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Comprehensive Profiling of Dopamine Regulation in Substantia Nigra and Ventral Tegmental Area

Dopamine is a vigorously studied neurotransmitter in the CNS. Indeed, its involvement in locomotor activity and reward-related behaviour has fostered five ...

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&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; (TH) &#x89C4;&#x7BA1;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x751F;&#x7269;&#x5229;&#x7528;&#x5EA6;&#x3002;&#x5176;&#x4EA7;&#x54C1;&#xFF0C;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#xFF0C;&#x662F;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD)&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; TH &#x8C03;&#x63A7;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FD0;&#x52A8;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; TH ser31 &#x548C; ser40 &#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x663E;&#x793A; ser40 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x662F;&#x8C03;&#x8282;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;TH &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x751F;&#x7406;&#x6709;&#x5173;&#x523A;&#x6FC0;&#x589E;&#x52A0;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x5408;&#x6210;&#x72EC;&#x7ACB; ser40 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x4E2D;&#x8001;&#x5316;&#x4E0E; PD&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8F83;&#x5C11;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53; DA &#x6216; TH &#x8870;&#x8001;&#x75C7;&#x72B6; PD &#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x76F8;&#x6BD4;&#x53D1;&#x751F;&#x91CD;&#x5927;&#x635F;&#x5931;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9ED1;&#x8D28; (SN)&#xFF0C;&#x662F;&#x76F8;&#x5F53;&#x635F;&#x5931;&#x8FBE;&#x6216; TH &#x5728;&#x8001;&#x5316;&#x548C; PD &#x75C7;&#x72B6;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x589E;&#x52A0; PD &#x548C;&#x8001;&#x5316;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x52A0; SN&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; SN&#xFF0C;&#x4E0D;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684; ser31 TH &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x8C03;&#x8282; DA &#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5229;&#x7528;&#x5EA6;&#x8FBE;&#x751F;&#x7269;&#x5229;&#x7528;&#x5EA6;&#x548C; ser31 TH &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;

&#x8001;&#x5316;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4EE3;&#x9ED1;&#x8D28;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; ser31 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Tyrosine hydroxylase (TH) regulates dopamine (DA) bioavailability. Its product, L-DOPA, is an established treatment for Parkinson's disease (PD), suggesting that TH regulation influences locomotion. Site-specific phosphorylation of TH at ser31 and ser40 regulates activity. No direct evidence shows that ser40 phosphorylation is the dominating mechanism of regulating TH activity in vivo, and physiologically-relevant stimuli increase L-DOPA biosynthesis independent of ser40 phosphorylation. Significant loss of locomotor activity occurs in aging as in PD, despite less loss of striatal DA or TH in aging compared to the loss associated with symptomatic PD. However, in the substantia nigra (SN), there is equivalent loss of DA or TH in aging and at the onset of PD symptoms. Growth factors increase locomotor activity in both PD and aging models and increase DA bioavailability and ser31 TH phosphorylation in SN, suggesting that ser31 TH phosphorylation status in the SN, not striatum, regulates DA bioavailability necessary for locomotor activity.

Aging reveals a role for nigral tyrosine hydroxylase ser31 phosphorylation in locomotor activity generation.

Tyrosine hydroxylase (TH) r&eacute;glemente la biodisponibilit&eacute; de la dopamine (DA). Son produit, la L-DOPA, est un traitement reconnu pour la maladie de Parkinson (MP), ce qui sugg&egrave;re que le r&egrave;glement TH influence locomotion. Phosphorylation in site de TH ser31 et ser40 r&eacute;glemente l&#39;activit&eacute;. Aucune preuve directe ne montre que la phosphorylation de ser40 est le m&eacute;canisme dominant de r&eacute;glementer l&#39;activit&eacute; TH in vivo, et physiologiquement les stimuli augmentent la biosynth&egrave;se de L-DOPA ind&eacute;pendante de la phosphorylation de ser40. Perte significative de l&#39;activit&eacute; locomotrice se produit au cours du vieillissement comme dans PD, malgr&eacute; moins de perte de striatale DA ou TH dans le vieillissement par rapport &agrave; la perte associ&eacute;e PD symptomatique. Toutefois, dans la substantia nigra (SN), il y a une perte &eacute;quivalente de DA ou TH au vieillissement et &agrave; l&#39;apparition des sympt&ocirc;mes de PD. Facteurs de croissance augmenter l&#39;activit&eacute; locomotrice dans PD et le vieillissement des mod&egrave;les et augmenter la biodisponibilit&eacute; et ser31 phosphorylation de TH DA dans SN, sugg&eacute;rant que l&#39;&eacute;tat de phosphorylation de TH ser31 dans SN, pas le striatum, r&eacute;gule DA biodisponibilit&eacute; n&eacute;cessaire &agrave; l&#39;activit&eacute; locomotrice.

Vieillissement r&eacute;v&egrave;le un r&ocirc;le pour l&#39;INEF la phosphorylation de tyrosine hydroxylase ser31 dans la g&eacute;n&eacute;ration de l&#39;activit&eacute; locomotrice.

Tyrosin-Hydroxylase (TH) regelt die Bioverf&uuml;gbarkeit von Dopamin (DA). Sein Produkt, Dopa, ist eine etablierte Behandlung f&uuml;r Parkinson-Krankheit (PD), was darauf hindeutet, dass TH Verordnung Fortbewegung beeinflusst. Standortspezifische Phosphorylierung von TH, ser31 und ser40 regelt die T&auml;tigkeit. Keine direkten Beweise zeigt, dass ser40 Phosphorylierung ist der dominierende Mechanismus TH Aktivit&auml;t in vivo zu regulieren und physiologisch relevanten Reize DOPA-Biosynthese, die unabh&auml;ngig von ser40 Phosphorylierung erh&ouml;hen. Erheblichen Verlust der lokomotorischen T&auml;tigkeit tritt in Altern wie in PD, trotz weniger Verlust der Striatale DA oder TH in Altern im Vergleich zu den Verlust symptomatisch PD zugeordnet. Jedoch in der Substantia Nigra (SN) Es gibt entsprechende Verlust DA oder TH in Altern und am Beginn der PD-Symptome. Wachstumsfaktoren lokomotorische Aktivit&auml;t in PD und Alterung von Modellen zu erh&ouml;hen und erh&ouml;hen DA Bioverf&uuml;gbarkeit und ser31 TH Phosphorylierung in SN, darauf hindeutet, dass ser31 TH Phosphorylierung Status in der SN, nicht Striatum, DA Bioverf&uuml;gbarkeit notwendig f&uuml;r lokomotorische Aktivit&auml;t reguliert.

Alterung offenbart eine Rolle f&uuml;r Nigral Tyrosin Hydroxylase ser31 Phosphorylierung lokomotorische Aktivit&auml;t-Generation.

Tirosina idrossilasi (TH) regola la biodisponibilit&agrave; della dopamina (DA). Il suo prodotto, l-dopa, &egrave; un trattamento stabilito per la malattia di Parkinson (MdP), suggerendo che il regolamento del TH influenza locomozione. La fosforilazione site-specific di TH a ser31 e ser40 regola l&#39;attivit&agrave;. Nessuna prova diretta dimostra che ser40 fosforilazione &egrave; il meccanismo domina di regolare attivit&agrave; di TH in vivo, e stimoli fisiologicamente rilevanti aumentano la biosintesi di l-dopa indipendente di fosforilazione della ser40. Significativa perdita di attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore si verifica nell&#39;invecchiamento come nel PD, nonostante la minore perdita di striatal DA o TH nell&#39;invecchiamento rispetto alla perdita associata PD sintomatica. Tuttavia, nella substantia nigra (SN), c&#39;&egrave; perdita equivalente DA o TH nell&#39;invecchiamento e al momento della comparsa dei sintomi del PD. Fattori di crescita aumentare l&#39;attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore in PD e modelli di invecchiamento e aumentare la fosforilazione DA biodisponibilit&agrave; e ser31 TH in SN, suggerendo che ser31 lo stato di fosforilazione del TH in SN, non striato, disciplina DA biodisponibilit&agrave; necessari per l&#39;attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore.

Invecchiamento rivela un ruolo per nigral tirosina idrossilasi ser31 fosforilazione nella generazione di attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore.

&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20; (TH) &#x30C9;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3; (DA) &#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A2;&#x30D9;&#x30A4;&#x30E9;&#x30D3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;l-&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x3001;TH &#x898F;&#x5236;&#x6B69;&#x884C;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Ser31 &#x3068; ser40 &#x3067;&#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x90E8;&#x4F4D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Ser40 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; in vivo TH &#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;L-DOPA &#x751F;&#x5408;&#x6210; ser40 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x751F;&#x7406;&#x95A2;&#x9023;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x81EA;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x91CF;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x640D;&#x5931; PD &#x306F;&#x3001;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x75C7;&#x5019;&#x6027; PD &#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53; DA &#x307E;&#x305F;&#x306F; TH &#x306E;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x3067; (SN)&#x3001;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5316;&#x3068; PD &#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3067;&#x7B49;&#x4FA1;&#x640D;&#x5931; DA &#x307E;&#x305F;&#x306F; TH &#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F; PD &#x3068;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30ED;&#x30B3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;DA &#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A2;&#x30D9;&#x30A4;&#x30E9;&#x30D3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x3068; ser31 TH &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; SN ser31 TH &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E; SN &#x3067; DA &#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A2;&#x30D9;&#x30A4;&#x30E9;&#x30D3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AD8;&#x9F62;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272; nigral &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20; ser31 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase (TH) &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; (DA) bioavailability&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC790;&#xC0AC;&#xC758; &#xC81C;&#xD488;, L-DOPA, TH &#xADDC;&#xC81C; &#xC601;&#xD5A5; &#xC6B4;&#xB3D9;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xC774;&#xB2E4;. Ser31&#xC640; ser40&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xAD00;&#xB828; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808;. &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; ser40 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;, TH &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC9C0;&#xBC30; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC21C;&#xC218; &#xAD00;&#xB828; &#xC790;&#xADF9; ser40 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; L-DOPA &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Striatal &#xB2E4; &#xB610;&#xB294; TH &#xC99D;&#xC0C1; PD&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xC801;&#xC740; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; PD, &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; &#xB178;&#xD654;&#xC5D0; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, substantia nigra (SN) &#xB178;&#xD654;&#xC640; PD &#xC99D;&#xC0C1;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xD1A0; &#xB968;&#xC758; &#xD574;&#xB2F9; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; PD&#xC640; &#xB178;&#xD654; &#xBAA8;&#xB378; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; SN, SN, &#xD558;&#xC9C0;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; ser31 TH &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xB2E4; bioavailability &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xB2E4; bioavailability &#xBC0F; ser31 TH &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC99D;&#xAC00;.

&#xB178;&#xD654; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; nigral &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase ser31 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACC4;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Tirosina Hidroxilasa (TH) regula la biodisponibilidad de dopamina (DA). Su producto, l-dopa, es un tratamiento establecido para la enfermedad de Parkinson (EP), sugiriendo que la regulaci&oacute;n TH influye locomoci&oacute;n. Site-specific fosforilaci&oacute;n de TH en ser31 y ser40 regula la actividad. Ninguna evidencia directa muestra que ser40 fosforilaci&oacute;n es el mecanismo dominante de regular la actividad de TH en vivo, y est&iacute;mulos fisiol&oacute;gicamente relevantes incrementar bios&iacute;ntesis de l-dopa independiente de fosforilaci&oacute;n de ser40. P&eacute;rdida significativa de la actividad locomotriz se produce en el envejecimiento como en PD, a pesar de la menor p&eacute;rdida de estriado DA o TH en envejecimiento en comparaci&oacute;n con la p&eacute;rdida asociada con la EP sintom&aacute;tica. Sin embargo, en la sustancia negra (SN), hay p&eacute;rdida equivalente de DA o TH en el envejecimiento y la aparici&oacute;n de s&iacute;ntomas de la EP. Factores de crecimiento aumentan la actividad locomotriz en PD y modelos de envejecimiento e incrementar la fosforilaci&oacute;n de DA biodisponibilidad y ser31 de TH en SN, sugiriendo que el ser31 estado de fosforilaci&oacute;n de TH en el SN, no estriado, regula DA biodisponibilidad necesario para la actividad locomotriz.

Charles Dempsey

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