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Micropipette Aspiration of Substrate-attached Cells to Estimate Cell Stiffness

Growing number of studies show that biomechanical properties of individual cells play major roles in multiple cellular functions, including cell ...

University of Illinois

&quot;&#x9AD8;&#x8F93;&#x51FA;&quot;NO &#x5728;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x6765;&#x6E90;&#x662F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; (iNOS)&#x3002;iNOS &#x4E3B;&#x8981;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x89C4;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x53D7;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x9AD8;&#x53F7;&#x53D1;&#x7535;&#x673A;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x751F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x4EBA;&#x80BA;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (HLMVECs) &#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B; B1 &#x6FC0;&#x80BD; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53; (B1R) post-translationally &#x9AD8;&#x5EA6;&#x7BA1;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x544A;&#x4ECB;&#x5BFC; B1R iNOS &#x6FC0;&#x6D3B;&#x88AB;&#x5927;&#x5927;&#x6291;&#x5236; &beta;-arrestin 2 &#x4E0E; siRNA &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7597; HLMVECs &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6216;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; 293 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x67D3; iNOS &#x548C; B1R&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&beta;-arrestin 1 siRNA &#x5DF2;&#x7ECF;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;B1R &#x4F9D;&#x8D56; ERK &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x7684;&#x9636;&#x6BB5;&#x8FD8;&#x884C;&#x52A8; &beta;-arrestin 2 &#x2477; &#x53D7;&#x5230;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; (&beta;-arrestin 2 &#x72EC;&#x7ACB;&#x901A;&#x8DEF;) &#x9C81;&#x68D2; ERK &#x6D3B;&#x5316;&#x4E86; iNOS &#x6D3E;&#x751F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x6CA1;&#x6709;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&beta;-arrestin 2 &#x548C; iNOS coimmunoprecipitated&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x8367;&#x5149;&#x5171;&#x632F;&#x80FD;&#x91CF;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E4B;&#x95F4; CFP iNOS &#x548C; &beta;-arrestin 2-YFP &#xFF08;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EE5; &beta;-arrestin 1-YFP&#xFF09;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x4E09;&#x6298;&#x540E; B1R &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&beta;-arrestin 2 &#x4ECB;&#x5BFC; B1R &#x4F9D;&#x8D56;&#x9AD8;&#x8F93;&#x51FA; NO &#x7684;&#x811A;&#x624B;&#x67B6; iNOS &#x548C; ERK &#x5141;&#x8BB8;&#x8BF1;&#x751F;&#x578B;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x8FD9;&#x53EF;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5728;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&Beta;-arrestin 2 &#x662F;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176;&#x7684; B1 &#x53D7;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9700;&#x3002;

A major source of "high-output" NO in inflammation is inducible nitric oxide synthase (iNOS). iNOS is primarily transcriptionally regulated and is thought to function as an uncontrolled generator of high NO. We found that iNOS in cytokine-stimulated human lung microvascular endothelial cells (HLMVECs) is highly regulated post-translationally via activation of the B1 kinin G protein-coupled receptor (B1R). We report here that B1R-mediated iNOS activation was significantly inhibited by knockdown of beta-arrestin 2 with siRNA in cytokine-treated HLMVECs or HEK293 cells transfected with iNOS and B1R. In contrast, beta-arrestin 1 siRNA had no effect. The prolonged phase of B1R-dependent ERK activation was also inhibited by beta-arrestin 2 knockdown. Furthermore, robust ERK activation by the epidermal growth factor receptor (a beta-arrestin 2 independent pathway) had no effect on iNOS-derived NO production. beta-arrestin 2 and iNOS coimmunoprecipitated, and there was significant fluorescence resonance energy transfer between CFP-iNOS and beta-arrestin 2-YFP (but not beta-arrestin 1-YFP) that increased 3-fold after B1R stimulation. These data show that beta-arrestin 2 mediates B1R-dependent high-output NO by scaffolding iNOS and ERK to allow post-translational activation of iNOS. This could play a critical role in mediating endothelial function in inflammation.

Beta-arrestin 2 is required for B1 receptor-dependent post-translational activation of inducible nitric oxide synthase.

Une source majeure de &laquo; haut rendement &raquo; non dans l&#39;inflammation est le monoxyde d&#39;azote synthase inductible (iNOS). iNOS est r&eacute;glement&eacute;e principalement transcriptionnellement et semble fonctionner comme un g&eacute;n&eacute;rateur incontr&ocirc;l&eacute; du no haute Nous avons trouv&eacute; qu&#39;iNOS dans le poumon humain stimul&eacute;e par cytokines des cellules endoth&eacute;liales microvasculaires (HLMVECs) est tr&egrave;s r&eacute;glement&eacute; post-traductionnellement via l&#39;activation du r&eacute;cepteur de la B1 kinine G protein-coupled (B1R). Nous rapportons ici qu&#39;iNOS B1R m&eacute;diation activation a &eacute;t&eacute; significativement inhib&eacute;e par pr&eacute;cipitation b&eacute;ta-arrestine 2 avec siARN dans impr&eacute;gn&eacute;es de cytokines HLMVECs ou cellules HEK293 transfect&eacute;es avec iNOS et B1R. En revanche, b&eacute;ta-arrestine 1 siARN n&#39;avait aucun effet. La phase prolong&eacute;e de l&#39;activation de ERK B1R-d&eacute;pendante est aussi inhib&eacute;e par b&eacute;ta-arrestine 2 knockdown. En outre, activation de ERK robuste par le r&eacute;cepteur du facteur de croissance &eacute;pidermique (une b&eacute;ta-arrestine 2 ind&eacute;pendants voie) n&#39;avait aucun effet sur d&eacute;riv&eacute;s iNOS aucune production. b&eacute;ta-arrestine 2 et iNOS coimmunoprecipitated, et il est significatif de fluorescence resonance transfert d&#39;&eacute;nergie entre CFP-iNOS et b&eacute;ta-arrestine 2-YFP (mais pas de b&eacute;ta-arrestine 1-YFP) qui a augment&eacute; de 3 fois apr&egrave;s B1R stimulation. Ces donn&eacute;es montrent que b&eacute;ta-arrestine 2 ne m&eacute;die B1R-d&eacute;pendant du haut d&eacute;bit par &eacute;chafaudage iNOS et ERK pour permettre une activation post-traductionnelles d&#39;iNOS. Cela pourrait jouer un r&ocirc;le crucial dans la m&eacute;diation de la fonction endoth&eacute;liale dans l&#39;inflammation.

B&eacute;ta-arrestine 2 est requise pour l&#39;activation post-traductionnelles de B1 r&eacute;cepteur d&eacute;pendant du monoxyde d&#39;azote synthase inductible.

Eine wichtige Quelle f&uuml;r &quot;High-Output&quot; Nr. Entz&uuml;ndungen ist durch Induktion erh&auml;ltlichen Stickstoffoxid Synthase (iNOS). iNOS ist in erster Linie transcriptionally geregelt und wird gedacht, um die Funktion als einen unkontrollierten hohen Nr.-generator Wir fanden, dass iNOS Cytokine stimuliert menschliche Lunge mikrovaskul&auml;re Endothelzellen (HLMVECs) ist stark post-translationally durch die Aktivierung des B1-Kinine G-Protein-gekoppelter Rezeptor (B1R) reguliert. Wir berichten hier, dass iNOS B1R-vermittelte Aktivierung wesentlich durch Niederschlag von Beta-arrestin 2 mit SiRNA in Zytokin-behandelte HLMVECs gehemmt wurde oder HEK293 Zellen die mit iNOS und B1R transfected. Beta-arrestin 1 SiRNA hatte dagegen keine Auswirkung. Die l&auml;ngere Phase des B1R-abh&auml;ngige ERK-Aktivierung wurde auch durch Beta-arrestin 2 Niederschlag gehemmt. Dar&uuml;ber hinaus hatte robuste ERK-Aktivierung durch den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (eine Beta-arrestin 2 unabh&auml;ngige Pathway) keine Auswirkungen auf die iNOS abgeleitete keine Produktion. 2 Beta-arrestin und iNOS Coimmunoprecipitated, und es gab erhebliche Fluoreszenz Resonanz Energietransfer zwischen GFP-iNOS und Beta-arrestin 2-YFP (aber nicht Beta-arrestin 1-YFP), die 3-Band nach B1R Stimulierung erh&ouml;ht. Diese Daten zeigen, dass Beta-arrestin 2 vermittelt B1R abh&auml;ngigen High-Output-Nr. von Ger&uuml;sten iNOS und ERK POSTTRANSLATIONELLE Aktivierung der iNOS zu erm&ouml;glichen. Dies k&ouml;nnte eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von endothelial Funktion Entz&uuml;ndungen spielen.

Beta-arrestin 2 ist erforderlich f&uuml;r die B1-Rezeptor-abh&auml;ngige POSTTRANSLATIONELLE Aktivierung durch Induktion erh&auml;ltlichen Stickstoffoxid Synthase.

Delle principali fonti di &quot;alto rendimento&quot; NO nell&#39;infiammazione &egrave; inducibile ossido nitrico sintasi (iNOS). iNOS &egrave; regolata principalmente transcriptionally ed &egrave; pensato per funzionare come un generatore incontrollato di alta n. Abbiamo trovato che iNOS nel polmone umano cytokine-stimolato le cellule endoteliali Microvascolari (HLMVECs) &egrave; altamente regolato traduzionali tramite attivazione del recettore di accoppiati a proteine G chinine di B1 (B1R). Segnaliamo qui che iNOS mediata da B1R attivazione era significativamente inibito da atterramento di arrestin beta 2 con siRNA nei trattati di cytokine HLMVECs o cellule HEK293 transfected con iNOS e B1R. Al contrario, arrestin beta 1 siRNA ha avuto alcun effetto. La prolungata fase di attivazione di ERK B1R-dipendente era inibita anche da arrestin beta 2 atterramento. Inoltre, attivazione di ERK robusto per il recettore del fattore di crescita epidermico (un arrestin beta 2 indipendenti pathway) ha avuto alcun effetto su iNOS-derivato non produzione. arrestin beta 2 e iNOS coimmunoprecipitated, e non vi era fluorescenza significativo resonance energy transfer tra CFP-iNOS e arrestin beta 2-YFP (ma non beta-arrestin 1-YFP) che l&#39;aumento di 3 volte dopo stimolazione B1R. Questi dati mostrano che arrestin beta-2 da intermediario NO high-output B1R-dipendente da ponteggi iNOS ed ERK per consentire l&#39;attivazione di alberino-di traduzione di iNOS. Questo potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella mediazione della funzione endoteliale in infiammazione.

Arrestin beta 2 &egrave; necessario per l&#39;attivazione di alberino-di traduzione dipendente dal recettore B1 inducibile ossido nitrico sintasi.

&#x300C;&#x9AD8;&#x51FA;&#x529B;&quot;no &#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x306F;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; (iNOS) &#x3067;&#x3059;&#x3002;iNOS &#x767A;&#x73FE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E3B;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x4F4D;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0D;&#x80FD;&#x306A;&#x767A;&#x96FB;&#x6A5F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x305D;&#x306E; iNOS &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x3072;&#x3068;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; (HLMVECs) &#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B; post-translationally&#x3001;B1 &#x30AD;&#x30CB;&#x30F3; G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;B1R&#xFF09; &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;B1R &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; iNOS &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642; HLMVECs &#x306E; siRNA &#x3068; &beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 2 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; HEK293 &#x7D30;&#x80DE; iNOS &#x3068; B1R &#x3068;&#x5C0E;&#x5165;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 1 siRNA &#x306B;&#x306F;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;B1R &#x4F9D;&#x5B58; ERK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x76F8;&#x306F; &beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B; 2 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3082;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5805;&#x7262;&#x306A; ERK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;&beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 2 &#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF09; &#x306B;&#x3088;&#x308B; iNOS &#x6D3E;&#x751F;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 2 &#x304A;&#x3088;&#x3073; iNOS coimmunoprecipitated &#x4E3B;&#x7FFC;&#x7FFC;&#x7AEF;&#x306B; 3 &#x500D;&#x306E;&#x5F8C; B1R &#x523A;&#x6FC0;&#x5897;&#x52A0;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x86CD;&#x5149;&#x5171;&#x9CF4;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x79FB;&#x52D5; CFP iNOS &#x3068; &beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 2 YFP (&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; &beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 1 YFP) &#x9593;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; &beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x793A;&#x3057;&#x3066; 2 &#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8DB3;&#x5834; iNOS &#x306B;&#x3088;&#x308B; B1R &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x9AD8;&#x51FA;&#x529B; NO &#x3068; ERK iNOS &#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&Beta; &#x30A2;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; 2 B1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &quot;&#xCD9C;&#xB825;&quot; &#xC544;&#xB2C8;&#xC694; &#xC8FC;&#xC694; &#xC18C;&#xC2A4; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; synthase (iNOS) &#xC774;&#xB2E4;. iNOS transcriptionally &#xC8FC;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xB192;&#xC740; &#xBC88;&#xD638;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBC1C;&#xC804;&#xAE30;&#xB85C; &#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD3D0; cytokine &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; iNOS microvascular &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (HLMVECs) &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC218;&#xC6A9; B1 kinin G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xCCB4; (B1R)&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; post-translationally &#xADDC;&#xC81C;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30; B1R &#xC911;&#xC7AC; iNOS &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; cytokine &#xB300;&#xC6B0; Hlmvecs&#xC5D0; Sirna&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2&#xC758; &#xCD5C;&#xC800;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; Inos&#xC640; B1R HEK293 &#xC138;&#xD3EC; &#xD398;. &#xBC18;&#xBA74;, 1 siRNA &#xBCA0;&#xD0C0; arrestin &#xC544;&#xBB34; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC5C6;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; B1R &#xC885;&#xC18D; ERK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2 &#xCD5C;&#xC800;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; ERK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; iNOS &#xD30C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC544;&#xB2C8; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2&#xC640; iNOS coimmunoprecipitated 3 &#xD6C4; B1R &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; c f P-Inos&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2 YFP (&#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xBCA0;&#xD0C0; arrestin 1 YFP) &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD615;&#xAD11; &#xACF5;&#xBA85; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC804;&#xB2EC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5B4; &#xD574;&#xB2F9; &#xBCA0;&#xD0C0; arrestin 2 &#xC911;&#xC7AC; &#xBE44; &#xACC4; Inos&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; B1R &#xC885;&#xC18D; &#xACE0; &#xCD9C;&#xB825; &#xC5C6;&#xC74C; &#xBC0F; ERK Inos&#xC758; &#xB2E2; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD5C8;&#xC6A9;. &#xC774; &#xC911;&#xC7AC; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xB0B4; &#xD53C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCA0;&#xD0C0;-arrestin 2&#xAC00; b 1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; synthase&#xC758; &#xB2E2; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Una fuente importante de &quot;alto rendimiento&quot; NO en la inflamaci&oacute;n es &oacute;xido n&iacute;trico sintasa inducible (iNOS). iNOS es principalmente transcripcionalmente regulada y se cree que funciona como un generador incontrolado de alta NO. Encontramos que iNOS en pulm&oacute;n humano citoquinas estimuladas las c&eacute;lulas endoteliales microvasculares (HLMVECs) se regula altamente postraduccional mediante la activaci&oacute;n del receptor de la B1 cinina G prote&iacute;na-junt&oacute; (B1R). Divulgamos aqu&iacute; que la activaci&oacute;n mediada por B1R iNOS fue inhibida perceptiblemente por ca&iacute;da de beta-arrestin 2 con siRNA en HLMVECs tratados con citoquinas o c&eacute;lulas HEK293 transfectadas con iNOS y B1R. Por el contrario, beta-arrestin 1 siRNA no tuvo efecto. La prolongada fase de activaci&oacute;n de ERK B1R dependiente tambi&eacute;n fue inhibida por ca&iacute;da 2 beta-arrestin. Adem&aacute;s, activaci&oacute;n de ERK robusta por el receptor del factor de crecimiento epid&eacute;rmico (un beta-arrestin 2 independiente camino) no tuvo efecto sobre derivados de iNOS ninguna producci&oacute;n. 2 beta-arrestin y coinmunoprecipit&oacute; iNOS, y hubo fluorescencia significativa resonancia transferencia de energ&iacute;a entre PPC-iNOS y beta-arrestin 2-YFP (pero no beta-arrestin 1-YFP) que aument&oacute; tres veces despu&eacute;s B1R estimulaci&oacute;n. Estos datos demuestran que el beta-arrestin 2 no media B1R dependiente de alto rendimiento por andamios iNOS y ERK para permitir la activaci&oacute;n poste-de translaci&oacute;n de iNOS. Esto podr&iacute;a desempe&ntilde;ar un papel fundamental en la mediaci&oacute;n de la funci&oacute;n endotelial en la inflamaci&oacute;n.

Beta-arrestin 2 es necesaria para la activaci&oacute;n poste-de translaci&oacute;n de B1 receptor dependiente de la &oacute;xido n&iacute;trico sintasa inducible.

p66Shc, a longevity adaptor protein, is demonstrated as a key regulator of reactive oxygen species (ROS) metabolism involved in aging and cardiovascular diseases. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates endothelial cell (EC) migration and proliferation primarily through the VEGF receptor-2 (VEGFR2). We have shown that ROS derived from Rac1-dependent NADPH oxidase are involved in VEGFR2 autophosphorylation and angiogenic-related responses in ECs. However, a role of p66Shc in VEGF signaling and physiological responses in ECs is unknown. Here we show that VEGF promotes p66Shc phosphorylation at Ser36 through the JNK/ERK or PKC pathway as well as Rac1 binding to a nonphosphorylated form of p66Shc in ECs. Depletion of endogenous p66Shc with short interfering RNA inhibits VEGF-induced Rac1 activity and ROS production. Fractionation of caveolin-enriched lipid raft demonstrates that p66Shc plays a critical role in VEGFR2 phosphorylation in caveolae/lipid rafts as well as downstream p38MAP kinase activation. This in turn stimulates VEGF-induced EC migration, proliferation, and capillary-like tube formation. These studies uncover a novel role of p66Shc as a positive regulator for ROS-dependent VEGFR2 signaling linked to angiogenesis in ECs and suggest p66Shc as a potential therapeutic target for various angiogenesis-dependent diseases.

Novel role of p66Shc in ROS-dependent VEGF signaling and angiogenesis in endothelial cells.

p66Shc&#xFF0C;&#x957F;&#x5BFF;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x88AB;&#x8868;&#x660E;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS) &#x4EE3;&#x8C22;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8001;&#x5316;&#x548C;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x523A;&#x6FC0;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (EC) &#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x6269;&#x6563;&#x4E3B;&#x8981;&#x901A;&#x8FC7;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;-2 (VEGFR2)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#x6765;&#x81EA; Rac1 &#x4F9D;&#x8D56; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x53C2;&#x4E0E; VEGFR2 &#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C; ECs &#x4E0E;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x76F8;&#x5173;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x672A;&#x77E5; p66Shc &#x5728; VEGF &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C; ECs &#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; VEGF &#x4FC3;&#x8FDB; p66Shc &#x78F7;&#x9178;&#x5316; JNK/ERK &#x6216; PKC &#x9014;&#x5F84;&#x901A;&#x8FC7; Ser36 &#x5728;&#x548C; Rac1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5728; ECs p66Shc &#x975E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; p66Shc &#x4E0E;&#x77ED;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x6291;&#x5236; VEGF &#x8BF1;&#x5BFC; Rac1 &#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x7A96;&#x5BCC;&#x8102;&#x7B4F;&#x7684;&#x5206;&#x998F;&#x6F14;&#x793A;&#x8BE5; p66Shc VEGFR2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7A74;&#x6837;&#x5185;&#x9677;/&#x8102;&#x7B4F;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0B;&#x6E38; p38MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC; VEGF EC &#x8FC1;&#x79FB;&#x3001; &#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x7BA1;&#x72B6;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x65B0;&#x578B; p66Shc &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4F5C;&#x7528;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x4F9D;&#x8D56; VEGFR2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684; ECs &#x548C; p66Shc &#x5EFA;&#x8BAE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5404;&#x79CD;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

P66Shc &#x5728; ROS &#x4F9D;&#x8D56; VEGF &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

p66Shc, une prot&eacute;ine adaptatrice de long&eacute;vit&eacute;, est montr&eacute; comme un r&eacute;gulateur cl&eacute; de r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (DRO) m&eacute;tabolisme impliqu&eacute; dans les maladies cardiovasculaires et de vieillissement. Facteur de croissance endoth&eacute;lial vasculaire (VEGF) stimule la migration des cellules endoth&eacute;liales (EC) et la prolif&eacute;ration principalement par le VEGF receptor-2 (VEGFR2). Nous avons montr&eacute; que ROS d&eacute;riv&eacute;s Rac1-d&eacute;pendant du NADPH oxydase participent autophosphorylation VEGFR2 et r&eacute;actions li&eacute;es au angiog&eacute;nique dans ECs. Toutefois, un r&ocirc;le de p66Shc dans la signalisation de VEGF et des r&eacute;actions physiologiques en ECs est inconnu. Nous d&eacute;montrons que le VEGF favorise p66Shc phosphorylation au Ser36 par le biais de la JNK/ERK ou voie PKC ainsi que Rac1 liant &agrave; une forme phosphoryl&eacute;e de p66Shc en ECs. Appauvrissement de la couche de p66Shc endog&egrave;ne avec ARN interf&eacute;rent court inhibe Rac1 VEGF induite par l&#39;activit&eacute; et la production de ROS. Fractionnement du radeau lipidique enrichie en cav&eacute;oline montre que p66Shc joue un r&ocirc;le essentiel dans la phosphorylation VEGFR2 radeaux cav&eacute;oles/lipides mais aussi en aval de p38MAP activation de la kinase. Cela stimule &agrave; son tour ce induite par le VEGF migration, la prolif&eacute;ration et la formation du tube capillaire-like. Ces &eacute;tudes d&eacute;couvrent un nouveau r&ocirc;le de p66Shc comme un r&eacute;gulateur positif pour VEGFR2 ROS-d&eacute;pendante de signalisation li&eacute;e &agrave; l&#39;angiogen&egrave;se en ECs et sugg&egrave;rent p66Shc comme une cible th&eacute;rapeutique potentielle pour diverses maladies tributaires de l&#39;angiogen&egrave;se.

Nouveau r&ocirc;le de p66Shc dans la signalisation ROS-d&eacute;pendant du VEGF et de l&#39;angiogen&egrave;se dans les cellules endoth&eacute;liales.

p66Shc, eine Langlebigkeit-Adapterprotein zeigt sich als ein wichtiger Regulator der reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) Stoffwechsel Alterungs- und Herz-Kreislauf-Krankheiten beteiligt. Vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimuliert Endothelzellen (EG) Migration und Proliferation in erster Linie durch die VEGF-Rezeptor-2 (VEGFR2). Wir haben gezeigt, dass ROS abgeleitet von Rac1-abh&auml;ngige NADPH Oxydase VEGFR2 Autophosphorylierung sowie Angiogenese-bezogene Reaktionen in ECs beteiligt sind. Eine Rolle der p66Shc in VEGF Signalisierung und physiologischen Reaktionen in ECs ist jedoch unbekannt. Hier zeigen wir, dass VEGF p66Shc Phosphorylierung an Ser36 durch die JNK/ERK oder PKC Signalweg sowie Rac1 Bindung an eine nonphosphorylated Form der p66Shc in ECs f&ouml;rdert. Ersch&ouml;pfung der endogenen p66Shc mit kurzen interfering RNA hemmt VEGF-induzierte Rac1 Aktivit&auml;t und ROS-Produktion. Fraktionierung von Caveolin angereicherten Lipid Raft veranschaulicht, dass dieser p66Shc in VEGFR2 Phosphorylierung Caveolae/Lipid Rafts sowie nachgeschaltete p38MAP Kinase Aktivierung eine wichtige Rolle spielt. Dies regt wiederum induziert durch VEGF EG Migration, Weiterverbreitung und Kapillar-&auml;hnlichen Gef&auml;&szlig;-Anordnung. Diese Studien decken eine neuartige Rolle der p66Shc als positive Regulator f&uuml;r ROS-abh&auml;ngige VEGFR2 Signalisierung Angiogenesis in ECs verkn&uuml;pft und p66Shc als therapeutisches Ziel der verschiedenen Angiogenese-abh&auml;ngigen Krankheiten vorschlagen.

Neuartige Rolle der p66Shc in ROS-abh&auml;ngige VEGF Signalisierung und Angiogenesis in Endothelzellen.

p66Shc, una proteina dell&#39;adattatore longevit&agrave;, &egrave; dimostrato come un regolatore chiave di ossigeno reattivo (ROS) specie metabolismo coinvolto nelle malattie cardiovascolari e invecchiamento. Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) stimola la migrazione delle cellule endoteliali (CE) e proliferazione principalmente attraverso il VEGF receptor-2 (VEGFR2). Abbiamo dimostrato che ROS derivato da Rac1-dependent NADPH ossidasi sono coinvolti nella VEGFR2 autophosphorylation e risposte correlate angiogenic in ECs. Tuttavia, un ruolo di p66Shc nella segnalazione di VEGF e risposte fisiologiche in ECs &egrave; sconosciuto. Qui vi mostriamo che VEGF promuove la fosforilazione di p66Shc in Ser36 attraverso il JNK/ERK o pathway PKC nonch&eacute; Rac1 associazione ad una forma nonphosphorylated di p66Shc in ECs. Deplezione di p66Shc endogeno con breve RNA interferente inibisce attivit&agrave; Rac1 indotta da VEGF e produzione di ROS. Frazionamento della zattera lipidica caveolina-arricchito dimostra che p66Shc svolge un ruolo critico nella fosforilazione VEGFR2 in caveolae/lipidi zattere cos&igrave; come l&#39;attivazione della chinasi a valle p38MAP. Questo a sua volta stimola la migrazione, la proliferazione e la formazione del tubo capillare-come di CE indotta da VEGF. Questi studi scoprire un ruolo romanzo di p66Shc come un regolatore positivo per ROS-dipendente VEGFR2 segnalazione legata alla angiogenesi in ECs e suggeriscono p66Shc come un potenziale bersaglio terapeutico per varie malattie angiogenesi-dipendente.

Romanzo ruolo di p66Shc nella segnalazione ROS-dipendente VEGF e l&#39;angiogenesi in cellule endoteliali.

p66Shc&#x3001;&#x9577;&#x5BFF;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E; (ROS) &#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x4E3B;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;VEGF&#xFF09; &#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; (EC) &#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x62E1;&#x6563; VEGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 2 &#xFF08;VEGFR2&#xFF09; &#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x4E3B;&#x306B;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;ROS Rac1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F; VEGFR2 &#x81EA;&#x5DF1;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x95A2;&#x9023; ECs &#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;VEGF &#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; p66Shc &#x3068;&#x751F;&#x7406;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E; ECs &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; p66Shc &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; JNK/ERK &#x3084; PKC &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; Ser36 &#x3067;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;Rac1 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; ECs &#x306E; p66Shc &#x306E; nonphosphorylated &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B; VEGF &#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x77ED;&#x3044;&#x5E72;&#x6E09; RNA &#x3068;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; p66Shc &#x306E;&#x67AF;&#x6E07; VEGF &#x304C;&#x8A98;&#x5C0E; rac1 &#x3068; ROS &#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x306E;&#x5206;&#x753B;&#x306F;&#x305D;&#x306E; p66Shc VEGFR2 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30E9;/&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0B;&#x6D41; p38MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x9806;&#x756A;&#x306B; VEGF &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B; EC &#x79FB;&#x884C;&#x30FB;&#x5897;&#x6B96;&#x30FB;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C1;&#x30E5;&#x30FC;&#x30D6;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76; ECs &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272; p66Shc ROS &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B; VEGFR2 &#x306E;&#x6B63;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066; p66Shc &#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

ROS &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B; VEGF &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067; p66Shc &#x3068;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

p66Shc, &#xC7A5; &#xC218; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;) &#xB300;&#xC0AC;&#xC758; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xD608; &#xAD00;&#xACC4; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC8FC;&#xC694; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF) &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (EC) &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; VEGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-2 (VEGFR2)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC790;&#xADF9;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; Rac1 &#xC885;&#xC18D; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; VEGFR2 autophosphorylation&#xC640; Ecs&#xC5D0;&#xC11C; angiogenic &#xAD00;&#xB828; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, VEGF &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; p66Shc &#xC5ED;&#xD560;&#xC774; Ecs&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; VEGF &#xCD09;&#xC9C4; JNK/ERK &#xB610;&#xB294; PKC &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; ser36&#xC5D0; p66Shc &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBB3C;&#xB860; Ecs&#xC758; p66Shc nonphosphorylated &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; Rac1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9E7;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA&#xC640; &#xC0DD; p66shc&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; VEGF &#xC720;&#xB3C4; Rac1 &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. Caveolin &#xB18D;&#xCD95; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;&#xC758; &#xBD84;&#xB958;&#xB294; p66Shc caveolae/&#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; p38MAP &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; VEGFR2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; VEGF &#xC720;&#xB3C4; EC &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xD655;&#xC0B0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBAA8; &#xC138;&#xAD00; &#xAC19;&#xC740; &#xAD00; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC18C;&#xC124; &#xC5ED;&#xD560; p66shc&#xC758; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xC885;&#xC18D; vegfr2&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xC11C; Ecs&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3ED;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xC885;&#xC18D; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; p66shc&#xB97C; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xC885;&#xC18D; VEGF &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; p66Shc &#xBC0F; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;.

p66Shc, una prote&iacute;na adaptadora de longevidad, es demostrado como un regulador clave del metabolismo de ox&iacute;geno reactivo especies (ROS) implicado en las enfermedades cardiovasculares y envejecimiento. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estimula la proliferaci&oacute;n principalmente mediante el VEGF receptor-2 (VEGFR2) y la migraci&oacute;n de c&eacute;lulas endoteliales (CE). Hemos demostrado que ROS derivados de Rac1 dependiente de NADPH oxidasa participan en autophosphorylation de VEGFR2 y respuestas relacionadas con angiog&eacute;nicos en ECs. Sin embargo, un papel de p66Shc en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de VEGF y respuestas fisiol&oacute;gicas en ECs se desconoce. Aqu&iacute; mostramos que VEGF promueve p66Shc fosforilaci&oacute;n en Ser36 a trav&eacute;s de la JNK/ERK o camino PKC y Rac1 vinculante a una forma nonphosphorylated de p66Shc en ECs. Agotamiento de p66Shc end&oacute;geno con ARN interferente corto inhibe Rac1 VEGF inducida por actividad y producci&oacute;n de ROS. Fraccionamiento de balsa lip&iacute;dica caveolina-enriquecido demuestra que p66shc desempe&ntilde;a un papel cr&iacute;tico en la fosforilaci&oacute;n de VEGFR2 en balsas lip&iacute;dicas/caveolae as&iacute; como activaci&oacute;n de la quinasa p38MAP aguas abajo. Esto a su vez estimula CE VEGF inducida por migraci&oacute;n, proliferaci&oacute;n y formaci&oacute;n del tubo capilar similar. Estos estudios descubren un papel nuevo de p66Shc como un regulador positivo para ROS-dependiente VEGFR2 se&ntilde;alizaci&oacute;n vinculada a la angiog&eacute;nesis en ECs y sugieren p66Shc como una potencial diana terap&eacute;utica para diversas enfermedades de la angiog&eacute;nesis dependiente.

Nuevo papel de p66Shc en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de VEGF ROS-dependiente y la angiog&eacute;nesis en las c&eacute;lulas endoteliales.

Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) &egrave; una malattia grave e progressiva che solitamente culmina nell&#39;insufficienza cardiaca destra e morte se non trattata. Anche se ci sono stati miglioramenti sostanziali nella nostra comprensione e significativi progressi nella gestione di questa malattia, c&#39;&egrave; una torvo prognosi per i pazienti in fase avanzata di PAH. Delle principali cause di IPA &egrave; aumentata resistenza vascolare polmonare, che si traduce da subito vasocostrizione, rimodellamento eccessivo vascolare polmonare, trombosi in situ e aumentata rigidit&agrave; vascolare polmonare. Oltre alle altre vie di trasduzione del segnale, Ca(2+) segnalazione nelle cellule muscolari lisce di arteria polmonare (PASMCs) svolge un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione di IPA a causa del suo coinvolgimento in entrambi vasocostrizione, attraverso il suo effetto fondamentale della contrazione PASMC e rimodellamento vascolare, attraverso il suo effetto stimolatorio sulla proliferazione PASMC. Espressione alterata, funzione e regolazione dei canali ionici e trasportatori in PASMCs contribuire a un aumento della concentrazione citosolica Ca(2+) e migliorata Ca(2+) segnalazione nei pazienti con PAH. Questa recensione si concentrer&agrave; sul ruolo potenziale patogeno Ca(2+) mobilitazione, regolamento e segnalazione nello sviluppo e nella progressione di IPA.

Nuovi meccanismi di ipertensione arteriosa polmonare: ruolo di segnalazione Ca&sup2;&#x207A;.

&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x9AD8;&#x538B; (PAH) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x4E25;&#x91CD;&#x548C;&#x9010;&#x6B65;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53F3;&#x5FC3;&#x8870;&#x7AED;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5982;&#x679C;&#x4E0D;&#x52A0;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6211;&#x4EEC;&#x7406;&#x89E3;&#x548C;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x5B9E;&#x8D28;&#x7684;&#x6539;&#x5584;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E25;&#x5CFB;&#x9884;&#x540E;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x7684;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x963B;&#x529B;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x54EA;&#x4E2A;&#x7ED3;&#x679C;&#x7EF4;&#x6301;&#x8840;&#x7BA1;&#x6536;&#x7F29;&#x3001; &#x8FC7;&#x5EA6;&#x7684;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x91CD;&#x6784;&#x3001; &#x539F;&#x4F4D;&#x8840;&#x6813;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x52A0;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x521A;&#x5EA6;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x5176;&#x4ED6;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;) &#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8840;&#x7BA1;&#x6536;&#x7F29;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; PASMC &#x6536;&#x7F29;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x7684;&#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x5BF9; PASMC &#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x4F5C;&#x7528;&#x53CA;&#x5176;&#x5173;&#x952E;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D1;&#x6325;&#x4E2D;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E0E;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x66F4;&#x6539;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3001; &#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x548C;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x4F53;&#x5728;&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x4E2D;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x589E;&#x52A0;&#x6E38;&#x79BB;&#x7ECF;&#x53CA;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x60A3;&#x8005;&#x589E;&#x5F3A;&#x7ECF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x5C06;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x7ECF;&#x52A8;&#x5458;&#x3001; &#x8C03;&#x8282;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x9AD8;&#x538B;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#xFF1A; Ca&sup2;&#x207A; &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe and progressive disease that usually culminates in right heart failure and death if left untreated. Although there have been substantial improvements in our understanding and significant advances in the management of this disease, there is a grim prognosis for patients in the advanced stages of PAH. A major cause of PAH is increased pulmonary vascular resistance, which results from sustained vasoconstriction, excessive pulmonary vascular remodeling, in situ thrombosis, and increased pulmonary vascular stiffness. In addition to other signal transduction pathways, Ca(2+) signaling in pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) plays a central role in the development and progression of PAH because of its involvement in both vasoconstriction, through its pivotal effect of PASMC contraction, and vascular remodeling, through its stimulatory effect on PASMC proliferation. Altered expression, function, and regulation of ion channels and transporters in PASMCs contribute to an increased cytosolic Ca(2+) concentration and enhanced Ca(2+) signaling in patients with PAH. This review will focus on the potential pathogenic role of Ca(2+) mobilization, regulation, and signaling in the development and progression of PAH.

New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: role of CaÂ²âº signaling.

Hypertension art&eacute;rielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave et progressive qui culmine habituellement avec insuffisance cardiaque droite et mort si laiss&eacute; non trait&eacute;. Bien qu&#39;il y a eu des am&eacute;liorations substantielles dans nos avanc&eacute;es compr&eacute;hensifs et significatives dans la gestion de cette maladie, il y a un pronostic sombre dans les stades avanc&eacute;s de HAP. Une cause majeure de la PAH est une augmentation de la r&eacute;sistance vasculaire pulmonaire, qui r&eacute;sulte de subi une vasoconstriction excessive remodelage vasculaire pulmonaire, thrombose in situe et augmente la rigidit&eacute; vasculaire pulmonaire. En plus d&#39;autres voies de transduction de signal, Ca(2+) la signalisation dans les cellules musculaires lisses de l&#39;art&egrave;re pulmonaire (CMLAP) joue un r&ocirc;le central dans le d&eacute;veloppement et la progression des HAP en raison de son implication dans les deux une vasoconstriction, par son effet pivot de la contraction de PASMC et un remodelage vasculaire, gr&acirc;ce &agrave; son effet stimulant sur la prolif&eacute;ration des PASMC. Une expression alt&eacute;r&eacute;e, fonction et r&eacute;gulation des canaux ioniques et les transporteurs dans les CMLAP contribuent &agrave; une augmentation de la concentration Ca(2+) cytosolique et renforc&eacute;e Ca(2+) signalisation chez les patients atteints d&#39;HAP. Cet examen portera sur le r&ocirc;le pathog&egrave;ne potentiel de Ca(2+) la mobilisation, la r&eacute;glementation et la signalisation dans le d&eacute;veloppement et la progression des HAP.

Nouveaux m&eacute;canismes de l&#39;hypertension art&eacute;rielle pulmonaire : r&ocirc;le de la signalisation des Ca&sup2;&#x207A;.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere und fortschreitende Erkrankung, die in der Regel in richtige Herzversagen und Tod gipfelt, unbehandelt. Obwohl es erhebliche Verbesserungen in unser Verst&auml;ndnis und erhebliche Fortschritte bei der Verwaltung dieser Krankheit, gibt es eine d&uuml;stere Prognose der Patienten in den fortgeschrittenen Stadien der PAH. Eine der Hauptursachen f&uuml;r PAH ist erh&ouml;hte pulmonale Gef&auml;&szlig;widerstand, welche Ergebnisse von aufrechterhalten, Vasokonstriktion, &uuml;berm&auml;&szlig;ige pulmonale vaskul&auml;re remodeling, in-situ Thrombose und pulmonalen vaskul&auml;ren Steifigkeit erh&ouml;ht. Zus&auml;tzlich zu anderen Signal-Transduktion-Wege spielt Ca(2+) signalisieren in Lungenarterie glatten Muskelzellen (PASMCs) eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Progression der PAH wegen seiner Verstrickung in beiden Vasokonstriktion, durch seine zentrale Wirkung des PASMC Kontraktion, und vaskul&auml;re remodeling, durch seine stimulierende Wirkung auf PASMC Verbreitung. Ge&auml;nderte Ausdruck, Funktion und Regulierung von Ionenkan&auml;len und Transporter in PASMCs dazu beitragen, ein Cytosolisches Ca(2+) Konzentration und verbesserte Ca(2+)-Signalisierung bei Patienten mit PAH. Diesen Bericht konzentriert sich auf die potentiellen pathogene Rolle der Ca(2+) Mobilisierung, Regulierung und signalisieren in der Entwicklung und Progression der PAH.

Neue Mechanismen der pulmonalen arteriellen Hypertonie: Rolle Ca&sup2;&#x207A; zu signalisieren.

&#x80BA;&#x52D5;&#x8108;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x75C7; &#xFF08;PAH&#xFF09; &#x653E;&#x7F6E;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x53F3;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B7B;&#x3067;&#x7D76;&#x9802;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x5EA6;&#x304B;&#x3064;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3068;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x9032;&#x6B69;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x6539;&#x5584;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;PAH &#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x306F;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306F;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x3002;PAH &#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x6301;&#x7D9A;&#x53CE;&#x7E2E;, &#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;, in situ &#x8840;&#x6813;&#x75C7;&#x3068;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x525B;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x62B5;&#x6297;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x80BA;&#x52D5;&#x8108;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE; (PASMCs) &#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306B;&#x3088;&#x308B; PASMC &#x53CE;&#x7E2E;&#x3068;&#x8840;&#x7BA1;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30CD;&#x30B3;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3; PASMC &#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3078;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068; PAH &#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x518D;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F0F;&#x3001;&#x95A2;&#x6570;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30FB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; PASMCs &#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x6607;&#x3068; PAH &#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x52D5;&#x54E1;&#x3001;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x958B;&#x767A;&#x3068; PAH &#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x80BA;&#x52D5;&#x8108;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x75C7;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;: Ca&sup2;&#x207A; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xD3D0; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACE0;&#xD608;&#xC555; (PAH) &#xC67C;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC624;&#xB978;&#xCABD; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC808;&#xC815;&#xC744; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC1C;&#xC804;&#xC774;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAC1C;&#xC120;&#xC744; &#xD560; &#xBE44;&#xB85D; PAH&#xC758; &#xACE0;&#xAE09; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5B4; &#xB461; &#xC8E0; &#xC608; &#xD6C4;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. PAH&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC740; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xD3D0; &#xD608;&#xAD00; &#xC800;&#xD56D;, &#xACB0;&#xACFC; &#xD608;&#xAD00;, &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xD3D0; &#xD608;&#xAD00; &#xAC1C;&#xC7A5;, &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xD608;&#xC804; &#xC99D;&#xACFC; &#xD3D0; &#xD608;&#xAD00; &#xACBD;&#xC9C1;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xD3D0; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD3C9;&#xD65C; &#xADFC; &#xC138;&#xD3EC; (PASMCs)&#xC5D0;&#xC11C; Ca(2+) &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; PASMC &#xC218;&#xCD95; &#xD6A8;&#xACFC; PASMC &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; stimulatory &#xD6A8;&#xACFC; &#xD1B5;&#xD574; &#xAD00; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB450; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC758; &#xAC1C;&#xC785; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; PAH&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC559; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xD568;&#xC218;, &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110; &#xBC0F; Pasmcs&#xC5D0; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30;&#xC758; &#xADDC;&#xC815; cytosolic Ca(2+) &#xB18D;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; Ca(2+) PAH &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC758; Ca(2+) &#xB3D9;&#xC6D0;, &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;, &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; PAH&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xC2E0;&#xD638; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD3D0; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACE0;&#xD608;&#xC555;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;: Ca&sup2;&#x207A; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

La hipertensi&oacute;n arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave y progresiva que generalmente culmina en la insuficiencia card&iacute;aca derecha y muerte si no se tratan. Aunque ha habido mejoras sustanciales en nuestras comprensi&oacute;n y significativos avances en el tratamiento de esta enfermedad, es un sombr&iacute;o pron&oacute;stico para los pacientes en las etapas avanzadas del PAH. Una causa importante de PAH es mayor la resistencia vascular pulmonar, que resulta de sostenido vasoconstricci&oacute;n, remodelado vascular pulmonar excesiva, trombosis in situ y aumenta la rigidez vascular pulmonar. Adem&aacute;s de otras v&iacute;as de transducci&oacute;n de se&ntilde;al, CA se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas musculares lisas de la arteria pulmonar (PASMCs) desempe&ntilde;a un papel central en el desarrollo y progresi&oacute;n de PAH debido a su participaci&oacute;n en ambos vasoconstricci&oacute;n, a trav&eacute;s de su efecto fundamental de la contracci&oacute;n de PASMC y el remodelado vascular, a trav&eacute;s de su efecto estimulante sobre la proliferaci&oacute;n de PASMC. Expresi&oacute;n alterada, funci&oacute;n y regulaci&oacute;n de canales i&oacute;nicos y transportadores en PASMCs contribuyen a una mayor concentraci&oacute;n citos&oacute;lica de CA y CA mayor se&ntilde;alizaci&oacute;n en pacientes con HAP. Esta revisi&oacute;n se centrar&aacute; en el papel pat&oacute;geno potencial de movilizaci&oacute;n CA, regulaci&oacute;n y se&ntilde;alizaci&oacute;n en el desarrollo y progresi&oacute;n de PAH.

Article	Year
Beta-arrestin 2 is required for B1 receptor-dependent post-translational activation of inducible nitric oxide synthase. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology\| PubMed ID: 20228252	2010
Novel role of p66Shc in ROS-dependent VEGF signaling and angiogenesis in endothelial cells. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 22101521	2012
New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: role of CaÂ²âº signaling. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 22245772	2012

Frank Kuhr

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