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3-Dimensional Resin Casting and Imaging of Mouse Portal Vein or Intrahepatic Bile Duct System

In  organs, the correct architecture of vascular and ductal structures is  indispensable for proper physiological function, and the formation and  ...

Duke University 

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7248;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x5728;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x786C;&#x5316;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C; &alpha;-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x80BE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FF0;&#x4E0D;&#x6070;&#x5F53;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x62A5;&#x9053;&#x7834;&#x574F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x964D;&#x4F4E; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x4EBA;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x7CFB;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D; &#x2170; &#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x7684;&#x6C89;&#x79EF;&#x3002;&#x4E3A;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Rho &#x5BB6;&#x65CF;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A;&#x5404;&#x81EA; RhoA &#x548C; Rac1 &#x5728; HMC &#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6211;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;TGF beta1 &#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;5 &#x5206;&#x949F;&#x5185;&#x6FC0;&#x6D3B; RhoA&#x3001; Rac1 &#x548C;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x6211; TGF-&beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;TGF beta1 &#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC; I &#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236; Rac1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8; Rac1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#xFF0C;&#x800C;&#x6291;&#x5236; RhoA &#x6D3B;&#x52A8;&#x6709;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x3002;Rac1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9700;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (&#x808C;&#x9187;&#xFF09; &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x808C;&#x9187;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#xFF0C;LY294002&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; TGF beta1 &#x523A;&#x6FC0; COL1A2 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C; Rac1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x5B83;&#x8FD8;&#x90E8;&#x5206;&#x963B;&#x6B62;&#x6D3B;&#x6027; Rac1 &#x523A;&#x6FC0;&#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x808C;&#x9187;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E24; TGF-&beta; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; Rac1 &#x548C; Rac1 &#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; Rac1 &#x548C; RhoA &#x8FC5;&#x901F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x54CD;&#x5E94; TGF-beta1 &#x4EBA;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x7CFB;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709; Rac1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x7CFB;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80F6;&#x539F;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#x6D89;&#x53CA;&#x808C;&#x9187;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;

Rac1 &#x4FC3;&#x8FDB; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x7CFB;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Akt &#x7684;&#x808C;&#x9187;&#x673A;&#x5236; &#x2170; &#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Transforming growth factor (TGF)-beta is a central mediator in the progression of glomerulosclerosis, leading to accumulation of aberrant extracellular matrix proteins and inappropriate expression of smooth muscle alpha-actin in the kidney. Previously, we reported that disrupting the cytoskeleton diminished TGF-beta-stimulated type I collagen accumulation in human mesangial cells. As cytoskeletal signaling molecules, including the Rho-family GTPases, have been implicated in fibrogenesis, we sought to determine the respective roles of RhoA and Rac1 in HMC collagen I expression. TGF-beta1 activated both RhoA and Rac1 within 5 min of treatment, and this activation was dependent on the kinase activity of the type I TGF-beta receptor. TGF-beta1-stimulated induction of type I collagen mRNA expression and promoter activity was diminished by inhibiting Rac1 activity and was increased by a constitutively active Rac1 mutant, whereas inhibiting RhoA activity had no such effect. Rac1 activation required phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) activity. Furthermore, the PI3K antagonist, LY294002, reduced TGF-beta1-stimulated COL1A2 promoter activity and Rac1 activation. It also partially blocked active Rac1-stimulated collagen promoter activity, suggesting that PI3K activity contributes to both TGF-beta activation of Rac1 and signal propagation downstream of Rac1. Thus, while both Rac1 and RhoA are rapidly activated in response to TGF-beta1 in human mesangial cells, only Rac1 activation enhances events that contribute to mesangial cell collagen expression, through a positive feedback loop involving PI3K.

Rac1 promotes TGF-beta-stimulated mesangial cell type I collagen expression through a PI3K/Akt-dependent mechanism.

Transforming growth factor (TGF)-beta est un m&eacute;diateur central dans la progression de la glom&eacute;ruloscl&eacute;rose, conduisant &agrave; l&#39;accumulation des prot&eacute;ines de la matrice extracellulaire aberrante et expression inappropri&eacute;e du muscle lisse alpha-actine dans le rein. Auparavant, nous avons signal&eacute; que perturber le cytosquelette diminu&eacute;e TGF-b&ecirc;ta stimul&eacute;e par accumulation de collag&egrave;ne de type I dans les cellules m&eacute;sangiales humaines. Comme du cytosquelette de signalisation des mol&eacute;cules, y compris les GTPases Rho-famille, ont &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;s dans la FIBROG&Eacute;N&Egrave;SE, nous avons cherch&eacute; &agrave; d&eacute;terminer les r&ocirc;les respectifs de RhoA et Rac1 en collag&egrave;ne HMC j&#39;expression. TGF-beta1 activ&eacute; RhoA tant Rac1 moins de 5 min de traitement, et cette activation &eacute;tait d&eacute;pendante de l&#39;activit&eacute; de la kinase de type j&#39;ai r&eacute;cepteurs TGF-b&ecirc;ta. Stimul&eacute;e par le TGF-beta1 induction de l&#39;expression de l&#39;ARNm collag&egrave;ne de type I et activit&eacute; du promoteur est diminu&eacute;e en inhibant l&#39;activit&eacute; de Rac1 et a augment&eacute; par un mutant Rac1 constitutivement actif, alors qu&#39;inhibant l&#39;activit&eacute; de RhoA n&#39;eu aucun effet. RAC1 activation requiert l&#39;activit&eacute; de phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). En outre, l&#39;antagoniste de PI3K, LY294002, r&eacute;duit activit&eacute; promotrice COL1A2 stimul&eacute;e par TGF-beta1 et activation de Rac1. Il a &eacute;galement partiellement bloqu&eacute; activit&eacute; du promoteur actif de collag&egrave;ne stimul&eacute;e par Rac1, sugg&eacute;rant que l&#39;activit&eacute; de PI3K contribue &agrave; l&#39;activation de ces deux TGF-b&ecirc;ta de Rac1 et des signaux de propagation en aval de Rac1. Ainsi, tandis que Rac1 tant de RhoA sont rapidement activ&eacute;s en r&eacute;ponse &agrave; TGF-beta1 dans les cellules m&eacute;sangiales humaine, seulement Rac1 activation am&eacute;liore les &eacute;v&eacute;nements qui contribuent &agrave; l&#39;expression de collag&egrave;ne des cellules m&eacute;sangiales, gr&acirc;ce &agrave; une boucle de r&eacute;troaction positive impliquant PI3K.

RAC1 favorise les cellules m&eacute;sangiales stimul&eacute;e par TGF-b&ecirc;ta expression du collag&egrave;ne de type I par un m&eacute;canisme d&eacute;pendant du PI3K/Akt.

Transforming Growth Factor (TGF)-Beta ist ein zentraler Vermittler in das Fortschreiten der Glomerulosklerose, f&uuml;hrt zu Ansammlung von aberrant extrazellul&auml;ren Matrix Proteine und unangemessene Ausdruck der glatten Muskulatur Alpha-Actin in der Niere. Zuvor berichteten wir, dass Unterbrechung des Zytoskeletts TGF-Beta-stimuliert verringert Typ I Kollagen Akkumulation in menschlichen mesangialen Zellen. Als Zytoskelett signalisieren der Molek&uuml;le, einschlie&szlig;lich der Rho-Familie-GTPasen haben in Fibrogenesis verwickelt wurde, wollten wir die jeweiligen Rollen von RhoA und Rac1 HMC Kollagen bestimmen ich Ausdruck. TGF-beta1 RhoA und Rac1 innerhalb 5 min Behandlung aktiviert, und diese Aktivierung war die Kinaseaktivit&auml;t des Typs abh&auml;ngig ich TGF-Beta-Rezeptor. TGF-beta1-stimuliert Induktion von Typ I Kollagen mRNA Ausdruck und Promotor-Aktivit&auml;t wurde durch die Hemmung der Rac1-Aktivit&auml;t vermindert und wurde von einem konstitutiv aktive Rac1-Mutant erh&ouml;ht, w&auml;hrend die Hemmung RhoA Aktivit&auml;t keine solche Wirkung hatte. Rac1 Aktivierung erforderlich, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Aktivit&auml;t. Dar&uuml;ber hinaus reduziert der PI3K-Antagonisten, LY294002, TGF-beta1-stimuliert COL1A2-Promotor-Aktivit&auml;t und Rac1-Aktivierung. Es blockiert auch teilweise aktive Rac1-stimuliert Kollagen Promotor-Aktivit&auml;t, darauf hindeutet, dass PI3K auf beide TGF-Beta-Aktivierung des Rac1 tr&auml;gt und Ausbreitung stromabw&auml;rts von Rac1 zu signalisieren. Also: Obwohl der Rac1 und RhoA schnell als Reaktion auf TGF-beta1 in menschlichen mesangialen Zellen aktiviert sind, sorgt nur Rac1 Aktivierung, Ereignisse, die zu mesangialen Zelle Kollagen, durch Ausdruck einer positiven Feedback-Schleife mit PI3K beitragen.

Rac1 f&ouml;rdert TGF-Beta-stimuliert mesangialen Zelle Typ I Kollagen Ausdruck durch eine PI3K/Akt-abh&auml;ngige Mechanismus.

Transforming growth factor (TGF)-beta &egrave; un mediatore centrale nella progressione di glomerulosclerosi, portando all&#39;accumulo di proteine della matrice extracellulare aberrante e inappropriata espressione di alfa-actina muscolo liscio nel rene. In precedenza, abbiamo segnalato che perturbano il citoscheletro diminuita TGF-beta-stimolato di tipo accumulo di collagene nelle cellule mesangiali umane. Come segnalazione di molecole, tra cui la famiglia Rho GTPases, sono stati implicati in fibrogenesis citoscheletriche, abbiamo cercato di determinare i rispettivi ruoli di RhoA e Rac1 in collagene HMC sono espressione. TGF-beta1 attivato sia RhoA e Rac1 entro 5 min di trattamento, e questa attivazione dipendeva l&#39;attivit&agrave; della chinasi del tipo io recettore TGF-beta. TGF-beta1-stimolata ad induzione di espressione del mRNA di collagene di tipo I e attivit&agrave; di promotore &egrave; stato diminuito inibendo Rac1 attivit&agrave; ed &egrave; stato aumentato da un mutante costitutivamente attivo di Rac1, mentre inibendo RhoA attivit&agrave; non ha avuto tale effetto. Rac1 attivazione necessaria attivit&agrave; di fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K). Inoltre, l&#39;antagonista di PI3K, LY294002, ridotta attivit&agrave; promotore COL1A2 TGF-beta1-stimolato e Rac1 activation. Esso inoltre parzialmente bloccata attivit&agrave; di collagene stimolato Rac1 attivo promotore, suggerendo che PI3K attivit&agrave; contribuisce ad entrambi attivazione del TGF-beta di Rac1 e propagazione a valle di Rac1 il segnale. Cos&igrave;, mentre entrambi Rac1 e RhoA rapidamente vengono attivati in risposta al TGF-beta1 in cellule mesangiali umane, solo Rac1 activation migliora gli eventi che contribuiscono alla espressione di collagene cellule mesangiali attraverso un ciclo di feedback positivo che coinvolgono PI3K.

Rac1 promuove delle cellule mesangiali TGF-beta-stimolata espressione di collagene di tipo attraverso un meccanismo di PI3K/Akt-dipendente.

&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#x306F;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B; &alpha;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x814E;&#x81D3;&#x3067;&#x306E;&#x4E0D;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x4E2D;&#x592E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x7CF8;&#x7403;&#x4F53;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x9032;&#x884C;&#x3067;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x3092;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306E; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5831;&#x544A;&#x5165;&#x529B;&#x3001;&#x79C1;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30E1;&#x30B5;&#x30F3;&#x30AE;&#x30A6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3002;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Rho &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5206;&#x5B50;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Rac1 &#x3068; RhoA &#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3067; HMC &#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x79C1;&#x306E;&#x5F0F;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; Rac1 &#x3068; RhoA &#x6CBB;&#x7642;&#x306E; 5 &#x5206;&#x4EE5;&#x5185;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x578B;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x79C1;&#x306F; TGF-&beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3002;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x523A;&#x6FC0;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3; mRNA &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027; Rac1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;RhoA &#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027; Rac1 &#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Rac1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI3K&#xFF09; &#x4F5C;&#x696D;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;PI3K &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3001;LY294002&#x3001;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; 1 &#x523A;&#x6FC0;&#x840E;&#x7E2E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Rac1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B; PI3K &#x6D3B;&#x52D5; Rac1 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506; active Rac1 &#x523A;&#x6FC0;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3001;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F1D;&#x642C;&#x3092;&#x4E0B;&#x6D41; Rac1 &#x306E;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;Rac1 &#x3068; RhoA TGF-beta1 &#x4EBA;&#x9593;&#x30E1;&#x30B5;&#x30F3;&#x30AE;&#x30A6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9593;&#x3001;&#x3060;&#x3051; Rac1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E1;&#x30B5;&#x30F3;&#x30AE;&#x30A6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE; PI3K &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6B63;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Rac1 TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x523A;&#x6FC0;&#x30E1;&#x30B5;&#x30F3;&#x30AE;&#x30A6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3001;PI3K/Akt &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x5F0F;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3; I &#x578B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (TGF)-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD0C8; &#xC120; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xC54C;&#xD30C;-&#xB9D0;&#xB77C; &#xC2E0;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBD80;&#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; glomerulosclerosis &#xC77C;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC559; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC790;&#xADF9; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; cytoskeleton &#xBC29;&#xD574; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB098; &#xC778;&#xAC04; mesangial &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC785;&#xB825; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790;, Rho &#xAC00;&#xC871; Gtpases&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; fibrogenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC11C; cytoskeletal &#xC6B0;&#xB9AC; HMC &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;&#xC5D0; RhoA &#xBC0F; Rac1 &#xD574;&#xB2F9; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xACE0;&#xC790; &#xB09C; &#xC2DD;. TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;, &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; 5 &#xBD84; &#xC774;&#xB0B4; RhoA &#xBC0F; Rac1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4; &#xB0B4;&#xAC00; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;. TGF beta1 &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; &#xC720;&#xD615; I &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; mRNA &#xC2DD; &#xBC0F; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; Rac1 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4; RhoA &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; constitutively &#xD65C;&#xC131; Rac1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Rac1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD544;&#xC694; phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) &#xD65C;&#xB3D9;. &#xB610;&#xD55C;, PI3K &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;, LY294002, COL1A2 TGF beta1 &#xC790;&#xADF9; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; Rac1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAC10;&#xC18C;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131; Rac1 &#xC790;&#xADF9; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;, PI3K &#xD65C;&#xB3D9; rac1&#xC758; &#xB450; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC790; &#xCC28;&#xB2E8; Rac1 &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xD30C; &#xC2E0;&#xD638;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC778;&#xAC04; mesangial &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; 1 &#xD310;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; Rac1 &#xBC0F; RhoA &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;&#xB9CC; Rac1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; PI3K &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; mesangial &#xC140; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Rac1 &#xCD09;&#xC9C4; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC790;&#xADF9; mesangial &#xC140; PI3K/Akt &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC2DD; &#xD0C0;&#xC785;.

Transformar el factor de crecimiento (TGF)-beta es un mediador central en la progresi&oacute;n de la glomeruloesclerosis, conduce a la acumulaci&oacute;n de prote&iacute;nas de matriz extracelular aberrante y expresi&oacute;n inadecuado de alfa-actina del m&uacute;sculo liso en el ri&ntilde;&oacute;n. Previamente, nos informan que interrumpir el citoesqueleto disminuido TGF-beta-estimulados acumulaci&oacute;n de col&aacute;geno de tipo I en c&eacute;lulas mesangiales humanas. Como citoesqueleto se&ntilde;alizaci&oacute;n mol&eacute;culas, incluyendo las GTPasas Rho-familia, han sido implicadas en la fibrog&eacute;nesis, intentamos determinar las funciones respectivas de RhoA y Rac1 en col&aacute;geno HMC me expresi&oacute;n. TGF-beta1 activa RhoA tanto Rac1 dentro de 5 minutos de tratamiento, y esta activaci&oacute;n depend&iacute;a de la actividad de la quinasa del tipo yo receptor de TGF-beta. Inducci&oacute;n de TGF-beta1-estimulados de expresi&oacute;n del mRNA de col&aacute;geno de tipo I y actividad de promotor fue disminuido al inhibir la actividad de Rac1 y aument&oacute; en un mutante de Rac1 constitutivamente activo, mientras que inhibe la actividad de RhoA no ten&iacute;a ning&uacute;n tal efecto. RAC1 activaci&oacute;n necesaria fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). Adem&aacute;s, el antagonista de PI3K, LY294002, reduce actividad de promotor de TGF-beta1-estimulados COL1A2 y activaci&oacute;n de Rac1. Tambi&eacute;n parcialmente bloqueada la actividad de promotor de col&aacute;geno activo estimulado Rac1, sugiriendo que la actividad de PI3K contribuye a ambos activaci&oacute;n de TGF-beta de Rac1 y se&ntilde;al de propagaci&oacute;n aguas abajo de Rac1. As&iacute;, mientras tanto Rac1 y RhoA r&aacute;pidamente se activan en respuesta a TGF-beta1 en c&eacute;lulas mesangiales humanas, s&oacute;lo Rac1 activaci&oacute;n mejora eventos que contribuyen a la expresi&oacute;n de col&aacute;geno c&eacute;lula mesangial, a trav&eacute;s de un circuito de retroalimentaci&oacute;n positiva que implica PI3K.

RAC1 promueve la c&eacute;lula mesangial de TGF-beta-estimulados expresi&oacute;n de col&aacute;geno de tipo I a trav&eacute;s de un mecanismo dependiente de PI3K/Akt.

Le syndrome d&#39;Alagille, une maladie h&eacute;patobiliaire chronique, se caract&eacute;rise par la raret&eacute; des voies biliaires intrah&eacute;patiques (IHBDs). Pour d&eacute;terminer l&#39;impact de la signalisation Notch sp&eacute;cifiquement sur l&#39;arborisation IHBD, nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;influence du gain chronique tant et perte de fonction Notch sur la structure IHBD intacte en trois dimensions &agrave; l&#39;aide d&#39;une s&eacute;rie de mod&egrave;les de souris mutantes et un proc&eacute;d&eacute; de coulage de r&eacute;sine. Avec facult&eacute;s affaiblies Notch signaling in bipotential hepatoblast prog&eacute;nitrices cellules (BHPCs) dose-d&eacute;pendante a diminu&eacute; la densit&eacute; des p&eacute;riph&eacute;riques IHBDs, tandis que l&#39;activation de Notch1 se traduit par une densit&eacute; accrue de p&eacute;riph&eacute;riques IHBDs. Bien que Notch2 a un r&ocirc;le pr&eacute;pond&eacute;rant dans la formation de IHBD, il y a &eacute;galement un r&ocirc;le redondant pour les autres r&eacute;cepteurs Notch dans la d&eacute;termination de la densit&eacute; des p&eacute;riph&eacute;riques IHBDs. Parce que les changements de densit&eacute; IHBD ne semblent pas &ecirc;tre dues aux changements dans la prolif&eacute;ration cellulaire des prog&eacute;niteurs de la voie biliaire principale, nous sugg&eacute;rons que Notch joue un r&ocirc;le permissif en coop&eacute;ration avec d&#39;autres facteurs pour influencer les d&eacute;cisions de la lign&eacute;e de BHPCs et de soutenir les p&eacute;riph&eacute;riques IHBDs. Conclusion : Il y a une condition pr&eacute;liminaire pour la signalisation de Notch &agrave; de multiples &eacute;tapes, y compris IHBD tubulogen&egrave;se et l&#39;entretien, au cours du d&eacute;veloppement h&eacute;patique qui d&eacute;termine la densit&eacute; de l&#39;architecture tridimensionnelle de IHBD p&eacute;riph&eacute;rique.

Signalisation Notch r&eacute;gule la formation de l&#39;architecture tridimensionnelle des voies biliaires intrah&eacute;patiques chez la souris.

&#x963F;&#x62C9;&#x5409;&#x8036;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3001; &#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x80C6;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1; (IHBDs) &#x7684;&#x532E;&#x4E4F;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E13;&#x95E8;&#x9488;&#x5BF9; IHBD &#x6811;&#x679D;&#x72B6; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x65E2;&#x6162;&#x6027;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x69FD;&#x53E3;&#x4E0A;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x6811;&#x8102;&#x94F8;&#x9020;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x4E09;&#x7EF4; IHBD &#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53CC;&#x4F4D;&#x52BF; hepatoblast &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; (BHPCs) &#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x53D7;&#x635F;&#x7684; Notch &#x51CF;&#x5C11;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x7684;&#x5916;&#x56F4; IHBDs&#xFF0C;&#x800C; Notch1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x5916;&#x56F4; IHBDs &#x589E;&#x52A0;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3002;&#x867D;&#x7136; Notch2 IHBD &#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x5177;&#x6709;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6;&#x7684;&#x69FD;&#x53E3;&#x53D7;&#x4F53;&#x5916;&#x5468;&#x8840; IHBDs &#x7684;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x786E;&#x5B9A;&#x5197;&#x4F59;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; IHBD &#x5BC6;&#x5EA6;&#x53D8;&#x5316;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x80C6;&#x9053;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x69FD;&#x53E3;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x56E0;&#x7D20;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684; BHPCs &#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x51B3;&#x5B9A;&#x548C;&#x7EF4;&#x6301;&#x5916;&#x5468;&#x8840; IHBDs &#x7684;&#x5408;&#x4F5C;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x6709;&#x7684; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A;&#x6B65;&#x9AA4;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; IHBD tubulogenesis &#x548C;&#x7EF4;&#x62A4;&#xFF0C;&#x671F;&#x95F4;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x5916;&#x56F4; IHBD &#x5EFA;&#x7B51;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x7684;&#x809D;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x8D77;&#x7801;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Alagille syndrome, a chronic hepatobiliary disease, is characterized by paucity of intrahepatic bile ducts (IHBDs). To determine the impact of Notch signaling specifically on IHBD arborization, we studied the influence of both chronic gain and loss of Notch function on the intact three-dimensional IHBD structure using a series of mutant mouse models and a resin casting method. Impaired Notch signaling in bipotential hepatoblast progenitor cells (BHPCs) dose-dependently decreased the density of peripheral IHBDs, whereas activation of Notch1 results in an increased density of peripheral IHBDs. Although Notch2 has a dominant role in IHBD formation, there is also a redundant role for other Notch receptors in determining the density of peripheral IHBDs. Because changes in IHBD density do not appear to be due to changes in cellular proliferation of bile duct progenitors, we suggest that Notch plays a permissive role in cooperation with other factors to influence lineage decisions of BHPCs and sustain peripheral IHBDs. Conclusion: There is a threshold requirement for Notch signaling at multiple steps, including IHBD tubulogenesis and maintenance, during hepatic development that determines the density of three-dimensional peripheral IHBD architecture.

Notch signaling regulates formation of the three-dimensional architecture of intrahepatic bile ducts in mice.

Alagille-Syndrom, eine chronische hepatobili&auml;re Erkrankung zeichnet sich durch Mangel an intrahepatische Galleng&auml;nge (IHBDs). Um die Auswirkungen der Kerbe zu signalisieren, speziell auf IHBD Arborization zu bestimmen, studierte wir den Einfluss der sowohl chronische Gewinn und Verlust von Notch-Funktion auf die intakte dreidimensionale IHBD-Struktur, die mit einer Reihe von mutant Mausmodelle und einem Harz-Gie&szlig;verfahren. Gest&ouml;rter Notch signalisieren in bipotentialen Hepatoblast Vorl&auml;uferzellen Zellen (BHPCs) Dosis-Abh&auml;ngigkeit verringert die Dichte des peripheren IHBDs, w&auml;hrend die Aktivierung des Notch1 eine erh&ouml;hte Dichte des peripheren IHBDs f&uuml;hrt. Obwohl Notch2 eine dominierende Rolle in IHBD-Formation hat, gibt es auch eine redundante Rolle f&uuml;r andere Notch Rezeptoren bei der Bestimmung der Dichte der peripheren IHBDs. Da &Auml;nderungen in der Dichte der IHBD nicht angezeigt werden, aufgrund von &Auml;nderungen an zellul&auml;re Proliferation von Gallengang Vorl&auml;uferzellen zu sein, empfehlen wir Notch eine permissive Rolle in Zusammenarbeit mit anderen Faktoren beeinflussen Linie Entscheidungen des BHPCs und peripheren IHBDs. Fazit: Es ist eine Schwelle-Voraussetzung f&uuml;r Notch Signalisierung in mehrere Schritte, einschlie&szlig;lich IHBD Tubulogenesis und Wartung, w&auml;hrend der hepatischen Entwicklung, die die Dichte des dreidimensionalen periphere IHBD Architektur bestimmt.

Kerbe Signalisierung regelt die Bildung der dreidimensionalen Architektur der intrahepatischen Galleng&auml;nge in den M&auml;usen.

Sindrome di Alagille, una malattia epatobiliare cronica, &egrave; caratterizzata dalla scarsit&agrave; dei dotti biliari intraepatici (IHBDs). Per determinare l&#39;impatto della tacca di segnalazione in particolare su arborization IHBD, abbiamo studiato l&#39;influenza del sia cronica guadagno e perdita di funzione di tacca sulla intatta struttura tridimensionale IHBD utilizzando una serie di modelli di topo mutante e un metodo di colata di resina. Vedenti Notch signaling in bipotential hepatoblast progenitor cells (BHPCs) dose-dipendente &egrave; diminuito la densit&agrave; di IHBDs periferico, considerando che l&#39;attivazione di Notch1 si traduce in una maggiore densit&agrave; di IHBDs periferico. Anche se Notch2 ha un ruolo dominante nella formazione IHBD, c&#39;&egrave; anche un ruolo ridondante per altri recettori Notch nel determinare la densit&agrave; di IHBDs periferico. Perch&eacute; i cambiamenti nella densit&agrave; del IHBD non sembrano essere dovuto a cambiamenti nella proliferazione cellulare del dotto biliare progenitori, suggeriamo che tacca svolge un ruolo permissivo in cooperazione con altri fattori influenzano le decisioni di lignaggio di BHPCs e sostenere IHBDs periferico. Conclusione: C&#39;&egrave; un requisito di soglia per la tacca di segnalazione a pi&ugrave; passaggi, tra cui IHBD tubulogenesis e manutenzione, durante lo sviluppo epatico che determina la densit&agrave; di architettura tridimensionale di IHBD periferico.

Tacca di segnalazione regola la formazione dell&#39;architettura tridimensionale dei dotti biliari intraepatici nei topi.

Alagille &#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1; (IHBDs) &#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; IHBD &#x6954;&#x5F62;&#x306B;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x95A2;&#x6570;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x6A39;&#x8102;&#x92F3;&#x9020;&#x6CD5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E; 3&#x6B21;&#x5143; IHBD &#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x5229;&#x5F97;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005; bipotential hepatoblast &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (BHPCs) &#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3067; Notch &#x5468;&#x8FBA; IHBDs &#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x6E1B;&#x5C11; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x672B;&#x68A2; IHBDs &#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Notch2 IHBD &#x5F62;&#x6210;&#x3067;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5468;&#x8FBA; IHBDs &#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5197;&#x9577;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;IHBD &#x5BC6;&#x5EA6;&#x5909;&#x5316;&#x80C6;&#x7BA1;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3067;&#x306A;&#x3044;&#x305F;&#x3081;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1; &#x30EA;&#x30CD;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E5;&#x6C7A;&#x5B9A; BHPCs &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x3001;&#x5468;&#x8FBA; IHBDs &#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x3066;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A; IHBD tubulogenesis&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3001;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x672B;&#x68A2; IHBD &#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x809D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x8981;&#x4EF6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x306E;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Alagille &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;, &#xB9CC;&#xC131; &#xAC04;&#xB2F4; &#xC9C8;&#xD658; intrahepatic &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; (IHBDs)&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; IHBD arborization&#xC5D0;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB450; &#xB9CC;&#xC131; &#xC774;&#xB4DD; &#xC601;&#xD5A5;&#xB825;&#xACFC; &#xC77C;&#xB828;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC0F; &#xC218; &#xC9C0; &#xC8FC;&#xC870; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; IHBD &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xB178;&#xCE58; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74; notch1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACB0;&#xACFC; &#xC8FC;&#xBCC0; Ihbds&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC00;&#xB3C4; bipotential hepatoblast &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (BHPCs) &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC7A5;&#xC560; &#xB178;&#xCE58; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC7A5;&#xCE58; IHBDs, &#xBC00;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C;. Notch2 IHBD &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB610;&#xD55C; &#xC8FC;&#xBCC0; Ihbds&#xC758; &#xBC00;&#xB3C4; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xB978; &#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xBCF5; &#xC5ED;&#xD560;&#xC774; &#xC774;&#xB2E4;. IHBD &#xBC00;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xD654; &#xB2F4; &#xAD00; progenitors&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; Bhpcs&#xC758; &#xD608;&#xD1B5; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC8FC;&#xBCC0; IHBDs &#xC720;&#xC9C0;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC694;&#xC18C;&#xC640; &#xD611;&#xB825; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD00;&#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xB178;&#xCE58; &#xAC04;&#xC7A5; &#xAC1C;&#xBC1C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xC8FC;&#xBCC0; IHBD &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xBC00;&#xB3C4; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; IHBD tubulogenesis &#xBC0F; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBE44;&#xB86F; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xC81C; &#xC950;&#xC5D0; intrahepatic &#xB2F4; &#xC999; &#xAD00;&#xC758; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;.

El s&iacute;ndrome de alagille, una enfermedad hepatobiliary cr&oacute;nica, se caracteriza por la escasez de conductos biliares intrahep&aacute;ticos (IHBDs). Para determinar el impacto de la muesca se&ntilde;alizaci&oacute;n espec&iacute;ficamente en arborizaci&oacute;n de medio, se estudiaron la influencia del aumento tanto de la cr&oacute;nica y p&eacute;rdida de la funci&oacute;n de la muesca en la estructura intacta de medio tridimensional utilizando una serie de modelos de rat&oacute;n mutante y un m&eacute;todo de fundici&oacute;n de resina. Muesca deteriorada en bipotential hepatoblast progenitoras c&eacute;lulas (BHPCs) dosis-dependiente disminuy&oacute; la densidad de IHBDs perif&eacute;ricas, mientras que activaci&oacute;n de Notch1 da lugar a un aumento de la densidad de IHBDs perif&eacute;ricas. Aunque Notch2 tiene un papel dominante en la formaci&oacute;n de medio, tambi&eacute;n hay una funci&oacute;n redundante para otros receptores Notch en la determinaci&oacute;n de la densidad de IHBDs perif&eacute;ricas. Debido a cambios en la densidad del medio no parecen deberse a cambios en la proliferaci&oacute;n celular de progenitores del conducto biliar, sugerimos que muesca desempe&ntilde;a un papel permisivo en colaboraci&oacute;n con otros factores para influir en las decisiones del linaje de BHPCs y mantener IHBDs perif&eacute;ricas. CONCLUSI&Oacute;N: Hay un requisito de umbral de se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch en varios pasos, incluyendo el medio tubulogenesis y mantenimiento, durante el desarrollo hep&aacute;tica que determina la densidad de arquitectura tridimensional de medio perif&eacute;rica.

Se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch regula la formaci&oacute;n de la arquitectura tridimensional de los conductos biliares intrahep&aacute;ticos en ratones.

&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x5BFC;&#x81F4;&#x963F;&#x62C9;&#x5409;&#x8036;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3001; &#x591A;&#x6548;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1; (IHBDs) &#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x5982;&#x4F55; IHBD &#x7F3A;&#x4E4F;&#x53D1;&#x5C55;&#x7531;&#x4E8E;&#x975E;&#x5178;&#x578B; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x5426;&#x7531;&#x53D1;&#x5C55;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x80C6;&#x9053;&#x5F62;&#x6210;&#x3001; &#x5206;&#x652F;&#x548C;&#x4F38;&#x957F;&#x4EA7;&#x540E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6216;&#x65E0;&#x529B;&#x7EF4;&#x6301;&#x5EFA;&#x5236;&#x7684;&#x7BA1;&#x9053;&#x3002;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x91CD;&#x70B9;&#x69FD;&#x53E3; IHBD &#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x9002;&#x5F53;&#x7684; IHBD &#x5F62;&#x6210; Notch &#x5242;&#x91CF;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6811;&#x8102;&#x94F8;&#x9020;&#x548C; x &#x5C04;&#x7EBF; microtomography (&#x5C0F;) &#x5206;&#x6790;&#x5904;&#x7406;&#x7684; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x5EFA;&#x5236; IHBDs &#x6162;&#x6027;&#x635F;&#x5931;&#x540E;&#x7684;&#x7EF4;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x6216;&#x69FD;&#x53E3;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x589E;&#x76CA;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x672C;&#x6784;&#x8868;&#x8FBE;&#x5B83;&#x7684; Notch1 &#x80DE;&#x5185;&#x57DF;&#x5728; bi &#x6F5C;&#x529B; hepatoblast &#x4E2D;&#x589E;&#x52A0; IHBD &#x5206;&#x652F;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; (BHPCs) &#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x4EA7;&#x540E;&#x4E00;&#x5929; 60 (P60) &#x8BBE;&#x6709; P90 &#x548C; P120&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x69FD;&#x53E3;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x7684; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x901A;&#x8FC7;&#x9650;&#x5236;&#x6027;&#x5546;&#x4E1A;&#x60EF;&#x4F8B; J (&#x9650;&#x5236;&#x6027;&#x5546;&#x4E1A;&#x60EF;&#x4F8B; KO&#xFF09;&#xFF0C;BHPC &#x7279;&#x5B9A;&#x5220;&#x9664; Notch &#x635F;&#x5931;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x5B8C;&#x597D; IHBD &#x5206;&#x652F;&#xFF0C;&#x968F;&#x7740;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x9010;&#x6E10;&#x4E22;&#x5931;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728;&#x9650;&#x5236;&#x6027;&#x5546;&#x4E1A;&#x60EF;&#x4F8B; KO &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x80C6;&#x7BA1;&#x95E8;&#x9759;&#x8109;&#x5728; P60 &#xFF1B; &#x6BCF;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728; P120 &#x53D1;&#x751F;&#x4E86;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7ED3;&#x6784;&#x90FD;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x4E22;&#x5931;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84; &#xFF1B;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6A21;&#x578B;&#x5728;&#x54EA;&#x4E2A; BHPC &#x7279;&#x5B9A;&#x635F;&#x5931;&#x7684; Notch &#x5728;&#x521D;&#x59CB;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x5728;&#x6B63;&#x5728;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8F83;&#x5C11;&#x80C6;&#x7BA1;&#x548C;&#x540E;&#x5929;&#x4EA7;&#x540E;&#x7F3A;&#x9677;&#x5728;&#x7EF4;&#x62A4;&#x5B8C;&#x597D; IHBD &#x5EFA;&#x7B51;&#x7531;&#x4E8E;&#x65E0;&#x6CD5;&#x89E3;&#x6790;&#x80C6;&#x6C41;&#x6DE4;&#x79EF;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x4EA7;&#x540E;&#x7EF4;&#x62A4;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x901A;&#x4FE1; IHBD &#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x524D;&#x8D4F;&#x8BC6;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#x809D;&#x963F;&#x62C9;&#x5409;&#x8036;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x53EF;&#x80FD;&#x6BD4;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x66F4;&#x590D;&#x6742;&#x3002;

&#x809D; Notch &#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x6C9F;&#x901A;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;

Abnormal Notch signaling in humans results in Alagille syndrome, a pleiotropic disease characterized by a paucity of intrahepatic bile ducts (IHBDs). It is not clear how IHBD paucity develops as a consequence of atypical Notch signaling, whether by a developmental lack of bile duct formation, a post-natal lack of branching and elongation or an inability to maintain formed ducts. Previous studies have focused on the role of Notch in IHBD development, and demonstrated a dosage requirement of Notch signaling for proper IHBD formation. In this study, we use resin casting and X-ray microtomography (microCT) analysis to address the role of Notch signaling in the maintenance of formed IHBDs upon chronic loss or gain of Notch function. Our data show that constitutive expression of the Notch1 intracellular domain in bi-potential hepatoblast progenitor cells (BHPCs) results in increased IHBD branches at post-natal day 60 (P60), which are maintained at P90 and P120. By contrast, loss of Notch signaling via BHPC-specific deletion of RBP-J (RBP KO), the DNA-binding partner for all Notch receptors, results in progressive loss of intact IHBD branches with age. Interestingly, in RBP KO mice, we observed a reduction in bile ducts per portal vein at P60; no further reduction had occurred at P120. Thus, bile duct structures are not lost with age; instead, we propose a model in which BHPC-specific loss of Notch signaling results in an initial developmental defect resulting in fewer bile ducts being formed, and in an acquired post-natal defect in the maintenance of intact IHBD architecture as a result of irresolvable cholestasis. Our studies reveal a previously unappreciated role for Notch signaling in the post-natal maintenance of an intact communicating IHBD structure, and suggest that liver defects observed in Alagille syndrome patients might be more complex than bile duct paucity.

Defects in hepatic Notch signaling result in disruption of the communicating intrahepatic bile duct network in mice.

Anormale de signalisation Notch chez l&#39;homme entra&icirc;ne le syndrome d&#39;Alagille, pl&eacute;iotrope maladie caract&eacute;ris&eacute;e par une insuffisance des voies biliaires intrah&eacute;patiques (IHBDs). On ne sait trop comment la raret&eacute; IHBD se d&eacute;veloppe en cons&eacute;quence la signalisation Notch atypique, que ce soit par un manque de d&eacute;veloppement de formation de la voie biliaire principale, postnatal manque de ramification et de l&#39;allongement ou une incapacit&eacute; &agrave; maintenir les gaines form&eacute;es. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures ont port&eacute; sur le r&ocirc;le de la prot&eacute;ine Notch en d&eacute;veloppement IHBD et fait preuve d&#39;une exigence de dosage de la prot&eacute;ine Notch signalisation ad&eacute;quate formation IHBD. Dans cette &eacute;tude, nous utilisons des moulage en r&eacute;sine et diffraction MICROTOMOGRAPHIE (microCT) traitent du r&ocirc;le de la signalisation Notch dans le maintien de IHBDs form&eacute;s apr&egrave;s la perte chronique ou de gain de fonction Notch. Nos donn&eacute;es montrent que l&#39;expression constitutive du domaine intracellulaire Notch1 en bi-potentiel hepatoblast r&eacute;sultats (BHPCs) des cellules prog&eacute;nitrices dans des branches IHBD accrues au jour post-natal 60 (P60), qui sont maintenues au P90 et P120. En revanche, perte de l&#39;encoche de signalisation par l&#39;interm&eacute;diaire de suppression BHPC sp&eacute;cifique des RBP-J (RBP KO), le partenaire de liaison &agrave; l&#39;ADN pour tous les r&eacute;cepteurs Notch, se traduit par une perte progressive des branches IHBD intacts avec l&#39;&acirc;ge. Fait int&eacute;ressant, chez les souris RBP KO, nous avons observ&eacute; une r&eacute;duction des voies biliaires par la veine porte &agrave; P60 ; aucune autre r&eacute;duction n&#39;avait eu lieu &agrave; P120. Ainsi, les structures biliaires ne sont pas perdus avec l&#39;&acirc;ge ; au lieu de cela, nous proposons un mod&egrave;le qui perte BHPC sp&eacute;cifique de la prot&eacute;ine Notch signalisation entra&icirc;ne un d&eacute;faut du d&eacute;veloppement initial, r&eacute;sultant en moins des canaux biliaires se form&eacute;s et un d&eacute;faut postnatales acquises dans le maintien de l&#39;architecture IHBD intact &agrave; la suite de cholestase insoluble. Nos &eacute;tudes r&eacute;v&egrave;lent un r&ocirc;le pr&eacute;c&eacute;demment incompris de Notch signalisation dans l&#39;entretien post-natal d&#39;une structure IHBD communicante intacte et sugg&egrave;rent que les d&eacute;fauts du foie observ&eacute;es chez les patients atteints du syndrome d&#39;Alagille pourraient &ecirc;tre plus complexes que la raret&eacute; de la voie biliaire principale.

D&eacute;fauts dans l&#39;encoche h&eacute;patique signalisation entra&icirc;nent des perturbations du r&eacute;seau des canaux biliaires intrah&eacute;patiques communicants chez la souris.

Abnorme Notch Signalisierung beim Menschen f&uuml;hrt Alagille-Syndrom, eine pleiotropen Krankheit, charakterisiert durch einen Mangel an intrahepatische Galleng&auml;nge (IHBDs). Es ist nicht klar wie entwickelt sich IHBD-Mangel infolge atypische Notch signalisieren, ob durch Entwicklungsst&ouml;rungen Mangel an Gallengang Bildung, postnatalen mangelnde verzweigen und Dehnung oder eine Unf&auml;higkeit, geformte Rohre. Fr&uuml;here Studien haben konzentrierte sich auf die Rolle der Kerbe in der IHBD Entwicklung und demonstriert eine Dosierung Voraussetzung von Notch Signalisierung f&uuml;r richtige IHBD Bildung. In dieser Studie verwenden wir Gie&szlig;harz und R&ouml;ntgenanalyse Mikrotomographie (MicroCT) die Rolle des Notch Signalisierung bei der Pflege des gebildeten IHBDs bei chronischen Verlust oder Notch Funktion zu gewinnen. Unsere Daten zeigen diesen konstitutiven Ausdruck der intrazellul&auml;ren Dom&auml;ne Notch1 in Bi-Potenzial Hepatoblast Vorl&auml;uferzellen Zellen (BHPCs) f&uuml;hrt zu erh&ouml;hter IHBD Zweige an postnatalen Tag 60 (P60), die P90 und P120 gepflegt werden. Im Gegensatz dazu f&uuml;hrt zu Verlust von Notch Signalisierung &uuml;ber BHPC-spezifischen Streichung des RBP-J (RBP KO), des DNA-bindenden-Partners f&uuml;r alle Notch Rezeptoren, progressiven Verlust des intakten IHBD Zweige mit dem Alter. Interessanterweise RBP KO M&auml;usen beobachteten wir einen R&uuml;ckgang der Galleng&auml;nge pro Pfortader bei P60; keine weitere Senkung hatte bei P120 aufgetreten ist. Gallengang Strukturen sind daher nicht mit dem Alter verloren; Stattdessen schlagen wir ein Modell welches BHPC-spezifischen Verlust von Notch Signalisierung Ergebnisse in einer anf&auml;nglichen Entwicklungsdefekt, resultierend in weniger Galleng&auml;nge gebildet, und in erworbener postnatalen Funktionsst&ouml;rung in der Pflege der intakten IHBD Architektur wegen unl&ouml;sbarer Cholestase. Unsere Studien zeigen eine zuvor unbeachtet Rolle f&uuml;r Notch Signalisierung in der postnatalen Pflege einer intakten kommunizierenden IHBD Struktur und Vermutung nahe, dass Leber M&auml;ngel im Alagille Syndrom Patienten beobachtet komplexer als Gallengang Mangel.

Defekte in Leber Notch Signalisierung f&uuml;hren zu Unterbrechungen des kommunizierenden intrahepatische Gallengangs-Netzes in den M&auml;usen.

Anormale Notch signaling in esseri umani provoca sindrome di Alagille, una malattia pleiotropica caratterizzata da una scarsit&agrave; dei dotti biliari intraepatici (IHBDs). Non &egrave; chiaro come scarsit&agrave; IHBD si sviluppa come conseguenza di tacca di segnalazione atipico, sia per la mancanza dello sviluppo della formazione del dotto biliare, una parto mancanza di ramificazione e l&#39;allungamento o un&#39;incapacit&agrave; di mantenere condotti formate. Studi precedenti hanno incentrato sul ruolo della tacca in sviluppo di IHBD e dimostrato un requisito di dosaggio della tacca di segnalazione per la corretta formazione di IHBD. In questo studio, usiamo resina colata e x-ray microtomography (magnetica) analisi per affrontare il ruolo della tacca di segnalazione per la manutenzione di IHBDs formata su cronica perdita o guadagno di funzione di tacca. I nostri dati mostrano quell&#39;espressione costitutiva del dominio intracellulare Notch1 in bi-potenziale hepatoblast progenitrici cellule (BHPCs) risultati in aumentati IHBD rami al parto giorno 60 (P60), che sono mantenuti al P90 e P120. Al contrario, perdita della tacca di segnalazione tramite eliminazione BHPC specifico di RBP-J (RBP KO), il partner di DNA-binding per tutti i recettori Notch, provoca perdita progressiva dei rami IHBD intatti con l&#39;et&agrave;. &Egrave; interessante notare che, nei topi KO RBP, abbiamo osservato una riduzione nei dotti biliari per vena a P60; nessun ulteriore riduzione fosse avvenuta a P120. Cos&igrave;, il dotto biliare strutture non sono persi con l&#39;et&agrave;; invece, vi proponiamo un modello nel quale perdita di BHPC specifici di Notch signaling risultati in un difetto dello sviluppo iniziale con conseguente meno dotti biliari in formazione e in un difetto acquisito post-natale nel mantenimento dell&#39;architettura IHBD intatto in seguito a colestasi irrisolvibile. I nostri studi suggeriscono che il fegato difetti osservati nei pazienti di sindrome di Alagille potrebbero essere pi&ugrave; complessi di scarsit&agrave; dei dotti biliari e rivelano un ruolo precedentemente incompreso per tacca di segnalazione per la manutenzione post-parto di un&#39;intatta struttura comunicante IHBD.

Difetti nella tacca epatica segnalazione risultato nell&#39;interruzione della rete dei dotti biliari intraepatici comunicanti nei topi.

&#x7570;&#x5E38;&#x306A; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593; Alagille &#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3001;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1; (IHBDs) &#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x591A;&#x9762;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;IHBD &#x4E0D;&#x8DB3;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x80C6;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x5206;&#x5C90;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F38;&#x9577;&#x306E; post-natal &#x6B20;&#x5982;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F62;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30C0;&#x30AF;&#x30C8;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304C; IHBD &#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3057;&#x3001;Notch &#x9069;&#x5207;&#x306A; IHBD &#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x91CF;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x6211;&#x3005; &#x30EC;&#x30B8;&#x30F3; &#x30AD;&#x30E3;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068; x &#x7DDA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C8;&#x30E2;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC; (&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;) &#x5206;&#x6790;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x6642;&#x306B;&#x5F62;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F; IHBDs &#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5229;&#x5F97;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x305D;&#x306E; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x73FE; bi &#x53EF;&#x80FD;&#x6027; hepatoblast &#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (BHPCs) &#x7D50;&#x679C;&#x5897;&#x52A0; IHBD &#x679D;&#x306E; post-natal &#x65E5; 60 (P60) P90 &#x3068; P120 &#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;Notch RBP J (RBP KO&#xFF09; &#x306E; BHPC &#x56FA;&#x6709;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E; DNA &#x7D50;&#x5408;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E; IHBD &#x679D;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;RBP &#x306E; KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;, &#x80C6;&#x7BA1;&#x5F53;&#x305F;&#x308A; P60 &#x3067;&#x9580;&#x8108;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;;P120 &#x3067;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x524A;&#x6E1B;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x80C6;&#x7BA1;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x3069;&#x306E; BHPC &#x56FA;&#x6709;&#x640D;&#x5931;&#x7D50;&#x679C;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x80C6;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x8CB7;&#x53CE;&#x306E; post-natal &#x6B20;&#x9665;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x80C6;&#x6C41;&#x3046;&#x3063;&#x6EDE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E; IHBD &#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x521D;&#x671F;&#x767A;&#x9054;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x306B; Notch &#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;.&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x901A;&#x4FE1; IHBD &#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x611F;&#x8B1D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3066; Alagille &#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x80C6;&#x7BA1;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3088;&#x308A;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x901A;&#x4FE1;&#x306E;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x809D; Notch &#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; Alagille &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;, intrahepatic &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; (IHBDs)&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB2E4; &#xBA74; &#xBC1C;&#xD604; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4; IHBD &#xC18C;&#xC218; &#xBE44;&#xC815;&#xD615; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xB2F4; &#xAD00; &#xD615;&#xC131;, &#xBD84;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC5F0;&#xC2E0; &#xC728;&#xC758; &#xC774;&#xD6C4; &#xBD80;&#xC871; &#xB610;&#xB294; &#xB355;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD615;&#xC131;&#xB41C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBB34; &#xB2A5;&#xB825;&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; IHBD &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xB178;&#xCE58;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD94;&#xACE0; &#xC788;&#xACE0; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; IHBD &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xB178;&#xCE58;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC694;&#xAC74; &#xC2DC;&#xC5F0;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD615;&#xC131;&#xB41C; &#xB41C; Ihbds&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560; &#xD574;&#xACB0; &#xB610;&#xB294; &#xB178;&#xCE58; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xC774;&#xB4DD; &#xC218; &#xC9C0; &#xC8FC;&#xC870; &#xBC0F; x-&#xC120; microtomography (microCT) &#xBD84;&#xC11D; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Notch1 &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC81C;&#xC815; &#xC2DD; bi &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; hepatoblast&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC; &#xC870; &#xC140; (BHPCs) &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; IHBD &#xC9C0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xD6C4; &#xD558;&#xB8E8; 60 (P60)&#xC5D0; p90 &#xBC1B;&#xAC8C; p120&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB178;&#xCE58; RBP J (RBP &#xCF54;)&#xC758; BHPC &#xAD00;&#xB828; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; &#xC2E0;&#xD638; &#xC190;&#xC2E4; &#xB098;&#xC774; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; IHBD &#xBD84;&#xAE30;&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, RBP &#xCF54; &#xC950;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; P60;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xD138; &#xC815; &#xB9E5; &#xB2F9; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; p120&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; &#xAD6C;&#xC870; &#xB098;&#xC774;; &#xC190;&#xC2E4; &#xB418;&#xC9C0; &#xB300;&#xC2E0;, &#xB178;&#xCE58; &#xACB0;&#xACFC;: &#xACB0;&#xACFC; &#xD615;&#xC131; &#xB418; &#xACE0; &#xC801;&#xC740; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8;&#xC640; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; cholestasis &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; IHBD &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xC778;&#xC218; &#xC774;&#xD6C4; &#xACB0;&#xD568; &#xCD08;&#xAE30; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568; &#xC2E0;&#xD638; BHPC &#xAD00;&#xB828; &#xC190;&#xC2E4; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xD1B5;&#xC2E0; IHBD &#xAD6C;&#xC870; &#xC774;&#xD6C4; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC9C4;&#xAC00; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; Alagille &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xAC04; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; &#xC18C;&#xC218; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC04;&#xC7A5; &#xD648; &#xC950;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xC2E0; intrahepatic &#xB2F4; &#xAD00; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xC911;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2E0;&#xD638; &#xACB0;&#xD568;.

Se&ntilde;alizaci&oacute;n de Notch anormal en los seres humanos da como resultado el s&iacute;ndrome de Alagille, una enfermedad pleiotr&oacute;pico caracterizada por la escasez de conductos biliares intrahep&aacute;ticos (IHBDs). No est&aacute; claro c&oacute;mo se desarrolla la escasez del medio como consecuencia de se&ntilde;alizaci&oacute;n anormal de la muesca, ya sea por una falta del desarrollo de la formaci&oacute;n del conducto biliar, una falta postnatal de ramificaci&oacute;n y el alargamiento o una incapacidad para mantener los conductos formados. Estudios previos han centrado en el papel de Notch en el desarrollo del medio y demostr&oacute; un requisito de la dosificaci&oacute;n de la muesca para la correcta formaci&oacute;n del medio. En este estudio, utilizamos resina colada y microtomograf&iacute;a (microCT) An&aacute;lisis de rayos x para abordar el papel de se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch en el mantenimiento de IHBDs formados sobre p&eacute;rdida cr&oacute;nica o ganancia de funci&oacute;n de la muesca. Nuestros datos muestran esa expresi&oacute;n constitutiva del dominio intracelular de Notch1 en hepatoblast bi-potencial progenitoras c&eacute;lulas (BHPCs) resultados en aumento medio sucursales en d&iacute;a postnatal 60 (P60), que se mantienen en la P90 y P120. Por el contrario, p&eacute;rdida de la muesca de se&ntilde;alizaci&oacute;n mediante la eliminaci&oacute;n de BHPC espec&iacute;fica de las pr&aacute;cticas comerciales restrictivas-J (RBP KO), el socio de ADN para todos receptores Notch, resulta en la p&eacute;rdida progresiva de ramas de medio intactos con la edad. Curiosamente, en ratones KO RBP, se observ&oacute; una reducci&oacute;n en los conductos biliares por vena porta en P60; ninguna otra reducci&oacute;n ocurri&oacute; en P120. As&iacute;, las estructuras de la v&iacute;a biliar no se pierden con la edad; en cambio, se propone un modelo que p&eacute;rdida de BHPC espec&iacute;ficas de muesca se&ntilde;alizaci&oacute;n resultados en un defecto de desarrollo inicial, resultando en menos los conductos biliares est&aacute;n formados y en un defecto adquirido despu&eacute;s del parto en el mantenimiento de la arquitectura de medio intacto como resultado irresoluble colestasis. Nuestros estudios revelan una funci&oacute;n previamente apreciada para se&ntilde;alizaci&oacute;n de Notch en el mantenimiento despu&eacute;s del parto de una estructura de medio de comunicaci&oacute;n intacto y sugieren que el h&iacute;gado defectos observados en pacientes con s&iacute;ndrome de Alagille pudieran ser m&aacute;s complejas que la escasez de conductos biliares.

Defectos en la muesca hep&aacute;tica se&ntilde;alizaci&oacute;n resultado en la interrupci&oacute;n de la comunicaci&oacute;n red conducto biliar intrahep&aacute;tico en ratones.

&#x69FD;&#x53E3;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;-6 (&#x80BC;-6&#xFF09; &#x4E24;&#x4E2A;&#x9057;&#x4F20;&#x56E0;&#x7D20;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53CC;&#x4F4D;&#x52BF; hepatoblast &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;BHPC&#xFF09; &#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x663E;&#x793A;&#x65E2;&#x5F71;&#x54CD; BHPC &#x89C4;&#x683C;&#x53CA;&#x80C6;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x5DF2;&#x63A8;&#x65AD;&#x51FA;&#x6D89;&#x53CA; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x80BC; 6 &#x5C0F;&#x9F20;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x5B9A;&#x4E49;&#x80BC; 6 &#x4E0E;&#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D; Notch &#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; BHPC &#x7279;&#x5B9A;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x80BC; 6 &#x5B64;&#x72EC;&#x548C;&#x5185;&#x80CC;&#x666F;&#x4E0B;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x86CB;&#x767D;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D; kappa (RBP-J) J &#x6240;&#x6709;&#x69FD;&#x53E3;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x5171;&#x540C; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34; BHPC &#x7279;&#x5B9A;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x80BC; 6 &#x6B64;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x672A;&#x80FD;&#x8BC1;&#x660E;&#x80C6;&#x9053;&#x53D1;&#x5C55;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236;&#x8868;&#x578B;&#x65B9;&#x5DEE;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5F53;&#x4E0E;&#x9650;&#x5236;&#x6027;&#x5546;&#x4E1A;&#x60EF;&#x4F8B; J &#x635F;&#x5931;&#x7ED3;&#x5408;&#x80BC; 6 &#x635F;&#x5931;&#x65F6;&#xFF0C;&#x80C6;&#x6C41;&#x6DE4;&#x79EF;&#x3001; &#x809D;&#x574F;&#x6B7B;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x8FD9;&#x5C31;&#x662F;&#x66F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x4E0E; Notch &#x635F;&#x5931;&#x4EC5;&#x89C1;&#x8FC7;&#x6BD4;&#x3002;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x4E0E;&#x5927;&#x91CF;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x9053;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x65E9;&#x671F;&#x51CF;&#x5C11;&#x80C6;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6F14;&#x53D8;&#x5230;&#x80C6;&#x7BA1;&#x589E;&#x751F;&#x53CA;&#x901A;&#x8BAF;&#x5916;&#x56F4;&#x80C6;&#x7BA1;&#x5206;&#x652F;&#x7684;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x635F;&#x5931;&#x80BC; 6 &#x548C;&#x9650;&#x5236;&#x6027;&#x5546;&#x4E1A;&#x60EF;&#x4F8B; J &#x5BFC;&#x81F4;&#x80BC; 1&beta; &#x548C; Sox9 &#xFF08;&#x6027;&#x522B;&#x51B3;&#x5B9A;&#x533A; Y &#x6709;&#x5173;&#x82F1;&#x56FD;&#x653F;&#x5E9C;&#x6846;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; 9) &#x4E0B;&#x8C03;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x80BC; 6 &#x548C; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x4EA4;&#x4E92;&#x63A7;&#x5236;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x9053;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x9057;&#x4F20;&#x56E0;&#x7D20;&#x5BF9;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x53D1;&#x5C55;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x5BF9;&#x6DE4;&#x80C6;&#x809D;&#x75BE;&#x75C5;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;

&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;-6 &#x4E0E; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x8C03;&#x8282;&#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x53D1;&#x80B2;&#x3002;

Notch signaling and hepatocyte nuclear factor-6 (HNF-6) are two genetic factors known to affect lineage commitment in the bipotential hepatoblast progenitor cell (BHPC) population. A genetic interaction involving Notch signaling and HNF-6 in mice has been inferred through separate experiments showing that both affect BHPC specification and bile duct morphogenesis. To define the genetic interaction between HNF-6 and Notch signaling in an in vivo mouse model, we examined the effects of BHPC-specific loss of HNF-6 alone and within the background of BHPC-specific loss of recombination signal binding protein immunoglobulin kappa J (RBP-J), the common DNA-binding partner of all Notch receptors. Isolated loss of HNF-6 in this mouse model fails to demonstrate a phenotypic variance in bile duct development compared to control. However, when HNF-6 loss is combined with RBP-J loss, a phenotype consisting of cholestasis, hepatic necrosis, and fibrosis is observed that is more severe than the phenotype seen with Notch signaling loss alone. This phenotype is associated with significant intrahepatic biliary system abnormalities, including an early decrease in biliary epithelial cells, evolving to ductular proliferation and a decrease in the density of communicating peripheral bile duct branches. In this in vivo model, simultaneous loss of both HNF-6 and RBP-J results in down-regulation of both HNF-1Î² and Sox9 (sex determining region Y-related HMG box transcription factor 9). CONCLUSION: HNF-6 and Notch signaling interact in vivo to control expression of downstream mediators essential to the normal development of the intrahepatic biliary system. This study provides a model to investigate genetic interactions of factors important to intrahepatic bile duct development and their effect on cholestatic liver disease phenotypes.

Genetic interactions between hepatocyte nuclear factor-6 and Notch signaling regulate mouse intrahepatic bile duct development in vivo.

Encocher la signalisation et les h&eacute;patocytes nuclear factor-6 (HNF-6) sont deux facteurs g&eacute;n&eacute;tiques susceptibles d&#39;affecter l&#39;engagement de la lign&eacute;e dans la population de cellules (BHPC) de prog&eacute;niteurs bipotential hepatoblast. Une interaction g&eacute;n&eacute;tique impliquant la signalisation Notch et HNF-6 chez la souris a &eacute;t&eacute; d&eacute;duite par le biais des exp&eacute;riences distinctes montrant que ces deux parasites affectent BHPC sp&eacute;cification et la morphogen&egrave;se de la voie biliaire principale. Pour d&eacute;finir l&#39;interaction g&eacute;n&eacute;tique entre HNF-6 et l&#39;encoche de signalisation dans un mod&egrave;le de souris in vivo, nous avons examin&eacute; les effets de la perte de BHPC sp&eacute;cifiques d&#39;HNF-6 seul et dans le fond de la perte de BHPC sp&eacute;cifiques de kappa immunoglobuline recombinaison signal liaison prot&eacute;ine J (RBP-J), le partenaire de liaison &agrave; l&#39;ADN commun de tous les r&eacute;cepteurs Notch. Perte isol&eacute;e de l&#39;HNF-6 dans ce mod&egrave;le de souris ne parvient pas &agrave; d&eacute;montrer une variance ph&eacute;notypique dans le canal chol&eacute;doque d&eacute;veloppement par rapport au t&eacute;moin. Cependant, perte HNF-6 est associ&eacute; &agrave; la perte de la RBP-J, un ph&eacute;notype consistant de cholestase, n&eacute;crose h&eacute;patique et la fibrose est observ&eacute; qui est plus grave que le ph&eacute;notype vu avec encoche signalisation perte seul. Ce ph&eacute;notype est associ&eacute; &agrave; des anomalies significatives syst&egrave;me biliaire intrah&eacute;patique, y compris une diminution rapide des cellules &eacute;pith&eacute;liales biliaires, &eacute;voluant sur la prolif&eacute;ration des canaux et une diminution de la densit&eacute; des branches biliaires p&eacute;riph&eacute;riques de communiquer. Dans ce mod&egrave;le in vivo, la perte simultan&eacute;e de HNF-6 et RBP-J entra&icirc;ne vers le bas-r&egrave;glement des HNF-1&beta; et Sox9 (sex d&eacute;terminant facteur de transcription bo&icirc;te 9 r&eacute;gion HMG Y li&eacute;s). CONCLUSION : HNF-6 et la signalisation Notch interagissent in vivo &agrave; l&#39;expression de contr&ocirc;le de m&eacute;diateurs en aval indispensables au d&eacute;veloppement normal du syst&egrave;me biliaire intrah&eacute;patique. Cette &eacute;tude fournit un mod&egrave;le pour &eacute;tudier les interactions g&eacute;n&eacute;tiques des facteurs importants pour le d&eacute;veloppement des canaux biliaires intrah&eacute;patiques et leur effet sur les ph&eacute;notypes h&eacute;patopathie cholestatique.

Des interactions g&eacute;n&eacute;tiques entre h&eacute;patocytes nuclear factor-6 et la signalisation Notch r&eacute;glementent le d&eacute;veloppement des canaux biliaires intrah&eacute;patiques de souris in vivo.

Notch-Signalisierung und Hepatozyten nuklearer Faktor-6 (HNF-6) sind zwei genetische Faktoren, die bekannterma&szlig;en Linie Engagement in der bipotentialen Hepatoblast Vorl&auml;uferzellen Zelle (BHPC) Bev&ouml;lkerung zu beeinflussen. Eine genetische Interaktion mit Notch Signalisierung und HNF-6 bei M&auml;usen hat hergeleitet wurde, durch eigene Experimente zeigen, dass beide BHPC Spezifikation und Gallengang Morphogenese auswirken. Um die genetische Interaktion zwischen HNF-6 und Notch signalisieren in einer in-vivo-Maus-Modell zu definieren, untersuchten wir die Wirkung von BHPC-spezifischen Verlust der HNF-6 allein und auf den Hintergrund des BHPC-spezifischen Verlust der Rekombination Signal verbindliches Protein Immunoglobulin Kappa J (RBP-J), die gemeinsame DNA-bindenden-Partner alle Notch Rezeptoren. Isolierter Verlust der HNF-6 in diesem Mausmodell kann eine ph&auml;notypische Varianz im Gallengang-Entwicklung im Vergleich zur Kontrolle zu demonstrieren. HNF-6 Verlust mit RBP-J Verlust kombiniert, ist jedoch ein Ph&auml;notyp bestehend aus Cholestase, hepatische Nekrose und Fibrose beobachtet, ist strenger als der Ph&auml;notyp mit Notch Signalisierung Verlust allein gesehen. Dieser Ph&auml;notyp ist mit erheblichen intrahepatische bili&auml;re System Abnormit&auml;ten, einschlie&szlig;lich einen fr&uuml;hen R&uuml;ckgang bili&auml;re Epithelzellen, sich entwickelnden Gallengangs Verbreitung und eine Abnahme der Dichte der peripheren Gallengang Zweige zu kommunizieren. In diesem in-vivo Modell f&uuml;hrt gleichzeitigen Verlust der HNF-6 und RBP-J Herunterregulation sowohl HNF-1&beta; und Sox9 (Geschlecht bestimmenden Region Y-bezogene HMG Feld &Uuml;bertragungfaktor 9). Fazit: HNF-6 und Notch Signalisierung in-vivo zu Steuernder Ausdruck nachgeschaltete Mediatoren f&uuml;r die normale Entwicklung des intrahepatischen bili&auml;re Systems interagieren. Diese Studie liefert ein Modell, um genetische Interaktionen Faktoren wichtig, intrahepatische Gallengangs-Entwicklung und deren Auswirkungen auf die cholestatische Lebererkrankung Ph&auml;notypen zu untersuchen.

Genetische Interaktionen zwischen Hepatozyten nuklearer Faktor-6 und Notch Signalisierung Regeln Maus intrahepatische Gallengangs Entwicklung in-vivo.

Tacca di segnalazione e degli epatociti nuclear factor-6 (HNF-6) sono due fattori genetici noti per influenzare l&#39;impegno di lignaggio della popolazione bipotential hepatoblast progenitor cell (BHPC). Un&#39;interazione genetica che coinvolge la segnalazione Notch e HNF-6 nei topi &egrave; state dedotte attraverso esperimenti separati, mostrando che entrambi possono influenzare BHPC specifiche e la morfogenesi del dotto biliare. Per definire l&#39;interazione genetica tra HNF-6 e tacca di segnalazione in un modello di topo in vivo, abbiamo esaminato gli effetti della perdita di BHPC specifici del HNF-6 da solo e all&#39;interno lo sfondo della perdita di BHPC specifici di staffa ricombinazione segnale associazione proteina immunoglobulina kappa J (RBP-J), il comune partner di DNA-binding di tutti i recettori Notch. Perdita isolata di HNF-6 in questo modello di mouse non riesce a dimostrare una varianza fenotipica nel dotto biliare sviluppo rispetto al controllo. Tuttavia, quando HNF-6 perdita &egrave; combinato con la perdita di RBP-J, un fenotipo consistente di colestasi, necrosi epatica e la fibrosi &egrave; osservato che &egrave; pi&ugrave; grave di fenotipo visto con Notch segnalazione perdita da solo. Questo fenotipo &egrave; associato con anomalie significative sistema biliare intraepatica, compresa una diminuzione precoce delle cellule epiteliali biliari, evolvendo a comparsa proliferazione e una diminuzione della densit&agrave; di comunicare i rami periferici dei dotti biliari. In questo modello in vivo, perdita simultanea di RBP-J e di HNF-6 risultati in down-regulation del HNF-1 &beta; sia Sox9 (sesso regione Y-related HMG box trascrizione fattore determinante 9). CONCLUSIONE: HNF-6 e segnalazione Notch interagire in vivo per controllo espressione di mediatori a valle essenziale per il normale sviluppo del sistema biliare intraepatico. Questo studio fornisce un modello per indagare sulle interazioni genetiche dei fattori importanti per lo sviluppo dei dotti biliari intraepatici e loro effetto sui fenotipi epatopatia colestatica.

Interazioni genetiche tra del hepatocyte nuclear factor-6 e Notch segnalazione regolano sviluppo dei dotti biliari intraepatici di topo in vivo.

&#x30EF;&#x30F3;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AF;&#x4E0A;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;-6 (HNF-6&#xFF09; &#x30EA;&#x30CD;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E5; &#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; bipotential hepatoblast &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (BHPC&#xFF09; &#x4EBA;&#x53E3;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066; 2 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068; HNF 6 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9; BHPC &#x4ED5;&#x69D8;&#x3068;&#x80C6;&#x7BA1;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5225;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x304B;&#x3089;&#x63A8;&#x8AD6;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HNF 6 &#x3068; Notch in vivo &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;HNF-6 &#x3060;&#x3051;&#x3068; BHPC &#x56FA;&#x6709;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3; &#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; J (RBP J&#xFF09;&#x3001;&#x5171;&#x901A;&#x306E; DNA &#x7D50;&#x5408;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x80CC;&#x666F;&#x5185;&#x306E; BHPC &#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; HNF 6 &#x306E;&#x5206;&#x96E2;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x6BD4;&#x3057;&#x80C6;&#x7BA1;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x5206;&#x6563;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HNF 6 &#x640D;&#x5931; RBP J &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F; Notch &#x640D;&#x5931;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x91CD;&#x75C7;&#x3067;&#x3059;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x80C6;&#x6C41;&#x3046;&#x3063;&#x6EDE;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3068;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x80C6;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x7BA1;&#x72B6;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x901A;&#x4FE1;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x80C6;&#x7BA1;&#x679D;&#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3078;&#x3068;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5927;&#x91CF;&#x306E;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E; in vivo &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x6642;&#x306E; HNF 6 &#x3068; RBP J &#x3068;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E; HNF il-1 Sox9 (&#x6C7A;&#x5B9A;&#x9818;&#x57DF; Y &#x95A2;&#x9023;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30EA;&#x30EB; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; 9 &#x30BB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF09; &#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;&#x3067;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: HNF 6 &#x3068; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x5236;&#x5FA1;&#x5F0F;&#x306B; in vivo &#x3067;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068;&#x80C6;&#x6C41;&#x3046;&#x3063;&#x6EDE;&#x306E;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;-6 &#x3068; Notch &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092; in vivo &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x809D;&#x5185;&#x80C6;&#x7BA1;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; hepatocyte &#xD575; &#xC778;&#xC790;-6 (HNF-6)&#xB294; &#xD608;&#xD1B5; &#xD5CC;&#xC2E0; bipotential hepatoblast &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (BHPC) &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xB450; &#xC720;&#xC804; &#xC694;&#xC778;. &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; HNF 6 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBAA8;&#xB450; BHPC &#xC0AC;&#xC591; &#xBC0F; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; morphogenesis&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xCD94; &#xB41C;. HNF 6 in vivo &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xB178;&#xCE58; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; HNF-6 &#xD63C;&#xC790; &#xD558; &#xACE0; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xCE74;&#xD30C; J (J RBP), &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;&#xC758; BHPC &#xAD00;&#xB828; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xBC30;&#xACBD;&#xC744; BHPC &#xAD00;&#xB828; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; HNF 6&#xC758; &#xC808;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC190;&#xC2E4; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; phenotypic &#xBD84;&#xC0B0;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E4;&#xD328; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, HNF 6 &#xC190;&#xC2E4; RBP J &#xC190;&#xC2E4; &#xACB0;&#xD569; &#xB420; &#xB54C; cholestasis, &#xAC04;&#xC7A5; &#xAD34; &#xC0AC; &#xBC0F; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xD615; &#xADF8;&#xAC74; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xC190;&#xC2E4; &#xD63C;&#xC790;&#xC640; &#xBCF8; &#xD615; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xC2EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD615; ductular &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; &#xBD84;&#xAE30; &#xD1B5;&#xC2E0;&#xC758; &#xBC00;&#xB3C4;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB2F4; &#xC999;&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; intrahepatic &#xB2F4; &#xC999;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; in vivo &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC190;&#xC2E4; HNF 6 &#xBC0F; RBP J &#xB2E4;&#xC6B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; HNF 1&beta;&#xC640; Sox9 (&#xC139;&#xC2A4; &#xACB0;&#xC815; &#xC9C0;&#xC5ED; Y &#xAD00;&#xB828; HMG &#xC0C1;&#xC790; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; 9)&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;. &#xACB0;&#xB860;: HNF 6 &#xBC0F; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC2DD;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; intrahepatic &#xB2F4; &#xC999;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC1C;&#xC804;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC791;&#xC6A9;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; intrahepatic &#xB2F4; &#xC999; &#xB355;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xBC0F; cholestatic &#xAC04; &#xC9C8;&#xD658; &#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xC870;&#xC0AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hepatocyte &#xD575; &#xC778;&#xC790;-6&#xC640; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; intrahepatic &#xB2F4; &#xAD00; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC870;&#xC808;.

Muesca de se&ntilde;alizaci&oacute;n y hepatocito factor nuclear-6 (HNF-6) son dos factores gen&eacute;ticos afectan el compromiso del linaje en la poblaci&oacute;n de (BHPC) de la c&eacute;lula progenitora de bipotential hepatoblast. Una interacci&oacute;n gen&eacute;tica que implica se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch y HNF-6 en ratones ha sido inferida a trav&eacute;s de distintos experimentos mostrando que afectan BHPC especificaci&oacute;n y morfog&eacute;nesis del conducto biliar. Para definir la interacci&oacute;n gen&eacute;tica entre HNF-6 y se&ntilde;alizaci&oacute;n en un modelo de rat&oacute;n in vivo de la muesca, se examinaron los efectos de la p&eacute;rdida de BHPC espec&iacute;ficas de HNF-6 solo y en el fondo de la p&eacute;rdida de BHPC espec&iacute;ficas de recombinaci&oacute;n se&ntilde;al obligatoria prote&iacute;na inmunoglobulinas kappa J (RBP-J), el socio de ADN com&uacute;n de todos los receptores Notch. P&eacute;rdida aislada de HNF-6 en este modelo de rat&oacute;n no demuestran una varianza fenot&iacute;pica en el desarrollo de la v&iacute;a biliar en comparaci&oacute;n con el control. Sin embargo, cuando la p&eacute;rdida de HNF-6 se combina con la p&eacute;rdida de las pr&aacute;cticas comerciales restrictivas-J, un fenotipo de colestasis, necrosis hep&aacute;tica y fibrosis se observa que es m&aacute;s severo que el fenotipo considerado muesca se&ntilde;alizaci&oacute;n p&eacute;rdida sola. Este fenotipo se asocia con anormalidades del sistema biliar intrahep&aacute;tica significativa, incluyendo una disminuci&oacute;n precoz en c&eacute;lulas epiteliales biliares, evolucionando hacia la proliferaci&oacute;n ductular y una disminuci&oacute;n en la densidad de comunicaci&oacute;n biliar perif&eacute;rica ramas. En este modelo in vivo, p&eacute;rdida simult&aacute;nea de HNF-6 y J-RBP resultado abajo-regulaci&oacute;n de HNF-1&beta; y Sox9 (factor de transcripci&oacute;n regi&oacute;n relacionadas Y HMG caja 9 determinante del sexo). CONCLUSI&Oacute;N: HNF-6 y se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch interactuan en vivo a la expresi&oacute;n de control de aguas abajo mediadores esenciales para el desarrollo normal del sistema biliar intrahep&aacute;tico. Este estudio proporciona un modelo para investigar las interacciones gen&eacute;ticas de factores importantes para el desarrollo del conducto biliar intrahep&aacute;tico y su efecto en fenotipos hep&aacute;ticas colest&aacute;sicas.

Interacciones gen&eacute;ticas entre hepatocito factor nuclear-6 y se&ntilde;alizaci&oacute;n Notch regulan desarrollo del conducto biliar intrahep&aacute;tico de rat&oacute;n in vivo.

Article	Year
Rac1 promotes TGF-beta-stimulated mesangial cell type I collagen expression through a PI3K/Akt-dependent mechanism. American journal of physiology. Renal physiology\| PubMed ID: 19726546	2009
Notch signaling regulates formation of the three-dimensional architecture of intrahepatic bile ducts in mice. Hepatology (Baltimore, Md.)\| PubMed ID: 20069650	2010
Defects in hepatic Notch signaling result in disruption of the communicating intrahepatic bile duct network in mice. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 21282722	2011
Genetic interactions between hepatocyte nuclear factor-6 and Notch signaling regulate mouse intrahepatic bile duct development in vivo. Hepatology (Baltimore, Md.)\| PubMed ID: 21898486	2012

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