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Primary Microglia Isolation from Mixed Glial Cell Cultures of Neonatal Rat Brain Tissue

Microglia account for approximately 12% of the  total cellular population in the mammalian brain. While neurons and astrocytes are considered  the major ...

Uniformed Services University

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&#x5185;&#x6E90;&#x6027; 2 oxoacids &#x5DEE;&#x5F02;&#x8C03;&#x8282;&#x6C27;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Adaptations to change in oxygen availability are crucial for survival of multi-cellular organisms and are also implicated in several disease states. Such adaptations rely upon gene expression regulated by the heterodimeric transcription factors HIFs (hypoxia-inducible factors). Enzymes that link changes in oxygen tensions with the stability and transcriptional activity of HIFs are considered as oxygen sensors. These enzymes are oxygen-, iron- and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases that hydroxylate key proline and asparagine residues in HIFalpha subunits. The constitutive inhibitory action of these enzymes on HIFs is relieved by hypoxia and by agents that displace iron or 2-oxoglutarate. Two of the enzymes, HPH (HIF prolyl hydroxylase)-1 and HPH-2, are known to be inducible by hypoxia in a HIF-dependent manner. This suggests the existence of a novel feedback loop for adjusting hypoxia-regulated gene expression. We have recently shown that HIF-1alpha stability, HIF-1 nuclear translocation and HIF-mediated gene expression in human glioma cell lines can be stimulated by pyruvate independently of hypoxia. In the present study we show that the endogenous 2-oxoacid oxaloacetate can also activate HIF-mediated gene expression. Pyruvate and oxaloacetate treatment of cells also up-regulates HPH-1 and HPH-2, but not HPH-3 or the HIF asparaginyl hydroxylase FIH-1 (factor inhibiting HIF). Regulation of HIF-1 and the expression of HPH homologue genes can thus be influenced by specific glycolytic and tricarboxylic acid cycle metabolites. These findings may underlie important interactions between oxygen homoeostasis, glycolysis, the tricarboxylic acid cycle and gluconeogenesis.

Endogenous 2-oxoacids differentially regulate expression of oxygen sensors.

Adaptation au changement dans la disponibilit&eacute; d&#39;oxyg&egrave;ne est cruciales pour la survie des organismes multicellulaires et est &eacute;galement impliqu&eacute;es dans plusieurs &Eacute;tats de la maladie. Ces adaptations se fondent sur l&#39;expression des g&egrave;nes r&eacute;glement&eacute;e par des facteurs de transcription h&eacute;t&eacute;rodim&eacute;rique HIFs (hypoxia-inducible facteurs). Enzymes que modifications de liens en tension d&#39;oxyg&egrave;ne avec la stabilit&eacute; et l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de HIFs sont consid&eacute;r&eacute;es comme les capteurs d&#39;oxyg&egrave;ne. Ces enzymes sont l&#39;oxyg&egrave;ne, fer et 2-oxoglutarate d&eacute;pendante - dioxyg&eacute;nases qui hydroxyler les principaux r&eacute;sidus de proline et de l&#39;asparagine en sous-unit&eacute;s HIFalpha. L&#39;action inhibitrice constitutive de ces enzymes sur HIFs est relev&eacute;e par l&#39;hypoxie et par des agents qui d&eacute;placent le fer ou le 2-oxoglutarate. Deux de ces enzymes, HPH (HIF prolyl hydroxylase) -1 et HPH-2, sont connus pour &ecirc;tre induit par l&#39;hypoxie HIF-cytochromes. Ceci sugg&egrave;re l&#39;existence d&#39;une boucle de r&eacute;troaction nouveaux permettant d&#39;ajuster l&#39;expression des g&egrave;nes r&eacute;gul&eacute;s par l&#39;hypoxie. Nous avons r&eacute;cemment montr&eacute; que la stabilit&eacute; HIF-1alpha, translocation nucl&eacute;aire de HIF-1 et l&#39;expression de g&egrave;ne HIF dans les lign&eacute;es de cellules de gliome humain peuvent &ecirc;tre stimul&eacute;es par la pyruvate ind&eacute;pendamment de l&#39;hypoxie. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous montrons que l&#39;oxaloac&eacute;tate 2-oxoacide endog&egrave;ne peut aussi activer l&#39;expression g&eacute;nique m&eacute;di&eacute;e par HIF. Traitement de pyruvate et l&#39;oxaloac&eacute;tate de cellules up-r&eacute;glemente &eacute;galement HPH-1 et HPH-2, mais pas HPH-3 ou l&#39;HIF asparaginyl hydroxylase FIH-1 (facteur inhibant HIF). R&egrave;glement de HIF-1 et l&#39;expression des g&egrave;nes homologues HPH peuvent donc &ecirc;tre influenc&eacute;es par des m&eacute;tabolites de glycolyse et le cycle des acides tricarboxyliques. Ces r&eacute;sultats peuvent sous-tendent les interactions importantes entre l&#39;hom&eacute;ostasie de l&#39;oxyg&egrave;ne, la glycolyse, le cycle des acides tricarboxyliques et la glucon&eacute;ogen&egrave;se.

2-Oxoacides endog&egrave;nes diff&eacute;rentiellement r&eacute;gulent l&#39;expression des d&eacute;tecteurs d&#39;oxyg&egrave;ne.

Anpassungen in der Sauerstoff-Verf&uuml;gbarkeit &auml;ndern sind entscheidend f&uuml;r das &Uuml;berleben der mehrzellige Organismen und sind auch in den verschiedenen Krankheitzust&auml;nden beteiligt. Diese Anpassungen st&uuml;tzen sich auf die Genexpression reguliert durch das Complex-Transkriptionsfaktoren HIFs (Hypoxie-durch Induktion Faktoren). Enzyme, dass &Auml;nderungen am Link in Sauerstoff-Spannungen mit der Stabilit&auml;t und transkriptionelle Aktivit&auml;t von HIFs als Lambda-Sonden gelten. Diese Enzyme sind Sauerstoff-, Eisen - und 2 Oxoglutarate-abh&auml;ngigen Dioxygenases, die wichtigsten Prolin und Asparagin R&uuml;ckst&auml;nde in HIFalpha-Untereinheiten hydroxylate. Die konstitutive hemmenden dieser Enzyme auf HIFs ist Vorsto&szlig; durch Hypoxie und Agenten, die Eisen oder 2 Oxoglutarate verdr&auml;ngen. Zwei Enzyme, HPH (HIF Prolyl Hydroxylase)-1 und HPH-2, sind bekannterma&szlig;en durch Induktion von Hypoxie HIF-abh&auml;ngigen Weise. Dies deutet auf die Existenz einer neuartigen R&uuml;ckkopplungsschleife zur Anpassung der Hypoxie-regulierten Genexpression. Wir haben k&uuml;rzlich gezeigt, dass HIF-1alpha-Stabilit&auml;t, nukleare HIF-1-Translokation und HIF-vermittelten Genexpression in menschlichen Gliom-Zelllinien durch Pyruvat unabh&auml;ngig von Hypoxie stimuliert werden k&ouml;nnen. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass endogene 2-Sauerstoffs&auml;ure Oxalacetat HIF-vermittelten Genexpression auch aufrufen kann. Pyruvat und Oxalacetat Behandlung der Zellen reguliert oben-auch HPH-1 und HPH-2, aber nicht HPH-3 oder die HIF-NARS2-Hydroxylase FIH-1 (Faktor HIF Hemmung). Regulierung von HIF-1 und den Ausdruck der HPH homologe Gene k&ouml;nnen somit durch spezifische Glykolytische und Tricarboxylic S&auml;ure Radweg Metaboliten beeinflusst werden. Diese Erkenntnisse k&ouml;nnen wichtige Interaktionen zwischen Sauerstoff Hom&ouml;ostase, Glykolyse, Tricarboxylic S&auml;ure Zyklus und Gluconeogenese zugrunde liegen.

Endogene 2-Oxoacids regulieren differentiell Ausdruck von Lambda-Sonden.

Adattamenti al cambiamento nella disponibilit&agrave; di ossigeno sono di importanza cruciali per la sopravvivenza degli organismi pluricellulari e sono anche coinvolti in diversi stati di malattia. Tali adattamenti si basano su espressione del gene regolato dai fattori di trascrizione eterotrimerico HIFs (hypoxia-inducible fattori). Enzimi che link cambiamenti nelle tensioni di ossigeno con la stabilit&agrave; e l&#39;attivit&agrave; transcriptional di HIFs sono considerati come sensori di ossigeno. Questi enzimi sono ossigeno, ferro - e 2-ossoglutarato-dipendente diossigenasi che hydroxylate residui di prolina e asparagina chiavi nella subunit&agrave; HIFalpha. L&#39;azione inibitoria costitutiva di questi enzimi su HIFs &egrave; alleviato da ipossia e da agenti che spostano il ferro o 2-ossoglutarato. Due degli enzimi, HPH (idrossilasi di prolyl HIF) -1 e HPH-2, sono noti per essere inducibile da ipossia in modo HIF-dipendente. Ci&ograve; suggerisce l&#39;esistenza di un ciclo di feedback romanzo per la regolazione della espressione genica ipossia-regolato. Recentemente abbiamo dimostrato che la stabilit&agrave; HIF-1alpha, HIF-mediata del gene espressione in linee cellulari di glioma umano e traslocazione nucleare di HIF-1 pu&ograve; essere stimolate da piruvato indipendentemente dall&#39;ipossia. Nel presente studio ci mostrano che l&#39;ossalacetato endogeni 2-ossoacido pu&ograve; anche attivare espressione HIF-mediata del gene. Piruvato e ossalacetato trattamento delle cellule anche up-regola HPH-1 e HPH-2, ma non HPH-3 o l&#39;HIF asparaginyl idrossilasi FIH-1 (fattore di inibizione di HIF). Regolamento di HIF-1 e l&#39;espressione dei geni omologo HPH cos&igrave; pu&ograve; essere influenzate da specifici metaboliti glicolitici e ciclo dell&#39;acido tricarbossilico. Questi risultati possono essere alla base di importanti interazioni tra omeostasi ossigeno, glicolisi, il ciclo dell&#39;acido tricarbossilico e gluconeogenesi.

2-Oxoacids endogeni differenzialmente regolare espressione dei sensori dell&#39;ossigeno.

&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x9069;&#x5FDC;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x3082;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x9069;&#x5FDC;&#x306F;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; HIFs (&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50;) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068; HIFs &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x5F35;&#x529B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x5909;&#x52D5;&#x9178;&#x7D20;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8003;&#x616E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306F;&#x9178;&#x7D20; - &#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E; HIFalpha &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; hydroxylate &#x9244;&#x3068; 2 &#x30AA;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30EB;&#x9178;&#x4F9D;&#x5B58;&#x543E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9175;&#x7D20; HIFs &#x4E0A;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x5F0F;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x3068;&#x9244;&#x307E;&#x305F;&#x306F; 2-&#x30AA;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30EB;&#x9178;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5B89;&#x5FC3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;2 &#x3064;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306F;&#x3001;&#x8A2D;&#x7ACB; (HIF &#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30EB;)-1 &#x3068;&#x8A2D;&#x7ACB; 2 &#x3067;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20; HIF &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x898F;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x65B0;&#x898F;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1; HIF 1 &#x6838;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x3068; HIF &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3072;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x305D;&#x306E;&#x3001;hif-1 &#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; 2-&#x30AA;&#x30AD;&#x30BD;&#x9178;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B5;&#x30ED;&#x9162;&#x9178; HIF &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3082;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B5;&#x30ED;&#x9162;&#x9178;&#x6CBB;&#x7642;&#x3082;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;-&#x8A2D;&#x7ACB; 1 &#x3068;&#x8A2D;&#x7ACB; 2 &#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x8A2D;&#x7ACB; 3 &#x3084; HIF asparaginyl &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; FIH-1 (HIF &#x963B;&#x5BB3;&#x56E0;&#x5B50;) &#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x76F8;&#x540C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068; HIF 1 &#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x89E3;&#x7CD6;&#x7CFB;&#x3068;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x9178;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7523;&#x7269;&#x304C;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9178;&#x7D20;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x89E3;&#x7CD6;&#x3001;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x9178;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7CD6;&#x65B0;&#x751F;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E; 2-&#x30AA;&#x30AD;&#x30BD;&#x9178;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x9178;&#x7D20;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC0B0;&#xC18C; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xAC01; &#xC0C9; &#xD55C; &#xBA40;&#xD2F0; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAC01; &#xC0C9; &#xD55C; &#xC9C4; &#xC2DD; heterodimeric &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; HIFs (hypoxia&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC778;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874;. &#xD6A8;&#xC18C; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; Hifs&#xC758; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xC0B0;&#xC18C; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB9C1;&#xD06C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC13C;&#xC11C;&#xB85C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xC0B0;&#xC18C;-hydroxylate HIFalpha &#xD558;&#xC704; &#xB2E8;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0A4; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0;&#xACFC; &#xC544;&#xC2A4;&#xD30C;&#xB77C;&#xAE34; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xCCA0; &#xBC0F; 2-oxoglutarate-&#xC885;&#xC18D; dioxygenases. Hifs&#xC5D0;&#xC774; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC81C;&#xC815; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC870;&#xCE58; hypoxia &#xBC0F; &#xCCA0; 2-oxoglutarate&#xB97C; &#xCE58;&#xD658; &#xD558;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC548;&#xC2EC; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB450; &#xD6A8;&#xC18C; &#xB4DC;&#xB808;&#xC2F1; (HIF prolyl hydroxylase)-1&#xACFC; &#xB4DC;&#xB808;&#xC2F1; 2 hypoxia HIF &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC18C;&#xC124; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504; hypoxia &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xADF8; HIF 1alpha &#xC548;&#xC815;&#xC131; HIF 1 &#xD575; &#xC804; &#xC88C;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; HIF &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; hypoxia &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C; pyruvate&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xADF9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC0DD; 2 &#xC0B0;&#xC18C;&#xC0B0; oxaloacetate HIF &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB610;&#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC140;&#xC758; pyruvate &#xBC0F; oxaloacetate &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xD55C; &#xCD5C;&#xB300;-&#xADDC;&#xC81C; &#xB4DC;&#xB808;&#xC2F1; 3 &#xB610;&#xB294; HIF asparaginyl hydroxylase &#xB05D;&#xB0BC;-1 (HIF&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC778;&#xC790;) &#xD558;&#xC9C0; &#xB4DC;&#xB808;&#xC2F1; 1 &#xBC0F; &#xB4DC;&#xB808;&#xC2F1; 2. HIF 1 &#xADDC;&#xC815;&#xACFC; HPH homologue &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD2B9;&#xC815; glycolytic&#xC640; tricarboxylic &#xC0B0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC0B0;&#xC18C; homoeostasis, &#xBD84;&#xD574;, tricarboxylic &#xC0B0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xBC0F; gluconeogenesis &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0DD; 2-oxoacids &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2DD; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC13C;&#xC11C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;.

Adaptaciones a cambios en la disponibilidad de ox&iacute;geno son cruciales para la supervivencia de los organismos multicelulares y tambi&eacute;n est&aacute;n implicadas en varios Estados de la enfermedad. Tales adaptaciones dependen de la expresi&oacute;n de genes regulado por los factores de transcripci&oacute;n heterodim&eacute;ricos HIFs (factores inducible por la hipoxia). Enzimas que cambios de enlace en las tensiones de ox&iacute;geno con la estabilidad y la actividad transcripcional de HIFs se consideran como los sensores de ox&iacute;geno. Estas enzimas son ox&iacute;geno-, hierro-2-oxoglutarato dependientes y dioxygenases que hydroxylate claves residuos de prolina y asparragina en subunidades HIFalpha. La acci&oacute;n inhibitoria constitutiva de estas enzimas en HIFs es relevada por hipoxia y por agentes que desplazan a hierro o 2-oxoglutarato. Dos de las enzimas, HPH (HIF prolil hidroxilasa) -1 y HPH-2, son conocidos por ser inducible por la hipoxia en una forma dependiente de HIF. Esto sugiere la existencia de un circuito de retroalimentaci&oacute;n novela para ajustar la expresi&oacute;n de genes regulados por hipoxia. Recientemente hemos demostrado esa estabilidad de HIF-1alfa, HIF-1 translocaci&oacute;n nuclear y expresi&oacute;n g&eacute;nica mediada por HIF en l&iacute;neas celulares de glioma humano pueden ser estimulados por piruvato independientemente de hipoxia. En el presente estudio se muestra que el oxaloacetato end&oacute;geno 2-oxoacid tambi&eacute;n puede activar la expresi&oacute;n g&eacute;nica mediada por HIF. Piruvato y oxaloacetato tratamiento de c&eacute;lulas tambi&eacute;n para arriba-regula HPH-1 y HPH-2, pero no HPH-3 o el HIF asparaginyl hidroxilasa FIH-1 (factor de inhibici&oacute;n de HIF). Reglamento de HIF-1 y la expresi&oacute;n de genes HPH hom&oacute;logo as&iacute; pueden ser influenciados por metabolitos espec&iacute;ficos de la glucolisis y ciclo del &aacute;cido tricarbox&iacute;lico. Estos resultados pueden subyacer interacciones importantes entre ox&iacute;geno cefaleas, gluc&oacute;lisis, el ciclo del &aacute;cido tricarbox&iacute;lico y la gluconeog&eacute;nesis.

2-Oxoacids end&oacute;genos diferencialmente regulan la expresi&oacute;n de sensores de ox&iacute;geno.

Para evaluar la utilidad potencial de inhibidores de histona deacetilasa (HDACi) para el tratamiento del retinoblastoma (RB).

Evaluaci&oacute;n de la actividad antitumoral in vitro e in vivo de inhibidores de histona deacetilasa para el tratamiento del retinoblastoma.

&#x8BC4;&#x4F30;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (HDACi) &#x6CBB;&#x7597;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (RB) &#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x7528;&#x9014;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x3002;

To evaluate the potential utility of histone deacetylase inhibitors (HDACi) for treatment of retinoblastoma (RB).

Evaluation of the in vitro and in vivo antitumor activity of histone deacetylase inhibitors for the therapy of retinoblastoma.

Pour &eacute;valuer l&#39;utilit&eacute; potentielle des inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase (HDACi) pour le traitement du r&eacute;tinoblastome (RB).

&Eacute;valuation de l&#39;activit&eacute; antitumorale in vitro et in vivo des inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase pour le traitement du r&eacute;tinoblastome.

Zu den potenziellen Nutzen von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) zur Behandlung des Retinoblastoms (RB) zu bewerten.

Bewertung der in-vitro und in vivo antitumor-Aktivit&auml;t von Histon-Deacetylase-Inhibitoren zur Therapie des Retinoblastoms.

Per valutare la potenziale utilit&agrave; degli inibitori di deacetylase dell&#39;istone (notizie) per il trattamento del retinoblastoma (RB).

Valutazione dell&#39;attivit&agrave; antitumorale in vitro e in vivo di inibitori deacetylase dell&#39;istone per la terapia del retinoblastoma.

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Article	Year
Endogenous 2-oxoacids differentially regulate expression of oxygen sensors. The Biochemical journal\| PubMed ID: 14984367	2004
Evaluation of the in vitro and in vivo antitumor activity of histone deacetylase inhibitors for the therapy of retinoblastoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research\| PubMed ID: 18483379	2008

Clifton Lee Dalgard

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