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Improved Visualization of Lung Metastases at Single Cell Resolution in Mice by Combined <em>In-situ</em> Perfusion of Lung Tissue and X-Gal Staining of <em>lacZ</em>-Tagged Tumor Cells

Metastasis is the main cause of death in the majority of cancer types and consequently a main focus in cancer research. However, the detection of ...

Balgrist University Hospital, Zurich

&#x867D;&#x7136;&#x80BF;&#x7624;&#x5E38;&#x5E38;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;anti-proteolytic &#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x5931;&#x53BB;&#x4E86;&#x52BF;&#x5934;&#x7684;&#x5E7F;&#x8C31;&#x57FA;&#x8D28;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x5931;&#x8D25;&#x540E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5FC5;&#x987B;&#x8C03;&#x6574;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x96C7;&#x7528;&#x4E03;&#x7ED3;&#x6784;&#x7CBE;&#x7EC6;&#x8C03;&#x5236;&#x548C; pharmacokinetically &#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x5408;&#x6210; 4 &#x57FA;&#x4E8E; amidinobenzylamine &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x5177;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x809D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x3002;&#x8FD9;&#x4F53;&#x5185;&#x7B5B;&#x9009;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6216;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#x548C;&#x6297;&#x6548;&#x679C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6CA1;&#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x66F4;&#x6709;&#x529B;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; Xa &#x56E0;&#x5B50;&#x6216;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#x6837;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5728;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x884C;&#x5217;&#x5F0F;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x9AD8;&#x5927;&#x7597;&#x6548;&#x3002;CJ 504 &#x548C; CJ 510 &#x56E0;&#x5B50; Xa &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x65BD;&#x52A0;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4EB2;&#x8FD1;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#xFF08;K (i) = 14 nM &#x4E0E; 8.8 nM&#xFF09; &#x4F46; CJ 504 &#x56E0;&#x5B50; Xa 70-fold &#x66F4;&#x5177;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x5927;&#x529F;&#x6548; (CJ 504 58.8%&#xFF1B; 28.2%&#x4E0E; CJ 510) &#x5173;&#x8054;&#x8D77;&#x6765;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x9664;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x53D7;&#x96C7;&#x5728; nanomolar &#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x6709;&#x4EB2;&#x7F18;&#x5173;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x4F18;&#x5316;&#x7B56;&#x7565;&#x4F18;&#x4E8E;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6297;&#x6548;&#x80FD;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x6539;&#x8FDB;&#x3002;&#x8FD9;&#x6837;&#x7684;&#x5347;&#x503C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BF9;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x7406;&#x6027;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x65B0; anti-proteolytic &#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;

&#x901A;&#x8FC7;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;-&#x4F18;&#x5316;&#x5408;&#x6210;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x6297;&#x6548;&#x679C;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;

Although tumors frequently show elevated protease activities, the concept of anti-proteolytic cancer therapy has lost momentum after failure of clinical trials with broad-spectrum matrix metalloproteinase inhibitors. Thus we need to adapt our design strategies for protease inhibitors. Here, we employed a series of seven structurally fine-modulated and pharmacokinetically closely related synthetic 4-amidinobenzylamine-based inhibitors with distinct selectivity for prototypical serine proteases in a murine T cell lymphoma liver metastasis model. This in vivo screening revealed efficacy of urokinase inhibitors but no correlation between urokinase selectivity or affinity and anti-metastatic effect. In contrast, factor Xa-selective inhibitors were more potent, demonstrating factor Xa or a factor Xa-like serine protease likely to be more determinant in this model. Factor Xa selectivity, but not affinity, significantly improved anti-metastatic efficacy. For example, factor Xa inhibitors CJ-504 and CJ-510 exert similar affinity for factor Xa (K(i)=14 nM versus 8.8 nM) but CJ-504 was 70-fold more selective for factor Xa. This correlated with higher anti-metastatic efficacy (58.8% with CJ-504; 28.2% with CJ-510). Our results show that among the protease inhibitors employed that have affinities in the nanomolar range, the strategy of selectivity-optimization is superior to further improvement of affinity to significantly enhance anti-metastatic efficacy. This appreciation may be important for the future rational design of new anti-proteolytic agents for cancer therapy.

Increase of anti-metastatic efficacy by selectivity- but not affinity-optimization of synthetic serine protease inhibitors.

Bien que les tumeurs montrent fr&eacute;quemment des activit&eacute;s &eacute;lev&eacute;es de prot&eacute;ase, le concept de la th&eacute;rapie de cancer anti-proteolytic a perdu &eacute;lan apr&egrave;s l&#39;&eacute;chec des essais cliniques avec matrice &agrave; large spectre inhibiteurs de la m&eacute;talloprot&eacute;inase. Par cons&eacute;quent, nous devons adapter nos strat&eacute;gies de conception pour les inhibiteurs de la prot&eacute;ase. Ici, nous avons utilis&eacute; une s&eacute;rie de sept structurellement amende modul&eacute;e et pharmacocin&eacute;tiques apparent&eacute;es synth&eacute;tiques 4-amidinobenzylamine-inhibiteurs &agrave; base de s&eacute;lectivit&eacute; distincte des prot&eacute;ases &agrave; s&eacute;rine prototype dans un mod&egrave;le murin de lymphocytes T de m&eacute;tastase lymphome h&eacute;patique. Ce d&eacute;pistage in vivo ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; l&#39;efficacit&eacute; des inhibiteurs de l&#39;urokinase, mais aucune corr&eacute;lation entre l&#39;effet antim&eacute;tastatique ou affinit&eacute; et la s&eacute;lectivit&eacute; de l&#39;urokinase. En revanche, les inhibiteurs du facteur Xa-s&eacute;lectives &eacute;taient plus puissants, ce qui d&eacute;montre le facteur Xa ou une facteur Xa-like s&eacute;rine prot&eacute;ase susceptible d&#39;&ecirc;tre plus d&eacute;terminants dans ce mod&egrave;le. Facteur Xa, s&eacute;lectivit&eacute;, mais pas d&#39;affinit&eacute;, efficacit&eacute; antim&eacute;tastatique am&eacute;lior&eacute;e de mani&egrave;re significative. Par exemple, les inhibiteurs du facteur Xa CJ-504 et CJ-510 exercer une affinit&eacute; similaire pour le facteur Xa (K (i) = 14 nM par rapport &agrave; 8,8 nM) mais CJ-504 a &eacute;t&eacute; 70-fold plus s&eacute;lectif pour le facteur Xa. En corr&eacute;lation avec une efficacit&eacute; plus &eacute;lev&eacute;e antim&eacute;tastatique (58,8 % avec CJ-504 ; 28,2 % avec CJ-510). Nos r&eacute;sultats montrent que, parmi les inhibiteurs de la prot&eacute;ase employ&eacute;es qui ont des affinit&eacute;s dans la plage nanomolaire, la strat&eacute;gie d&#39;optimisation de la s&eacute;lectivit&eacute; est sup&eacute;rieure &agrave; la poursuite de l&#39;am&eacute;lioration de l&#39;affinit&eacute; pour am&eacute;liorer consid&eacute;rablement l&#39;efficacit&eacute; antim&eacute;tastatique. Cette appr&eacute;ciation peut &ecirc;tre importante pour la conception rationnelle de nouveaux agents anti-proteolytic pour le traitement du cancer.

Augmentation d&#39;efficacit&eacute; antim&eacute;tastatique de s&eacute;lectivit&eacute; - mais pas d&#39;affinit&eacute; optimisation des inhibiteurs de prot&eacute;ase de s&eacute;rine synth&eacute;tique.

Obwohl Tumoren h&auml;ufig erh&ouml;hten Protease T&auml;tigkeiten zeigen, hat das Konzept des Anti-proteolytischen Krebstherapie Dynamik nach dem Ausfall von klinischen Pr&uuml;fungen mit Breitspektrum-Matrix Metalloprotease Inhibitoren verloren. Wir m&uuml;ssen daher unsere Design-Strategien f&uuml;r Protease-Inhibitoren anzupassen. Hier haben wir eine Reihe von sieben strukturell fein moduliert und pharmacokinetically eng verwandte synthetische 4-Amidinobenzylamine-basierten Inhibitoren mit unterschiedliche Selektivit&auml;t f&uuml;r prototypische Serinproteasen in einem murinen T-Zell-Lymphom Leber Metastase Modell. Diese in-vivo Screening offenbarte Wirksamkeit des Urokinase-Inhibitoren keine Korrelation zwischen Urokinase Selektivit&auml;t oder Affinit&auml;t und anti-metastatischen Wirkung. Im Gegensatz dazu waren Faktor Xa-selektive Inhibitoren potenter, Faktor Xa oder eine weitere Determinante in diesem Modell werden voraussichtlich Faktor-Xa-&auml;hnliche-Serinproteasen. Faktor Xa Selektivit&auml;t, aber keine Affinit&auml;t, deutlich verbesserte anti-metastatischen Wirksamkeit. Z. B. Faktor-Xa-Hemmer CJ-504 und CJ-510 &uuml;ben &auml;hnliche Affinit&auml;t f&uuml;r Faktor Xa (K (i) = 14 nM gegen&uuml;ber 8,8 nM) aber CJ-504 war 70-fold selektiver f&uuml;r den Faktor Xa. Dies korreliert mit h&ouml;heren anti-metastatischen Wirksamkeit (58,8 % mit CJ-504; 28,2 % mit CJ-510). Unsere Ergebnisse zeigen, dass unter den Protease-Inhibitoren eingesetzt, die im Bereich von Nanomolar Affinit&auml;ten haben, die Strategie der Selektivit&auml;t-Optimierung besser als weitere Verbesserung der Affinit&auml;t zu anti-metastatischen Wirksamkeit erheblich verbessern. Diese Einsch&auml;tzung m&ouml;glicherweise wichtig f&uuml;r die zuk&uuml;nftige rationale Gestaltung der neuen Anti-proteolytischen Agenten f&uuml;r die Krebstherapie.

Erh&ouml;hung der anti-metastatischen Wirksamkeit von Selektivit&auml;t- aber keine Affinit&auml;t-Optimierung der synthetischen Serin-Protease-Inhibitoren.

Anche se i tumori mostrano frequentemente attivit&agrave; di proteasi elevati, il concetto di terapia del cancro anti-proteolytic ha perso slancio dopo il fallimento dei trial clinici con matrice ad ampio spettro metalloproteinase inibitori. Cos&igrave; abbiamo bisogno di adattare le nostre strategie di design per gli inibitori della proteasi. Qui, abbiamo impiegato una serie di sette pharmacokinetically strettamente correlate e strutturalmente ammenda-modulato sintetici 4-amidinobenzylamine-based inibitori con selettivit&agrave; distinti per le proteasi della serina prototipo nel modello murino T cell linfoma fegato metastasi. Questo screening in vivo ha rivelato l&#39;efficacia degli inibitori di urochinasi ma nessuna correlazione tra selettivit&agrave; urochinasi o affinit&agrave; e anti-metastatic effetto. Al contrario, gli inibitori del fattore Xa-selettivo erano pi&ugrave; potenti, dimostrazione di fattore Xa o una fattore Xa-come serina proteasi potrebbe essere pi&ugrave; determinante in questo modello. Fattore Xa selettivit&agrave;, ma non affinit&agrave;, significativamente migliorata anti-metastatic efficacia. Ad esempio, inibitori di fattore Xa CJ-504 e CJ-510 esercitare una simile affinit&agrave; per il fattore Xa (K (i) = 14 nM contro 8,8 nM) ma CJ-504 &egrave; stato 70-fold pi&ugrave; selettivo per il fattore Xa. Questo correlato con maggiore efficacia anti-metastatic (58,8% con CJ-504; 28,2% con CJ-510). I nostri risultati mostrano che tra gli inibitori di proteasi impiegati che hanno affinit&agrave; nella gamma nanomolari, la strategia di ottimizzazione di selettivit&agrave; &egrave; superiore all&#39;ulteriore miglioramento dell&#39;affinit&agrave; per migliorare notevolmente l&#39;efficacia anti-metastatic. Questo apprezzamento pu&ograve; essere importante per il futuro design razionale dei nuovi agenti anti-proteolytic per la terapia del cancro.

Aumento dell&#39;efficacia anti-metastatic di selettivit&agrave; - ma non affinit&agrave;-ottimizzazione di inibitori della proteasi serina sintetico.

&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;anti-proteolytic &#x306E;&#x764C;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x8003;&#x3048;&#x65B9;&#x52E2;&#x3044;&#x7834;&#x58CA;&#x5F8C;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x5E83;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x5931;&#x3063;&#x3066;&#x3057;&#x307E;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x30C7;&#x30B6;&#x30A4;&#x30F3;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x9069;&#x5FDC;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x809D;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x539F;&#x578B;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x660E;&#x77AD;&#x306A;&#x9078;&#x629E;&#x3068; 7 &#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x7F70;&#x91D1;&#x5909;&#x8ABF;&#x304A;&#x3088;&#x3073; pharmacokinetically &#x8FD1;&#x7E01;&#x5408;&#x6210; 4 &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; amidinobenzylamine &#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x306F;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x3084;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3068;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Xa &#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30CB;&#x30C6;&#x30A3;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6539;&#x826F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8981;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; CJ 504 &#x3068; CJ 510 &#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE; &#xFF08;K (i) = 14 nM 8.8 &#x5BFE; nM) &#x304C; CJ 504 &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa 70-fold &#x3088;&#x308A;&#x9078;&#x629E;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x9AD8;&#x3044;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x52B9;&#x679C; &#xFF08;CJ 504 58.8%; CJ 510 28.2 &#xFF05;&#xFF09; &#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x305F;.&#x30CA;&#x30CE;&#x30E2;&#x30EB;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x63A1;&#x7528;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;&#x66F4;&#x306A;&#x308B;&#x5411;&#x4E0A;&#x306B;&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9451;&#x8CDE;&#x306F;&#x764C;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044; anti-proteolytic &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x5408;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x8A2D;&#x8A08;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;-&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x5408;&#x6210;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3002;

&#xC885;&#xC591;&#xC740; &#xC790;&#xC8FC; &#xB192;&#xC740; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC9C0;&#xB9CC;, anti-proteolytic &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xB150; &#xC783;&#xC740; &#xAE30;&#xC138; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328; &#xD6C4; metalloproteinase &#xC800; &#xD574;&#xC81C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB514;&#xC790;&#xC778; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; murine T &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xAC04; &#xC804;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC6D0;&#xD615; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988; 7 &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC8C;&#xAE08; &#xBCC0;&#xC870; &#xBC0F; pharmacokinetically &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; &#xD569;&#xC131; 4-amidinobenzylamine &#xAE30;&#xBC18; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xACE0;&#xC6A9;. &#xC774; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC1D;&#xD600; urokinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; urokinase &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; anti-metastatic &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC694;&#xC778; Xa &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC694;&#xC778; Xa &#xC778;&#xC790; Xa &#xCC98;&#xB7FC; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xACB0;&#xC815; &#xB420; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. Xa &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; anti-metastatic &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC694;&#xC18C;. &#xC778;&#xC790; Xa &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; CJ-504&#xC640; CJ-510 &#xC694;&#xC778; Xa&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558;&#xB294; &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, ((i) K = 14 8.8 &#xB300; &#xB274; &#xBA55;&#xC2DC;&#xCF54; &#xB274; &#xBA55;&#xC2DC;&#xCF54;) CJ-504 70-fold &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC694;&#xC778; Xa &#xC120;&#xD0DD; &#xD588;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xC774; &#xB192;&#xC740; anti-metastatic &#xD6A8;&#xB2A5; (CJ-504 58.8%, CJ-510&#xC73C;&#xB85C; 28.2%)&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xACE0;&#xC6A9; nanomolar &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC9C8;&#xC131;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB294;, &#xC911; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xC804;&#xB7B5; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xD06C;&#xAC8C; anti-metastatic &#xD6A8;&#xB2A5; &#xAC15;&#xD654;&#xB97C; &#xB354;&#xC6B1; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC10;&#xC0AC;&#xB294; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; anti-proteolytic &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xD569;&#xB9AC;&#xC801;&#xC778; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4;-&#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xD569;&#xC131; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; anti-metastatic &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;.

Aunque los tumores muestran con frecuencia actividades de proteasa elevada, el concepto de la terapia anti-proteol&iacute;tica ha perdido impulso despu&eacute;s de la falta de ensayos cl&iacute;nicos con amplio espectro de la matriz metaloproteinasa inhibidores. As&iacute; tenemos que adaptar nuestras estrategias de dise&ntilde;o de inhibidores de la proteasa. Aqu&iacute;, se emple&oacute; una serie de siete bellas estructuralmente modulada y pharmacokinetically estrechamente relacionados sint&eacute;ticas basadas en 4-amidinobenzylamine inhibidores con distinta selectividad por las proteasas de serina protot&iacute;pico en un modelo de met&aacute;stasis hep&aacute;tica de linfoma murino T cell. Esta proyecci&oacute;n en vivo revel&oacute; la eficacia de los inhibidores de la uroquinasa, pero ninguna correlaci&oacute;n entre la selectividad de la uroquinasa o afinidad y efecto anti-metast&aacute;sico. Por el contrario, inhibidores del factor Xa-selectivo fueron m&aacute;s potentes, demostrando el factor Xa o una proteasa de serina Xa-como factor parece ser m&aacute;s determinante en este modelo. Factor Xa selectividad, pero no afinidad, significativamente mayor eficacia anti-metast&aacute;sico. Por ejemplo, los inhibidores del factor Xa CJ-504 y CJ-510 ejercen afinidad similar para el factor Xa (K (i) = 14 nM frente a 8.8 nM) pero CJ-504 fue 70-fold m&aacute;s selectivo para el factor Xa. Esto se correlaciona con mayor eficacia anti-metast&aacute;sico (58,8% con CJ-504; 28,2% con CJ-510). Nuestros resultados muestran que entre los inhibidores de la proteasa empleados que tienen afinidades en el rango nanomolar, la estrategia de optimizaci&oacute;n de la selectividad es superior a otra mejora de afinidad para mejorar significativamente la eficacia anti-metast&aacute;sico. Esta apreciaci&oacute;n puede ser importante para el futuro dise&ntilde;o racional de nuevos agentes anti-proteol&iacute;tica para el tratamiento del c&aacute;ncer.

Aumento de la eficacia anti-metast&aacute;sico por selectividad - pero no afinidad-optimizaci&oacute;n de inhibidores de la proteasa de serina sint&eacute;tico.

&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x578B;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269; (uPA) &#x8868;&#x9762;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;uPAR&#xFF09; &#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x548C; pericellular &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; uPA&#x3001; uPAR &#x5F80;&#x5F80;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x4E0E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x6291;&#x5236;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x964D;&#x4F4E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x8BA2;&#x4E86;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x4E0E; C &#x7EC8;&#x7AEF; 4 amidinobenzylamide &#x6B8B;&#x7559;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x70C8;&#x6027;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; uPA &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x4F18;&#x5316;&#x88AB;&#x9488;&#x5BF9;&#x51CF;&#x5C11;&#x5FEB;&#x901F;&#x6D88;&#x9664;&#x4ECE;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x4E0E;&#x521D;&#x59CB;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x6D41;&#x901A;&#x3002;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x5242;/uPA &#x4E09;&#x7684; x &#x5C04;&#x7EBF;&#x7ED3;&#x6784;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x89E3;&#x51B3;&#x4E86;&#xFF0C;&#x5E76;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x6539;&#x5584;&#x6291;&#x5236;&#x529F;&#x6548;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6700;&#x5F3A;&#x5927;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x884D;&#x751F;&#x7269;&#xFF0C;benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide &#xFF08;&#x6291;&#x5236; 26&#xFF09;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; uPA &#x4E0E;&#x6DC7;&#x7684; 20 &#x725B;&#x7C73;&#x3002;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; lacZ &#x6807;&#x8BB0; HT1080 &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x8089;&#x7624;&#x6A21;&#x578B;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E86;&#x6B64;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;2 X 1.5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;/&#x5929;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5242;&#x91CF;&#x4E0E;&#x63A7;&#x5236; (100%) &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5230; 4.6 + /-1%&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6761;&#x4EF6;&#x6291;&#x5236;&#x5242; 26 &#x8FD8;&#x5927;&#x5927;&#x5EF6;&#x957F;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x800C; 50%&#x7684;&#x4ECE;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B58;&#x6D3B;&#x8D85;&#x8FC7; 117 &#x5929;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x4ECE;&#x5BF9;&#x7167;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6B7B;&#x540E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x79CD;&#xFF0C;43 &#x5929;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5177;&#x4F53;&#x7531;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6291;&#x5236;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x5C0F;&#x8BF4;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x578B;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7269;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5242;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x836F;&#x4EE3;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x6027;&#x80FD;&#x6539;&#x8FDB;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x3002;

The serine protease urokinase-type plasminogen activator (uPA) interacts with a specific receptor (uPAR) on the surface of various cell types, including tumor cells, and plays a crucial role in pericellular proteolysis. High levels of uPA and uPAR often correlate with poor prognosis of cancer patients. Therefore, the specific inhibition of uPA with small molecule active-site inhibitors is one strategy to decrease the invasive and metastatic activity of tumor cells. We have developed a series of highly potent and selective uPA inhibitors with a C-terminal 4-amidinobenzylamide residue. Optimization was directed toward reducing the fast elimination from circulation that was observed with initial analogues. The x-ray structures of three inhibitor/uPA complexes have been solved and were used to improve the inhibition efficacy. One of the most potent and selective derivatives, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (inhibitor 26), inhibits uPA with a Ki of 20 nm. This inhibitor was used in a fibrosarcoma model in nude mice using lacZ-tagged human HT1080 cells, to prevent experimental lung metastasis formation. Compared with control (100%), an inhibitor dose of 2 x 1.5 mg/kg/day reduced the number of experimental metastases to 4.6 +/- 1%. Under these conditions inhibitor 26 also significantly prolonged survival. All mice from the control group died within 43 days after tumor cell inoculation, whereas 50% of mice from the inhibitor-treated group survived more than 117 days. This study demonstrates that the specific inhibition of uPA by these inhibitors may be a useful strategy for the treatment of cancer to prevent metastasis.

Design of novel and selective inhibitors of urokinase-type plasminogen activator with improved pharmacokinetic properties for use as antimetastatic agents.

L&#39;activateur de plasminog&egrave;ne de type urokinase s&eacute;rine prot&eacute;ase (uPA) interagit avec un r&eacute;cepteur sp&eacute;cifique (uPAR) sur la surface de divers types de cellules, y compris les cellules de la tumeur et joue un r&ocirc;le crucial dans la prot&eacute;olyse p&eacute;ricellulaire. Des niveaux &eacute;lev&eacute;s de l&#39;uPA et uPAR souvent associ&eacute;s &agrave; une mauvais pronostic du cancer du sein. Par cons&eacute;quent, l&#39;inhibition sp&eacute;cifique de l&#39;uPA avec petites mol&eacute;cules inhibitrices du site actif est une strat&eacute;gie visant &agrave; r&eacute;duire l&#39;activit&eacute; envahissante et m&eacute;tastatique des cellules tumorales. Nous avons d&eacute;velopp&eacute; une s&eacute;rie d&#39;inhibiteurs de l&#39;uPA tr&egrave;s puissant et s&eacute;lectif avec un r&eacute;sidu de 4-amidinobenzylamide C-terminal. Optimisation visait &agrave; r&eacute;duire l&#39;&eacute;limination rapide de la circulation a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e avec les analogues initiales. Les structures des trois inhibiteur/uPA complexes ont &eacute;t&eacute; r&eacute;solus et ont servi &agrave; am&eacute;liorer l&#39;efficacit&eacute; de l&#39;inhibition. Un des plus puissants et s&eacute;lectifs d&eacute;riv&eacute;s, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (inhibiteur de 26), inhibe l&#39;uPA avec un Ki de 20 nm. Cet inhibiteur a &eacute;t&eacute; utilis&eacute; dans un mod&egrave;le de fibrosarcome chez les souris nues &agrave; l&#39;aide de cellules HT1080 humaines lacZ-tag, pour &eacute;viter la formation de m&eacute;tastases pulmonaires exp&eacute;rimentale. Comparativement aux t&eacute;moins (100 %), une dose de l&#39;inhibiteur de 2 x 1,5 mg/kg/jour a r&eacute;duit le nombre de m&eacute;tastases exp&eacute;rimentales &agrave; 4.6 +/-1 %. Sous inhibiteur de ces conditions 26 prolong&eacute; significativement la survie. Toutes les souris du groupe t&eacute;moin sont morts dans les 43 jours apr&egrave;s inoculation de cellules de tumeur, alors que 50 % des souris du groupe inhibiteur impr&eacute;gn&eacute;es d&#39;insecticide ont surv&eacute;cu plus de 117 jours. Cette &eacute;tude d&eacute;montre que l&#39;inhibition sp&eacute;cifique de l&#39;uPA de ces inhibiteurs peut-&ecirc;tre &ecirc;tre une strat&eacute;gie utile pour le traitement du cancer pour pr&eacute;venir les m&eacute;tastases.

Conception du roman et des inhibiteurs s&eacute;lectifs de l&#39;activateur du plasminog&egrave;ne de type urokinase poss&eacute;dant des propri&eacute;t&eacute;s pharmacocin&eacute;tiques am&eacute;lior&eacute;es pour utilisation comme agents antim&eacute;tastatiques.

Der Serin-Protease Urokinase Plasminogen Aktivator (uPA) interagiert mit einem spezifischen Rezeptor (uPAR) auf der Oberfl&auml;che der verschiedenen Zelltypen, einschlie&szlig;lich Tumor-Zellen, und spielt eine entscheidende Rolle in Pericellular Proteolyse. Hohe uPA und uPAR korrelieren oft mit schlechten Prognose von Krebspatienten. Daher ist die spezifische Hemmung der uPA mit niedermolekularen aktiven-Site-Inhibitoren eine Strategie, die invasive und metastasiertem Aktivit&auml;t der Tumorzellen zu verringern. Wir haben eine Reihe von sehr potenter und selektiver uPA-Inhibitoren mit einer C-terminalen-4-Amidinobenzylamide-R&uuml;ckstand entwickelt. Optimierung richtete sich zur Verringerung der schnellen Beseitigung aus dem Verkehr, die mit anf&auml;nglichen Analoga beobachtet wurde. Die R&ouml;ntgen-Strukturen der drei uPA-Inhibitor/komplexe gel&ouml;st und wurden verwendet, um die Hemmung-Effizienz zu verbessern. Eines der am meisten potenter und selektiver Derivate, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (Inhibitor 26), hemmt uPA mit einem Ki von 20 nm. Dieser Inhibitor nutzte in ein Fibrosarkom-Modell in nackte M&auml;use mit LacZ-Tags HT1080 Humanzellen, experimentelle Lunge Metastasenbildung zu verhindern. Im Vergleich mit Steuerung (100 %), reduziert eine Hemmer-Dosis von 2 x 1,5 mg/kg/Tag die Anzahl der experimentellen Metastasen auf 4,6 &plusmn; 1 %. Unter diesen Bedingungen-Inhibitor verl&auml;ngert 26 deutlich &uuml;berleben. Alle M&auml;use aus der Kontrollgruppe starben innerhalb von 43 Tage nach Tumor Zelle Inokulation, w&auml;hrend 50 % der M&auml;use von der Inhibitor behandelten Gruppe mehr als 117 Tage &uuml;berlebt. Diese Studie beweist, dass die spezifische Hemmung der uPA durch diese Inhibitoren kann eine n&uuml;tzliche Strategie zur Behandlung von Krebs, Metastasen zu verhindern.

Gestaltung von Roman und selektive Inhibitoren der Urokinase Plasminogen Aktivator mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften f&uuml;r den Einsatz als antimetastatic Agenten.

L&#39;attivatore del plasminogeno di serina proteasi tipo urochinasi (uPA) interagisce con un recettore specifico (uPAR) sulla superficie di vari tipi di cellule, tra cui le cellule tumorali e svolge un ruolo cruciale nella pericellulari proteolisi. Alti livelli di uPA e uPAR spesso correlano con la prognosi dei pazienti affetti da cancro. Pertanto, l&#39;inibizione specifica dell&#39;uPA con piccole molecole inibitori sito attivo &egrave; una strategia per ridurre l&#39;attivit&agrave; invasiva e metastatica delle cellule tumorali. Abbiamo sviluppato una serie di uPA altamente potente e selettivo inibitori con un residuo di 4-amidinobenzylamide C-terminale. Ottimizzazione &egrave; stato diretto verso riducendo l&#39;eliminazione veloce dalla circolazione che &egrave; stato osservato con analoghi iniziale. Le strutture dei raggi x di tre complessi di inibitore/uPA sono stati risolti e sono state utilizzate per migliorare l&#39;efficacia dell&#39;inibizione. Uno dei pi&ugrave; potenti e selettivi derivati, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (inibitore 26), inibisce la uPA con un Ki di 20 nm. Questo inibitore &egrave; stato utilizzato in un modello di fibrosarcoma nei topi nudi utilizzando tagged lacZ HT1080 cellule umane, per evitare la formazione di metastasi polmonare sperimentale. Rispetto al controllo (100%), una dose di inibitore di 2 x 1,5 mg/kg al giorno ha ridotto il numero di metastasi sperimentale a 4.6 &plusmn; 1%. Sotto questi inibitore condizioni 26 anche significativamente prolungata sopravvivenza. Tutti i topi del gruppo di controllo &egrave; morto all&#39;interno di 43 giorni dopo l&#39;inoculazione di cellule tumorali, considerando che il 50% dei topi del gruppo di trattati con inibitore &egrave; sopravvissuto pi&ugrave; di 117 giorni. Questo studio dimostra che l&#39;inibizione specifica dell&#39;uPA di questi inibitori possa essere una strategia utile per il trattamento del cancro per prevenire le metastasi.

Disegno del romanzo e selettivi inibitori dell&#39;attivatore del plasminogeno urochinasi-tipo con migliorate propriet&agrave; farmacocinetiche per uso come agenti antimetastatica.

&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x578B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;uPA&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (uPAR) &#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x5404;&#x7A2E;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;UPA &#x3068; uPAR &#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;uPA &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B; 1 &#x3064;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;uPA &#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068; C &#x672B;&#x7AEF; 4 amidinobenzylamide &#x6B8B;&#x6E23;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5FAA;&#x74B0;&#x304B;&#x3089;&#x9AD8;&#x901F;&#x9664;&#x53BB;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3066;&#x6307;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3 &#x3064;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;/uPA &#x932F;&#x4F53;&#x306E; x &#x7DDA;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x3001;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x963B;&#x5BB3;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x3001;benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (26 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;) &#x306E; 1 &#x3064;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; 20 &#x306E; Ki &#x3068; uPA nm&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x80BA;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B; lacZ &#x306E;&#x30BF;&#x30B0;&#x306E; HT1080 &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x8089;&#x816B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5236;&#x5FA1; (100%) &#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;2 x 1.5 mg/kg/&#x65E5;&#x306E;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6295;&#x4E0E;&#x91CF;&#x306F; 4.6 &plusmn; 1% &#x306B;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6570;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x6761;&#x4EF6;&#x963B;&#x5BB3;&#x4E0B; 26 &#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;50% &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6295;&#x4E0E;&#x7FA4;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; 117 &#x65E5;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x5BFE;&#x7167;&#x7FA4;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7A2E;&#x5F8C;&#x306E; 43 &#x65E5;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B; uPA &#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3068;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6539;&#x826F;&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x52D5;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x578B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3002;

&#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease urokinase &#xD615; plasminogen activator (uPA) &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC;)&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; pericellular &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; uPA &#xBC0F; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; &#xC790;&#xC8FC; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC608; &#xC9C0;&#xC758; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xD65C;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; Upa&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC800;&#xD574; &#xCE68;&#xB7B5;&#xACFC; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD55C; &#xC804;&#xB7B5; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; 4-amidinobenzylamide &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC744; &#xD568;&#xAED8; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; uPA &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xCD08;&#xAE30; analogues &#xD568;&#xAED8; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC21C;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE60;&#xB978; &#xC81C;&#xAC70;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. 3 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;/uPA &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; x-&#xC120; &#xAD6C;&#xC870; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. 20 &#xAE30;&#xC640; uPA &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB098; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xB3C4;&#xCCB4;, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (26 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;) nm. &#xC774; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; fibrosarcoma &#xBAA8;&#xB378; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xD3D0; &#xC804;&#xC774; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HT1080 &#xC138;&#xD3EC; lacZ &#xD0DC;&#xADF8;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; (100%)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, 2 x 1.5 mg/kg/day&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xD22C;&#xC5EC; 4.6 &plusmn; 1% &#xC2E4;&#xD5D8; metastases&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; 26 &#xD06C;&#xAC8C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0DD;&#xC950; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; 50% &#xC774;&#xC0C1; 117 &#xC77C; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC740; &#xBC18;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; 42 &#xC77C; &#xC774;&#xB0B4; &#xC0AC;&#xB9DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Upa&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC800;&#xD574; &#xC554; &#xC804;&#xC774; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xC124;&#xACFC; antimetastatic &#xC694;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; pharmacokinetic &#xC18D;&#xC131; urokinase &#xD615; plasminogen activator&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xB514;&#xC790;&#xC778;.

El activador de plasmin&oacute;geno serina proteasa tipo uroquinasa (uPA) interact&uacute;a con un receptor espec&iacute;fico (uPAR) en la superficie de diversos tipos celulares, incluyendo las c&eacute;lulas del tumor y desempe&ntilde;a un papel crucial en la prote&oacute;lisis pericelular. Altos niveles de uPA y uPAR a menudo se correlacionan con el pron&oacute;stico de pacientes con c&aacute;ncer. Por lo tanto, la inhibici&oacute;n espec&iacute;fica de uPA con inhibidores de mol&eacute;cula peque&ntilde;a sitio activo es una estrategia para disminuir la actividad invasiva y metast&aacute;sica de las c&eacute;lulas tumorales. Hemos desarrollado una serie de inhibidores de la uPA altamente potente y selectivo con un residuo de C-terminal 4-amidinobenzylamide. Optimizaci&oacute;n fue dirigida hacia la reducci&oacute;n de la eliminaci&oacute;n r&aacute;pida de la circulaci&oacute;n que se observ&oacute; con an&aacute;logos de la iniciales. Las estructuras de rayos x de tres complejos inhibidor/uPA han sido resueltos y se utilizaron para mejorar la eficacia de la inhibici&oacute;n. Uno de los m&aacute;s potentes y selectivos derivados, benzylsulfonyl-D-Ser-Ser-4-amidinobenzylamide (inhibidor de 26), inhibe la uPA con un Ki de 20 nm. Este inhibidor se utiliz&oacute; en un modelo de fibrosarcoma en ratones desnudos utilizando c&eacute;lulas humanas lacZ-con la etiqueta de HT1080, para evitar la formaci&oacute;n de met&aacute;stasis de pulm&oacute;n experimental. En comparaci&oacute;n con el control (100%), una dosis de inhibidor de 2 x 1,5 mg/kg/d&iacute;a redujo el n&uacute;mero de met&aacute;stasis experimentales a 4.6 +-1%. Bajo estos inhibidor de condiciones 26 tambi&eacute;n perceptiblemente supervivencia prolongada. Todos los ratones del grupo control murieron dentro de 43 d&iacute;as despu&eacute;s de la inoculaci&oacute;n de c&eacute;lulas del tumor, mientras que el 50% de los ratones del grupo tratado con inhibidor sobrevivi&oacute; m&aacute;s de 117 d&iacute;as. Este estudio demuestra que la inhibici&oacute;n espec&iacute;fica de uPA por estos inhibidores puede ser una estrategia &uacute;til para el tratamiento del c&aacute;ncer para evitar la met&aacute;stasis.

Dise&ntilde;o de la novela y los inhibidores selectivos de activador del plasmin&oacute;geno tipo uroquinasa con propiedades farmacocin&eacute;ticas mejoradas para su uso como agentes antimetast&aacute;ticos.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind entscheidend f&uuml;r die Metastasierung von Tumorzellen. Gewebe-Inhibitor der Metalloproteinasen-1 (TIMP-1), ein nat&uuml;rlicher MMP-Hemmer, wurde gezeigt, Metastasierung in verschiedenen Modellen zu reduzieren. Hier wir gepr&uuml;ft, ob umfassendere TIMP-1 in der Leber durch adenoviral Gentransfer erreicht Leber Metastase von zwei unabh&auml;ngigen Tumor-Zelllinien effektiv hemmen werden.

Adenovirus-vermittelte &Uuml;berexpression des Gewebes Inhibitor der Metalloproteinasen-1 in der Leber: wirksamer Schutz gegen T-Zell-Lymphom und Colon-Karzinom-Metastase.

Metalloproteinasi della matrice (MMP) sono critici per la metastasi delle cellule tumorali. Inibitore di tessuto della metalloproteinasi-1 (TIMP-1), un inibitore naturale di MMP, ha dimostrato di ridurre le metastasi in modelli differenti. Qui, abbiamo studiato se livelli aumentati di TIMP-1 nel fegato ottenuto dal trasferimento di geni adenovirali inibiscono efficacemente metastasi epatiche di due linee di cellule tumorali indipendenti.

Adenovirus-mediata sovraespressione di inibitore del tessuto della metalloproteinasi-1 nel fegato: protezione efficace contro le metastasi di carcinoma a cellule T linfoma e del colon.

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;) &#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1 (&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x5929;&#x7136;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x662F;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0D;&#x540C;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1 &#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x809D;&#x810F;&#x53D6;&#x5F97;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5C06;&#x6709;&#x6548;&#x6291;&#x5236;&#x809D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1 &#x5728;&#x809D;&#x810F;&#x4E2D;&#x7684;&#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF1A; &#x6709;&#x6548;&#x4FDD;&#x62A4;&#x9632;&#x6B62; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x548C;&#x7ED3;&#x80A0;&#x7684;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Matrix metalloproteinases (MMPs) are critical for metastasis of tumor cells. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1), a natural MMP inhibitor, was shown to reduce metastasis in different models. Here, we investigated whether increased TIMP-1 levels in the liver achieved by adenoviral gene transfer will effectively inhibit liver metastasis of two independent tumor cell lines.

Adenovirus-mediated overexpression of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in the liver: efficient protection against T-cell lymphoma and colon carcinoma metastasis.

M&eacute;talloprot&eacute;ases matricielles (MMP) sont essentiels pour la m&eacute;tastase des cellules tumorales. Inhibiteur tissulaire des m&eacute;talloprot&eacute;inases-1 (TIMP-1), un inhibiteur naturel de la MMP, a &eacute;t&eacute; montr&eacute; pour r&eacute;duire la m&eacute;tastase dans diff&eacute;rents mod&egrave;les. Ici, nous avons examin&eacute; si une augmentation des niveaux de TIMP-1 dans le foie par transfert de g&egrave;nes viraux emp&ecirc;chera efficacement m&eacute;tastases h&eacute;patiques de deux lign&eacute;es de cellules tumorales ind&eacute;pendant.

Ad&eacute;novirale la surexpression de l&#39;inhibiteur tissulaire des m&eacute;talloprot&eacute;inases-1 dans le foie : une protection efficace contre les m&eacute;tastases de cancer lymphome et le c&ocirc;lon lymphocytes.

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;Mmp&#xFF09; &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Timp &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-1 (TIMP-1&#xFF09;&#x3001;&#x81EA;&#x7136;&#x306E; MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9054;&#x6210;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x5897;&#x52A0; timp-1 &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B; 2 &#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x809D;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-1 &#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A3;&#x30EB;&#x30B9;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;: T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3002;

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMPs)&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC804;&#xC774; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Metalloproteinases-1 (TIMP 1), &#xCC9C;&#xC5F0; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; adenoviral &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2EC;&#xC131; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; TIMP 1 &#xC218;&#xC900; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xAC04; &#xC804;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;.

Metalloproteinases-1 &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; overexpression: T-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xBC0F; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xC804;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xBCF4;&#xD638;.

Metaloproteinasas de la matriz (MMP) son cr&iacute;ticas para la met&aacute;stasis de las c&eacute;lulas tumorales. Inhibidor de tejido de metaloproteinasas-1 (TIMP-1), un inhibidor natural de MMP, fue demostrado para reducir la met&aacute;stasis en diferentes modelos. Aqu&iacute;, hemos investigado si aumento de los niveles de TIMP-1 en el h&iacute;gado mediante transferencia g&eacute;nica adenoviral efectivamente inhiben la met&aacute;stasis hep&aacute;tica de dos l&iacute;neas de c&eacute;lulas de tumor independiente.

Mediada por adenovirus sobreexpresi&oacute;n del inhibidor de tejido de metaloproteinasas-1 en el h&iacute;gado: una protecci&oacute;n eficaz contra la met&aacute;stasis de carcinoma c&eacute;lulas T linfoma y colon.

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF09;&#xFF0C;&#x548C;&#x660E;&#x80F6;&#x9176; &#xFF08;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9&#xFF09;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x764C;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x5DF2;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x5931;&#x671B;&#x3002;&#x800C;&#x8BBE;&#x60F3;&#x5F88;&#x591A;&#x7406;&#x7531;&#x6765;&#x89E3;&#x91CA;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x662F;&#x764C;&#x75C7;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x548C;&#x67D0;&#x4E9B;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4EE3;&#x8868;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x534F;&#x5546;&#x4E00;&#x81F4;&#x610F;&#x89C1;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6B64;&#x524D;&#x62A5;&#x9053;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x6307;&#x5B9A;&#x67D0;&#x4EBA; 3 CT &#x662F;&#x660E;&#x80F6;&#x9176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC; SB 3 CT (5-50 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4; /d) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x5F3A;&#x6548;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x809D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x589E;&#x52A0; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x660E;&#x80F6;&#x9176;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x8868;&#x793A;&#x6709;&#x671B;&#x6210;&#x4E3A;&#x6210;&#x529F;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x57FA;&#x4E8E;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x660E;&#x80F6;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

Matrix metalloproteinases (MMPs), and in particular gelatinases (MMP-2 and MMP-9), play a key role in cancer progression. However, clinical trials in which MMP inhibitors were tested in cancer patients have been disappointing. Whereas many reasons have been postulated to explain the failure of the clinical trials, lack of inhibitor selectivity was a major limitation. Thus, despite the consensus opinion that MMP-mediated proteolysis is essential for cancer progression and that certain MMPs represent important targets for intervention, effective and selective inhibition of those MMPs remains a major challenge in drug development. We previously reported the first mechanism-based MMP inhibitor, designated SB-3CT, which is a selective gelatinase inhibitor. Here we report that SB-3CT (5-50 mg/kg/d) is a potent inhibitor of liver metastasis and increases survival in an aggressive mouse model of T-cell lymphoma. This study shows that mechanism-based inhibition of gelatinases represents a novel approach to inhibitor design that promises to be a successful anticancer therapy.

Antimetastatic activity of a novel mechanism-based gelatinase inhibitor.

Metaloproteinasas de la matriz (MMP), y en particular matrilisina (MMP-2 y MMP-9), desempe&ntilde;an un papel clave en la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer. Sin embargo, los ensayos cl&iacute;nicos en que MMP inhibidores fueron probados en pacientes con c&aacute;ncer han sido decepcionantes. Mientras que muchas razones se han postulado para explicar el fracaso de los ensayos cl&iacute;nicos, falta de selectividad de inhibidor fue una limitaci&oacute;n importante. As&iacute;, a pesar de la opini&oacute;n de consenso que prote&oacute;lisis mediada por MMP es esencial para la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer y que algunas MMPs son objetivos importantes para la intervenci&oacute;n, inhibici&oacute;n selectiva y eficaz de las MMPs sigue siendo un desaf&iacute;o importante en el desarrollo de f&aacute;rmacos. Divulgamos previamente el primer basado en mecanismos MMP inhibidor, se&ntilde;alado SB-3 CT, que es un inhibidor selectivo de la gelatinasa. Aqu&iacute; divulgamos que CT SB-3 (5-50 mg/kg/d) es un potente inhibidor de la met&aacute;stasis hep&aacute;tica y aumenta la supervivencia en un modelo de rat&oacute;n agresiva de linfoma T-cell. Este estudio demuestra que basadas en el mecanismo de inhibici&oacute;n de matrilisina representa un nuevo enfoque para el dise&ntilde;o de inhibidor que promete ser una exitosa terapia contra el c&aacute;ncer.

Actividad antimetast&aacute;ticos de un inhibidor de la novela gelatinasa basado en mecanismos.

M&eacute;talloprot&eacute;inases matricielles (MMP), et en particulier les g&eacute;latinases (MMP-9 et MMP-2), jouer un r&ocirc;le cl&eacute; dans la progression du cancer. Cependant, les essais cliniques dans laquelle MMP inhibiteurs ont &eacute;t&eacute; test&eacute;s chez les patients canc&eacute;reux ont &eacute;t&eacute; d&eacute;cevants. Alors que plusieurs raisons ont postul&eacute; pour expliquer l&#39;&eacute;chec des essais cliniques, manque de s&eacute;lectivit&eacute; de l&#39;inhibiteur est une limitation majeure. Ainsi, malgr&eacute; l&#39;opinion d&#39;accord que cette prot&eacute;olyse m&eacute;di&eacute;e par MMP est essentielle pour la progression du cancer et que certaines MMP repr&eacute;sente des cibles importantes d&#39;intervention, l&#39;inhibition s&eacute;lective et efficace de ces MMP demeure un d&eacute;fi majeur dans le d&eacute;veloppement de m&eacute;dicaments. Nous avons d&eacute;j&agrave; indiqu&eacute; que le premier m&eacute;canisme MMP inhibiteur, d&eacute;sign&eacute; SB-3 CT, qui est un inhibiteur s&eacute;lectif de g&eacute;latinase. Nous rapportons ici que SB-3 CT (5-50 mg/kg/j) est un puissant inhibiteur des m&eacute;tastases h&eacute;patiques et augmente la survie dans un mod&egrave;le de souris agressive du lymphome T. Cette &eacute;tude montre qu&#39;ax&eacute;e sur le m&eacute;canisme de l&#39;inhibition des g&eacute;latinases repr&eacute;sente une nouvelle approche &agrave; la conception d&#39;inhibiteur qui promet d&#39;&ecirc;tre une th&eacute;rapie anticanc&eacute;reuse r&eacute;ussie.

Antim&eacute;tastatique activit&eacute; d&#39;un inhibiteur novatrice ax&eacute;e sur le m&eacute;canisme de g&eacute;latinase.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), und vor allem Gelatinases (MMP-2 und MMP-9), spielen eine Schl&uuml;sselrolle im Fortschreiten. Klinische Studien, in denen, die MMP Inhibitoren bei Krebspatienten getestet wurden, waren jedoch entt&auml;uschend. W&auml;hrend viele Gr&uuml;nde postuliert worden, haben das Scheitern der klinischen Pr&uuml;fungen zu erkl&auml;ren, war der Mangel an Inhibitor Selektivit&auml;t eine erhebliche Einschr&auml;nkung. So bleibt trotz der Konsensus-Meinung, dass die MMP-vermittelte Proteolyse ist essenziell f&uuml;r Fortschreiten und bestimmte MMPs wichtige Ziele f&uuml;r die Intervention darstellen, wirksame und selektive Hemmung der diese MMPs eine gro&szlig;e Herausforderung in der Medikamentenentwicklung. Wir berichteten bereits die erste Mechanismus basierende MMP Inhibitor, bezeichnete SB-3 CT, die eine selektive Gelatinase-Inhibitor. Hier berichten wir, die SB-3 CT (5-50 mg/kg/d) ist ein potenter Inhibitor der Leber Metastase und erh&ouml;ht die &uuml;berleben in einem aggressiven Mausmodell der T-Zell-Lymphom. Diese Studie zeigt, dass die Wirkmechanismen Hemmung der Gelatinases einen neuartigen Ansatz zur Inhibitor darstellt, die zu einer erfolgreichen Anti-Krebs-Therapie zu werden verspricht.

Antimetastatic T&auml;tigkeit von einem neuartigen Wirkmechanismen Gelatinase-Inhibitor.

Metalloproteinasi della matrice (MMP), e in particolare gelatinases (MMP-2 e MMP-9), gioca un ruolo chiave nella progressione del cancro. Tuttavia, studi clinici in cui MMP inibitori sono stati testati in pazienti affetti da cancro sono stati deludenti. Considerando che molti motivi sono state postulate per spiegare il fallimento di cliniche, mancanza di selettivit&agrave; inibitore era una limitazione importante. Cos&igrave;, nonostante il parere di consenso che proteolisi mediata da MMP sono essenziale per la progressione del cancro e che taluni MMP rappresentano obiettivi importanti per l&#39;intervento, efficacia e selettiva inibizione di quelli MMP rimane una sfida importante nello sviluppo della droga. Abbiamo segnalato in precedenza il primo meccanismo basato MMP inibitore, designato SB-3 CT, che &egrave; un inibitore selettivo gelatinasi. Qui riportiamo che SB-3 CT (5-50 mg/kg/d) &egrave; un potente inibitore delle metastasi epatiche e aumenta la sopravvivenza in un modello murino aggressivo di linfoma a cellule T. Questo studio dimostra che basate sul meccanismo di inibizione di gelatinases rappresenta un nuovo approccio al design di inibitore che promette di essere una successo terapia antitumorale.

Attivit&agrave; antimetastatica di un inibitore di romanzo basato su meccanismo gelatinasi.

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;Mmp&#xFF09; &#x3068;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3067;&#x518D;&#x751F; gelatinases &#xFF08;MMP 2 &#x304A;&#x3088;&#x3073; mmp-9)&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E; MMP &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x304C;&#x5931;&#x671B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7406;&#x7531;&#x304C;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5236;&#x9650;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x3068;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; MMPs &#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x305D;&#x306E; MMP &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30B9;&#x610F;&#x898B;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; Mmp &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x85AC;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x6B8B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30BC;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3; SB 3 CT &#x6307;&#x5B9A;&#x6700;&#x521D;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5831;&#x544A; SB 3 CT (5 &#x301C; 50 mg/kg/d) &#x809D;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F; gelatinases &#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6210;&#x529F;&#x3092;&#x7D04;&#x675F;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x8A2D;&#x8A08;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x30BC;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMPs), gelatinases (MMP 2 &#xBC0F; MMP 9) &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xD788; &#xD558; &#xACE0;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC740; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB294; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2E4;&#xB9DD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC774;&#xC720;&#xB85C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; postulated &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;, &#xBC18;&#xBA74; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; &#xC8FC;&#xC694; &#xD55C;&#xACC4;&#xB294;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, MMP &#xC911;&#xC7AC; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xADF8;&#xB294; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218; &#xBC0F; &#xD2B9;&#xC815; MMPs &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC77C;&#xCE58; &#xC758;&#xACAC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; Mmps&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xACFC;&#xC81C;&#xB97C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; gelatinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB294; SB-3 &#xCF54;&#xB124;&#xD2F0;&#xCEF7; &#xC9C0;&#xC815;&#xC744; &#xBCF4;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; SB-3 &#xCF54;&#xB124;&#xD2F0;&#xCEF7; (5-50 mg/kg/d) &#xAC04; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC774;&#xBA70;, T-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885;&#xC758; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xAC00; gelatinases &#xC5B5;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB420; &#xAC83;&#xC744; &#xC57D;&#xC18D; &#xD558;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xC124; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; gelatinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; antimetastatic &#xD65C;&#xB3D9;.

&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0E;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8840;&#x6DB2;&#x51DD;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x5668;&#x5DF2;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6297;&#x51DD;&#x8840;&#x5242;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#xFF08;&#x6813;&#x5242;&#xFF09; &#x4E4B;&#x95F4;&#x6709;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;-&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x5408;&#x6210;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6F5C;&#x80FD;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5E72;&#x6270;&#x8840;&#x51DD;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7684;&#x4E00;&#x5927;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6297;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x8FBE;&#x3001; &#x9AD8;&#x5EA6;&#x5177;&#x4F53; 3-amidinophenylalanine &#x578B;&#x6813;&#x5242;&#xFF0C;WX-FX4&#xFF0C;&#x5F31;&#x6297;&#x51DD;&#x8840;&#x65F6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x65E2;&#x5B9A;&#x6813;&#x5242;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5982; DX-9065a&#xFF0C;&#x6D3B;&#x5316;&#x90E8;&#x5206;&#x51DD;&#x8840;&#x6D3B;&#x9176;&#x65F6;&#x95F4;&#x3001; &#x51DD;&#x8840;&#x9176;&#x539F;&#x65F6;&#x95F4;&#x3001; prothrombinase &#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x51DD;&#x8840;&#x65F6;&#x95F4;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x3002;WX-FX4 &#xFF08;&#x6BCF;&#x5929;&#x4E24;&#x6B21; 1.5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09; &#x4E0E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x809D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684; DBA/2 &#x5C0F;&#x9F20; (&gt; 90%)&#xFF0C;&#x81EA;&#x4F53; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x548C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x8089;&#x7624; CD1 nu/nu &#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;&gt; 60%&#xFF09; &#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x6297;&#x51DD;&#x8840;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x65E5;&#x5E38;&#x6CBB;&#x7597; 100 &#x591A;&#x5929;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5927;&#x91CF;&#x751F;&#x5B58;&#x5229;&#x76CA;&#x65E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51FA;&#x8840; anomalities&#x3002;&#x6813;&#x5242;-&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5177;&#x6709;&#x9AD8;&#x6548;&#x5927;&#x6F5C;&#x529B;&#x65E0;&#x51DD;&#x8840;&#x76F8;&#x5173;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x764C;&#x5242;&#x4EE3;&#x8868;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x65B0;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

&#x6709;&#x6548;&#x6291;&#x5236;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x5EF6;&#x957F;&#x5F31;&#x6297;&#x51DD;&#x8840;&#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50; Xa &#x7279;&#x5B9A;&#x5408;&#x6210;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;

Clinical and experimental evidence suggests that the blood coagulation system is involved in the dissemination of malignant tumors. Consequently, anticoagulant agents have been tested as metastasis suppressors in experimental models. Recently, we have found a close correlation between factor Xa (FXa)-specificity of a series of synthetic serine protease inhibitors and their anti-metastatic potential in a murine T-cell lymphoma metastasis model. Interference of such inhibitors with blood-coagulation may represent a major experimental and clinical obstacle. Here, we test anti-metastatic effects of a recently developed, highly specific 3-amidinophenylalanine-type FXa inhibitor, WX-FX4, with weaker anticoagulant activity when compared to well-established FXa inhibitors, such as DX-9065a, as measured by the activated partial thromboplastin time, prothrombin time, prothrombinase complex activity, and coagulation time. Treatment of mice with WX-FX4 (1.5 mg/kg twice daily) led to significant reduction of experimental liver metastasis of a syngeneic T-cell lymphoma in DBA/2 mice (> 90%), and of experimental lung metastasis of a human fibrosarcoma in CD1 nu/nu mice (> 60%). Due to its relatively low anticoagulant activity, daily treatment over 100 days was possible, leading to significant survival benefits without inducing bleeding anomalities. FXa-inhibitors with highly efficient anti-metastatic potential without coagulation-related side effects may represent important new tools as anticancer agents.

Effective inhibition of experimental metastasis and prolongation of survival in mice by a potent factor Xa-specific synthetic serine protease inhibitor with weak anticoagulant activity.

Cliniques et exp&eacute;rimentales sugg&egrave;rent que le syst&egrave;me de coagulation du sang est impliqu&eacute; dans la diffusion des tumeurs malignes. En cons&eacute;quence, les agents anticoagulants ont &eacute;t&eacute; test&eacute;s suppresseurs de m&eacute;tastase dans des mod&egrave;les exp&eacute;rimentaux. R&eacute;cemment, nous avons trouv&eacute; une corr&eacute;lation &eacute;troite entre le facteur Xa (FXa)-sp&eacute;cificit&eacute; d&#39;une s&eacute;rie d&#39;inhibiteurs de prot&eacute;ase de s&eacute;rine synth&eacute;tiques et leur potentiel antim&eacute;tastatique dans un mod&egrave;le murin de la m&eacute;tastase du lymphome T-cell. Interf&eacute;rence de ces inhibiteurs de sang-coagulation peut repr&eacute;senter un obstacle majeur d&#39;exp&eacute;rimental et clinique. Ici, nous testons anti-m&eacute;tastatique effets d&#39;a r&eacute;cemment mis au point, tr&egrave;s sp&eacute;cifique 3-amidinophenylalanine-type FXa inhibiteur, WX-FX4, avec une activit&eacute; anticoagulante plus faible comparativement aux inhibiteurs de FXa bien &eacute;tablis, tels que DX-9065a, telle que mesur&eacute;e par le temps de c&eacute;phaline activ&eacute;e, le temps de prothrombine, activit&eacute; complexe prothrombinase et temps de coagulation. Traitement des souris avec WX-FX4 (1,5 mg/kg deux fois par jour) a conduit &agrave; une r&eacute;duction significative de l&#39;exp&eacute;rimental m&eacute;tastases h&eacute;patiques d&#39;un lymphome &agrave; cellules T syng&eacute;nique DBA/2 souris (&amp;gt; 90 %) et de m&eacute;tastases pulmonaires exp&eacute;rimentale d&#39;un Fibrosarcome humaine chez des souris CD1 nu/nu (&amp;gt; 60 %). En raison de sa faible activit&eacute; anticoagulante, traitement quotidien pendant 100 jours &eacute;tait possible, conduisant &agrave; des prestations de survie significatif sans provoquer de saignements anomalities. FXa-inhibiteurs avec un potentiel antim&eacute;tastatique hautement efficace sans effets secondaires li&eacute;s &agrave; la coagulation pourraient repr&eacute;senter des outils importants de nouveaux agents anticanc&eacute;reux.

Inhibition efficace de m&eacute;tastase exp&eacute;rimentaux et prolongation de la survie chez les souris par un inhibiteur de prot&eacute;ase de s&eacute;rine synth&eacute;tique puissant facteur Xa sp&eacute;cifiques avec une faible activit&eacute; anticoagulante.

Klinische und experimentelle Hinweise darauf, dass das Blut-Gerinnung-System zur Verbreitung von malignen Tumoren beteiligt ist. Folglich wurden gerinnungshemmende Mittel als Unterdr&uuml;cker der Metastasierung in experimentelle Modelle getestet. Vor kurzem haben wir eine enge Korrelation zwischen Faktor Xa (FXa) gefunden-Spezifit&auml;t einer Reihe von synthetischen Serin-Protease-Inhibitoren und ihre anti-metastatischen Potential in einem murinen T-Zell-Lymphom-Metastase-Modell. Beeintr&auml;chtigung der Blutgerinnung solche Inhibitoren kann ein gro&szlig;es Hindernis f&uuml;r experimentelles und Klinisches vertreten. Hier testen wir anti-metastatischen Effekte eine neu entwickelte, hochspezifische 3-Amidinophenylalanine-Typ FXa Inhibitor, WX-FX4 mit schw&auml;cheren Antikoagulans Aktivit&auml;t im Vergleich zu etablierten FXa-Hemmern, wie DX-9065a, gemessen an den aktivierten partial Thromboplastin Time, Prothrombinzeit Prothrombinase komplexe T&auml;tigkeit und Gerinnungszeit. Behandlung von M&auml;usen mit WX-FX4 (1,5 mg/kg zweimal t&auml;glich) f&uuml;hrte zu erheblichen Reduktion der experimentellen Leber Metastase der ein syngenen T-Zell-Lymphom in DBA/2-M&auml;use (&gt; 90 %) und der experimentellen Lunge Metastasierung von einem menschlichen Fibrosarkom CD1 Nu/Nu M&auml;usen (&gt; 60 %). Durch seine relativ geringe gerinnungshemmende waren t&auml;gliche Behandlung &uuml;ber 100 Tage m&ouml;glich, f&uuml;hrt zu signifikanten &Uuml;berlebensvorteil ohne damit Blutungen Anomalities. FXa-Hemmer mit hoch effizienten anti-metastatischen Potential ohne Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Koagulation k&ouml;nnen wichtige neue Instrumente als Anti-Krebs-Bevollm&auml;chtigte vertreten.

Wirksame Hemmung der experimentellen Metastasierung und Verl&auml;ngerung des &Uuml;berlebens bei M&auml;usen durch einen starken Faktor Xa-spezifischen synthetischen Serin-Proteasen-Inhibitor mit schwache gerinnungshemmende Wirkung.

Evidenze cliniche e sperimentali suggeriscono che il sistema di coagulazione del sangue &egrave; coinvolto nella diffusione dei tumori maligni. Di conseguenza, agenti anticoagulanti sono stati testati come soppressori di metastasi in modelli sperimentali. Recentemente, abbiamo trovato una stretta correlazione tra fattore Xa (FXa)-specificit&agrave; di una serie di inibitori della proteasi serina sintetiche e loro potenziale anti-metastatic nel modello murino T-cell lymphoma metastasi. Interferenze di tali inibitori della coagulazione del sangue possono rappresentare un importante ostacolo sperimentale e clinico. Qui, il test anti-metastatic effetti di un sviluppata di recente, altamente specifico 3-amidinophenylalanine-tipo FXa inibitore, WX-FX4, con attivit&agrave; anticoagulante pi&ugrave; debole rispetto agli inibitori FXa consolidati, come DX-9065a, misurata con il tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di protrombina, dipendente16 complessa attivit&agrave; e tempo di coagulazione. Trattamento di topi con WX-FX4 (1,5 mg/kg due volte al giorno) ha portato alla riduzione significativa delle metastasi epatiche sperimentale di un linfoma a cellule T Carlo in DBA/2 mouse (&amp;gt; 90%) e di metastasi polmonare sperimentale di un fibrosarcoma umano nei topi di nu/nu CD1 (&amp;gt; 60%). A causa della sua relativamente bassa attivit&agrave; anticoagulante, oltre 100 giorni di trattamento quotidiano era possibile, che porta a benefici significativi di sopravvivenza senza indurre sanguinamento anomalities. FXa-inibitori con potenziale anti-metastatic altamente efficiente senza effetti collaterali correlati a coagulazione possono rappresentare nuovi importanti strumenti come agenti antitumorali.

Efficacia inibizione delle metastasi sperimentale e prolungamento di sopravvivenza nei topi da un inibitore della proteasi serina sintetico potente fattore Xa-specifici con debole attivit&agrave; anticoagulante.

&#x81E8;&#x5E8A;&#x3067;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6DB2;&#x51DD;&#x56FA;&#x7CFB;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x666E;&#x53CA;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x6297;&#x51DD;&#x56FA;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa (&#x8CB4;&#x793E;) &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;-&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x5E72;&#x6E09;&#x8840;&#x6DB2;&#x51DD;&#x56FA;&#x3092;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x90E8;&#x5206;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30DC;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x6642;&#x9593;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30D3;&#x30F3;&#x6642;&#x9593;&#x3001;prothrombinase &#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x51DD;&#x56FA;&#x6642;&#x9593;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B; DX 9065a &#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x8CB4;&#x793E;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x304C;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5F31;&#x3044;&#x6297;&#x51DD;&#x56FA;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5264;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;&#x7279;&#x5B9A; 3 amidinophenylalanine &#x578B;&#x8CB4;&#x793E;&#x3001;WX FX4 &#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6CBB;&#x7642; WX FX4 &#xFF08;1.5 mg/kg 1 &#x65E5; 2 &#x56DE;&#xFF09; &#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x809D;&#x8EE2;&#x79FB; dba/2 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#xFF08;&#x76EE; 90 &#xFF05;&#xFF09;&#x3001;&#x540C;&#x7CFB;&#x578B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x3068;&#x306F;&#x3072;&#x3068;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x8089;&#x816B; CD1 nu/nu &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#xFF08;&#x76EE; 60 &#xFF05;&#xFF09; &#x3067;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x80BA;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x4F4E;&#x6297;&#x51DD;&#x56FA;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6BCE;&#x65E5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642; 100 &#x65E5;&#x9593;&#x306F;&#x4F7F;&#x3044;&#x5206;&#x3051;&#x308B;&#x306E;&#x51FA;&#x8840;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8CB4;&#x793E;-&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x51DD;&#x56FA;&#x95A2;&#x9023;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306A;&#x3057;&#x9AD8;&#x52B9;&#x7387;&#x306A;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Xa &#x56FA;&#x6709;&#x5408;&#x6210;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x5F31;&#x3044;&#x6297;&#x51DD;&#x56FA;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x3002;

&#xC784;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70; &#xD608;&#xC561; &#xC751;&#xACE0; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBCF4;&#xAE09;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD56D; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xC9C4;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC694;&#xC778; Xa (&#xD329;&#xC2A4;) &#xC0AC;&#xC774; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC6B4; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;-&#xD569;&#xC131; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; murine T-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xC804;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; anti-metastatic &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC758; &#xC77C;&#xB828;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;. &#xD608;&#xC561; &#xC751;&#xACE0;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC758; &#xAC04;&#xC12D; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xACFC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC57D;&#xD55C; &#xD56D; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBD80;&#xBD84; thromboplastin &#xC2DC;&#xAC04;, &#xD504;&#xB85C;&#xD2B8; &#xC2DC;&#xAC04;, prothrombinase &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC751;&#xACE0; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; DX 9065a &#xB4F1; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xD329;&#xC2A4; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; anti-metastatic &#xD6A8;&#xACFC; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB41C;, &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778; 3 amidinophenylalanine &#xD0C0;&#xC785; &#xD329;&#xC2A4; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, WX fx4&#xC758; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. WX-FX4 (1.5 mg/kg &#xB9E4;&#xC77C; &#xB450; &#xBC88;)&#xC640; &#xC950;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; DBA/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (&amp;gt; 90%)&#xC758; syngeneic T-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; fibrosarcoma CD1 &#xB274;/&#xB274; &#xC950; (&amp;gt; 60%)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xD3D0; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xAC04; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; &#xD56D; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC77C; &#xCE58;&#xB8CC; 100 &#xC77C; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC00;&#xB2A5;, &#xCD9C;&#xD608; anomalities &#xC720;&#xB3C4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC874; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD329;&#xC2A4;-&#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, &#xC751;&#xACE0; &#xAD00;&#xB828; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xC5C6;&#xC774; &#xACE0;&#xD6A8;&#xC728; anti-metastatic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC554; &#xB300;&#xB9AC;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC804;&#xC774; &#xBC0F; &#xC57D;&#xD55C; &#xD56D; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC694;&#xC778; Xa &#xD2B9;&#xC815; &#xD569;&#xC131; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874;&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5;.

Evidencia cl&iacute;nica y experimental sugiere que el sistema de coagulaci&oacute;n de la sangre est&aacute; implicado en la diseminaci&oacute;n de tumores malignos. En consecuencia, los agentes anticoagulantes han sido probados como supresores de met&aacute;stasis en modelos experimentales. Recientemente, hemos encontrado una estrecha correlaci&oacute;n entre el factor Xa (FXa)-especificidad de una serie de inhibidores de la proteasa de serina sint&eacute;tico y su potencial anti-metast&aacute;sico en un modelo murino de met&aacute;stasis de linfoma de c&eacute;lulas T. Interferencia de estos inhibidores de la coagulaci&oacute;n sangu&iacute;nea puede representar un obst&aacute;culo experimental y cl&iacute;nico. Aqu&iacute;, probamos los efectos anti-metast&aacute;sico de un recientemente desarrollado, altamente espec&iacute;fico inhibidor de FXa 3-amidinophenylalanine-tipo, WX-FX4, con actividad anticoagulante m&aacute;s d&eacute;bil en comparaci&oacute;n con inhibidores de FXa bien establecidos, como DX-9065a, seg&uacute;n lo medido por el tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de protrombina, actividad complejo protrombinasa y tiempo de coagulaci&oacute;n. Tratamiento de ratones con WX-FX4 (1,5 mg/kg dos veces al d&iacute;a) llev&oacute; a una reducci&oacute;n significativa de la met&aacute;stasis hep&aacute;tica experimental de un linfoma de c&eacute;lulas T syngeneic en ratones DBA/2 (&gt; 90%) y de met&aacute;stasis del pulm&oacute;n experimental de un fibrosarcoma humano en ratones de nu/nu CD1 (&gt; 60%). Debido a su poca actividad anticoagulante, tratamiento diario durante 100 d&iacute;as era posible, conduce a beneficios significativos de supervivencia sin inducir sangrado anomalities. Inhibidores de FXa con alta eficiencia potencial anti-metast&aacute;sico sin efectos secundarios relacionados con la coagulaci&oacute;n pueden representar importantes nuevas herramientas como agentes anticancer&iacute;genos.

Eficaz inhibici&oacute;n de met&aacute;stasis experimental y prolongaci&oacute;n de la supervivencia en ratones por un inhibidor de proteasa de serina sint&eacute;tico potente factor Xa espec&iacute;ficas con d&eacute;bil actividad anticoagulante.

L1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x5206;&#x5B50;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; L1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5728;&#x5987;&#x79D1;&#x6076;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BC4;&#x4EF7; L1&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x589E;&#x6B96;&#x548C; L1 &#x9633;&#x6027;&#x4EBA; SKOV3ip &#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x7597;&#x6548;&#x7684; L1 11A &#x5BF9;&#x8179;&#x8154; SKOV3ip &#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x8C03;&#x67E5;&#x53CD; L1 &#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; &#xFF08;chCE7 &#x548C; L1-11A&#xFF09; &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x7BA1;&#x91CC;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x53CD; L1 &#x6297;&#x4F53;&#x6709;&#x6548;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x6291;&#x5236; SKOV3ip &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5176;&#x4ED6; L1 &#x8868;&#x793A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; (&#x80BE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x4E0E;&#x7ED3;&#x80A0;&#x764C;)&#x3002;&#x5BF9;&#x4E24;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#xFF0C;&#x8D85;-&#x4EA4;&#x8054;&#x7684; L1 11A &#x4E0E;&#x4E8C;&#x7EA7;&#x6297;&#x4F53;&#x662F;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x4EA4;&#x8054;&#x7684; L1 &#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x6297;&#x589E;&#x6B96;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;L1 &#x8D1F;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x800C;&#x4E0D;&#x53D7;&#x6297;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E24;&#x5468;&#x6CBB;&#x7597;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; L1 11A &#x5BFC;&#x81F4;&#x80BF;&#x7624;&#x8D1F;&#x62C5;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11; (&#x8FBE;-63.5%) &#x548C;&#x8179;&#x6C34;&#x5F62;&#x6210; (&#x8FBE;-75%)&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x51CF;&#x5C11;&#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x6269;&#x6563;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;L1 &#x9488;&#x5BF9;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x8179;&#x8154;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x4EBA;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x793A;&#x91CD;&#x8981;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x53CD;&#x9886;&#x5148;&#x5987;&#x79D1;&#x6076;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x65B0;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x539F;&#x7406;&#x8BC1;&#x660E;&#x3002;

&#x9AD8;&#x6548;&#x7684;&#x8179;&#x8154;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x6297;-L1-&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x5206;&#x5B50;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EBA;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x88F8;&#x9F20;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The L1 cell adhesion molecule is implicated in the control of proliferation, migration, and invasion of several tumor cell types in vitro. Recently, L1 overexpression was found to correlate with tumor progression of ovarian carcinoma, one of the most common causes of cancer-related deaths in gynecologic malignant diseases. To evaluate L1 as a potential target for ovarian cancer therapy, we investigated the effects of anti-L1 monoclonal antibodies (chCE7 and L1-11A) on proliferation and migration of L1-positive human SKOV3ip ovarian carcinoma cells in vitro and the therapeutic efficacy of L1-11A against i.p. SKOV3ip tumor growth in nude mice. In vitro, both anti-L1 antibodies efficiently inhibited the proliferation of SKOV3ip cells as well as other L1-expressing tumor cell lines (renal carcinoma, neuroblastoma, and colon carcinoma). On two cell lines, hyper-cross-linking of L1-11A with a secondary antibody was necessary for significant inhibition of proliferation, indicating that cross-linking of L1 is required for the antiproliferative effect. L1-negative prostate carcinoma cells were not influenced by antibody treatment. Biweekly treatment of ovarian carcinoma-bearing mice with L1-11A led to a dose-dependent and significant reduction of tumor burden (up to -63.5%) and ascites formation (up to -75%). This effect was associated with reduced proliferation within the tumors. L1-directed antibody-based inhibition of peritoneal growth and dissemination of human ovarian carcinoma cells represents important proof-of-principle for the development of a new therapy against one of the leading gynecologic malignant diseases.

Efficient inhibition of intra-peritoneal tumor growth and dissemination of human ovarian carcinoma cells in nude mice by anti-L1-cell adhesion molecule monoclonal antibody treatment.

La mol&eacute;cule d&#39;adh&eacute;sion cellulaire L1 est impliqu&eacute;e dans le contr&ocirc;le de la prolif&eacute;ration, la migration et invasion de plusieurs types de cellules tumorales in vitro. R&eacute;cemment, surexpression de L1 a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e pour mettre en corr&eacute;lation avec la progression de la tumeur d&#39;un carcinome ovarien, une des causes plus fr&eacute;quentes de d&eacute;c&egrave;s li&eacute;s au cancer gyn&eacute;cologique maladies malignes. Evaluer L1 comme une cible potentielle pour le traitement du cancer de l&#39;ovaire, nous avons &eacute;tudi&eacute; les effets d&#39;anticorps monoclonaux anti-L1 (chCE7 et L1-11 a) sur la prolif&eacute;ration et la migration de L1-positifs SKOV3ip carcinome ovarien cellules humaines in vitro et l&#39;efficacit&eacute; th&eacute;rapeutique de L1-11 a contre i.p. SKOV3ip la croissance tumorale chez la souris nude. In vitro, les anticorps anti-L1 inhibent efficacement la prolif&eacute;ration des cellules SKOV3ip ainsi que les autres lignes de cellule de tumeur exprimant L1 (carcinome r&eacute;nal, neuroblastome et cancer du c&ocirc;lon). Sur deux lign&eacute;es cellulaires, hyper-cross-linking de L1-11 a avec un anticorps secondaire &eacute;tait n&eacute;cessaire pour une inhibition significative de la prolif&eacute;ration, ce qui indique qu&#39;il est n&eacute;cessaire pour l&#39;effet antiprolif&eacute;ratif de r&eacute;ticulation de L1. Les cellules de carcinome de la prostate L1-n&eacute;gatif n&#39;&eacute;taient pas influenc&eacute;es par traitement d&#39;anticorps. Traitement bihebdomadaire de souris carcinome ovariens avec L1-11 a entra&icirc;n&eacute; une r&eacute;duction dose-d&eacute;pendante et importante du fardeau de la tumeur (jusqu&#39;&agrave;-63.5 %) et la formation d&#39;ascite (jusqu&#39;&agrave; -75 %). Cet effet a &eacute;t&eacute; associ&eacute; &agrave; une prolif&eacute;ration r&eacute;duite dans les tumeurs. L1-r&eacute;alis&eacute; antibody-based inhibition de croissance p&eacute;riton&eacute;ale et de la diffusion des cellules humaines de cancer ovarien repr&eacute;sentent la preuve de principe importante pour le d&eacute;veloppement d&#39;un nouveau traitement contre une des maladies malignes gyn&eacute;cologiques leaders.

Inhibition efficace de la croissance de la tumeur intrap&eacute;riton&eacute;ale et diffusion des cellules humaines de cancer ovarien chez la souris nude par traitement d&#39;anticorps monoclonal anti-L1-cell adhesion mol&eacute;cule.

Die L1-Zelladh&auml;sionsmolek&uuml;l ist bei der Bek&auml;mpfung der Proliferation, Migration und Invasion der Tumor Zelle verschiedene in-vitro-verwickelt. Vor kurzem fand L1 eine &Uuml;berexpression mit Tumor Fortschreiten der Eierstock Karzinom, eine der h&auml;ufigsten Ursachen der krebsbedingten Todesf&auml;lle bei kologischen maligne Erkrankungen korrelieren. Um L1 als m&ouml;gliches Angriffsziel f&uuml;r Eierstock-Krebs-Therapie zu bewerten, untersuchten wir die Wirkungen von Anti-L1 monoklonalen Antik&ouml;rpern (chCE7 und L1-11A) auf die Proliferation und Migration von L1-positiven menschlichen SKOV3ip Eierstock-Karzinom Zellen in vitro und die therapeutische Wirksamkeit von L1-11A gegen i.p. SKOV3ip Tumorwachstum in den nude M&auml;usen. In vitro hemmte sowohl Anti-L1-Antik&ouml;rper effizient die Vermehrung von SKOV3ip Zellen sowie andere L1-Ausdr&uuml;cken Tumor Zelllinien (renal Carcinoma, Neuroblastom und Kolonkarzinom). Auf zwei Zelllinien musste hyper-Kreuz-Verkn&uuml;pfung der L1-11A mit einen Sekund&auml;rantik&ouml;rper signifikante Hemmung der Proliferation, darauf hinweist, dass die Vernetzung der L1 f&uuml;r die Antiproliferative Wirkung erforderlich ist. L1-negativen Prostata-Karzinom-Zellen wurden von Antik&ouml;rper-Behandlung nicht beeinflusst. Konservative Behandlung von Eierstock-Karzinom-Lager-M&auml;use mit L1-11A f&uuml;hrte zu eine dosisabh&auml;ngige und erhebliche Reduzierung der Tumor Belastung (bis zu-63.5 %) und die Bildung von Aszites (bis zu-75 %). Dieser Effekt war verbunden mit geringeren Verbreitung innerhalb der Tumoren. L1-gerichteten Antik&ouml;rper-basierte Hemmung der Peritonealdialyse Wachstum und Verbreitung der menschlichen Eierstock Karzinom-Zellen darstellt wichtigen Beweis der Grundsatz f&uuml;r die Entwicklung einer neuen Therapie gegen eine der f&uuml;hrenden gyn&auml;kologischen malignen Erkrankungen.

Effiziente Hemmung des intra-peritoneal Tumorwachstum und Verbreitung der menschlichen Eierstock Karzinom-Zellen in nackte M&auml;use durch Anti-L1-Zell-Adh&auml;sion Molek&uuml;l monoklonale Antik&ouml;rper-Behandlung.

La molecola di adesione cellulare L1 &egrave; implicata nel controllo della proliferazione, migrazione e invasione di diversi tipi di cellule tumorali in vitro. Recentemente, L1 sovraespressione &egrave; stato trovato per correlare con la progressione tumorale del carcinoma ovarico, una delle pi&ugrave; comuni cause di decessi per cancro nelle malattie ginecologiche maligne. Per valutare L1 come un potenziale bersaglio per la terapia del carcinoma ovarico, abbiamo studiato gli effetti di anticorpi monoclonali anti-L1 (chCE7 e L1-11A) sulla proliferazione e migrazione di L1-positivi SKOV3ip carcinoma ovarico cellule umane in vitro e l&#39;efficacia terapeutica di L1-11A contro i.p. SKOV3ip crescita del tumore nei topi nudi. In vitro, entrambi gli anticorpi anti-L1 efficientemente inibiscono la proliferazione delle cellule SKOV3ip, come pure altri esprimendo la L1 tumore linee cellulari (carcinoma renale, neuroblastoma e carcinoma del colon). Su due linee cellulari, iper-cross-linking di L1-11A con un anticorpo secondario era necessaria per una significativa inibizione della proliferazione, che indica che il cross-linking di L1 &egrave; necessaria per l&#39;effetto antiproliferativo. Cellule di carcinoma della prostata L1-negativi non erano influenzate dal trattamento dell&#39;anticorpo. Trattamento bisettimanale di topi cuscinetto carcinoma ovarici con L1-11A ha portato a una riduzione dose-dipendente e significativa del tumore carico (fino a-63.5%) e la formazione di ascite (fino a -75%). Questo effetto &egrave; stato associato con ridotta proliferazione all&#39;interno i tumori. L1-diretto basato su anticorpo inibizione della crescita peritoneale e la diffusione delle cellule di carcinoma ovarico umano rappresenta importante prova di principio per lo sviluppo di una nuova terapia contro una delle principali malattie ginecologiche maligne.

Efficiente inibizione della crescita tumorale intraperitoneale e la diffusione delle cellule di carcinoma ovarico umano nei topi nudi dal trattamento di anti-L1-cellula adesione molecola dell&#39;anticorpo monoclonale.

L1 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x306E;&#x4FB5;&#x5165;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;L1 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x9032;&#x884C;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x3001;&#x764C;&#x95A2;&#x9023;&#x6B7B;&#x306E;&#x5A66;&#x4EBA;&#x79D1;&#x60AA;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;L1 &#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x79FB;&#x884C; L1 &#x967D;&#x6027;&#x3072;&#x3068; SKOV3ip &#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE; in vitro &#x3067;&#x306E; L1 11A &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; i. p. &#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; SKOV3ip &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x53CD; L1 &#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; (chCE7 &#x304A;&#x3088;&#x3073; L1 11A) &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;In vitro &#x4E21;&#x65B9;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; L1 &#x6297;&#x4F53;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x4ED6; L1 &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; (&#x814E;&#x764C;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x816B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#xFF09; &#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; SKOV3ip &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;2 &#x3064;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x5341;&#x5B57;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; L1 11A &#x306E;&#x4E8C;&#x6B21;&#x6297;&#x4F53;&#x3068; L1 &#x306E;&#x67B6;&#x6A4B;&#x306E;&#x6297;&#x5897;&#x6B96;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;L1 &#x8CA0;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6297;&#x4F53;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;.&#x9694;&#x9031;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x8EF8;&#x53D7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; L1 11A &#x306E;&#x4E3B;&#x5C0E;&#x816B;&#x760D;&#x8CA0;&#x62C5;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B; (&#x6700;&#x5927;-63.5 &#xFF05;&#xFF09; &#x3068;&#x8179;&#x6C34;&#x306E;&#x5F62;&#x6210; (&#x6700;&#x5927;-75 &#xFF05;&#xFF09;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x5185;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;L1 &#x76E3;&#x7763;&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8179;&#x819C;&#x6210;&#x9577;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x666E;&#x53CA;&#x3072;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8A3C;&#x660E;&#x306E;&#x539F;&#x7406;&#x958B;&#x767A;&#x5927;&#x624B;&#x306E;&#x5A66;&#x4EBA;&#x79D1;&#x60AA;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E; 1 &#x3064;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x666E;&#x53CA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1; L1 &#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x5206;&#x5B50;&#x6297;&#x4F53;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x3002;

L1 &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xBD84;&#xC790; &#xD655;&#xC0B0;, &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xCE68;&#xB7B5;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, L1 overexpression &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xC131; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;, &#xBD80;&#xC778;&#xACFC; &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC554; &#xAD00;&#xB828; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC6D0;&#xC778; &#xC911;&#xC758; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; L1 &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; L1 &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; SKOV3ip &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; i.p. &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; SKOV3ip &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; L1-11a&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC548;&#xD2F0;-L1 &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; (chCE7 &#xBC0F; L1-11A)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xC548;&#xD2F0;-L1 &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; SKOV3ip &#xC140; &#xB2E4;&#xB978; L1 &#xD45C;&#xD604; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120; (&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC554;, &#xC2E0;&#xACBD;, &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554;)&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC800;&#xD574;. &#xB450; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xD558;&#xC774;&#xD37C;-&#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4;-&#xB9C1;&#xD06C; L1-11a&#xC758; 2 &#xCC28; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB85C;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;, l1&#xC758; &#xAD50;&#xAC00; antiproliferative &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4;. L1 &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xD56D; &#xCCB4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. L1-11a&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xACA9;&#xC8FC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC0F; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xBD80;&#xB2F4; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC8FC;&#xB3C4; (&#xCD5C;&#xB300;-63.5%)&#xC640; &#xBCF5;&#xC218; &#xD615;&#xC131; (&#xCD5C;&#xB300;-75%). &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC885;&#xC591; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xD655;&#xC0B0;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBCF5; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xD56D; &#xCCB4; &#xAE30;&#xBC18; &#xC800;&#xD574; L1 &#xAC10;&#xB3C5; &#xBC0F; &#xBCF4;&#xAE09; &#xC778;&#xAC04; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;-&#xC758;-&#xC6D0;&#xCE59;&#xC740; &#xC120;&#xB3C4;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC778;&#xACFC; &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C; intra-peritoneal &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC548;&#xD2F0;-L1-&#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xBD84;&#xC790; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC5EC; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCF4;&#xAE09;.

La mol&eacute;cula de adhesi&oacute;n celular L1 est&aacute; implicada en el control de la proliferaci&oacute;n, migraci&oacute;n y la invasi&oacute;n de varios tipos de c&eacute;lulas tumorales in vitro. Recientemente, la sobreexpresi&oacute;n de L1 fue encontrada correlacionar con la progresi&oacute;n del tumor del carcinoma ov&aacute;rico, una de las causas m&aacute;s comunes de muertes debidas al c&aacute;ncer en enfermedades malignas ginecol&oacute;gicas. Para evaluar la L1 como un blanco potencial para el tratamiento de c&aacute;ncer de ovario, investigamos los efectos de los anticuerpos monoclonales anti-L1 (chCE7 y L1-11A) sobre la proliferaci&oacute;n y migraci&oacute;n de L1-positivo SKOV3ip carcinoma ov&aacute;rico c&eacute;lulas humanas in vitro y la eficacia terap&eacute;utica de L1-11A contra i.p. SKOV3ip el crecimiento del tumor en ratones desnudos. In vitro, ambos anticuerpos anti-L1 eficientemente inhibici&oacute;n la proliferaci&oacute;n de las c&eacute;lulas SKOV3ip como l&iacute;neas otras c&eacute;lulas tumorales L1-expresar (carcinoma renal, neuroblastoma y carcinoma de colon). En dos l&iacute;neas celulares, hiper-Cruz-vinculaci&oacute;n de L1-11A con un anticuerpo secundario era necesaria para la inhibici&oacute;n significativa de la proliferaci&oacute;n, indicando que el Cross-linking de L1 es necesario para el efecto antiproliferativo. Las c&eacute;lulas del carcinoma de pr&oacute;stata L1-negativo no fueron influenciadas por el tratamiento de anticuerpos. Tratamiento quincenal de ratones de rodamiento de carcinoma ov&aacute;ricos con L1-11A llev&oacute; a una reducci&oacute;n dosis-dependiente y significativa de la carga tumoral (hasta-63.5%) y formaci&oacute;n de ascitis (hasta -75%). Este efecto se asoci&oacute; con menor proliferaci&oacute;n dentro de los tumores. L1-dirigido basado en anticuerpos inhibici&oacute;n de crecimiento peritoneal y la difusi&oacute;n de las c&eacute;lulas del carcinoma ov&aacute;rico humano representan prueba-de-principio importante para el desarrollo de una nueva terapia contra una de las principales enfermedades malignas ginecol&oacute;gicas.

Eficaz inhibici&oacute;n de crecimiento tumoral intraperitoneal y la difusi&oacute;n de las c&eacute;lulas del carcinoma ov&aacute;rico humano en ratones desnudos por tratamiento de anticuerpo monoclonal de mol&eacute;cula de adhesi&oacute;n celular-anti-L1.

La famille de kallikr&eacute;ine tissulaire humaine des prot&eacute;ases &agrave; s&eacute;rine (cod&eacute;es par les g&egrave;nes KLK1-KLK15 hK1-hK15) est impliqu&eacute;e dans plusieurs processus li&eacute;s au cancer. Accumulation de preuves sugg&egrave;re que certains kallicr&eacute;ines tissulaires font partie d&#39;une voie de cascade enzymatique qui est activ&eacute;e dans le cancer de l&#39;ovaire et d&#39;autres affections malignes. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, les cellules de cancer de l&#39;ovaire OV-MZ-6 ont &eacute;t&eacute; stablement co-transfected avec des plasmides exprimant hK4, hK5, hK6 et hK7. Ces cellules affichent capacit&eacute; prolif&eacute;rative similaire comme les cellules transfect&eacute;es vector control (qui n&#39;expriment pas tout les kallicr&eacute;ines quatre tissulaires), mais ont montr&eacute; une augmentation significative comportement envahissant dans un essai in vitro d&#39;invasion de Matrigel (p &lt; 0,01 ; Mann-Whitney U-test). Pour l&#39;analyse in vivo, les cellules canc&eacute;reuses ont &eacute;t&eacute; inocul&eacute;s dans le p&eacute;ritoine des souris nude. L&#39;expression simultan&eacute;e de hK4, hK5, hK6 et hK7 a entra&icirc;n&eacute; une remarquable augmentation moyenne de 92 % en charge tumorale par rapport &agrave; la lign&eacute;e cellulaire de lutte antivectorielle. Cinq des 14 souris dans le groupe &laquo; surexprimant la kallikr&eacute;ine tissulaire &raquo; affichent un ratio de tumeur/situs sup&eacute;rieur &agrave; 0,198, tandis que cette limite de poids n&#39;&eacute;tait pas d&eacute;pass&eacute;e du tout dans le groupe de contr&ocirc;le de vecteur compos&eacute; de 13 souris (p = 0,017 ; test du chi2). Nos r&eacute;sultats appuient fortement l&#39;opinion que la surexpression d&#39;associ&eacute;es &agrave; la tumeur du tissu kallicr&eacute;ines contribue &agrave; la progression du cancer de l&#39;ovaire.

La surexpression des g&egrave;nes kallikr&eacute;ine tissulaire humain KLK4, 5, 6, et 7 augmente le ph&eacute;notype malin des cellules de cancer de l&#39;ovaire.

&#x4EBA;&#x4F53;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (hK1 hK15 KLK1 KLK15 &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6240;&#x7F16;&#x7801;&#xFF09; &#x53C2;&#x4E0E;&#x4E86;&#x4E0E;&#x764C;&#x75C7;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x67D0;&#x4E9B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x9176;&#x7684;&#x7EA7;&#x8054;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x6076;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;OV-MZ-6 &#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x7A33;&#x5B9A; co-transfected &#x4E0E;&#x8D28;&#x7C92;&#x8868;&#x8FBE; hK4&#x3001; hK5&#x3001; hK6&#x3001; hK7&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x663E;&#x793A;&#x4E3A;&#x8F7D;&#x4F53;&#x8F6C;&#x67D3;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x5176;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x8868;&#x8FBE;&#x4EFB;&#x4F55;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5728;&#x4F53;&#x5916; Matrigel &#x5165;&#x4FB5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x663E;&#x793A;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#x521B;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x589E;&#x6B96;&#x80FD;&#x529B; &#xFF08;p &lt; 0.01;Mann-Whitney U-test&#xFF09;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x63A5;&#x79CD;&#x5230;&#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8179;&#x819C;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; hK4&#x3001; hK5&#x3001; hK6&#x3001; hK7 &#x5BFC;&#x81F4;&#x663E;&#x8457; 92%&#x5E73;&#x5747;&#x589E;&#x52A0;&#x80BF;&#x7624;&#x8D1F;&#x62C5;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7684;&#x77E2;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x3002;&#39;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E94;&#x4E2A; 14 &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x80BF;&#x7624;/&#x6240;&#x5728;&#x5730;&#x6BD4;&#x7387;&#x5927;&#x4E8E; 0.198&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x91CD;&#x91CF;&#x8D85;&#x8FC7;&#x6B64;&#x9650;&#x5236;&#x662F;&#x4E0D;&#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x5305;&#x542B; 13 &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x77E2;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC4; (p = 0.017 &#xFF1B; chi2 &#x6D4B;&#x8BD5;&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5F3A;&#x70C8;&#x652F;&#x6301;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x770B;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6FC0;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0; KLK4&#xFF0C;5&#x3001; 6&#x3001; &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; 7 &#x589E;&#x52A0;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

The human tissue kallikrein family of serine proteases (hK1-hK15 encoded by the genes KLK1-KLK15) is involved in several cancer-related processes. Accumulating evidence suggests that certain tissue kallikreins are part of an enzymatic cascade pathway that is activated in ovarian cancer and other malignant diseases. In the present study, OV-MZ-6 ovarian cancer cells were stably co-transfected with plasmids expressing hK4, hK5, hK6, and hK7. These cells displayed similar proliferative capacity as the vector-transfected control cells (which do not express any of the four tissue kallikreins), but showed significantly increased invasive behavior in an in vitro Matrigel invasion assay (p<0.01; Mann-Whitney U-test). For in vivo analysis, the cancer cells were inoculated into the peritoneum of nude mice. Simultaneous expression of hK4, hK5, hK6, and hK7 resulted in a remarkable 92% mean increase in tumor burden compared to the vector-control cell line. Five out of 14 mice in the 'tissue kallikrein overexpressing' group displayed a tumor/situs ratio greater than 0.198, while this weight limit was not exceeded at all in the vector control group consisting of 13 mice (p=0.017; chi2 test). Our results strongly support the view that tumor-associated overexpression of tissue kallikreins contributes to ovarian cancer progression.

Overexpression of the human tissue kallikrein genes KLK4, 5, 6, and 7 increases the malignant phenotype of ovarian cancer cells.

Die menschliche Gewebe Kallikrein Familie Serinproteasen (hK1-hK15 durch die Gene KLK1-KLK15 kodiert) ist mehrere Krebs-in Verbindung stehenden Prozessen beteiligt. Akkumulierende Beweis schl&auml;gt vor, dass bestimmte Gewebe Kallikreine geh&ouml;ren eine enzymatische Kaskade-Signalweg, der aktiviert wird im Eierstock-Krebs und andere b&ouml;sartigen Krankheiten. In der vorliegenden Studie wurden OV-MZ-6 Eierstockkrebs Zellen stabil transfected mit Plasmiden auszudr&uuml;cken, hK4, hK5, hK6 und hK7. Diese Zellen &auml;hnliche proliferative Kapazit&auml;t als Steuerelement Vektor transfected Zellen (die keiner der vier Gewebe Kallikreine express), aber zeigte deutlich gestiegenen invasive Verhalten in einer in-vitro Matrigel-Invasion-Probe angezeigt (p &lt; 0,01; Mann-Whitney U-test). F&uuml;r in-vivo-Analyse wurden die Krebszellen in das Bauchfell von nackten M&auml;usen verimpft. Gleichzeitige Expression von hK4, hK5, hK6 und hK7 f&uuml;hrte zu einer bemerkenswerten 92 % mittlere Erh&ouml;hung Tumor-Belastung im Vergleich zu den Vektor-Steuerung-Zelllinie. F&uuml;nf von 14 M&auml;use in der Gruppe &#39;Gewebe Kallikrein &uuml;berexprimierenden&#39; ein Tumor/Situs-Verh&auml;ltnis gr&ouml;&szlig;er als 0.198, angezeigt, w&auml;hrend diese Gewichtsgrenze in der Vektor-Kontrollgruppe, bestehend aus 13 M&auml;use &uuml;berhaupt nicht &uuml;berschritten wurde (p = 0,017; chi2-Test). Unsere Ergebnisse unterst&uuml;tzen nachdr&uuml;cklich der Ansicht, dass Tumor-assoziierte &Uuml;berexpression des Gewebes, die bis zum Fortschreiten der Eierstockkrebs Kallikreine tr&auml;gt.

Eine &Uuml;berexpression von menschlichem Gewebe Kallikrein Gene KLK4, 5, 6, und 7 erh&ouml;ht die malignen Ph&auml;notyp der Eierstockkrebs Zellen.

La famiglia di callicreina tissutale umana delle proteasi della serina (hK1-hK15 codificate da geni KLK1-KLK15) &egrave; coinvolto in diversi processi legati al cancro. Accumulando prove suggerisce che alcune kallikreins di tessuto sono parte di un percorso di cascata enzimatica che &egrave; attivato nel cancro ovarico e altre malattie maligne. Nel presente studio, le cellule del cancro ovarico OV-MZ-6 erano stabile transfected con plasmidi esprimendo hK4, hK5, hK6 e hK7. Queste cellule visualizzato simili capacit&agrave; proliferativa come le cellule di controllo vettoriale-transfected (che non esprimono uno qualsiasi dei kallikreins quattro tessuto), ma ha mostrato comportamento invasivo significativamente aumentata in un&#39;analisi in vitro di invasione Matrigel (p &lt; 0,01; Mann-Whitney U-test). Per l&#39;analisi in vivo, sono state inoculate cellule tumorali nel peritoneo di topi nudi. Espressione simultanea di hK4, hK5, hK6 e hK7 ha provocato un aumento medio 92% notevole onere di tumore rispetto alla linea delle cellule controllo vettoriale. Cinque di 14 topi nel gruppo &#39;con sovraesprimono tessuto callicreina relativa&#39; visualizzato un rapporto tumore/situs maggiore 0.198, mentre questo limite di peso non &egrave; stato superato a tutti nel gruppo di controllo vettoriale costituito da 13 topi (p = 0,017; test chi2). I nostri risultati supportano fortemente la vista quello associato al tumore sovraespressione di tessuto kallikreins contribuisce alla progressione del cancro ovarico.

Sovraespressione dei geni callicreina tissutale umana KLK4, 5, 6, e 7 aumenta il fenotipo maligno delle cellule del cancro ovarico.

&#x30D2;&#x30C8;&#x7D44;&#x7E54;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C; KLK1 KLK15 (hK1 hK15) &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x764C;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x7279;&#x5B9A;&#x7D44;&#x7E54;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9175;&#x7D20;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x3068;&#x4ED6;&#x60AA;&#x6027;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; OV-MZ-6 hK4&#x3001;hK5&#x3001;hK6&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; hK7 &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C9;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A; co-transfected &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x80FD;&#x529B; (4 &#x7D44;&#x7E54;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#xFF09;&#x3001;&#x5236;&#x5FA1;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;in vitro &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B2;&#x30EB;&#x6D78;&#x6F64;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x304C;&#x8868;&#x793A; (p &lt; 0.01;Mann-Whitney U-test)&#x3002;In vivo &#x3067;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8179;&#x819C;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HK4&#x3001;hK5&#x3001;hK6&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; hK7 &#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x8CA0;&#x62C5;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x306E; 92 &#xFF05; &#x5E73;&#x5747;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;5 &#x306E;&#x3046;&#x3061; 14 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#39;&#x7D44;&#x7E54;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x904E;&#x5270;&#39; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x91CF;&#x5236;&#x9650;&#x304C;&#x5168;&#x7136; 13 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x8D85;&#x3048;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x9593; 0.198 &#x3068;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x816B;&#x760D;/&#x5185;&#x81D3;&#x6BD4;&#x3092;&#x8868;&#x793A; (p = 0.017; &chi; 2&#x4E57;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;)&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x5F37;&#x304F;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x30D2;&#x30C8;&#x7D44;&#x7E54;&#x30AB;&#x30EA;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; KLK4&#x3001;5&#x3001;6&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 7 &#x3092;&#x60AA;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; (hK1-hK15 KLK1-KLK15 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xD638;&#xD654;)&#xC758; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; kallikrein &#xAC00;&#xC871;&#xC740; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC554; &#xAD00;&#xB828; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xC815; &#xC870;&#xC9C1; kallikreins&#xB294; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xC545;&#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC81C;&#xC548; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xCD95;&#xC801; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; OV-MZ-6 &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; hK4, hK5, hK6, &#xBC0F; Hk7&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC640; &#xC548;&#xC815;&#xC801; co-transfected &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC140; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xBCA1;&#xD130; &#xD398; &#xC140; (&#xC774; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; kallikreins&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;), &#xCCB4; &#xC678; Matrigel &#xCE68;&#xACF5; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB41C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xCE68;&#xB7B5; &#xB3D9;&#xC791; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xD45C;&#xC2DC; (p &lt; 0.01; Mann-Whitney U-test). Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xBCF5; &#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC2DD; hK4, hK5, hK6, &#xBC0F; Hk7&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xBD80;&#xB2F4; &#xBCA1;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B4; 92% &#xD3C9;&#xADE0; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC774; &#xCCB4;&#xC911;&#xB3C4; &#xC804;&#xD600; 13 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xBCA1;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4; &#xADF8;&#xB8F9; &#xCD08;&#xACFC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; &#39;&#xC870;&#xC9C1; kallikrein overexpressing&#39; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC758; 5 14 &#xC950; 0.198, &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD070; &#xC885;&#xC591;/&#xC0AC;&#xAC74; &#xBE44;&#xC728; &#xD45C;&#xC2DC; (p = 0.017; chi2 &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; kallikreins &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; overexpression &#xADF8; &#xBCF4;&#xAE30;&#xB97C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC9C0;&#xC6D0;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; kallikrein &#xC720;&#xC804;&#xC790; KLK4, 5, 6, overexpression 7 &#xC99D;&#xAC00; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;.

La familia de calicre&iacute;na tejido humano de proteasas de serina (hK1-hK15 codificadas por los genes KLK1-KLK15) est&aacute; involucrada en varios procesos relacionados con el c&aacute;ncer. La acumulaci&oacute;n de pruebas sugiere que ciertos tejidos calicre&iacute;nas son parte de un camino de la cascada enzim&aacute;tica que se activa en c&aacute;ncer de ovario y otras enfermedades malignas. En el presente estudio, OV-MZ-6 c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de ovario se co-transfected estable con pl&aacute;smidos expresando hK4, hK5, hK6 y hK7. Estas c&eacute;lulas muestran capacidad proliferativa similar como las control de vector-transfectadas c&eacute;lulas (que no expresan ninguna de las calicre&iacute;nas cuatro tejido), pero mostraron comportamiento invasivo aument&oacute; significativamente en un ensayo in vitro de invasi&oacute;n Matrigel (p &lt; 0,01; Mann-Whitney U-test). Para an&aacute;lisis in vivo, las c&eacute;lulas cancerosas se inocularon en el peritoneo de ratones desnudos. Expresi&oacute;n simult&aacute;nea de hK4, hK5, hK6 y hK7 dio lugar a un notable incremento de media de 92% en la carga tumoral en comparaci&oacute;n con la l&iacute;nea celular de control de vectores. Cinco clientes de 14 ratones en el grupo &#39;tejido calicre&iacute;na overexpressing&#39; muestran una relaci&oacute;n de transposici&oacute;n tumor mayor de 0.198, mientras que este l&iacute;mite de peso no fue superado en absoluto en el grupo de control de vectores que consta de 13 ratones (p = 0,017; prueba de chi2). Nuestros resultados apoyan fuertemente la opini&oacute;n que la sobreexpresi&oacute;n asociada a tumor de tejido calicre&iacute;nas contribuyen a la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer ov&aacute;rico.

Sobreexpresi&oacute;n de los genes de la calicre&iacute;na de tejido humano KLK4, 5, 6, y 7 aumenta el fenotipo maligno de las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de ovario.

&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6CBB;&#x7597;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x9AA8;&#x8089;&#x7624; (OS) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5E73;&#x5747; 5 &#x5E74;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7387;&#x7684; &lt; 20%&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x66F4;&#x8BE6;&#x5C3D;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x7684;&#x65B0;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x76EE;&#x6807;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x8F6C;&#x79FB;&#x65E9;&#x671F;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x8BCA;&#x65AD;&#x6210;&#x50CF;&#x6280;&#x672F;&#x3002;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x91CD;&#x73B0;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027; OS &#x548C;&#x5141;&#x8BB8;&#x5355;&#x4E2A;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x662F;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x7684;&#x65B0;&#x836F;&#x54C1;&#x548C;&#x8BCA;&#x65AD;&#x4EEA;&#x5668;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x5176;&#x9AD8;&#x8F6C;&#x79FB; LM8 &#x7535;&#x7EBF;&#xFF0C;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x914D;&#x5907;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E00;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; lacZ &#x57FA;&#x56E0;&#x53CA;&#x5176;&#x4F4E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9093;&#x83B2;&#x5982;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x6539;&#x8FDB;&#x5B8C;&#x5584; OS &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x81EA;&#x4F53; C3H ex &#x7684;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5668;&#x5B98;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x5B9E;&#x73B0;&#x7531; X gal &#x67D3;&#x8272;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x5408;&#x539F;&#x4F4D;&#x9AD8;&#x8D28;&#x91CF;&#x80BA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EF4;&#x6301;&#x704C;&#x6CE8;&#x900F;&#x9732;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x9093;&#x83B2;&#x5982;&#x5355;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BA;&#x548C;&#x809D;&#x810F;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6280;&#x672F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x672C;&#x6784; lacZ &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x83B2;&#x548C; LM8 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7279;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6539;&#x8FDB;&#x83B2;&#x548C; LM8 OS &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x5C06;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x6210;&#x4E3A;&#x65B0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9776;&#x5411;&#x836F;&#x7269;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6210;&#x50CF;&#x6280;&#x672F;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x51C6;&#x3002;

LacZ &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x76AE;&#x4E0B;&#x83B2;/LM8 &#x9AA8;&#x8089;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x5141;&#x8BB8;&#x5FAE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;

More effective treatment of patients with metastasizing osteosarcoma (OS) with a mean 5-year survival rate of <20% requires more detailed knowledge on the complex mechanisms of metastasis for the design of new drugs, which selectively target metastasizing cells. Moreover, novel diagnostic imaging technology for early detection of metastases is needed. Mouse models, which reproduce human metastasizing OS and allow visualization of single metastatic cells are instrumental for preclinical testing of new pharmaceuticals and diagnostic instruments. Here, the low metastatic Dunn cell line and its highly metastatic LM8 subline, both equipped with a constitutively expressed lacZ gene, were used to improve the well-established OS models in syngeneic C3H mice to achieve ex vivo visualization of single metastatic cells in affected organs by X-gal staining. These models, combined with a technique for in situ high quality lung tissue-maintaining perfusion revealed, as a novel finding, single metastasizing Dunn cells in lung and liver. Importantly, constitutive lacZ gene expression did not affect in vitro and in vivo tumorigenic and metastatic properties of Dunn and LM8 cells. Thus, these improved Dunn and LM8 OS mouse models will in the future serve as a benchmark for the development of new metastasis-targeting drugs and metastasis-imaging technology.

LacZ transgene expression in the subcutaneous Dunn/LM8 osteosarcoma mouse model allows for the identification of micrometastasis.

Un traitement plus efficace des patients atteints de m&eacute;tastases ost&eacute;osarcome (OS) avec un taux de survie &agrave; 5 ans moyenne de &lt; 20 % n&eacute;cessite plus amples connaissances sur les m&eacute;canismes complexes des m&eacute;tastases pour la conception de nouveaux m&eacute;dicaments qui ciblent s&eacute;lectivement les cellules de m&eacute;tastases. En outre, la nouvelle technologie d&#39;imagerie diagnostique pour la d&eacute;tection pr&eacute;coce des m&eacute;tastases est n&eacute;cessaire. Les mod&egrave;les de souris, reproduisent humaine OS m&eacute;tastases, qui permettent la visualisation des cellules m&eacute;tastatiques uniques jouent un r&ocirc;le essentiel pour les essais pr&eacute;cliniques de nouveaux produits pharmaceutiques et des instruments de diagnostic. Ici, la lign&eacute;e de cellules m&eacute;tastatique faible Dunn et ses sous-lign&eacute;e LM8 fortement m&eacute;tastatique, tous deux &eacute;quip&eacute;s d&#39;un g&egrave;ne lacZ exprim&eacute;e constitutivement, ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour am&eacute;liorer les mod&egrave;les OS bien &eacute;tablies chez les souris C3H syng&eacute;niques pour atteindre ex vivo visualisation des cellules m&eacute;tastatiques uniques dans les organes affect&eacute;s par coloration de X-gal. Ces mod&egrave;les, combin&eacute;s avec une technique de perfusion in situ de haute qualit&eacute; poumon g&eacute;rant des tissus a r&eacute;v&eacute;l&eacute;, comme un roman, trouver, Dunn monocellules m&eacute;tastases dans les poumons et le foie. Ce qui est important, expression du g&egrave;ne lacZ constitutive n&#39;affecta pas in vitro et in vivo des propri&eacute;t&eacute;s tumorig&egrave;nes et m&eacute;tastatiques de cellules Dunn et LM8. Ainsi, ces am&eacute;lior&eacute; Dunn et mod&egrave;les murins LM8 OS servira &agrave; l&#39;avenir une r&eacute;f&eacute;rence pour le d&eacute;veloppement de nouveaux m&eacute;dicaments ciblant les m&eacute;tastases et de la technologie d&#39;imagerie m&eacute;tastase.

Expression du transg&egrave;ne LacZ dans le mod&egrave;le de souris Dunn/LM8 ost&eacute;osarcome sous-cutan&eacute; permet d&#39;identifier des microm&eacute;tastases.

Eine effektivere Behandlung von Patienten mit metastasierenden Osteosarkom (OS) mit eine mittlere 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate von &lt; 20 % erfordert detaillierte Kenntnisse &uuml;ber die komplexen Mechanismen der Metastasierung f&uuml;r die Gestaltung neuer Medikamente, die selektiv metastasierenden Zellen abzielen. Dar&uuml;ber hinaus ist die neuartige diagnostische imaging-Technologie f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung von Metastasen erforderlich. Maus-Modelle, die menschliche metastasierenden OS zu reproduzieren und erm&ouml;glichen die Visualisierung von metastasierendem Einzelzellen sind ma&szlig;geblich f&uuml;r pr&auml;klinische Tests von neuen Pharma und Diagnostik-Instrumente. Hier wurden die niedrigen metastasierendem Dunn-Zelllinie und seine h&ouml;chst metastasierendem LM8-Subline, beide ausgestattet mit einem konstitutiv exprimierten LacZ Gen, zur verbessern die etablierten OS-Modelle im syngenen C3H M&auml;use, ex Vivo Visualisierung von metastasierendem Einzelzellen in betroffenen Organen zu erreichen von X-gal-F&auml;rbung. Diese Modelle, kombiniert mit einer Technik f&uuml;r in-situ hochwertige Lunge Gewebe-erhaltende Perfusion aufgedeckt, als Roman finden, metastasierenden Dunn Einzelzellen in Lunge und Leber. Wichtiger ist, konstitutive LacZ Gen-Ausdrucks nicht in-vitro und in vivo tumorigenic und metastasiertem Eigenschaften von Dunn und LM8 Zellen beeinflussen. So diese verbessert Dunn und LM8 OS Mausmodelle dient in Zukunft als Ma&szlig;stab f&uuml;r die Entwicklung neuer Metastasierung Zielversionen Medikamente und Metastasierung-Imaging-Technologie.

LacZ Transgenexpression im Mausmodell subkutane Dunn/LM8 Osteosarkom erm&ouml;glicht die Identifizierung von Micrometastasis.

Trattamento pi&ugrave; efficace dei pazienti con metastasi osteosarcoma (OS) con un tasso di sopravvivenza a 5 anni medi di &lt; 20% richiede maggiori conoscenze sui meccanismi complessi di metastasi per la progettazione di nuovi farmaci, che destinazione selettivamente le cellule metastasi. Inoltre, &egrave; necessario romanzo tecnologia di imaging diagnostica per la diagnosi precoce delle metastasi. Modelli di mouse, che riproducono umano metastasi OS e consentono la visualizzazione delle singole cellule metastatiche sono strumentali per i test preclinici di nuovi farmaci e strumenti diagnostici. Qui, la bassa metastatica Dunn cella linea e relativo altamente metastatico sottoriga LM8, entrambi dotati di un gene lacZ costitutivamente espresso, sono stati utilizzati per migliorare i modelli OS consolidati nei topi C3H Carlo per raggiungere ex vivo visualizzazione delle singole cellule metastatiche negli organi colpiti da X-gal di colorazione. Questi modelli, combinati con una tecnica per in situ di alta qualit&agrave; polmone tessuto-mantenendo la perfusione ha rivelata, come un romanzo trovando, Dunn celluli metastasi nel polmone e fegato. Importante, espressione del gene lacZ costitutiva non ha influito in vitro e in vivo Propriet&agrave; tumorigeno e metastatico delle cellule Dunn e LM8. Cos&igrave;, queste migliorato Dunn e modelli murini LM8 OS in futuro servir&agrave; come punto di riferimento per lo sviluppo di nuovi farmaci metastasi-targeting e tecnologia di imaging metastasi.

Espressione del transgene LacZ nel modello del mouse di osteosarcoma Dunn/LM8 sottocutaneo consente l&#39;identificazione di micrometastasi.

&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x9AA8;&#x8089;&#x816B; (OS) &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5E73;&#x5747;&#x306E; 5 &#x5E74;&#x751F;&#x5B58;&#x7387; &lt; 20 &#xFF05; &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3088;&#x308A;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x6A19;&#x7684;&#x65B0;&#x85AC;&#x306E;&#x8A2D;&#x8A08;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x8B58;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x753B;&#x50CF;&#x8A3A;&#x65AD;&#x6280;&#x8853;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x898B;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3072;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027; OS &#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3057;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53EF;&#x8996;&#x5316;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x30FB;&#x8A3A;&#x65AD;&#x6A5F;&#x5668;&#x306E;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A5;&#x30EB;&#x30E1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30EB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x8EE2;&#x79FB; Dunn &#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x6052;&#x5E38;&#x767A;&#x73FE; lacZ &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x8A2D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044; LM8 &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; ex vivo &#x53EF;&#x8996;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x81D3;&#x5668;&#x306E;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x540C;&#x7CFB;&#x306E; C3H &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5B9A;&#x8A55;&#x306E;&#x3042;&#x308B; OS &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; X gal &#x306E;&#x6C5A;&#x640D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x80BA;&#x3068;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x8EE2;&#x79FB; Dunn &#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B; in situ &#x9AD8;&#x54C1;&#x8CEA;&#x80BA;&#x8840;&#x6D41;&#x306E;&#x6280;&#x6CD5;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x69CB;&#x6210; lacZ &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE; dunn &#x6C0F;&#x3068; LM8 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x7279;&#x6027;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x30C0;&#x30F3;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3001;LM8 OS &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x5C06;&#x6765;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6A19;&#x7684;&#x85AC;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7528;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x6280;&#x8853;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C1;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LacZ &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x76AE;&#x4E0B; dunn &#x6C0F;/LM8 &#x9AA8;&#x8089;&#x816B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD3C9;&#xADE0; 5 &#xB144; &#xC0DD;&#xC874; &#xC728;&#xACFC; metastasizing &#xB2E4;&#xB9AC; (OS)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &lt; 20% &#xC790;&#xC138;&#xD55C; metastasizing &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC2E0;&#xC57D;&#xC758; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC870;&#xAE30; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xAE30;&#xC220; &#xD544;&#xC694;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; metastasizing OS&#xB97C; &#xC7AC;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC01;&#xD654;&#xB97C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC740; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC758;&#xC57D;&#xD488; &#xBC0F; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xAE30;&#xAE30; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xACBD; &#xC74C;&#xC545;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xB0AE;&#xC740; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xB358; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC804;&#xC774;&#xC131; LM8 subline constitutively &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; lacZ &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xAC16;&#xCD98; &#xB458; &#xB2E4; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC758; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC2DC;&#xAC01;&#xD654; ex &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; syngeneic C3H mice&#xC5D0;&#xC11C; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xC6B4;&#xC601; &#xCCB4;&#xC81C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; X gal &#xC5BC;&#xB8E9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xD604;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xD488;&#xC9C8; &#xD3D0; &#xC870;&#xC9C1; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB958; &#xD3D0;&#xC640; &#xAC04; &#xB2E8;&#xC77C; metastasizing &#xB358; &#xC140;&#xC744; &#xCC3E;&#xB294; &#xC18C;&#xC124;&#xC73C;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xD568;&#xAED8; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xC81C;&#xC815; lacZ &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xB358;&#xACFC; LM8 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; tumorigenic &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC18D;&#xC131;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC774; &#xB358; &#xAC1C;&#xC120; &#xBC0F; LM8 OS &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xBBF8;&#xB798;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC804;&#xC774; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xAE30;&#xC220; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCA4;&#xCE58; &#xB9C8;&#xD06C; &#xB420; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

LacZ transgene &#xC2DD; &#xD53C;&#xD558; &#xB358;/LM8 &#xB2E4;&#xB9AC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; micrometastasis &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tratamiento m&aacute;s eficaz de los pacientes con extenderse por met&aacute;stasis osteosarcoma (OS) con una tasa de supervivencia a 5 a&ntilde;os promedio de &lt; 20% requiere un conocimiento sobre los complejos mecanismos de met&aacute;stasis para el dise&ntilde;o de nuevos f&aacute;rmacos, que atacar selectivamente las c&eacute;lulas de extenderse por met&aacute;stasis m&aacute;s detallan. Adem&aacute;s, se necesita nueva tecnolog&iacute;a de proyecci&oacute;n de imagen diagn&oacute;stica para la detecci&oacute;n precoz de met&aacute;stasis. Modelos de rat&oacute;n, que reproducen humano OS extenderse por met&aacute;stasis y permiten la visualizaci&oacute;n de las c&eacute;lulas metast&aacute;sicas son instrumentales para ensayos precl&iacute;nicos de nuevos productos farmac&eacute;uticos e instrumentos diagn&oacute;sticos. Aqu&iacute;, la baja l&iacute;nea de celular metast&aacute;sica de Dunn y su altamente metast&aacute;tico LM8 subl&iacute;nea, ambos equipados con un gen lacZ constitutivamente expresados, fueron utilizados para mejorar los modelos de OS bien establecidos en syngeneic ratones C3H para lograr ex vivo visualizaci&oacute;n de c&eacute;lulas metast&aacute;sicas en los &oacute;rganos afectados por X-gal coloraci&oacute;n. Estos modelos, combinados con una t&eacute;cnica de alta calidad in situ pulm&oacute;n tejido-mantener perfusi&oacute;n revelada, como una novela encontrar, c&eacute;lulas Dunn extenderse por met&aacute;stasis en pulm&oacute;n y h&iacute;gado. Lo importante es expresi&oacute;n del gen lacZ constitutiva no afect&oacute; propiedades in vitro e in vivo de tumorig&eacute;nica y metast&aacute;sicos de c&eacute;lulas Dunn y LM8. As&iacute;, estos mejoraron Dunn y modelos de rat&oacute;n LM8 OS servir&aacute; en el futuro como un punto de referencia para el desarrollo de nuevos f&aacute;rmacos dirigidos a la met&aacute;stasis y la tecnolog&iacute;a de proyecci&oacute;n de imagen de met&aacute;stasis.

Expresi&oacute;n del transg&eacute;n de LacZ en el modelo de rat&oacute;n de osteosarcoma de Dunn/LM8 subcut&aacute;neo permite la identificaci&oacute;n de micromet&aacute;stasis.

&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x9AA8;&#x8089;&#x816B;&#x5E73;&#x5747; 5 &#x5E74;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x308F;&#x305A;&#x304B; 20 &#xFF5E; 30% &#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x65B0;&#x898F;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x5264;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AA8;&#x8089;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DB;&#x30FC;&#x30CE;&#x30AD;&#x306E;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

Metastasizing &#xB2E4;&#xB9AC;&#xB294; &#xD3C9;&#xADE0; 5 &#xB144; &#xC0DD;&#xC874; &#xC728;&#xC758;&#xB9CC; 20 ~ 30%. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC18C;&#xC124; chemotherapeutics&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E4;&#xB9AC;&#xC5D0; honokiol&#xC758; antimetastatic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Extenderse por met&aacute;stasis osteosarcoma tiene una tasa de supervivencia a 5 a&ntilde;os promedio de s&oacute;lo 20% a 30%. Por lo tanto, deben novela quimioter&aacute;picos para el tratamiento m&aacute;s eficaz de esta enfermedad.

Actividad antimetast&aacute;ticos de honokiol en osteosarcoma.

&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x8089;&#x7624;&#x5DF2;&#x5E73;&#x5747; 5 &#x5E74;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x4EC5;&#x4E3A; 20%&#x81F3; 30%&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x3002;

&#x5728;&#x9AA8;&#x8089;&#x7624;&#x548C;&#x539A;&#x6734;&#x915A;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

Metastasizing osteosarcoma has a mean 5-year survival rate of only 20% to 30%. Therefore, novel chemotherapeutics for more effective treatment of this disease are required.

Antimetastatic activity of honokiol in osteosarcoma.

Ost&eacute;osarcome m&eacute;tastases a un taux de survie &agrave; 5 ans moyenne de seulement 20 &agrave; 30 %. Nouveaux agents chimioth&eacute;rapeutiques pour un traitement plus efficace de cette maladie sont donc n&eacute;cessaires.

Activit&eacute; antim&eacute;tastatique honokiol dans l&#39;ost&eacute;osarcome.

Metastasierenden Osteosarkom hat eine mittlere 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate von nur 20 % bis 30 %. Deshalb sind die neuartigen Chemotherapeutika f&uuml;r eine wirksamere Behandlung dieser Krankheit erforderlich.

Antimetastatic Aktivit&auml;t von Honokiol in Osteosarkom.

Osteosarcoma metastasi ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni media di solo 20-30%. Pertanto, romanzo chemioterapici per il trattamento pi&ugrave; efficacia di questa malattia sono necessari.

Attivit&agrave; antimetastatica di honokiolo nell&#39;osteosarcoma.

&#x9AA8;&#x8089;&#x7624; (OS) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x591A;&#x667A;&#x80FD;&#x4F53;&#x7684;&#x65B0;&#x8F85;&#x52A9;&#x5316;&#x7597;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x6709;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5F53;&#x524D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x6709;&#x4E25;&#x91CD;&#x6BD2;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x6539;&#x8FDB;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0E;&#x964D;&#x4F4E;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x4EE3;&#x7406;&#x3002;Taurolidine&#xFF0C;&#x5E7F;&#x8C31;&#x6297;&#x83CC;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x5177;&#x6709;&#x5BF9;&#x5404;&#x79CD;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x4F4E;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B;&#x5BF9; OS taurolidine &#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x64CD;&#x4F5C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#xFF0C;K7M2 &#x548C; LM8&#xFF0C;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x590D;&#x5408;&#x3001; &#x8179;&#x8154;&#x4E2D;&#x7684; taurolidine &#x5E94;&#x7528;&#x672A;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B83;&#x589E;&#x5F3A;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; 1.7 20 &#x500D;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x4E25;&#x91CD;&#x809D;&#x53D8;&#x5F62;&#x4E2D;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8D1F;&#x8F7D;&#x548C;&#x9AD8;&#x8FBE; 40 &#xFF05; &#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6BD2;&#x6027;&#x662F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#x65E0;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#xFF0C;&#x7528;&#x7535;&#x5B50;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x548C;&#x4EE3;&#x8868;&#x809D;&#x9176;&#x6D4B;&#x91CF;&#x6CD5;&#x3002;&#x5065;&#x5EB7;&#x4E0E;&#x8377;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53EF;&#x6BD4; Taurolidine &#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x809D;&#x80F6;&#x56CA;&#x548C;&#x7C98;&#x8FDE;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x589E;&#x539A;&#x548C;&#x809D;&#x53F6;&#x840E;&#x7F29;&#x3002;&#x809D;&#x810F;&#x6BD2;&#x6027;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x793A;&#x5230;&#x516B;&#x500D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x809D;&#x9176;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x6C28;&#x9176;&#x3001; &#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x6C28;&#x9176;&#x548C;&#x8131;&#x6C22;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x4E2D;&#x3002;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x809D;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E; cristolysis &#x548C;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x8102;&#x6DB2;&#x6CE1;&#x80BF;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C; taurolidine OS &#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x9002;&#x7528;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x8868;&#x660E;&#x9700;&#x8981;&#x8C28;&#x614E;&#x5173;&#x4E8E; taurolidine &#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x836F;&#x3002;

&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x751F;&#x7D20; taurolidine &#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BA;&#x548C;&#x809D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x81EA;&#x4F53;&#x9AA8;&#x8089;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x5C55;&#x54C1;&#x4E25;&#x91CD;&#x809D;&#x6BD2;&#x6027;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Osteosarcoma (OS) is the most frequent primary bone tumor. Despite multiagent neoadjuvant chemotherapy, patients with metastatic disease have a poor prognosis. Moreover, currently used chemotherapeutics have severe toxic side effects. Thus, novel agents with improved antimetastatic activity and reduced toxicity are needed. Taurolidine, a broad-spectrum antimicrobial, has recently been shown to have antineoplastic properties against a variety of tumors and low systemic toxicity. Consequently, we investigated in our study the antineoplastic potential of taurolidine against OS in two different mouse models. Although both OS cell lines, K7M2 and LM8, were sensitive for the compound in vitro, intraperitoneal application of taurolidine failed to inhibit primary tumor growth. Moreover, it enhanced the metastatic load in both models 1.7- to 20-fold and caused severe liver deformations and up to 40% mortality. Thus, systemic toxicity was further investigated in tumor-free mice histologically, by electron microscopy and by measurements of representative liver enzymes. Taurolidine dose-dependent fibrous thickening of the liver capsule and adhesions and atrophies of the liver lobes were comparable in healthy and tumor-bearing mice. Liver toxicity was further indicated by up to eightfold elevated levels of the liver enzymes alanine transaminase, aspartate transaminase and GLDH in the circulation. Ultrastructural analysis of affected liver tissue showed swollen mitochondria with cristolysis and numerous lipid vacuoles in the cytoplasm of hepatocytes. The findings of our study question the applicability of taurolidine for OS treatment and may suggest the need for caution regarding the widespread clinical use of taurolidine as an antineoplastic agent.

The antineoplastic antibiotic taurolidine promotes lung and liver metastasis in two syngeneic osteosarcoma mouse models and exhibits severe liver toxicity.

L&#39;ost&eacute;osarcome (OS) est la plus fr&eacute;quente des tumeurs osseuses primaires. Malgr&eacute; une chimioth&eacute;rapie n&eacute;oadjuvante multiagent, patients atteints de maladie m&eacute;tastatique ont un mauvais pronostic. En outre, agents chimioth&eacute;rapeutiques utilis&eacute;s actuellement ont de graves effets secondaires toxiques. Ainsi, les nouveaux agents avec activit&eacute; antim&eacute;tastatique am&eacute;lior&eacute;e et toxicit&eacute; r&eacute;duite sont n&eacute;cessaires. Taurolidine, un antimicrobien &agrave; large spectre, a r&eacute;cemment &eacute;t&eacute; montr&eacute; pour avoir des propri&eacute;t&eacute;s antin&eacute;oplasiques contre une vari&eacute;t&eacute; de tumeurs et de faible toxicit&eacute; syst&eacute;mique. Par cons&eacute;quent, nous avons &eacute;tudi&eacute;, dans notre &eacute;tude, le potentiel anticanc&eacute;reux de taurolidine contre OS dans deux mod&egrave;les de souris diff&eacute;rents. Bien que les deux OS lign&eacute;es cellulaires, K7M2 et LM8, &eacute;taient sensibles pour le compos&eacute; in vitro, application intrap&eacute;riton&eacute;ale de taurolidine impossible d&#39;inhiber la croissance de la tumeur primitive. En outre, elle a renforc&eacute; la charge m&eacute;tastatique dans les deux mod&egrave;les 1.7 - 20 fois et caus&eacute; graves du foie d&eacute;formations et jusqu&#39;&agrave; 40 % de mortalit&eacute;. Ainsi, toxicit&eacute; syst&eacute;mique a &eacute;t&eacute; davantage &eacute;tudi&eacute;e chez des souris de tumeur-gratuit sur le plan histologique, par microscopie &eacute;lectronique et par des mesures d&#39;enzymes h&eacute;patiques repr&eacute;sentatifs. &Eacute;paississement fibreux de taurolidine dose-d&eacute;pendante de la capsule h&eacute;patique et les adh&eacute;rences et les atrophies des lobes du foie &eacute;taient comparables chez les souris saines et porteurs de tumeur. Toxicit&eacute; h&eacute;patique a &eacute;t&eacute; en outre indiqu&eacute;e par jusqu&#39;&agrave; huit fois les niveaux &eacute;lev&eacute;s de la transaminase d&#39;enzymes h&eacute;patiques alanine transaminase d&#39;aspartate et de GLDH dans la circulation. Analyse ultrastructurale du tissu du foie atteint a montr&eacute; le gonflement des mitochondries avec cristolysis et de nombreuses vacuoles lipidiques dans le cytoplasme des h&eacute;patocytes. Les conclusions de notre &eacute;tude de la question de l&#39;applicabilit&eacute; de la taurolidine pour le traitement des OS et peuvent sugg&eacute;rer la n&eacute;cessit&eacute; d&#39;une mise en garde concernant l&#39;utilisation r&eacute;pandue de clinique de taurolidine comme un agent antin&eacute;oplasique.

La taurolidine antibiotiques antin&eacute;oplasique favorise le poumon et m&eacute;tastases h&eacute;patiques en deux mod&egrave;les de souris syng&eacute;nique ost&eacute;osarcome et pr&eacute;sente une toxicit&eacute; h&eacute;patique s&eacute;v&egrave;re.

Das Osteosarkom (OS) ist der h&auml;ufigste prim&auml;re Knochentumor. Trotz Multiagenten Neoadjuvante Chemotherapie haben Patienten mit Metastasen eine schlechte Prognose. Dar&uuml;ber hinaus haben die aktuell verwendeten Chemotherapeutika toxischen Nebenwirkungen. Daher sind die neue Wirkstoffen mit verbesserter antimetastatic Aktivit&auml;t und verminderte Toxizit&auml;t erforderlich. Taurolidine, eine Breitspektrum antimikrobielle hat k&uuml;rzlich gezeigt, Antineoplastische Eigenschaften gegen eine Vielzahl von Tumoren und geringe systemische Toxizit&auml;t aufweist. Daher untersuchten wir in unserer Studie das Antineoplastische Potenzial der Taurolidine gegen OS in zwei verschiedene Maus-Modellen. Obwohl beide OS-Zell-Linien, K7M2 und LM8, waren empfindlich f&uuml;r das in-vitro-Compound, intraperitoneale Anwendung von Taurolidine konnte Prim&auml;rtumorwachstum hemmen. &Uuml;berdies verbessert es die metastasierendem Last in beide Modelle 1.7 und 20 8-fach und verursachte schwere Leber Verformungen und bis zu 40 % Mortalit&auml;t. So wurde systemische Toxizit&auml;t weiter im Tumor-freie M&auml;use histologisch durch Elektronenmikroskopie und durch Messungen der repr&auml;sentativen Leberenzyme untersucht. Taurolidine Dosis-abh&auml;ngige fibr&ouml;se Verdickung der Leber Kapsel und Adh&auml;sionen und verk&uuml;mmert der Leber Lappen waren bei gesunden und Tumor-tragenden M&auml;usen vergleichbar. Lebertoxizit&auml;t wurde weiter durch bis zu Achtfache erh&ouml;hte Werte der Leberenzyme Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und GLDH im Kreislauf angezeigt. Ultrastrukturelle Analyse der betroffenen Lebergewebe zeigte geschwollene Mitochondrien mit Cristolysis und zahlreichen Lipid-Vakuolen im Zytoplasma der Hepatozyten. Die Ergebnisse unserer Studie die Anwendbarkeit der Taurolidine f&uuml;r OS-Behandlung in Frage und k&ouml;nnen die Notwendigkeit der Vorsicht in Bezug auf den weitverbreiteten klinischen Gebrauch von Taurolidine als Antineoplastische Vertreter vorschlagen.

Die Antineoplastische Antibiotika Taurolidine f&ouml;rdert, Lunge und Leber Metastase in zwei syngenen Osteosarkom-Maus-Modelle und Exponate schwerer Lebertoxizit&auml;t.

Osteosarcoma (OS) &egrave; il pi&ugrave; frequente tumore osseo primario. Nonostante la chemioterapia neoadiuvante multiagente, pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi infausta. Inoltre, attualmente utilizzati chemioterapici hanno gravi effetti collaterali tossici. Cos&igrave;, sono necessari nuovi agenti con attivit&agrave; antimetastatica migliorata e tossicit&agrave; ridotta. Taurolidine, un antimicrobico ad ampio spettro, ha recentemente dimostrato di avere propriet&agrave; antineoplastici contro una variet&agrave; di tumori e bassa tossicit&agrave; sistemica. Di conseguenza, abbiamo studiato nel nostro studio il potenziale antineoplastico di taurolidine contro OS in due diversi modelli murini. Sebbene entrambi i sistemi operativi cell lines, K7M2 e LM8, erano sensibili per il composto in vitro, applicazione intraperitoneale di taurolidine non &egrave; riuscito a inibire la crescita del tumore primario. Inoltre, migliorato il carico metastatico in entrambi modelli 1,7 - per 20 volte e causato gravi fegato deformazioni e fino al 40% di mortalit&agrave;. Cos&igrave;, tossicit&agrave; sistemica &egrave; stato ulteriormente indagata nei topi senza tumore istologicamente, microscopia elettronica e dalle misurazioni del rappresentante degli enzimi epatici. Taurolidine dose-dipendente ispessimento fibroso della capsula epatica e aderenze e atrofie dei lobi epatici erano paragonabili nei topi sani e tumore-cuscinetto. Tossicit&agrave; epatica &egrave; stata ulteriormente indicata da fino a Ottuplice elevati livelli di alanina transaminasi enzimi del fegato, aspartato transaminasi e GLDH nella circolazione. L&#39;analisi ultrastrutturale del tessuto epatico interessato ha mostrato mitocondri gonfiati con cristolysis e numerosi vacuoli lipidici nel citoplasma di epatociti. I risultati del nostro studio in discussione l&#39;applicabilit&agrave; di taurolidine per il trattamento di OS e possono suggerire la necessit&agrave; di cautela per quanto riguarda il diffuso uso clinico di taurolidine come agente antineoplastico.

Il taurolidine antibiotico antineoplastico promuove al polmone e metastasi epatiche in due modelli di mouse Carlo osteosarcoma ed esibisce grave tossicit&agrave; epatica.

&#x9AA8;&#x8089;&#x816B; (OS) &#x6700;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306A;&#x539F;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30EB;&#x30C1; &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x8853;&#x524D;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E0D;&#x826F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x5264;&#x91CD;&#x5EA6;&#x6BD2;&#x6027;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6539;&#x826F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6297;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x6BD2;&#x6027;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30FB; &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Taurolidine &#x5E83;&#x57DF;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x6297;&#x83CC;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x4F4E;&#x5168;&#x8EAB;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x79C1;&#x305F;&#x3061; OS &#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066; taurolidine 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6027;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;.&#x7DDA;&#x3001;K7M2 &#x3068; LM8&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E; OS &#x3092;&#x30BB;&#x30EB;&#x304C; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; taurolidine &#x306E;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x4E21;&#x65B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; 1.7 &#x301C; 20 &#x500D;&#x3068;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x809D;&#x5909;&#x5F62;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x8CA0;&#x8377;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x5927; 40% &#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x6BD2;&#x6027;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x816B;&#x760D;&#x7121;&#x6599;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;, &#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4EE3;&#x8868;&#x7684;&#x306A;&#x809D;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;.&#x809D;&#x88AB;&#x819C;&#x3068;&#x7652;&#x7740; Taurolidine &#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x6027;&#x80A5;&#x539A;&#x3068;&#x809D;&#x8449;&#x840E;&#x7E2E;&#x3057;&#x305F;&#x5065;&#x5EB7;&#x3068;&#x62C5;&#x816B;&#x760D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x5339;&#x6575;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x6BD2;&#x6027;&#x306F;&#x516B;&#x6B63;&#x9053;&#x306E;&#x6607;&#x683C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x809D;&#x81D3;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x982D;&#x5FAA;&#x74B0;&#x307E;&#x3067;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x809D;&#x81D3;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5FAE;&#x7D30;&#x69CB;&#x9020;&#x89E3;&#x6790;&#x816B;&#x308C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; cristolysis &#x3068;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x8102;&#x80AA;&#x7A7A;&#x80DE;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306B;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F; taurolidine OS &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9069;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x8CEA;&#x554F;&#x3057;&#x3001;&#x6297;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066; taurolidine &#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x3042;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6027;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA; taurolidine &#x306F;&#x80BA;&#x3068; 2 &#x3064;&#x306E;&#x540C;&#x7CFB;&#x9AA8;&#x8089;&#x816B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x809D;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3066;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x809D;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB2E4;&#xB9AC; (OS)&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBE48;&#xBC88;&#xD55C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBF08; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. Multiagent neoadjuvant &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xD658;&#xC790; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD604;&#xC7AC; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xB41C; &#xC911;&#xC778; chemotherapeutics &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xB3C5;&#xC131; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; antimetastatic &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC18C; &#xB3C5;&#xC131; &#xC18C;&#xC124; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xAC00; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Taurolidine, &#xB113; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xD56D;&#xADE0; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xB0AE;&#xC740; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; antineoplastic &#xC18D;&#xC131;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xB978; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; OS&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; taurolidine&#xC758; antineoplastic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xC870;&#xC0AC;. &#xBE44;&#xB85D; &#xB458; &#xB2E4; &#xC6B4;&#xC601; &#xCCB4;&#xC81C; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, K7M2 &#xBC0F; LM8, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;, taurolidine&#xC758; intraperitoneal &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xAC15;&#xD654; &#xB450; &#xBAA8;&#xB378; 1.7-&#xC744; 20 &#xBC30; &#xBC0F; &#xC6D0;&#xC778; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xAC04; &#xBCC0;&#xD615;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xBD80;&#xD558;&#xC640; &#xCD5C;&#xB300; 40% &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC740; &#xCD94;&#xAC00; &#xC870;&#xC0AC; &#xC0DD;&#xC950; &#xC885;&#xC591; &#xBB34;&#xB8CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559;, &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95; &#xBC0F; &#xB300;&#xD45C; &#xAC04; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xCE21;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;. Taurolidine &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC885;&#xC18D; &#xAC04; &#xCEA1;&#xC290; &#xBC0F; &#xC720;&#xCC29;&#xC758; &#xC12C;&#xC720; &#xB450;&#xAECD;&#xAC8C; atrophies &#xAC04; &#xB3CC;&#xCD9C;&#xBD80;&#xC758; &#xAC74;&#xAC15; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xBC29;&#xC704; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC04; &#xB3C5;&#xC131;&#xC740; &#xB354;&#xC6B1; &#xC21C;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC; transaminase, aspartate transaminase &#xBC0F; GLDH&#xC758; 8 &#xBC30; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAC04; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; ultrastructural &#xBD84;&#xC11D; hepatocytes&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; cristolysis&#xC640; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC9C0;&#xC9C8; vacuoles &#xBD80; &#xC5B4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; taurolidine &#xC6B4;&#xC601; &#xCCB4;&#xC81C; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC9C8;&#xBB38; &#xD558; &#xACE0; antineoplastic &#xC694;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; taurolidine&#xC758; &#xB300;&#xD3ED;&#xC801;&#xC778; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC8FC;&#xC758; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Antineoplastic &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; taurolidine &#xD3D0;&#xC640; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; syngeneic &#xB2E4;&#xB9AC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC804;&#xC774; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xAC04; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;.

Osteosarcoma (OS) es el tumor &oacute;seo primario m&aacute;s frecuente. A pesar de la quimioterapia neoadyuvante multiagente, pacientes con enfermedad metast&aacute;sica tienen un pron&oacute;stico pobre. Adem&aacute;s, la quimioterapia utilizado en la actualidad tiene graves efectos secundarios t&oacute;xicos. Por lo tanto, se necesitan nuevos f&aacute;rmacos con actividad antimetast&aacute;ticos mejorada y menor toxicidad. Taurolidine, un amplio espectro antimicrobiano, recientemente se ha demostrado tener propiedades antineopl&aacute;sicas contra una variedad de tumores y baja toxicidad sist&eacute;mica. Por lo tanto, investigamos en nuestro estudio el potencial antineopl&aacute;sico de taurolidine contra OS en dos modelos de rat&oacute;n diferente. Aunque ambos OS l&iacute;neas, K7M2 y LM8, celulares fueron sensibles para el compuesto in vitro, aplicaci&oacute;n intraperitoneal de taurolidine no inhibir el crecimiento del tumor primario. Adem&aacute;s, mejora la carga metast&aacute;tica en ambos modelos 1.7 a 20 veces y causado graves h&iacute;gado deformaciones y hasta 40% de mortalidad. As&iacute;, toxicidad sist&eacute;mica fue investigando en ratones libres de tumor histol&oacute;gico, por microscopia electr&oacute;nica y por las medidas de las enzimas hep&aacute;ticas representativas. Dependiente de la dosis de Taurolidine engrosamiento fibroso de la c&aacute;psula hep&aacute;tica y adherencias y atrofia de los l&oacute;bulos del h&iacute;gado eran comparables en ratones sanos y tumor-cojinete. Toxicidad hep&aacute;tica fue indic&oacute; por hasta &oacute;ctuple niveles elevados de la alanina aminotransferasa de enzimas hep&aacute;ticas, aspartato aminotransferasa y GLDH en la circulaci&oacute;n. An&aacute;lisis ultraestructural del tejido del h&iacute;gado afectado demostr&oacute; mitocondrias hinchadas con cristolysis y numerosas vacuolas de l&iacute;pidos en el citoplasma de hepatocitos. Los resultados de nuestro estudio cuestionan la aplicabilidad de taurolidine para el tratamiento de la OS y pueden sugerir la necesidad de cuidado con el uso generalizado de la cl&iacute;nico de taurolidine como un agente antineopl&aacute;sico.

El taurolidine antibi&oacute;tico antineopl&aacute;sico promueve el pulm&oacute;n y met&aacute;stasis del h&iacute;gado en dos modelos de rat&oacute;n de osteosarcoma syngeneic y exhibe una toxicidad hep&aacute;tica.

Article	Year
Increase of anti-metastatic efficacy by selectivity- but not affinity-optimization of synthetic serine protease inhibitors. Biological chemistry\| PubMed ID: 14669995	2003
Design of novel and selective inhibitors of urokinase-type plasminogen activator with improved pharmacokinetic properties for use as antimetastatic agents. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 15150279	2004
Adenovirus-mediated overexpression of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in the liver: efficient protection against T-cell lymphoma and colon carcinoma metastasis. The journal of gene medicine\| PubMed ID: 15390257	2004
Antimetastatic activity of a novel mechanism-based gelatinase inhibitor. Cancer research\| PubMed ID: 15867341	2005
Effective inhibition of experimental metastasis and prolongation of survival in mice by a potent factor Xa-specific synthetic serine protease inhibitor with weak anticoagulant activity. Thrombosis and haemostasis\| PubMed ID: 16363253	2005
Efficient inhibition of intra-peritoneal tumor growth and dissemination of human ovarian carcinoma cells in nude mice by anti-L1-cell adhesion molecule monoclonal antibody treatment. Cancer research\| PubMed ID: 16424028	2006
Overexpression of the human tissue kallikrein genes KLK4, 5, 6, and 7 increases the malignant phenotype of ovarian cancer cells. Biological chemistry\| PubMed ID: 16800744	2006
LacZ transgene expression in the subcutaneous Dunn/LM8 osteosarcoma mouse model allows for the identification of micrometastasis. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society\| PubMed ID: 21284029	2011
Antimetastatic activity of honokiol in osteosarcoma. Cancer\| PubMed ID: 21935912	2012
The antineoplastic antibiotic taurolidine promotes lung and liver metastasis in two syngeneic osteosarcoma mouse models and exhibits severe liver toxicity. International journal of cancer. Journal international du cancer\| PubMed ID: 22120774	2012
Taurolidine: Mode of administration in mouse tumor models. International journal of cancer. Journal international du cancer\| PubMed ID: 22488608	2012

Matthias J.E. Arlt

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