un processo critico per la soppressione delle malattie neurodegenerative. Il meccanismo molecolare che distingue queste due risposte autophagic fondamentale, tuttavia, rimane misterioso. Qui, ci identifichiamo il ubiquitin-associazione deacetylase, istone deacetylase-6 (HDAC6), come una componente centrale di autophagy basale che obiettivi aggregati di proteina e danneggiato i mitocondri. Sorprendentemente, non &egrave; richiesto per l&#39;attivazione di autophagy; HDAC6 piuttosto, esso controlla la fusione di autophagosomes ai lisosomi. HDAC6 promuove autophagy reclutando un macchinario, actina-rimodellamento cortactin-dipendente, che a sua volta Assembla una rete di F-actina che stimola la degradazione di fusione e substrato autophagosome-lisosoma. Infatti, HDAC6 deficit porta alla mancata maturazione autophagosome, accumulo di aggregazione proteica e neurodegenerazione. Notevolmente, assieme a HDAC6 e F-Actina sono completamente superfluo per fame indotta autophagy, scoprendo la differenza fondamentale di queste modalit&agrave; autophagic. Il nostro studio identifica HDAC6 e il citoscheletro di actina come componenti critici che definiscono autophagy QC e scopre un romanzo regolamento di autophagy a livello di fusione autophagosome-lisosoma.

HDAC6 controlli autophagosome maturazione indispensabile per ubiquitina-selettivo controllo qualit&agrave; autophagy.

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- &#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x878D;&#x5408;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x77E5;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HDAC6&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x5236;&#x5FA1;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;

Autophagy &#xC8FC;&#xB85C; &#xAE30;&#xC544;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBE44; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; &#xC800;&#xD558; &#xACFC;&#xC815; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xC5EC;&#xACA8;&#xC9C4;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xC800; autophagy &#xD0C8; &#xC120; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4;&#xC758; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC190;&#xC0C1; organelles, &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACFC;&#xC815;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; autophagic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAD6C;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC2E0;&#xBE44;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xACFC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC800; autophagy&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; deacetylase, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase-6 (HDAC6)&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, HDAC6 autophagy &#xD65C;&#xC131;&#xD654;;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880;&#xC744; autophagosomes &#xC735;&#xD569;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HDAC6 autophagosome &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880; &#xD4E8;&#xC804; &#xBC0F; &#xAE30;&#xD310; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; F-&#xB9D0;&#xB77C; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; &#xC870;&#xB9BD; cortactin &#xC885;&#xC18D;, &#xB9D0;&#xB77C; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xAE30;&#xACC4;&#xB97C; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xD558; &#xC5EC; autophagy&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, HDAC6 &#xACB0;&#xD54D;&#xC99D; autophagosome &#xC131;&#xC219; &#xC2E4;&#xD328;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xAD6C;&#xCD95; &#xBC0F; neurodegeneration &#xB9AC;&#xB4DC;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, HDAC6 &#xBC0F; F &#xB9D0;&#xB77C; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; autophagy &#xAE30;&#xC544; &#xC720;&#xB3C4; &#xC704;&#xD574; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; autophagic &#xBAA8;&#xB4DC;&#xC758; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xCC28;&#xC774; &#xD3ED;&#xB85C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; hdac6&#xC640; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton QC autophagy&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; autophagosome &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880; &#xD4E8;&#xC804;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD3ED;&#xB85C; &#xD55C;&#xB2E4;.

HDAC6 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; autophagosome &#xC131;&#xC219; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xD488;&#xC9C8; &#xC81C;&#xC5B4; autophagy &#xD544;&#xC218;.

La autofagia se considera principalmente un proceso de degradaci&#xF3;n no selectiva inducida por el hambre. Nutrientes independiente autofagia basal, en contraste, impone QC intracelular por eliminaci&#xF3;n selectiva de los agregados proteicos aberrantes y org&#xE1;nulos da&#xF1;ados, un proceso cr&#xED;tico para la supresi&#xF3;n de las enfermedades neurodegenerativas. El mecanismo molecular que distingue a estas dos respuestas autof&#xE1;gicas fundamentales, sin embargo, sigue siendo un misterio. En este sentido, identificar la deacetilasa ubiquitina vinculante, histona deacetilasa-6 (HDAC6), como un componente central de la autofagia basal que se dirige a los agregados de prote&#xED;nas y de las mitocondrias da&#xF1;adas. Sorprendentemente, HDAC6 no es necesaria para la activaci&#xF3;n autofagia, sino que controla la fusi&#xF3;n de autofagosomas a los lisosomas. HDAC6 favorece la autofagia mediante la contrataci&#xF3;n de un cortactin dependiente de actina remodelaci&#xF3;n de la maquinaria, que a su vez re&#xFA;ne a una red de F-actina que estimula autofagosomas lisosoma-fusi&#xF3;n y la degradaci&#xF3;n del sustrato. De hecho, HDAC6 deficiencia conduce a la total falta de maduraci&#xF3;n autofagosomas prote&#xED;na, la acumulaci&#xF3;n, y la neurodegeneraci&#xF3;n. Sorprendentemente, HDAC6 y montaje F-actina son totalmente prescindible para el hambre inducida por la autofagia, el descubrimiento de la diferencia fundamental de estos modos autof&#xE1;gicas. Nuestro estudio identifica HDAC6 y el citoesqueleto de actina como componentes cr&#xED;ticos que definen la autofagia, QC, y descubre una nueva regulaci&#xF3;n de la autofagia en el nivel de autofagosomas lisosoma-fusi&#xF3;n.

HDAC6 Controla la maduraci&#xF3;n autofagosomas esencial para la ubiquitina-selectiva de control de calidad autofagia

&#x8106;&#x5F31; X &#x9707;&#x98A4;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; &#xFF08;FXTAS&#xFF09; &#x662F;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x7684; CGG &#x4E09;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x5728; 5&#39;UTR &#x7684;&#x8106;&#x5F31; X &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; &#xFF08;&#x63A5;&#x7EED;&#xFF09; &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;FMR1 &#x5171;&#x540C;&#x7EE7;&#x627F;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x7684; CGG &#x91CD;&#x590D;&#x60F3;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x4F5C;&#x4E3A; RNA&#xFF0C;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C; FXTAS &#x5728;&#x75C5;&#x4EBA; FMR1 mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x90FD;&#x660E;&#x663E;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;FMR1 mrna &#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; FMR1 mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x5316;&#x9176; &#xFF08;HDACs 3&#x3001; 6 &#x6216; 11&#xFF09; &#x4EFB;&#x4F55;&#x53D6;&#x6D88;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684; FXTAS CGG &#x91CD;&#x590D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5236;&#x6B62;&#x4ECE;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6291;&#x5236; CGG &#x91CD;&#x590D;&#x542B;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x80FD;&#x591F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684; FMR1 &#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x5728;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7531;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6C89;&#x6DC0;&#x6709;&#x589E;&#x52A0;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x5728; FMR1 pre-mutation &#x8FD0;&#x8425;&#x5546;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236;&#x6216;&#x63A5;&#x7EED;&#x7684;&#x8F68;&#x8FF9;&#x6D3E;&#x751F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x53D8;&#x5316;&#x5C06;&#x5728; pre-mutation &#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x7684;&#x9AD8;&#x67B6; FMR1 mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; (HAT) &#x6291;&#x5236;&#x538B;&#x5236; FMR1 mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#x5230; pre-mutation &#x8F7D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x5EF6;&#x957F; CGG &#x91CD;&#x590D;&#x8868;&#x793A;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x5373; CGG &#x91CD;&#x590D;&#x6269;&#x5F20; FXTAS &#x75BE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x4E0E;&#x72EC;&#x8054;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x589E;&#x52A0;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684; FMR1 mRNA &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x660E;&#x7684;&#x5E3D;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6216; HDAC &#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E60;&#x60EF;&#x4E8E;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x6291;&#x5236;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5728; FMR1 &#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x539F;&#x5219;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x5316;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x8106;&#x5F31; X &#x9707;&#x98A4;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7; CGG &#x91CD;&#x590D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS) is a common inherited neurodegenerative disorder caused by expansion of a CGG trinucleotide repeat in the 5'UTR of the fragile X syndrome (FXS) gene, FMR1. The expanded CGG repeat is thought to induce toxicity as RNA, and in FXTAS patients mRNA levels for FMR1 are markedly increased. Despite the critical role of FMR1 mRNA in disease pathogenesis, the basis for the increase in FMR1 mRNA expression is unknown. Here we show that overexpressing any of three histone deacetylases (HDACs 3, 6, or 11) suppresses CGG repeat-induced neurodegeneration in a Drosophila model of FXTAS. This suppression results from selective transcriptional repression of the CGG repeat-containing transgene. These findings led us to evaluate the acetylation state of histones at the human FMR1 locus. In patient-derived lymphoblasts and fibroblasts, we determined by chromatin immunoprecipitation that there is increased acetylation of histones at the FMR1 locus in pre-mutation carriers compared to control or FXS derived cell lines. These epigenetic changes correlate with elevated FMR1 mRNA expression in pre-mutation cell lines. Consistent with this finding, histone acetyltransferase (HAT) inhibitors repress FMR1 mRNA expression to control levels in pre-mutation carrier cell lines and extend lifespan in CGG repeat-expressing Drosophila. These findings support a disease model whereby the CGG repeat expansion in FXTAS promotes chromatin remodeling in cis, which in turn increases expression of the toxic FMR1 mRNA. Moreover, these results provide proof of principle that HAT inhibitors or HDAC activators might be used to selectively repress transcription at the FMR1 locus.

Histone deacetylases suppress CGG repeat-induced neurodegeneration via transcriptional silencing in models of fragile X tremor ataxia syndrome.

X fragile tremblement ataxie syndrome (FXTAS) est une maladie h&#xE9;r&#xE9;ditaire commune neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative provoqu&#xE9;e par la dilatation d&#x26;#39;un de r&#xE9;p&#xE9;titions de trinucl&#xE9;otides CGG dans le 5&#x26;#39;UTR du syndrome X fragile (FXS) g&#xE8;ne, FMR1. La r&#xE9;p&#xE9;tition &#xE9;largie CGG est pens&#xE9; pour induire une toxicit&#xE9; sous forme d&#x26;#39;ARN, et chez les patients les niveaux d&#x26;#39;ARNm de FMR1 FXTAS sont nettement augment&#xE9;. Malgr&#xE9; le r&#xF4;le essentiel de l&#x26;#39;ARNm de FMR1 dans la pathogen&#xE8;se de la maladie, la base de l&#x26;#39;augmentation de l&#x26;#39;expression des ARNm FMR1 est inconnue. Ici, nous montrons que la surexpression l&#x26;#39;un des trois histones d&#xE9;sac&#xE9;tylases (HDAC 3, 6, ou 11) supprime CGG r&#xE9;p&#xE9;tition induite par la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence dans un mod&#xE8;le de drosophile de FXTAS. Cette suppression r&#xE9;sulte de la r&#xE9;pression transcriptionnelle s&#xE9;lective de la CGG r&#xE9;p&#xE9;tition contenant des transg&#xE8;nes. Ces r&#xE9;sultats nous ont amen&#xE9;s &#xE0; &#xE9;valuer l&#x26;#39;&#xE9;tat d&#x26;#39;ac&#xE9;tylation des histones au niveau du locus FMR1 humaine. Chez un patient d&#xE9;riv&#xE9;s lymphoblastes et les fibroblastes, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; par immunopr&#xE9;cipitation de la chromatine qu&#x26;#39;il est augment&#xE9; ac&#xE9;tylation des histones au niveau du locus FMR1 dans le pr&#xE9;-mutation transporteurs par rapport &#xE0; un contr&#xF4;le ou FXS lign&#xE9;es cellulaires d&#xE9;riv&#xE9;es. Ces changements &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques en corr&#xE9;lation avec l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;ARNm FMR1 &#xE9;lev&#xE9;e dans les lign&#xE9;es cellulaires pr&#xE9;-mutation. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette conclusion, l&#x26;#39;expression des histones (HAT) ac&#xE9;tyltransf&#xE9;rase inhibiteurs de r&#xE9;primer l&#x26;#39;ARNm FMR1 pour contr&#xF4;ler les niveaux de pr&#xE9;-mutation des lign&#xE9;es de cellules porteuses et de prolonger la dur&#xE9;e de vie dans CGG r&#xE9;p&#xE9;tition exprimant la drosophile. Ces r&#xE9;sultats confirment un mod&#xE8;le de maladie o&#xF9; l&#x26;#39;expansion de r&#xE9;p&#xE9;titions CGG dans FXTAS favorise remodelage de la chromatine en cis, qui &#xE0; son tour augmente l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;ARNm toxique FMR1. En outre, ces r&#xE9;sultats fournissent la preuve de principe que les inhibiteurs de la HAT, d&#x26;#39;activateurs ou d&#x26;#39;HDAC pourrait &#xEA;tre utilis&#xE9; pour r&#xE9;primer la transcription de mani&#xE8;re s&#xE9;lective au niveau du locus FMR1.

Les histones d&#xE9;sac&#xE9;tylases r&#xE9;primer CGG R&#xE9;p&#xE9;tez-neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence induite par Via le silencing transcriptionnel dans les mod&#xE8;les de l&#x26;#39;X fragile Tremor Ataxia Syndrome

Fragile X Tremor Ataxie Syndrom (FXTAS) ist eine gemeinsame vererbte Neurodegenerative Erkrankung, die durch Ausbau der eine CGG-Repeats wiederholen in 5&#39;UTR von das fragile X-Syndrom (FXS) Gen FMR1 verursacht. Der erweiterte CGG-Repeat wird angenommen, dass die Toxizit&auml;t als RNA veranlassen und in FXTAS Patienten mRNA-Stufen f&uuml;r FMR1 sind deutlich gestiegen. Trotz der wichtigen Rolle des FMR1-mRNA in der Pathogenese der Krankheit ist die Basis f&uuml;r die Erh&ouml;hung der FMR1-mRNA Ausdruck unbekannt. Hier zeigen wir, dass CGG induziert durch Wiederholung Neurodegeneration in einem Drosophila-Modell von FXTAS &uuml;berexprimierenden aller drei Histon Deacetylases (HDACs 3, 6 oder 11) unterdr&uuml;ckt werden. Diese Unterdr&uuml;ckung entsteht durch selektive transkriptionelle Unterdr&uuml;ckung von der CGG wiederholen-haltigen Transgene. Diese Erkenntnisse f&uuml;hrten uns der Staat Acetylierung der Histone am menschlichen FMR1-Locus auswerten. Patienten abgeleiteten Lymphoblasts und Fibroblasten, wir entschlossen von Chromatin Immunopr&auml;zipitation gibt es erh&ouml;hte Acetylierung der Histone bei der FMR1 Locus in pre-mutation Luftfahrtunternehmen im Vergleich zur Kontrolle oder FXS gewonnenen Zelllinien. Diese epigenetischen Ver&auml;nderungen korrelieren mit erh&ouml;hten FMR1-mRNA Ausdruck im pre-mutation Zelllinien. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Feststellung, Histon-Acetyltransferase (Hut)-Inhibitoren FMR1-mRNA Ausdruck Steuerelement Ebenen der pre-mutation Tr&auml;ger-Zelllinien zu unterdr&uuml;cken und Lebensdauer in CGG wiederholen-Ausdruck von Drosophila zu erweitern. Diese Befunde unterst&uuml;tzen eine Krankheit-Modell bei dem Wiederholen der CGG Expansion im FXTAS f&ouml;rdert Chromatin Umbau in GUS-Staaten, die in erh&ouml;ht Ausdruck des toxischen FMR1 mRNA zu verwandeln. Dar&uuml;ber hinaus nachweisen diese Ergebnisse Prinzip, die Hut-Inhibitoren oder HDAC-Aktivatoren, selektiv Notz Transkription bei der FMR1-Locus verwendet werden k&ouml;nnte.

Histon Deacetylases unterdr&uuml;cken CGG induziert durch Wiederholung Neurodegeneration &uuml;ber transkriptionelle zum Schweigen in Modellen der fragile X Tremor-Ataxie-Syndrom.

Fragile X tremore atassia sindrome (FXTAS) &egrave; una comune malattia neurodegenerativa ereditaria causata dall&#39;espansione di un trinucleotide CGG ripetizione nel 5&#39;UTR del fragile X gene sindrome (FXS), FMR1. La ripetizione CGG espansa &egrave; pensata per indurre tossicit&agrave; come RNA e in FXTAS livelli di mRNA di pazienti per FMR1 sono marcatamente aumentati. Nonostante il ruolo critico di FMR1 mRNA nella patogenesi della malattia, la base per l&#39;aumento di espressione FMR1 mRNA &egrave; sconosciuta. Qui vi mostriamo che con sovraesprimono relativa di uno qualsiasi dei tre deacetylases dell&#39;istone (HDACs 3, 6 o 11) sopprime CGG repeat-indotta di neurodegenerazione in un modello di Drosophila di FXTAS. Questa soppressione risultati da selettiva repressione trascrizionale del transgene CGG repeat-contenenti. Queste scoperte ci hanno portato a valutare lo stato di acetilazione di istoni presso il locus FMR1 umano. Nel paziente-derivato linfoblasti e fibroblasti, abbiamo determinato di immunoprecipitazione della cromatina che c&#39;&egrave; aumentato acetilazione di istoni presso il FMR1 locus in vettori pre-mutation rispetto al controllo o FXS derivato linee cellulari. Questi cambiamenti epigenetici correlano con elevata espressione FMR1 mRNA in linee cellulari pre-mutation. Coerente con questa constatazione, gli inibitori dell&#39;istone acetiltransferasi (HAT) reprimono espressione FMR1 mRNA per controllare i livelli in linee cellulari pre-mutation vettore ed estendono la durata della vita in CGG repeat-esprimendo la drosofila. Queste scoperte supporto un modello di malattia per cui il CGG repeat espansione in FXTAS promuove chromatin che ritocca in cis, che a sua volta espressione di aumenti del tossico FMR1 mRNA. Inoltre, questi risultati forniscono la prova di principio che cappello inibitori o attivatori HDAC potrebbero essere utilizzate in modo selettivo il reprimere trascrizione presso il locus FMR1.

Histone deacetylases sopprimere CGG repeat-indotta di neurodegenerazione tramite silenziamento trascrizionale in modelli di X sindrome atassia tremore fragile.

&#x8106;&#x5F31;X&#x632F;&#x6226;&#x904B;&#x52D5;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;FXTAS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8106;&#x5F31;X&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;FXS&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;FMR1&#x306E;5&#x26;#39;UTR&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;CGG&#x30C8;&#x30EA;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x200B;&#x200B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x7D99;&#x627F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x62E1;&#x5F35;CGG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x304C;RNA&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3068;FXTAS&#x60A3;&#x8005;&#x3067;FMR1&#x306E;mRNA&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;FMR1&#x306E;mRNA&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;FMR1 mRNA&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x6839;&#x62E0;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;3&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;HDAC 3&#x3001;6&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;11&#xFF09;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x304C;FXTAS&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;CGG&#x53CD;&#x5FA9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 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&#xAE68;&#xC9C0;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4; &#xC5D1;&#xC2A4; &#xB5A8;&#xB9BC; &#xC99D; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (FXTAS) &#xBC18;&#xBCF5;&#xC5D0; 5&#39;UTR &#xD5C8;&#xC57D;&#xD55C; X &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (FXS), FMR1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; CGG trinucleotide&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; CGG &#xBC18;&#xBCF5; RNA&#xB85C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD558; &#xACE0; FXTAS FMR1 &#xD658;&#xC790; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294;. FMR1 mRNA &#xC9C8;&#xD658; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; FMR1 mRNA &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 3 &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylases (3, 6 &#xB610;&#xB294; 11 HDACs)&#xC758; overexpressing CGG &#xBC18;&#xBCF5; &#xC720;&#xB3C4; neurodegeneration FXTAS&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; CGG &#xBC18;&#xBCF5; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; transgene&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; transcriptional &#xC5B5;&#xC555;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; &#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; FMR1 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC758; acetylation &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD3C9;&#xAC00;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; lymphoblasts&#xC5D0; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xC6B0;&#xB9AC; chromatin immunoprecipitation&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xC99D;&#xAC00; acetylation&#xB294; &#xC788;&#xB294; fmr1&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC758; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; pre-mutation &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB610;&#xB294; FXS&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; epigenetic &#xBCC0;&#xD654; pre-mutation &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; FMR1 mRNA &#xC2DD; &#xC0C1;&#xAD00;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; acetyltransferase (&#xBAA8;&#xC790;) &#xC800; &#xD574;&#xC81C; pre-mutation &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC218;&#xC900; FMR1 mRNA &#xC2DD; &#xC8FC;&#xCCB4; &#xD560; &#xBC0F; CGG &#xBC18;&#xBCF5; &#xD45C;&#xD604; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xBA85; &#xC5F0;&#xC7A5;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC740; CGG FXTAS &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC5D0; &#xC758;&#xD558;&#xC5EC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378; &#xB3C5;&#xC131; FMR1 Mrna&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; cis&#xC5D0; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; chromatin&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBAA8;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; HDAC &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; FMR1 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xCCB4; &#xD560; &#xC218; &#xC804;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC6D0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylases &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xB5A8;&#xB9BC; &#xC99D; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; X &#xAE68;&#xC9C0;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4; transcriptional &#xC785;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; CGG &#xBC18;&#xBCF5; &#xC720;&#xB3C4; neurodegeneration &#xC5B5;&#xC81C;.

X fr&#xE1;gil temblor ataxia (FXTAS) es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por la expansi&#xF3;n de una repetici&#xF3;n del trinucle&#xF3;tido CGG en el 5&#x26;#39;UTR del s&#xED;ndrome de X fr&#xE1;gil (FXS) de genes, el gen FMR1. La ampliaci&#xF3;n de la repetici&#xF3;n CGG est&#xE1; pensado para inducir toxicidad como el ARN, y en los niveles de mRNA de los pacientes FXTAS para FMR1 se incrementan notablemente. A pesar de la funci&#xF3;n cr&#xED;tica de ARNm FMR1 en la patog&#xE9;nesis de la enfermedad, la base para el aumento de la expresi&#xF3;n del ARNm de FMR1 es desconocida. Aqu&#xED; nos muestran que la sobreexpresi&#xF3;n de cualquiera de los tres desacetilasas de histonas (HDAC 3, 6 &#xF3; 11) suprime la repetici&#xF3;n CGG la neurodegeneraci&#xF3;n inducida en un modelo de Drosophila FXTAS. Esta supresi&#xF3;n de los resultados de la represi&#xF3;n selectiva de la transcripci&#xF3;n de la repetici&#xF3;n CGG que contienen transg&#xE9;nicos. Estos resultados nos llev&#xF3; a evaluar el estado de acetilaci&#xF3;n de las histonas en el locus FMR-1 humana. En los pacientes derivados de linfoblastos y fibroblastos, se determin&#xF3; por inmunoprecipitaci&#xF3;n de la cromatina que existe una mayor acetilaci&#xF3;n de las histonas en el locus FMR-1 en portadores de pre-mutaci&#xF3;n en comparaci&#xF3;n con el control o FXS l&#xED;neas celulares derivadas. Estos cambios epigen&#xE9;ticos se correlaciona con una elevada expresi&#xF3;n del ARNm del FMR1 en l&#xED;neas celulares de pre-mutaci&#xF3;n. En consonancia con este hallazgo, la expresi&#xF3;n de histona acetiltransferasa (HAT) inhibidores de ARNm de FMR1 reprimir para controlar los niveles en las l&#xED;neas de pre-mutaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas portadoras y extender la vida &#xFA;til de la repetici&#xF3;n CGG-expresi&#xF3;n de Drosophila. Estos resultados apoyan un modelo de enfermedad mediante el cual la expansi&#xF3;n de la repetici&#xF3;n CGG en FXTAS promueve la remodelaci&#xF3;n de la cromatina en la CEI, que a su vez aumenta la expresi&#xF3;n del ARNm de FMR1 t&#xF3;xico. Por otra parte, estos resultados proporcionan una prueba del principio que los inhibidores de HDAC HAT o activadores puede ser utilizado para reprimir selectivamente la transcripci&#xF3;n en el locus FMR-1.

Histonas deacetilasas reprimir CGG Repetir la neurodegeneraci&#xF3;n inducida por la Via silenciamiento transcripcional en modelos de S&#xED;ndrome de X fr&#xE1;gil temblor Ataxia

Article	Year
HDAC6 controls autophagosome maturation essential for ubiquitin-selective quality-control autophagy. The EMBO journal\| PubMed ID: 20075865	2010
Histone deacetylases suppress CGG repeat-induced neurodegeneration via transcriptional silencing in models of fragile X tremor ataxia syndrome. PLoS genetics\| PubMed ID: 21170301	2010

Udai B. Pandey

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