Detection of Protein Ubiquitination

Ubiquitination, the covalent attachment of the polypeptide ubiquitin to target proteins, is a key posttranslational modification carried out by a set of ...

The Sanford Burnham Institute for Medical Research

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x5F02;&#x5E38;&#x6269;&#x5927;&#x7684; polyglutamine &#x62C9;&#x4F38; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x8D4B;&#x4E88;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5C5E;&#x6027;&#x4E2D;&#x542F;&#x52A8;&#x7684;&#x3002;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x9677;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F71;&#x54CD;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CA;&#x514B;&#x9686;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4ECE; HdhQ7 (&#x91CE;&#x751F;&#x578B;) &#x548C; HdhQ111 (&#x7A81;&#x53D8;) &#x8C35;&#x5984;&#x9F20;&#x6807;&#x6572;&#x5165;&#x80DA;&#x80CE;&#xFF0C;huntingtin &#x5728;&#x573A;&#x4E2D;&#x7EAF;&#x5316;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7EC4;&#x5206;&#x3002;Subfractionation &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x7684;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x80F0;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6D88;&#x5316;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; huntingtin &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5916;&#x819C;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x660E;&#x91CD;&#x7EC4;&#x622A;&#x65AD;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x91CE;&#x751F;&#x7684;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x8FC7;&#x6E21; &#xFF08;MPT&#xFF09; &#x5B54;&#x5F00;&#x653E;&#x79BB;&#x4F53;&#x7684;&#x9F20;&#x809D;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53C8;&#x5B8C;&#x5168;&#x56E0;&#x73AF;&#x5B62;&#x7D20; A (CSA) &#x548C;&#x4E09;&#x78F7;&#x9178;&#x817A;&#x82F7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x4E0B;&#x964D;&#x5230;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668; MPT &#x5B54;&#x6253;&#x5F00;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684; Ca2 + &#x9608;&#x503C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x6572;&#x5165;&#x9AD8;&#x6E05;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x9499;&#x8BF1;&#x5BFC; MPT &#x7C7B;&#x4F3C;&#x589E;&#x52A0;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x7531;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c&#x3001; &#x5B8C;&#x5168;&#x7531; CSA &#x6291;&#x5236;&#x6548;&#x679C;&#x663E;&#x8457;&#x91CA;&#x653E;&#x966A;&#x540C;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#x8BF1;&#x5BFC; MPT &#x5B54;&#x9699;&#x5F00;&#x5E55;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x7279;&#x5B9A; MPT &#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9014;&#x5F84;&#x63A8;&#x8FDF;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;

&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x76F4;&#x63A5;&#x589E;&#x52A0;&#x9499;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6E17;&#x900F;&#x8FC7;&#x6E21;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c &#x91CA;&#x653E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x3002;

Huntington's disease (HD) is initiated by an abnormally expanded polyglutamine stretch in the huntingtin protein, conferring a novel property on the protein that leads to the loss of striatal neurons. Defects in mitochondrial function have been implicated in the pathogenesis of HD. Here, we have examined the hypothesis that the mutant huntingtin protein may directly interact with the mitochondrion and affect its function. In human neuroblastoma cells and clonal striatal cells established from HdhQ7 (wild-type) and HdhQ111 (mutant) homozygote mouse knock-in embryos, huntingtin was present in a purified mitochondrial fraction. Subfractionation of the mitochondria and limited trypsin digestion of the organelle demonstrated that huntingtin was associated with the outer mitochondrial membrane. We further demonstrated that a recombinant truncated mutant huntingtin protein, but not a wild-type, directly induced mitochondrial permeability transition (MPT) pore opening in isolated mouse liver mitochondria, an effect that was prevented completely by cyclosporin A (CSA) and ATP. Importantly, the mutant huntingtin protein significantly decreased the Ca2+ threshold necessary to trigger MPT pore opening. We found a similar increased susceptibility to the calcium-induced MPT in liver mitochondria isolated from a knock-in HD mouse model. The mutant huntingtin protein-induced MPT pore opening was accompanied by a significant release of cytochrome c, an effect completely inhibited by CSA. These findings suggest that the development of specific MPT inhibitors may be an interesting therapeutic avenue to delay the onset of HD.

Mutant huntingtin directly increases susceptibility of mitochondria to the calcium-induced permeability transition and cytochrome c release.

La maladie de Huntington (HD) est initi&#xE9;e par un tron&#xE7;on &#xE9;largi anormalement polyglutamine dans la prot&#xE9;ine huntingtine, lui conf&#xE9;rant une nouvelle propri&#xE9;t&#xE9; sur la prot&#xE9;ine qui m&#xE8;ne &#xE0; la perte de neurones du striatum. Des d&#xE9;fauts dans la fonction mitochondriale ont &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans la pathogen&#xE8;se de la HD. Ici, nous avons examin&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que la prot&#xE9;ine huntingtine mutante peut interagir directement avec la mitochondrie et affecter sa fonction. Dans les cellules de neuroblastome humain et les cellules clonales striatum &#xE9;tablies &#xE0; partir de HdhQ7 (type sauvage) et HdhQ111 (mutant) de la souris knock-in homozygote embryons, la huntingtine est pr&#xE9;sent dans une fraction purifi&#xE9;e mitochondrial. Subfractionation de la digestion par la trypsine mitochondries et limit&#xE9; de l&#x26;#39;organite d&#xE9;montr&#xE9; que la huntingtine a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; la membrane mitochondriale externe. Nous avons aussi d&#xE9;montr&#xE9; que tronqu&#xE9;e recombinante prot&#xE9;ine huntingtine mutante, mais pas un de type sauvage, directement induite mitochondrial de transition de perm&#xE9;abilit&#xE9; des pores d&#x26;#39;ouverture (MPT) dans le foie de souris mitochondries isol&#xE9;es, un effet qui a &#xE9;t&#xE9; emp&#xEA;ch&#xE9; compl&#xE8;tement par la cyclosporine A (CSA) et de l&#x26;#39;ATP. Surtout, la prot&#xE9;ine huntingtine mutante a significativement diminu&#xE9; le Ca2 + seuil n&#xE9;cessaire pour d&#xE9;clencher l&#x26;#39;ouverture des pores MPT. Nous avons trouv&#xE9; une susceptibilit&#xE9; accrue &#xE0; la m&#xEA;me MPT de calcium induite par le foie &#xE0; partir d&#x26;#39;un mitochondries isol&#xE9;es knock-in mod&#xE8;le de souris HD. Le mutant prot&#xE9;ine huntingtine induite par l&#x26;#39;ouverture des pores MPT a &#xE9;t&#xE9; accompagn&#xE9;e par une lib&#xE9;ration importante de cytochrome c, un effet compl&#xE8;tement inhib&#xE9;e par la CSA. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;inhibiteurs sp&#xE9;cifiques de MPT peut &#xEA;tre une avenue int&#xE9;ressante th&#xE9;rapeutique pour retarder l&#x26;#39;apparition de la HD.

Huntingtine mutante augmente directement la susceptibilit&#xE9; des mitochondries &#xE0; la transition de perm&#xE9;abilit&#xE9; de calcium-induite et lib&#xE9;ration du cytochrome c

Mutiertem Huntingtin direkt erh&#xF6;ht die Anf&#xE4;lligkeit der Mitochondrien auf die Calcium-induzierten &#xDC;bergang Durchl&#xE4;ssigkeit und Freisetzung von Cytochrom c.

La malattia di Huntington (HD) &egrave; iniziata da un tratto delle poliglutamine anormalmente espanso nella proteina huntingtina, che conferisce una propriet&agrave; romanzo sulla proteina che porta alla perdita di neuroni striatali. Difetti nella funzione mitocondriale sono stati implicati nella patogenesi dell&#39;HD. Qui, abbiamo esaminato l&#39;ipotesi che la proteina huntingtina mutante possa direttamente interagire con il mitocondrio e influire sulla sua funzione. Nelle cellule di neuroblastoma umano e clonale striatal cellule stabilito da HdhQ7 (wild-type) e HdhQ111 (mutante) omozigote knock-in embrioni del mouse, huntingtina era presente in una frazione purificata mitocondriale. Subfractionation dei mitocondri e digestione della tripsina limitata dell&#39;organello ha dimostrato che huntingtina &egrave; stato associato con la membrana mitocondriale esterna. Abbiamo inoltre dimostrato che una proteina ricombinante troncata huntingtina mutante, ma non un selvaggio-tipo, direttamente indotta permeabilit&agrave; mitocondriale transizione (MPT) apertura dei pori in mitocondri isolati mouse fegato, un effetto che &egrave; stato evitato completamente da ciclosporina A (CSA) e ATP. Soprattutto, la proteina huntingtina mutante diminuito significativamente il Ca2 + soglia necessaria al grilletto MPT poro apertura. Abbiamo trovato un simile aumento della suscettibilit&agrave; al MPT calcio-indotta nel fegato mitocondri isolati da un modello HD topo knock-in. Poro apertura MPT indotta da proteina huntingtina mutante &egrave; stato accompagnato da un significativo rilascio di citocromo c, un effetto completamente inibito dal CSA. Questi risultati suggeriscono che lo sviluppo di inibitori specifici MPT pu&ograve; essere un interessante viale terapeutico per ritardare l&#39;insorgenza di HD.

Huntingtina mutante direttamente aumenta la suscettibilit&agrave; dei mitocondri al calcio-induced di permeabilit&agrave; transizione e citocromo c rilascio.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3066;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;HD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; HdhQ7&#xFF08;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#xFF09;&#x3068;HdhQ111&#xFF08;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3;&#x80DA;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5206;&#x753B;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x6D88;&#x5316;&#x306E;&#x4E9C;&#x5206;&#x753B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5916;&#x819C;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x9077;&#x79FB;&#xFF08;MPT&#xFF09;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x5B54;&#x306E;&#x958B;&#x53E3;&#x90E8;&#x3001;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30DD;&#x30EA;&#x30F3;A&#xFF08;CSA&#xFF09;&#x3068;ATP&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x963B;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;Ca2 +&#x306E;MPT&#x5B54;&#x306E;&#x958B;&#x53E3;&#x90E8;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;HD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x809D;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;MPT&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;MPT&#x5B54;&#x306E;&#x958B;&#x53E3;&#x90E8;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;c&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;CSA&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;MPT&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;HD&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x624B;&#x6BB5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x9077;&#x79FB;&#x3068;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;c&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x306B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) striatal &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; polyglutamine &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xACB0;&#xC810; HD&#xC758; pathogenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC9C1;&#xC811;&#xB294; mitochondrion &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xD074;&#xB860; striatal &#xC140; HdhQ7 (&#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0; &#xB178;&#xD06C; (&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;) homozygote &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; HdhQ111 huntingtin &#xC21C;&#xD654; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; subfractionation &#xBC0F; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xD2B8;&#xB9BD; &#xC2E0; &#xC18C;&#xD654;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB294;&#xC758; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xADF8; huntingtin &#xC678;&#xBD80; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;, &#xC9C1;&#xC811;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xC804;&#xD658; (MPT) &#xAE30; &#xACF5; &#xC624;&#xD504;&#xB2DD; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC04; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; cyclosporin A (&#xCCB4;&#xCF54;)&#xC640; ATP&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xB294; Ca2 + &#xC784;&#xACC4;&#xAC12;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; MPT &#xAE30; &#xC5F4; &#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC04; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB178;&#xD06C;&#xC5D0;&#xC11C; HD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC808;&#xC5F0; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xCE7C;&#xC298; &#xC720;&#xB3C4; MPT&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; MPT &#xAE30; &#xACF5; &#xC624;&#xD504;&#xB2DD; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c, CSA&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC800;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC790;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD568;&#xAED8; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD2B9;&#xC815; MPT &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xAC1C;&#xBC1C; HD&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC744; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD558;&#xB294; &#xD765;&#xBBF8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAE38;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xCE7C;&#xC298; &#xC720;&#xB3C4; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xC804;&#xD658; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c &#xCD9C;&#xC2DC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La enfermedad de Huntington (HD) se inicia con un tramo de poliglutaminas ampliado anormal de la prote&#xED;na huntingtina, que confiere una nueva propiedad en la prote&#xED;na que conduce a la p&#xE9;rdida de neuronas del cuerpo estriado. Los defectos en la funci&#xF3;n mitocondrial han sido implicados en la patog&#xE9;nesis de la HD. Aqu&#xED;, hemos examinado la hip&#xF3;tesis de que la prote&#xED;na huntingtina mutante directamente pueden interactuar con la mitocondria y afectar su funcionamiento. En c&#xE9;lulas de neuroblastoma humano y las c&#xE9;lulas clonales estriatales establecidas a partir de HdhQ7 (tipo salvaje) y HdhQ111 (mutante) de rat&#xF3;n knock-homocigoto en los embriones, la huntingtina estuvo presente en una fracci&#xF3;n purificada mitocondrial. Subfraccionamiento de la digesti&#xF3;n con tripsina mitocondrias y limitada del org&#xE1;nulo demostrado que huntingtina se asoci&#xF3; con la membrana mitocondrial externa. Adem&#xE1;s, demostr&#xF3; que un recombinante truncada prote&#xED;na mutante huntingtina, pero no una de tipo salvaje, directamente inducida por la transici&#xF3;n de permeabilidad mitocondrial (MPT) la apertura de los poros en el h&#xED;gado del rat&#xF3;n mitocondrias aisladas, un efecto que fue completamente prevenido por ciclosporina A (CsA) y el ATP. Es importante destacar que la prote&#xED;na huntingtina mutante disminuy&#xF3; significativamente el Ca2 + umbral necesario para activar la apertura del poro MPT. Se encontr&#xF3; una mayor susceptibilidad similar a la MPT de calcio inducida en el h&#xED;gado de mitocondrias aisladas de un golpe en modelo de rat&#xF3;n de alta definici&#xF3;n. El mutante huntingtina prote&#xED;na inducida por la apertura del poro MPT fue acompa&#xF1;ado por una importante liberaci&#xF3;n de citocromo c, un efecto completamente inhibida por la CSA. Estos hallazgos sugieren que el desarrollo de inhibidores espec&#xED;ficos de MPT puede ser una interesante v&#xED;a terap&#xE9;utica para retrasar el inicio de la HD.

Huntingtina mutada directamente aumenta la susceptibilidad de las mitocondrias a la transici&#xF3;n de la permeabilidad de calcio inducida y la liberaci&#xF3;n del citocromo c

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x662F;&#x7279;&#x5F81;&#x4E3A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x5931;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5728;&#x7EB9;&#x4E2D;&#x51FA;&#x73B0;&#x9010;&#x6B65;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x636E;&#x5047;&#x5B9A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x53CA;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x8BE5;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x5728;&#x9AD8;&#x6E05;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x548C;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x5DF2;&#x53D1;&#x73B0;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x3001; &#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x548C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5176;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9176;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x6216;&#x56DE;&#x6536;&#x76AE;&#x8D28;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; (R6/2)&#x3002;&#x5728;&#x76AE;&#x8D28;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0D;&#x662F; R6/2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; littermate &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x660E;&#x663E;&#x4E0D;&#x540C;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x5927;&#x5E45;&#x4E0A;&#x5347;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684; R6/2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x63A7;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4ECE;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7279;&#x5B9A;&#x589E;&#x52A0;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x8868;&#x660E;&#x5728; R6/2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x662F;&#x8865;&#x507F;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x589E;&#x52A0;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x3002;

&#x589E;&#x52A0;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; R6/2 &#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x7684;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by a severe neuronal loss that occurs primarily in the neostriatum. It has been postulated that mitochondria dysfunction and oxidative stress may play significant roles in the etiology of the disease. Indeed, markers of oxidative stress damage have been detected in the brains of HD patients and in mouse models of HD. In this study, we evaluate the changes in the levels of the potent, endogenous antioxidant glutathione and enzymes involved in its metabolism or recycling in the cortex and striatum of an extensively studied HD mouse model (R6/2). In both cortex and striatum, the levels of cellular glutathione were not significantly different in the R6/2 mice when compared with littermate wild type controls. Remarkably, the levels of glutathione were significantly increased in mitochondria isolated from the cortex and striatum of R6/2 mice when compared with wild type control mice. This specific increase in the levels of glutathione in mitochondria suggests that a compensatory mechanism is induced in the R6/2 mice to protect against an increase in oxidative stress in mitochondria.

Increased glutathione levels in cortical and striatal mitochondria of the R6/2 Huntington's disease mouse model.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative progressive caract&#xE9;ris&#xE9;e par une perte neuronale s&#xE9;v&#xE8;re qui se produit principalement dans le n&#xE9;ostriatum. Il a &#xE9;t&#xE9; postul&#xE9; que le dysfonctionnement des mitochondries et le stress oxydatif pourrait jouer un r&#xF4;le important dans l&#x26;#39;&#xE9;tiologie de la maladie. En effet, les marqueurs de stress oxydatif dommages ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9;s dans le cerveau des patients HD et dans des mod&#xE8;les murins de HD. Dans cette &#xE9;tude, nous &#xE9;valuons les changements dans les niveaux de la puissante, antioxydant glutathion endog&#xE8;ne et les enzymes impliqu&#xE9;es dans son m&#xE9;tabolisme ou de recyclage dans le cortex et le striatum d&#x26;#39;un mod&#xE8;le largement &#xE9;tudi&#xE9; HD souris (R6 / 2). Dans les deux cortex et le striatum, les niveaux de glutathion cellulaire n&#x26;#39;&#xE9;taient pas significativement diff&#xE9;rents chez les souris R6 / 2 par rapport aux t&#xE9;moins m&#xEA;me port&#xE9;e de type sauvage. Remarquablement, les niveaux de glutathion ont &#xE9;t&#xE9; significativement augment&#xE9;s dans les mitochondries isol&#xE9;es du cortex et le striatum de R6 / 2 souris en comparaison avec les souris sauvages de contr&#xF4;le de type. Cette augmentation sp&#xE9;cifique dans les niveaux de glutathion dans les mitochondries sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;un m&#xE9;canisme de compensation est induite chez les souris R6 / 2 pour se prot&#xE9;ger contre une augmentation du stress oxydatif dans les mitochondries.

L&#x26;#39;augmentation des niveaux de glutathion dans les mitochondries corticale et striatale de mod&#xE8;le de Huntington R6 / 2 de la maladie de la souris

Erh&#xF6;hte Glutathion-Spiegel in kortikalen und striatalen Mitochondrien der R6 / 2 Chorea Huntington Mausmodell.

La malattia di Huntington (HD) &egrave; una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da una grave perdita di neuroni che si verifica principalmente nel neostriatum. &Egrave; stato ipotizzato che la disfunzione di mitocondri e stress ossidativo pu&ograve; giocare ruoli significativi nell&#39;eziologia della malattia. Infatti, sono stati individuati marcatori di danno stress ossidativo nel cervello dei pazienti di HD e in modelli murini di HD. In questo studio, valutiamo i cambiamenti nei livelli di glutatione antiossidante endogeno, potente e di enzimi coinvolti nel suo metabolismo o riciclaggio nella corteccia e striato di un modello di mouse HD ampiamente studiato (R6/2). In corteccia e striato, i livelli di glutatione cellulare non erano significativamente differenti nei mouse R6/2 quando confrontato con i controlli di tipo selvatico alleverei. Notevolmente, i livelli di glutatione sono stati notevolmente aumentati in mitocondri isolati dalla corteccia e striato di topi R6/2 rispetto a topi di controllo di tipo selvatico. Questo specifico aumento dei livelli di glutatione in mitocondri suggerisce che un meccanismo compensatorio &egrave; indotta in topi R6/2 per proteggere contro un aumento dello stress ossidativo nei mitocondri.

Livelli di glutatione aumentato nella corticale e mitocondri striatal della malattia di Huntington R6/2 mouse modello.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x65B0;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;HD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x5185;&#x3068;HD&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x3068;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x7814;&#x7A76;HD&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#xFF08;R6 / 2&#xFF09;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3067;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3084;&#x30EA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x540C;&#x8179;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;R6 / 2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x5DEE;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;R6 / 2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5185;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;&#x4EE3;&#x511F;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;R6 / 2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

R6 / 2&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD)&#xB294; neostriatum&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xADF8; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; postulated &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xB9C8;&#xCEE4; HD &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; HD&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C;, &#xB0B4; &#xC0DD; &#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; glutathione&#xC758; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654; &#xB610;&#xB294; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xACF5;&#xBD80; HD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; (R6/2)&#xC758; &#xC7AC;&#xD65C;&#xC6A9; &#xD3C9;&#xAC00;. &#xD53C;&#xC640;&#xAC00; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; glutathione &#xC218;&#xC900;&#xC758; littermate &#xC640;&#xC77C;&#xB4DC; &#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; R6/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xB2E4;&#xB978; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, glutathione&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC; R6/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xC744; &#xB54C;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD2B9;&#xC815; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0; glutathione&#xC758; &#xC218;&#xC900; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC29;&#xC9C0; R6/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; glutathione &#xB808;&#xBCA8; &#xBC0F; R6/2 Huntington&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; striatal &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;.

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por una p&#xE9;rdida neuronal severa que se presenta principalmente en el neoestriado. Se ha postulado que la disfunci&#xF3;n mitocondrial y el estr&#xE9;s oxidativo puede jugar un papel importante en la etiolog&#xED;a de la enfermedad. En efecto, los marcadores de da&#xF1;o por estr&#xE9;s oxidativo se han detectado en el cerebro de los pacientes en HD y en modelos de rat&#xF3;n de alta definici&#xF3;n. En este estudio, evaluamos los cambios en los niveles de glutation potente antioxidante end&#xF3;geno y las enzimas implicadas en su metabolismo o el reciclaje en la corteza y el cuerpo estriado de un estudiado modelo de rat&#xF3;n de alta definici&#xF3;n (R6 / 2). En tanto la corteza y el cuerpo estriado, los niveles de glutati&#xF3;n celular no fueron significativamente diferentes en los ratones R6 / 2 en comparaci&#xF3;n con los controles littermate de tipo salvaje. Sorprendentemente, los niveles de glutati&#xF3;n se incrementaron significativamente en mitocondrias aisladas de la corteza y el cuerpo estriado del rat&#xF3;n R6 / 2, en comparaci&#xF3;n con los ratones salvajes tipo de control. Este aumento espec&#xED;fico en los niveles de glutati&#xF3;n en la mitocondria sugiere que un mecanismo de compensaci&#xF3;n es inducida en los ratones R6 / 2 para protegerse contra un aumento del estr&#xE9;s oxidativo en las mitocondrias.

El aumento de los niveles de glutati&#xF3;n en las mitocondrias cortical y estriatal del modelo de Huntington R6 / 2 de la enfermedad de rat&#xF3;n

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6269;&#x5927;&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x7F16;&#x7801;&#x7684; huntingtin&#xFF0C;&#x9996;&#x6B21;&#x9488;&#x5BF9;&#x4E2D;&#x578B;&#x591A;&#x523A;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1; polyglutamine &#x4E00;&#x5757;&#x3002;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x80FD;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6709;&#x5173;&#x7684; N-&#x7532;&#x57FA;-d-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178; &#xFF08;NMDA&#xFF09; Ca2 +-&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x957F;&#x671F;&#x4EE5;&#x6765;&#x4E00;&#x76F4;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x610F;&#x5473;&#x7740;&#x4E3A; huntingtin &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x80FD;&#x91CF;&#x4EE3;&#x8C22;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6216;&#x7F3A;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#x57FA;&#x56E0;&#x6D4B;&#x8BD5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x8FC7;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x91CD;&#x590D;&#xFF0C;&#x957F;&#x5EA6;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; huntingtin &#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; ATP &#x751F;&#x4EA7;&#x3002;STHdhQ111 &#x6572;&#x5165;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x5728;&#x5C11;&#x5E74;&#x53D1;&#x75C5;&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x4F4E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; ATP &#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; ADP &#x5438;&#x6536;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x4E0E;&#x589E;&#x5F3A; Ca2 + &#x5173;&#x8054;-&#x6D8C;&#x5165;&#x65F6;&#x901A;&#x8FC7; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D; [ATP/ADP]&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x8BC4;&#x4F30; [ATP/ADP] 40 &#x4EBA;&#x7C7B;&#x6C38;&#x751F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#xFF0C;&#x8F74;&#x627F;&#x975E;&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x957F;&#x5EA6; &#xFF08;9-34 &#x5355;&#x4F4D;&#xFF09; &#x6216;&#x5BFC;&#x81F4;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0; (35-70 &#x5355;&#x4F4D;)&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x9006;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x8F83;&#x957F;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x975E;&#x9AD8;&#x6E05;&#x548C;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728; huntingtin polyglutamine &#x9053;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x8C03;&#x8282;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; ADP &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728; Ca2 +-&#x4ECE;&#x5C5E;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6EE1;&#x8DB3;&#x9AD8;&#x6E05;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x548C;&#x5B83;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6807;&#x51C6;&#x786E;&#x5B9A;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x53C2;&#x6570; &mdash; &mdash; &#x7EC6;&#x80DE;&#x80FD;&#x91CF;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7CBE;&#x7F8E;&#x7684;&#x6F0F;&#x6D1E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6B64;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x53EF;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x80FD;&#x6E90;&#x5730;&#x4F4D;&#x975E;&#x9AD8;&#x6E05;&#x8303;&#x56F4;&#x4E2D;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x5E94;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5065;&#x5EB7;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x751F;&#x7406;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x8FDB;&#x884C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x3002;

&#x9AD8;&#x6E05; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x6D89;&#x53CA; huntingtin &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x80FD;&#x91CF;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;

The 'expanded' HD CAG repeat that causes Huntington's disease (HD) encodes a polyglutamine tract in huntingtin, which first targets the death of medium-sized spiny striatal neurons. Mitochondrial energetics, related to N-methyl-d-aspartate (NMDA) Ca2+-signaling, has long been implicated in this neuronal specificity, implying an integral role for huntingtin in mitochondrial energy metabolism. As a genetic test of this hypothesis, we have looked for a relationship between the length of the HD CAG repeat, expressed in endogenous huntingtin, and mitochondrial ATP production. In STHdhQ111 knock-in striatal cells, a juvenile onset HD CAG repeat was associated with low mitochondrial ATP and decreased mitochondrial ADP-uptake. This metabolic inhibition was associated with enhanced Ca2+-influx through NMDA receptors, which when blocked resulted in increased cellular [ATP/ADP]. We then evaluated [ATP/ADP] in 40 human lymphoblastoid cell lines, bearing non-HD CAG lengths (9-34 units) or HD-causing alleles (35-70 units). This analysis revealed an inverse association with the longer of the two allelic HD CAG repeats in both the non-HD and HD ranges. Thus, the polyglutamine tract in huntingtin appears to regulate mitochondrial ADP-phosphorylation in a Ca2+-dependent process that fulfills the genetic criteria for the HD trigger of pathogenesis, and it thereby determines a fundamental biological parameter--cellular energy status, which may contribute to the exquisite vulnerability of striatal neurons in HD. Moreover, the evidence that this polymorphism can determine energy status in the non-HD range suggests that it should be tested as a potential physiological modifier in both health and disease.

HD CAG repeat implicates a dominant property of huntingtin in mitochondrial energy metabolism.

La r&eacute;p&eacute;tition de CAG HD &laquo; expanded &raquo; qui provoque la maladie de Huntington (MH) encode un tract polyglutamine dans la huntingtine, qui a d&#39;abord vise la mort des neurones striataux &eacute;pineux moyennes. &Eacute;nerg&eacute;tique mitochondrial, associ&eacute;s &agrave; la N-m&eacute;thyl-d-aspartate (NMDA) Ca2 +-signalisation, a longtemps &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans cette sp&eacute;cificit&eacute; neuronale, ce qui implique un r&ocirc;le essentiel pour la huntingtine dans le m&eacute;tabolisme &eacute;nerg&eacute;tique mitochondrial. Un test g&eacute;n&eacute;tique de cette hypoth&egrave;se, nous avons cherch&eacute; une relation entre la longueur de l&#39;ACG HD r&eacute;p&eacute;ter, exprim&eacute;e dans la huntingtine endog&egrave;ne et la production d&#39;ATP mitochondriale. Dans les cellules de STHdhQ111 de knock-in striatale, une apparition juv&eacute;nile HD CAG r&eacute;p&eacute;ter a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e de l&#39;ATP mitochondrial faible et diminue mitochondrial ADP-absorption. Cette inhibition m&eacute;tabolique a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une Ca2 +-afflux par les r&eacute;cepteurs NMDA, qui, une fois bloqu&eacute; a entra&icirc;n&eacute; une augmentation cellulaire [ATP/ADP]. Nous avons ensuite &eacute;valu&eacute; [ATP/ADP] dans 40 lign&eacute;es de cellules lymphoblasto&iuml;des humaines, portant des longueurs non - HD CAG (9-34 unit&eacute;s) ou HD-causant des all&egrave;les (35 &agrave; 70 unit&eacute;s). Cette analyse a r&eacute;v&eacute;l&eacute; qu&#39;une relation inverse avec la plus longue des deux all&egrave;les HD CAG r&eacute;p&egrave;te dans le non-HD et HD ranges. Ainsi, le tractus polyglutamine dans la huntingtine semble r&eacute;guler mitochondriale ADP-phosphorylation Ca2 +-d&eacute;pendante qui remplit les crit&egrave;res g&eacute;n&eacute;tiques pour le d&eacute;clencheur HD de pathogen&egrave;se et il ce qui d&eacute;termine un param&egrave;tre biologique fondamental--statut &eacute;nerg&eacute;tique cellulaire, ce qui peut contribuer &agrave; la vuln&eacute;rabilit&eacute; exquise des neurones striataux en HD. En outre, la preuve que ce polymorphisme peut d&eacute;terminer la situation &eacute;nerg&eacute;tique dans la gamme HD non sugg&egrave;re qu&#39;il devrait &ecirc;tre test&eacute; comme modificateur physiologique potentiel dans la sant&eacute; et la maladie.

R&eacute;p&eacute;tition de CAG HD implique une propri&eacute;t&eacute; dominante de la huntingtine dans le m&eacute;tabolisme &eacute;nerg&eacute;tique mitochondrial.

HD CAG impliziert eine dominante Eigenschaft von Huntingtin in der mitochondrialen Energiestoffwechsel.

La ripetizione CAG HD &#39;expanded&#39; che causa la malattia di Huntington (HD) codifica per un tratto delle poliglutamine in huntingtina, che prima si rivolge alla morte dei neuroni striatali spinosi medi. Energetica mitocondriale, relativi a N-metil-d-aspartato (NMDA) Ca2 +-segnalazione, lungamente &egrave; stato implicato in questa specificit&agrave; neuronale, implicando un ruolo integrale per huntingtina nel metabolismo energetico mitocondriale. Come un test genetico di questa ipotesi, abbiamo cercato per un rapporto tra la lunghezza della ripetizione, HD CAG espressa in endogeno huntingtina e la produzione di ATP mitocondriale. In STHdhQ111 cellule striatali knock-in, un esordio giovanile ripetizione CAG HD &egrave; stato associato con basso ATP mitocondriale e diminuito assorbimento di ADP mitocondriale. Questa inibizione metabolica &egrave; stata associata con una maggiore Ca2 +-afflusso attraverso i recettori NMDA, che quando bloccato ha portato in aumento cellulare [ATP/ADP]. Abbiamo quindi valutato [ATP/ADP] in 40 linee di cellule linfoblastoidi umane, cuscinetto lunghezze CAG non HD (9-34 unit&agrave;) o alleli che causano l&#39;HD (35-70 unit&agrave;). Questa analisi ha rivelato che un&#39;associazione inversa con il pi&ugrave; lungo dei due CAG HD allelica si ripete nella non-HD e HD gamme. Cos&igrave;, il tratto delle poliglutamine in huntingtina sembra regolano la fosforilazione dell&#39;ADP mitocondriale in un Ca2 +-dipendente dal processo che soddisfa i criteri genetici per il trigger HD di patogenesi e quindi determina un fondamentale parametro biologico - status di energia cellulare, che possono contribuire alla squisita vulnerabilit&agrave; dei neuroni striatali in HD. Inoltre, le prove che questo polimorfismo pu&ograve; determinare lo stato di energia nell&#39;intervallo non-HD suggeriscono che dovrebbe essere testato come un modificatore fisiologico potenziale di salute e la malattia.

Ripetizione CAG HD implica una propriet&agrave; dominante dell&#39;huntingtina nel metabolismo energetico mitocondriale.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17; (HD) &#x306E;&#x539F;&#x56E0; &#39;&#x62E1;&#x5927;&#39; &#x306E; HD CAG &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8; 2p018 huntingtin&#x3001;&#x4E2D;&#x578B;&#x3068;&#x3052;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x95A2;&#x9023;&#x306E; N-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-d-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178; (NMDA) ca 2 +-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x9577;&#x304F;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3057;&#x3066; huntingtin &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3053;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; huntingtin &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; ATP &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x8868;&#x3059; HD CAG &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x898B;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STHdhQ111 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE; HD CAG &#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x82E5;&#x5E74;&#x767A;&#x75C7;&#x4F4E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; ATP &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E; ADP &#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; ca 2 + &#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;-&#x6D41;&#x5165; NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x643A;&#x5E2F; [ATP/ADP] &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x5F8C; [ATP/ADP] 40 &#x30D2;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x82BD;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067; HD CAG &#x306E;&#x9577;&#x3055; (9-34 &#x5358;&#x4F4D;) &#x307E;&#x305F;&#x306F; HD &#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3066;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;35-70 &#x53F0;&#xFF09; &#x8EF8;&#x53D7;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x9577;&#x3044;&#x3068;&#x306E;&#x9006;&#x76F8;&#x95A2;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; HD CAG &#x975E; HD &#x3068; HD &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;2p018 huntingtin &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E; ADP &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; ca 2 + &#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;-&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; HD &#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x6E80;&#x305F;&#x3059;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x57FA;&#x790E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; - &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; HD &#x7D76;&#x5999;&#x306A;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30BA;&#x30E0; - HD &#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x5065;&#x5EB7;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HD CAG &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8; huntingtin &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3065;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD)&#xC758; &#xC6D0;&#xC778; &#39;&#xD655;&#xC7A5;&#xB41C;&#39; HD CAG &#xBC18;&#xBCF5; huntingtin,&#xC774; &#xCC98;&#xC74C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC00;&#xC2DC; striatal &#xC911;&#xAC04; &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; polyglutamine&#xB85C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0; &#xB108; &#xC9C0;&#xB860;, N-&#xBA54; &#xD2F8;-d-aspartate (NMDA) Ca2 + &#xAD00;&#xB828;-&#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;, &#xC624;&#xB798;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; huntingtin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC554;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC80;&#xC0AC;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC; HD CAG &#xBC18;&#xBCF5;, &#xAE38;&#xC774; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB0B4; huntingtin &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; ATP &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. STHdhQ111 &#xB178;&#xD06C; striatal &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; HD CAG &#xBC18;&#xBCF5; &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xB0AE;&#xC740; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; ATP&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; ADP &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774; &#xB300;&#xC0AC; &#xC800;&#xD574;&#xB294; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; Ca2 +-&#xC720;&#xC785; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xB54C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD734;&#xB300; [ATP/ADP]. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD3C9;&#xAC00; [ATP/ADP] 40 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; lymphoblastoid &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; HD CAG &#xAE38;&#xC774; (9-34 &#xB2E8;&#xC704;) &#xB610;&#xB294; HD&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB300;&#xB9BD; (35-70 &#xB2E8;&#xC704;). &#xC774; &#xBD84;&#xC11D;-HD &#xBC0F; HD &#xB450; &#xC720;&#xC804;&#xC790; HD CAG&#xC758; &#xC624;&#xB798; &#xB41C; &#xC5ED; &#xD611;&#xD68C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xBC94;&#xC704;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, huntingtin&#xC5D0;&#xC11C; polyglutamine&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC5D0;&#xC11C; Ca2 + &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; ADP &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;-&#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; pathogenesis, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; HD &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xAE30;&#xC900;&#xC744; &#xCDA9;&#xC871; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC18D; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218;-hd&#xC5D0;&#xC11C; striatal &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC808;&#xBB18; &#xD55C; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;,&#xC774; &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; &#xBE44; HD &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xD655;&#xC778;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC99D;&#xAC70; &#xAC74;&#xAC15; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD574;&#xC57C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

HD CAG &#xBC18;&#xBCF5; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; huntingtin&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC18D;&#xC131;.

La repetici&oacute;n de CAG HD &#39;ampliada&#39; que causa la enfermedad de Huntington (EH) codifica un tracto de poliglutaminas en huntingtina, que primero apunta a la muerte de las neuronas estriado espinosas medianas. Energ&eacute;tica mitocondrial, relacionadas con N-metil-d-aspartato (NMDA) Ca2 +-se&ntilde;alizaci&oacute;n, durante mucho tiempo se ha implicado en esta especificidad neuronal, lo que implica un papel integral de huntingtina en metabolismo energ&eacute;tico mitocondrial. Como una prueba gen&eacute;tica de esta hip&oacute;tesis, hemos analizado una relaci&oacute;n entre la longitud de la repetici&oacute;n, de CAG HD expresada en la huntingtina end&oacute;gena y la producci&oacute;n de ATP mitocondrial. En las c&eacute;lulas de STHdhQ111 estriado knock-in, un inicio juvenil de repeticiones CAG HD se asoci&oacute; con baja ATP mitocondrial y ADP mitocondrial-absorci&oacute;n disminuida. Esta inhibici&oacute;n metab&oacute;lica se asoci&oacute; con Ca2 + mejorado-afluencia a trav&eacute;s de los receptores NMDA, que cuando bloqueado result&oacute; en aumento celular [ATP/ADP]. Luego evaluamos [ATP/ADP] en 40 l&iacute;neas de celulares linfoblastoides humanas, teniendo no - HD CAG longitudes (unidades 9-34) o alelos causantes de HD (35-70 unidades). Este an&aacute;lisis revel&oacute; que una Asociaci&oacute;n inversa con el m&aacute;s largo del CAG HD al&eacute;lica dos repeticiones en la no-HD y HD gamas. As&iacute;, el tracto poliglutaminas en huntingtina parece regular la fosforilaci&oacute;n de ADP mitocondrial en un Ca2 +-dependiente proceso que satisface los criterios gen&eacute;ticos para el gatillo de HD de la patogenesia y de tal modo determina un par&aacute;metro biol&oacute;gico fundamental--estado de energ&iacute;a celular, que puede contribuir a la vulnerabilidad exquisita de neuronas estriatales en HD. Por otra parte, las pruebas que este polimorfismo puede determinar el estado de la energ&iacute;a en la gama no-HD sugieren que debe ser probado como modificador fisiol&oacute;gico potencial en la salud y la enfermedad.

HD de repeticiones CAG implica una caracter&iacute;stica dominante de la huntingtina en metabolismo energ&eacute;tico mitocondrial.

&#x62BD;&#x8C61;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x5584;&#x7535;&#x673A;&#x8D64;&#x5B57;&#x548C;&#x5EF6;&#x957F;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x662F;&#x6709;&#x76CA;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x5F85;&#x9610;&#x660E;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x514B;&#x9686;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x4ECE;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (STHdhQ7/HdhQ7&#xFF09; &#x548C; &#xFF08;STHdhQ111/HdhQ111) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x6572;&#x95E8;&#x58F0;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6709;&#x76CA;&#x7684;&#x7684;&#x9632;&#x6B62;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x7684;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x3002;3 Nitroproprionic &#x9178; &#xFF08;3-NP&#xFF09;&#xFF0C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x590D;&#x6742; II &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D; 3 &#x4ECB;&#x5BFC; NP &#x4E0B;&#x964D;&#x662F;&#x7531;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA; microm 50 &#x51CF;&#x6BD2;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA; microm 250 &#x5B8C;&#x5168;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA; (50-500 microm&#xFF09; &#x5F97;&#x5230;&#x4E86;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x6BD2; 3-NP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;3-NP &#x9AD8;&#x6E05;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD; (GSH) &#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x5355;&#x72EC;&#x8F66;&#x8F86;&#x76F8;&#x6BD4;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x9C81;&#x68D2;&#x3002;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x540C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x5168;&#x963B;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x6C34;&#x5E73; 3 &#x4ECB;&#x5BFC; NP &#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x5B75;&#x5316;&#x4E0E; L-&#x4E01;&#x786B;&#x6C28;&#x9178; R S&#xFF09; &#x781C; (BSO) 250 microm &#x7ED3;&#x5408;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA; (250 microm) &#x6216;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA; (250 microm&#xFF09; &#x4E4B;&#x524D;&#x6B63;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597; 3-NP &#x5B8C;&#x5168;&#x963B;&#x6B62;&#x5BF9; 3-NP &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x7684;&#x6709;&#x76CA;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x9632;&#x6B62; 3-NP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6781;&#x5316;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x3002;

&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x80FA;&#x9632;&#x6B62; 3-NP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x7684;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x6572;&#x5165;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

Abstract Cystamine significantly improved motor deficits and extended survival in mouse models of Huntington's disease (HD); however, the precise mechanism(s) by which cystamine and the related compound cysteamine are beneficial remain to be elucidated. Using clonal striatal cell lines from wild-type (STHdhQ7/HdhQ7) and mutant huntingtin knock-in (STHdhQ111/HdhQ111) mice, we have tested the hypothesis that cystamine and cysteamine could be beneficial by preventing the depolarization of mitochondria in cell cultures. Treatment with 3-nitroproprionic acid (3-NP), a mitochondrial complex II inhibitor, induces mitochondrial depolarization and cell death of mutant HD striatal cells but not of wild-type cells. The 3-NP-mediated decrease in the mitochondrial membrane potential was attenuated by 50 microm cystamine and completely inhibited by 250 microm cystamine. Similar results were obtained using cysteamine (50-500 microm). In addition, both cystamine and cysteamine significantly attenuated the 3-NP-induced cell death. Treatment of mutant HD striatal cells with 3-NP resulted in a robust decrease in the cellular and mitochondrial levels of glutathione (GSH) compared with cells exposed to the vehicle alone. Pre-treatment of the cells with cystamine and cysteamine completely prevented the 3-NP-mediated decrease in cellular and mitochondrial GSH levels. Incubation with L-buthionine (S,R) sulfoximine (BSO) 250 microm in combination with cystamine (250 microm) or cysteamine (250 microm) prior to being treated with 3-NP completely prevented the beneficial effects of cystamine and cysteamine on the 3-NP-mediated mitochondrial depolarization. These results demonstrate that cystamine and cysteamine prevent the 3-NP-induced mitochondrial depolarization of HD striatal cell cultures.

Cystamine and cysteamine prevent 3-NP-induced mitochondrial depolarization of Huntington's disease knock-in striatal cells.

Abstrait Cystamine nettement am&eacute;lior&eacute;e des d&eacute;ficits moteurs et une survie prolong&eacute;e chez les mod&egrave;les murins de la maladie de Huntington (MH) ; Cependant, les m&eacute;canismes pr&eacute;cis par lesquels cystamine et la cyst&eacute;amine compos&eacute;e connexe sont b&eacute;n&eacute;fiques restent &agrave; &eacute;lucider. L&#39;utilisation de lign&eacute;es cellulaires striatal clonales de type sauvage (STHdhQ7/HdhQ7) et de la huntingtine mutante de souris knock-in (STHdhQ111/HdhQ111), nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que cystamine et cyst&eacute;amine pourrait &ecirc;tre b&eacute;n&eacute;fique en emp&ecirc;chant la d&eacute;polarisation des mitochondries dans les cultures cellulaires. Traitement &agrave; l&#39;acide 3-nitroproprionic (3-NP), un inhibiteur II complex mitochondrique, induit mitochondrique d&eacute;polarisation et la mort cellulaire des cellules mutantes de striatale HD mais pas des cellules de type sauvage. La diminution du potentiel de membrane mitochondrial v&eacute;hicul&eacute;e par 3-NP a &eacute;t&eacute; att&eacute;nu&eacute;e par 50 microm cystamine et compl&egrave;tement inhib&eacute;e par 250 microm cystamine. Des r&eacute;sultats similaires ont &eacute;t&eacute; obtenus &agrave; l&#39;aide de cyst&eacute;amine (50-500 microm). En outre, cystamine tant de cyst&eacute;amine significativement att&eacute;nu&eacute; la mort cellulaire induite par 3-NP. Traitement de cellules mutantes du striatum HD 3-NP entra&icirc;n&eacute; une diminution robuste au niveau cellulaire et mitochondriale de glutathion (GSH) par rapport aux cellules expos&eacute;es au v&eacute;hicule seul. Pr&eacute;traitement des cellules avec cystamine et de cyst&eacute;amine emp&ecirc;che compl&egrave;tement la diminution induite par le NP 3 niveaux GSH cellulaire et mitochondriales. Incubation avec L-buthionine (S, R) sulfoximine (BSO) 250 microm en association avec cystamine (250 microm) ou de cyst&eacute;amine (250 microm) avant &eacute;tant trait&eacute; avec 3-NP compl&egrave;tement emp&ecirc;ch&eacute; les effets b&eacute;n&eacute;fiques de cystamine et de cyst&eacute;amine sur la d&eacute;polarisation mitochondrique 3-NP-m&eacute;di&eacute;e. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que les cystamine et cyst&eacute;amine emp&ecirc;chent la d&eacute;polarisation mitochondrique induite par 3-NP des cultures de cellules striatal HD.

Cystamine et cyst&eacute;amine pr&eacute;venir 3 NP-mitochondriale d&eacute;polarisation induite de cellules de la maladie de Huntington knock-in striataux.

Abstrakte Cystamine deutlich verbessert Motorische Defizite und erweiterte &Uuml;berleben in Mausmodelle der Huntington-Krankheit (HD); die genauen Mechanismen, die durch die Cystamine und die damit verbundenen zusammengesetzte Cysteamin vorteilhaft sind jedoch noch gekl&auml;rt werden. Mit klonaler Striatale Zelllinien aus Wildtyp (STHdhQ7/HdhQ7) und mutant Chorea Huntington Knock-in (STHdhQ111/HdhQ111) M&auml;use, k&ouml;nnte wir haben getestet, der Hypothese, dass Cystamine und Cysteamin vorteilhaft durch die Depolarisierung der Mitochondrien in Zellkulturen zu verhindern. Behandlung mit 3-Nitroproprionic-S&auml;ure (3-NP), eine mitochondriale Komplex II-Inhibitor induziert mitochondriale Depolarisation und Zelle Tod der HD Striatale Mutantenzellen doch nicht Wild-Typ-Zellen. Der 3-NP-vermittelter R&uuml;ckgang f&uuml;r die mitochondriale Membran-Potential wurde abgeschw&auml;cht durch 50 Microm Cystamine und vollst&auml;ndig durch 250 Microm Cystamine gehemmt. &Auml;hnliche Ergebnisse wurden erzielt mit Cysteamin (50-500 Microm). Cystamine und Cysteamin abgeschw&auml;cht dar&uuml;ber hinaus deutlich den 3-NP-induced Zellentod. Behandlung von HD Striatale Mutantenzellen mit 3-NP ergab eine robuste Abnahme in den zellul&auml;ren und mitochondriale Glutathion (GSH) verglichen mit Zellen, die das Fahrzeug allein ausgesetzt. Vorbehandlung der Zellen mit Cystamine und Cysteamin verhindert komplett 3-NP-vermittelter R&uuml;ckgang zellul&auml;rer und mitochondrialen GSH-Ebenen. Inkubation mit L-Buthionine (S, R) Sulfoximin (BSO) 250 Microm in Kombination mit Cystamine (250 Microm) oder Cysteamin (250 Microm) vor einer Behandlung mit 3-NP vollst&auml;ndig verhindert die wohltuende Wirkung der Cystamine und Cysteamin auf die 3-NP-vermittelte mitochondriale Depolarisierung. Diese Ergebnisse zeigen, dass Cystamine und Cysteamin die 3-NP-induzierte mitochondriale Depolarisierung der HD Striatale Zellkulturen verhindern.

Cystamine und Cysteamin verhindern 3-NP-induzierte mitochondriale Depolarisierung der Huntington-Krankheit Knock-in Striatale Zellen.

Cystamine astratto migliorato significativamente deficit motori e prolungato sopravvivenza nei modelli del mouse della malattia di Huntington (HD); Tuttavia, i meccanismi comprendono precisi da cui cystamine e la cisteammina composto correlato sono benefiche rimangono per essere chiarita. Utilizzando linee cellulari striatali clonale da wild-type (STHdhQ7/HdhQ7) e huntingtina mutante knock-in topi (STHdhQ111/HdhQ111), abbiamo testato l&#39;ipotesi che cystamine e cisteammina potrebbe essere vantaggioso impedendo la depolarizzazione dei mitocondri in colture cellulari. Il trattamento con acido 3-nitroproprionic (3-NP), un inibitore II complesso mitocondriale, induce mitocondriale depolarizzazione e cellule morte delle cellule di striatal mutante HD ma non delle cellule wild-type. La diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale 3-NP-mediata &egrave; stata attenuata da 50 microm cystamine e completamente inibita da 250 microm cystamine. Risultati simili sono stati ottenuti utilizzando cisteammina (50-500 microm). Inoltre, entrambi cystamine e cisteammina significativamente attenuato la morte cellulare indotta da 3-NP. Trattamento di cellule di striatal HD mutante con 3-NP ha provocato una diminuzione robusta a livello cellulare e mitocondriale di glutatione (GSH) confrontato con cellule esposte al veicolo da solo. Pretrattamento delle cellule con cystamine e cisteammina impedito completamente la diminuzione nei livelli GSH cellulare e mitocondriale 3-NP-mediata. Incubazione con L-butionin (S, R) sulfoximine (BSO) 250 microm in combinazione con cystamine (250 microm) o cisteammina (250 microm) prima di essere trattati con 3-NP completamente evitato gli effetti benefici del cystamine e cisteammina sulla depolarizzazione mitocondriale 3-NP-mediata. Questi risultati dimostrano che cystamine e cisteammina prevenire la depolarizzazione mitocondriale 3-NP-indotta di colture di cellule striatali HD.

Cystamine e cisteammina prevenire la depolarizzazione mitocondriale 3-NP-indotta delle cellule knock-in striatal della Corea di Huntington.

&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x62E1;&#x5F35;&#x751F;&#x5B58;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17; (HD); &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x62BD;&#x8C61;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5411;&#x4E0A;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x6709;&#x76CA;&#x3067;&#x3059;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30AB;&#x6240;&#x306F;&#x672A;&#x89E3;&#x660E;&#x306A;&#x90E8;&#x5206;&#x304C;&#x6B8B;&#x308B;&#x3002;&#xFF08;STHdhQ7/HdhQ7) &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x5909;&#x7570; huntingtin (STHdhQ111/HdhQ111) &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306F;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;3-Nitroproprionic &#x9178; &#xFF08;3-NP&#xFF09;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8907;&#x5408;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D2;&#x30D3;&#x30BF;&#x30FC; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E; HD &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x306E; 3 NP &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F; 50 microm &#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x3001;250 microm &#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; &#xFF08;50-500 microm) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; 3 NP &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;3 NP &#x3068;&#x5909;&#x7570; HD &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306E;&#x8ECA;&#x4E21;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3; (GSH) &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E; GSH &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; 3 NP &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x9632;&#x6B62;&#x3002;L, S &#xFF08;R&#xFF09; &#x30D6;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A9;&#x30AD;&#x30B7;&#x30DF;&#x30F3; &#xFF08;BSO&#xFF09; 250 microm &#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; (250 microm&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F; 3-NP &#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; (250 microm) &#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3067;&#x3068;&#x306E;&#x5B75;&#x5316; 3 NP &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; HD &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x306E; 3 NP &#x8A98;&#x5C0E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3; 3 &#x8A98;&#x8D77; NP &#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;

&#xCD94;&#xC0C1; Cystamine &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC801;&#xC790; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD); &#xD655;&#xC7A5;&#xB41C; &#xC0DD;&#xC874; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB294; cystamine &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xBCF5;&#xD569; cysteamine &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xD574;&#xBA85; &#xB420; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (STHdhQ7/HdhQ7) &#xBC0F; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xC5D0; &#xB178;&#xD06C; (STHdhQ111/HdhQ111) &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD074;&#xB860; striatal &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; cystamine &#xAC00;&#xC124; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC0F; cysteamine &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; depolarization &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3 Nitroproprionic &#xC0B0; (3-NP), &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; II &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; HD striatal &#xC140;&#xC758; &#xC544;&#xB2C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; depolarization &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB9C9; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC774; 3 NP &#xC911;&#xC7AC; &#xAC10;&#xC18C; 50 microm cystamine&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC1E0; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC644;&#xC804;&#xD788; 250 microm cystamine&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;. &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; cysteamine (50-500 microm)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5BB;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, cystamine &#xBC0F; cysteamine &#xD06C;&#xAC8C; 3 NP &#xC720;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAC10;&#xC1E0;. &#xCE58;&#xB8CC; 3-NP&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; HD striatal &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC900;&#xC758; glutathione (GSH) &#xC138;&#xD3EC; &#xD63C;&#xC790; &#xCC28;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. Cystamine&#xC640; cysteamine &#xC140;&#xC758; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC;&#xB294; &#xC644;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; GSH &#xB808;&#xBCA8; 3 NP &#xC911;&#xC7AC; &#xC800;&#xD558; &#xBC29;&#xC9C0;. L-buthionine (S, R) sulfoximine (BSO) cystamine (250 microm) &#xB610;&#xB294; 3-NP&#xC73C;&#xB85C; &#xC644;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0; &#xC804;&#xC5D0; cysteamine (250 microm)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; 250 microm&#xACFC; &#xBD80; &#xD654; 3 NP &#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; depolarization&#xC5D0; cystamine &#xBC0F; cysteamine&#xC758; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; cystamine &#xBC0F; cysteamine&#xC758; HD striatal &#xC140; &#xBB38;&#xD654; 3 NP &#xC720;&#xB3C4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; depolarization &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cystamine &#xBC0F; cysteamine &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; &#xB178;&#xD06C; striatal &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; depolarization 3 NP &#xC720;&#xBC1C;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Resumen Cistamina mejor&oacute; significativamente el d&eacute;ficit motores y supervivencia extendida en modelos de rat&oacute;n de la enfermedad de Huntington (EH); sin embargo, los mecanismos precisos por que Cistamina y la cisteamina compuesto relacionado son beneficiosos permanecen ser aclarado. Utilizando l&iacute;neas de celulares de estriado cl&oacute;nico de tipo salvaje (STHdhQ7/HdhQ7) y ratones de huntingtina mutada knock-in (STHdhQ111/HdhQ111), hemos probado la hip&oacute;tesis de Cistamina y cisteamina podr&iacute;a ser beneficioso impidiendo la despolarizaci&oacute;n de las mitocondrias en cultivos celulares. El tratamiento con &aacute;cido 3-nitroproprionic (3-NP), un inhibidor de la complejo II mitocondrial, induce mitocondrial despolarizaci&oacute;n y muerte celular de las c&eacute;lulas mutantes de estriado de HD pero no de las c&eacute;lulas de tipo salvaje. La disminuci&oacute;n 3-NP-mediada por el potencial de membrana mitocondrial fue atenuada por 50 Cistamina microm y completamente inhibida por 250 microm cistamina. Resultados similares fueron obtenidos usando cisteamina (50-500 microm). Adem&aacute;s, Cistamina y la cisteamina aten&uacute;an significativamente la muerte celular inducida por 3-NP. Tratamiento de las c&eacute;lulas mutantes de la estriada de HD con 3-NP dio lugar a una robusta disminuci&oacute;n en los niveles celulares y mitocondriales de glutati&oacute;n (GSH) en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas expuestas al veh&iacute;culo solo. Pretratamiento de las c&eacute;lulas con Cistamina y cisteamina previene totalmente la disminuci&oacute;n de los niveles GSH mitocondriales y celulares 3-NP-mediada. Incubaci&oacute;n con (S, R) L-Butionina Sulfoximina (BSO) 250 microm en combinaci&oacute;n con Cistamina (250 microm) o cisteamina (250 microm) antes de ser tratados con 3-NP totalmente hab&iacute;a prevenido los efectos beneficiosos del Cistamina y la cisteamina en la despolarizaci&oacute;n mitocondrial 3-NP-mediada. Estos resultados demuestran que Cistamina y cisteamina previenen la despolarizaci&oacute;n mitocondrial 3-NP-inducida de cultivos celulares de HD estriado.

Cistamina y cisteamina previenen despolarizaci&oacute;n mitocondrial 3-NP-inducida de las c&eacute;lulas de knock-in estriada de la enfermedad de Huntington.

PARKIN&#xFF0C;pten &#x57FA;&#x56E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6307;&#x8BA4;&#x6FC0;&#x9176; 1 (PINK1) &#x7A81;&#x53D8;&#x548C; DJ 1 &#x5206;&#x522B;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9690;&#x6027;&#x65E9;&#x53D1;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x548C;&#x5982;&#x4F55;&#x5404;&#x81EA;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; PD &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5173;&#x7CFB;&#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5E15;&#x91D1;&#x3001; PINK1 &#x548C; DJ 1 &#x7EC4;&#x6210;&#x590D;&#x6742;&#x7684; (&#x79F0;&#x4E3A;&#x590D;&#x6742; PPD) &#x4FC3;&#x8FDB;&#x6CDB;&#x548C;&#x9000;&#x5316; Parkin &#x57FA;&#x677F;&#xFF0C;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x8111;&#x88C2;&#x89E3;&#x5305;&#x62EC; Parkin &#x672C;&#x8EAB;&#x548C; Synphilin-1&#x3002;Pink1 &#x6216; Dj 1 &#x9057;&#x4F20;&#x6D88;&#x878D;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x6CDB;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; Parkin&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x51CF;&#x5C11;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x95ED;&#x5408;&#x8868;&#x793A; Parkin &#x57FA;&#x8D28;&#x3002;PINK1 &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A;&#x70ED;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x4ECB;&#x5BFC; Parkin &#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;PD &#x81F4;&#x75C5; Parkin &#x548C; PINK1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x8868;&#x660E;&#x4FC3;&#x8FDB; Parkin &#x57FA;&#x8D28;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x80FD;&#x529B;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x590D;&#x6742;&#x5173;&#x8054; PD &#x5E15;&#x91D1;&#x3001; PINK1 &#x548C; DJ 1 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x8054;&#x5408;&#x56FD;-&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6CDB;&#x7D20; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; / misfolded &#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#x5176; PD &#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x635F;&#x5BB3; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6784;&#x6210; PD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x3001; PINK1 &#x548C; DJ 1 &#x5F62;&#x6210;&#x590D;&#x6742;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x964D;&#x89E3; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x3002;

Mutations in PARKIN, pten-induced putative kinase 1 (PINK1), and DJ-1 are individually linked to autosomal recessive early-onset familial forms of Parkinson disease (PD). Although mutations in these genes lead to the same disease state, the functional relationships between them and how their respective disease-associated mutations cause PD are largely unknown. Here, we show that Parkin, PINK1, and DJ-1 formed a complex (termed PPD complex) to promote ubiquitination and degradation of Parkin substrates, including Parkin itself and Synphilin-1 in neuroblastoma cells and human brain lysates. Genetic ablation of either Pink1 or Dj-1 resulted in reduced ubiquitination of endogenous Parkin as well as decreased degradation and increased accumulation of aberrantly expressed Parkin substrates. Expression of PINK1 enhanced Parkin-mediated degradation of heat shock-induced misfolded protein. In contrast, PD-pathogenic Parkin and PINK1 mutations showed reduced ability to promote degradation of Parkin substrates. This study identified a functional ubiquitin E3 ligase complex consisting of PD-associated Parkin, PINK1, and DJ-1 to promote degradation of un-/misfolded proteins and suggests that their PD-pathogenic mutations impair E3 ligase activity of the complex, which may constitute a mechanism underlying PD pathogenesis.

Parkin, PINK1, and DJ-1 form a ubiquitin E3 ligase complex promoting unfolded protein degradation.

Des mutations dans PARKIN, PTEN-induite putative kinase 1 (PINK1), et DJ-1 sont individuellement li&#xE9;s &#xE0; la transmission autosomique r&#xE9;cessive &#xE0; d&#xE9;but pr&#xE9;coce des formes familiales de la maladie de Parkinson (PD). Bien que des mutations dans ces g&#xE8;nes entra&#xEE;nent le m&#xEA;me &#xE9;tat pathologique, les relations fonctionnelles entre eux et la fa&#xE7;on dont leurs respectifs associ&#xE9;s &#xE0; la maladie mutations causent PD sont largement inconnues. Ici, nous montrons que Parkin, PINK1, et DJ-1 form&#xE9; un complexe (appel&#xE9; PPD complexe) afin de promouvoir l&#x26;#39;ubiquitination et la d&#xE9;gradation de Parkin substrats, y compris lui-m&#xEA;me et Parkin Synphilin-1 dans les cellules de neuroblastome et les lysats du cerveau humain. L&#x26;#39;ablation g&#xE9;n&#xE9;tique de chaque Pink1 ou Dj-1 a entra&#xEE;n&#xE9; l&#x26;#39;ubiquitination r&#xE9;duit de Parkin endog&#xE8;ne ainsi que la d&#xE9;gradation a diminu&#xE9; et augment&#xE9; accumulation de substrats exprim&#xE9; de mani&#xE8;re aberrante Parkin. Expression de PINK1 renforc&#xE9;e Parkin la d&#xE9;gradation par la chaleur de choc induit par mal pli&#xE9;es prot&#xE9;ine. En revanche, le PD-pathog&#xE8;ne Parkin et PINK1 mutations ont montr&#xE9; une capacit&#xE9; r&#xE9;duite pour favoriser la d&#xE9;gradation des substrats Parkin. Cette &#xE9;tude a identifi&#xE9; un complexe ubiquitine ligase fonctionnelle E3 compos&#xE9; de PD-associ&#xE9; Parkin, PINK1, et DJ-1 pour favoriser la d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines un-/misfolded et sugg&#xE8;re que leurs mutations pathog&#xE8;nes PD-porter atteinte &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; ligase E3 du complexe, qui peut constituer un m&#xE9;canisme qui sous-tend la pathogen&#xE8;se PD.

Parkin, PINK1, et DJ-1 forment un complexe E3 ubiquitine ligase Promouvoir d&#xE9;pli&#xE9; d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines

Mutationen im PARKIN, Pten-induzierte mutma&szlig;lichen Kinase 1 (PINK1) und DJ-1 einzeln autosomal rezessive fr&uuml;h beginnende famili&auml;re Formen der Parkinson-Krankheit (PD) verbunden sind. Obwohl Mutationen in diesen Genen den gleichen Zustand der Krankheit f&uuml;hren, sind die funktionalen Beziehungen zwischen ihnen und wie ihre jeweiligen Krankheit-Mutationen Ursache PD assoziierte weitgehend unbekannt. Hier zeigen wir, dass Parkin, PINK1 und DJ-1 einen Komplex (genannt PPD komplexe) gegr&uuml;ndet, um Ubiquitination und Abbau von Parkin Substrate, einschlie&szlig;lich Parkin selbst und Synphilin1-1 in Neuroblastoma Zellen und menschliche Gehirn Lysates zu f&ouml;rdern. Genetische Ablation Pink1 oder Dj-1 f&uuml;hrte zu reduzierten Ubiquitination des endogenen Parkin sowie verringerte sich um Abbau und Anreicherung von abnorm exprimierten Parkin Substrate erh&ouml;ht. Ausdruck der PINK1 verbessert Parkin-vermittelte Abbau der Hitze-Schock-induzierte misfolded Protein. Im Gegensatz dazu zeigte PD-pathogenen Parkin und PINK1 Mutationen reduzierte F&auml;higkeit, Abbau von Parkin Substrate zu f&ouml;rdern. Diese Studie identifiziert eine funktionale Ubiquitin E3 Ligase Komplex bestehend aus PD-assoziierte Parkin, PINK1 und DJ-1 zur Verschlechterung der un - F&ouml;rderung / misfolded Proteine und legt nahe, dass ihre PD-pathogenen Mutationen E3 Ligase T&auml;tigkeit des Komplexes, beeintr&auml;chtigen die einen Mechanismus zugrunde liegenden PD Pathogenese darstellen k&ouml;nnen.

Parkin, PINK1 und DJ-1 bilden ein Ubiquitin E3 Ligase Komplex entfaltet Proteinabbau zu f&ouml;rdern.

Mutazioni in PARKIN, chinasi putativa indotta da pten 1 (PINK1), e DJ-1 individualmente sono collegate alle forme autosomiche recessive precoce familiare della malattia di Parkinson (PD). Sebbene mutazioni di questi geni portano allo stesso stato di malattia, i rapporti funzionali tra di loro e come loro rispettive malattie associati mutazioni causa PD sono in gran parte sconosciuti. Mostriamo qui, Parkin, PINK1 e DJ-1 formano un complesso (chiamato PPD complesso) per promuovere ubiquitination e degradazione di substrati Parkin, inclusi Parkin stessa e sinfilina-1 nelle cellule di neuroblastoma e lisati di cervello umano. Ablazione genetica di Pink1 o Dj-1 ha provocato riduzione ubiquitination della parkina endogena come pure diminuita degradazione e aumentato accumulo di substrati Parkin espressi in modo anomalo. Espressione di PINK1 enhanced Parkin-mediato degradazione della proteina malpiegata indotta da scossa di calore. Al contrario, mutazioni patogene PD Parkin e PINK1 ha mostrato ridotta capacit&agrave; di promuovere la degradazione dei substrati Parkin. Questo studio ha identificato una funzionale di ubiquitin E3 ligasi complessa costituito da PD-associated Parkin, PINK1 e DJ-1 per promuovere la degradazione dell&#39;ONU- / denatura le proteine e suggerisce che loro mutazioni patogene PD compromettere attivit&agrave; della ligasi E3 del complesso, che pu&ograve; costituire un meccanismo sottostante patogenesi del PD.

Parkin, PINK1 e DJ-1 formano una ligasi di ubiquitin E3 complessa promuovendo la degradazione delle proteine dispiegata.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3001;PTEN&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x63A8;&#x5B9A;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#xFF08;PINK1&#xFF09;&#x3068;&#x3001;DJ-1&#x306F;&#x3001;&#x500B;&#x5225;&#x306B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x578B;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x540C;&#x3058;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306F;&#x3001;PD&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306A;&#x70B9;&#x304C;&#x591A;&#x3044;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3001;PINK1&#x3068;&#x3001;DJ-1&#x304C;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x81EA;&#x8EAB;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x8133;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BB;&#x30FC;&#x30C8;&#x4E2D;&#x306E;Synphilin-1&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#xFF08;PPD&#x8907;&#x96D1;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#xFF09;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; PINK1&#x307E;&#x305F;&#x306F;DJ-1&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x52A3;&#x5316;&#x306E;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;PINK1&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;&#x52A3;&#x5316;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;PD-&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3068;PINK1&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;un-/misfolded&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;PD&#x95A2;&#x9023;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3001;PINK1&#x3068;&#x3001;DJ-1&#x304B;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;PD-&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;PD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3001;PINK1&#x3068;&#x3001;DJ-1&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304C;&#x63A8;&#x9032;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x304C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x50CF;

PARKIN, pten &#xC720;&#xB3C4; &#xC0C1; &#xB2C8; 1 (PINK1)&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; DJ-1 &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC5D0; &#xAC1C;&#xBCC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0;. &#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC19;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC744; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC01;&#xAC01; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; PD &#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xAD00;&#xACC4; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Parkin, PINK1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; DJ-1 ubiquitination &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04; &#xB450;&#xB1CC; lysates Synphilin 1&#xC744; &#xB4F1; &#xC790;&#xCCB4; Parkin Parkin &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (&#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; PPD &#xBD88;&#xB9AC;) &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pink1 &#xB610;&#xB294; Dj-1&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xAC70; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xC0DD; Parkin&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; ubiquitination&#xB85C; &#xC800;&#xD558; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; aberrantly &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; Parkin &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. Pink1&#xC758; &#xC2DD; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xC720;&#xBC1C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC800;&#xD558; Parkin &#xC911;&#xC7AC; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xACBD;&#xCC30; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; Parkin &#xBC0F; PINK1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Parkin &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; E3 &#xB9AC;&#xAC00; PD &#xAD00;&#xB828; Parkin, PINK1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; DJ-1&#xC758; &#xC720;&#xC5D4;-&#xCD09;&#xC9C4; &#xAD6C;&#xC131;, &#xBCF5;&#xC7A1; / misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACBD;&#xCC30; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBCC0;&#xC774; PD pathogenesis &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xAD6C;&#xC131; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; E3 &#xB9AC;&#xAC00; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC190;&#xC0C1; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

Parkin, PINK1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; DJ 1 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; E3 &#xB9AC;&#xAC00; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC591;&#xC2DD;.

Las mutaciones en Parkin, PTEN-quinasa inducida por el supuesto 1 (PINK1), y DJ-1 son individualmente vinculados a autos&#xF3;mica recesiva de inicio temprano las formas familiares de la enfermedad de Parkinson (EP). Aunque las mutaciones en estos genes conducen al estado de la misma enfermedad, las relaciones funcionales entre ellos y c&#xF3;mo sus respectivas enfermedades asociadas a mutaciones causan la enfermedad son en gran parte desconocido. Aqu&#xED;, mostramos que el Parkin, PINK1 y DJ 1-forma un complejo (denominado PPD complejo) para promover la ubiquitinaci&#xF3;n y la degradaci&#xF3;n de sustratos Parkin, incluyendo Parkin s&#xED; mismo y Synphilin-1 en c&#xE9;lulas de neuroblastoma y lisados &#x200B;&#x200B;de cerebro humano. La ablaci&#xF3;n gen&#xE9;tica de PINK1 o Dj 1-dio lugar a la ubiquitinaci&#xF3;n reducido de Parkin end&#xF3;gena as&#xED; como la degradaci&#xF3;n y un incremento en la acumulaci&#xF3;n de sustratos Parkin expresan de forma aberrante. Expresi&#xF3;n de PINK1 mayor Parkin-mediada por la degradaci&#xF3;n de choque t&#xE9;rmico inducido por la prote&#xED;na mal plegada. En contraste, la PD-Parkin y mutaciones pat&#xF3;genas PINK1 mostr&#xF3; disminuci&#xF3;n de la capacidad para promover la degradaci&#xF3;n de sustratos Parkin. Este estudio identific&#xF3; una funcional compleja ubiquitina ligasa E3 que consiste en la EP asociada a Parkin, PINK1, y DJ-1 para promover la degradaci&#xF3;n de las prote&#xED;nas un-/misfolded y sugiere que las mutaciones pat&#xF3;genas PD-poner en peligro la actividad de ligasa E3 del complejo, que puede constituir un mecanismo que subyace a la patog&#xE9;nesis PD.

Parkin, PINK1 y DJ-1 forman un complejo E3 ubiquitina ligasa Promoci&#xF3;n desplegado degradaci&#xF3;n de prote&#xED;nas

PINK1 &#x8C03;&#x8282;&#x4F53;&#x5185; Parkin &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Critical role of PINK1 in regulating Parkin protein levels in vivo.

R&#xF4;le critique de PINK1 dans la r&#xE9;gulation des niveaux de prot&#xE9;ine parkin Vivo

Entscheidende Rolle von PINK1 bei der Regulierung von in-vivo Parkin-Protein-Ebene.

Ruolo critico di PINK1 nel regolare i livelli di proteina Parkin in vivo.

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;PINK1&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;

Pink1&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; Parkin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;.

Article	Year
Mutant huntingtin directly increases susceptibility of mitochondria to the calcium-induced permeability transition and cytochrome c release. Human molecular genetics\| PubMed ID: 15163634	2004
Increased glutathione levels in cortical and striatal mitochondria of the R6/2 Huntington's disease mouse model. Neuroscience letters\| PubMed ID: 15993538	2005
HD CAG repeat implicates a dominant property of huntingtin in mitochondrial energy metabolism. Human molecular genetics\| PubMed ID: 16115812	2005
Cystamine and cysteamine prevent 3-NP-induced mitochondrial depolarization of Huntington's disease knock-in striatal cells. The European journal of neuroscience\| PubMed ID: 16623826	2006
Parkin, PINK1, and DJ-1 form a ubiquitin E3 ligase complex promoting unfolded protein degradation. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 19229105	2009
Critical role of PINK1 in regulating Parkin protein levels in vivo. Archives of neurology\| PubMed ID: 21555650	2011

Yeun Su Choo

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