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Hippocampal Insulin Microinjection and <em>In vivo</em> Microdialysis During Spatial Memory Testing

Glucose metabolism is a useful marker for local neural activity, forming the basis of methods such as 2-deoxyglucose and functional magnetic resonance ...

University at Albany

&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x5F02;&#x5E38;&#x8111;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; amyloid-&beta;(1-42) (A&beta;(1-42)) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3001; &#x56E0;&#x679C;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6807;&#x5FD7;&#x7684; AD &#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x7BA1;&#x91CC;&#xFF0C;A&beta;(1-42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x635F;&#x5BB3;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x5236;&#x6B62;&#x795E;&#x7ECF;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x6D77;&#x9A6C;&#x529F;&#x80FD;&#x6B63;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x5236;&#x6027;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x4E2D;&#x65AD;&#x6B64;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5FEB;&#x901F;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x7A7A;&#x95F4;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x5916;&#x6E90;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5BF9;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x589E;&#x5F3A;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22; &#xFF1B;&#x996E;&#x98DF;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x53D7;&#x635F;&#x7A7A;&#x95F4;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x548C;&#x963B;&#x6B62;&#x4ECE;&#x589E;&#x52A0;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6216;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; A&beta;(1-42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x80FD;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x6D77;&#x9A6C;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4EE3;&#x8C22;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5047;&#x8BF4;&#xFF1A; A&beta;(1-42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x540C;&#x65F6;&#x9632;&#x6B62;&#x5173;&#x8054;&#x4EFB;&#x52A1;&#x4E2D;&#x63A7;&#x5236;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C; ECF &#x8461;&#x8404;&#x7CD6; dip &#x53D7;&#x635F;&#x81EA;&#x53D1;&#x4EA4;&#x4E92;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;A&beta;(1-42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x4E0B;&#x964D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x6613;&#x4F4D;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; 4 (&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8FD0;&#x8F7D;&#x4F53; 4&#xFF09; &#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; Akt &#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x800C;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x4F53;&#x5185; A&beta;(1-42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FC5;&#x901F;&#x7684;&#x635F;&#x5BB3;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x63D0;&#x5347; A&beta;(1-42) &#x652F;&#x6301;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D77;&#x9A6C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5E72;&#x6270;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

Amyloid-&beta;(1-42) &#x9F50;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x521D;&#x6B65;&#x63A2;&#x8BA8;&#x653F;&#x5E9C;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x7A7A;&#x95F4;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x548C;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x3002;

Increasing evidence suggests that abnormal brain accumulation of amyloid-Î²(1-42) (AÎ²(1-42)) oligomers plays a causal role in Alzheimer's disease (AD), and in particular may cause the cognitive deficits that are the hallmark of AD. In vitro, AÎ²(1-42) oligomers impair insulin signaling and suppress neural functioning. We previously showed that endogenous insulin signaling is an obligatory component of normal hippocampal function, and that disrupting this signaling led to a rapid impairment of spatial working memory, while delivery of exogenous insulin to the hippocampus enhanced both memory and metabolism; diet-induced insulin resistance both impaired spatial memory and prevented insulin from increasing metabolism or cognitive function. Hence, we tested the hypothesis that AÎ²(1-42) oligomers could acutely impair hippocampal metabolic and cognitive processes in vivo in the rat. Our findings support this hypothesis: AÎ²(1-42) oligomers impaired spontaneous alternation behavior while preventing the task-associated dip in hippocampal ECF glucose observed in control animals. In addition, AÎ²(1-42) oligomers decreased plasma membrane translocation of the insulin-sensitive glucose transporter 4 (GluT4), and impaired insulin signaling as measured by phosphorylation of Akt. These data show in vivo that AÎ²(1-42) oligomers can rapidly impair hippocampal cognitive and metabolic processes, and provide support for the hypothesis that elevated AÎ²(1-42) leads to cognitive impairment via interference with hippocampal insulin signaling.

Intrahippocampal administration of amyloid-Î²(1-42) oligomers acutely impairs spatial working memory, insulin signaling, and hippocampal metabolism.

Augmentant la preuve sugg&egrave;re que l&#39;accumulation anormale du cerveau de amyloid-&beta;(1-42) (oligom&egrave;res A&beta;(1-42)) joue un r&ocirc;le causal dans la maladie d&#39;Alzheimer (ma) et en particulier, peut entra&icirc;ner des d&eacute;ficits cognitifs qui sont la marque distinctive de l&#39;AD. In vitro, des oligom&egrave;res A&beta;(1-42) alt&eacute;rer la signalisation de l&#39;insuline et suppriment le fonctionnement neuronal. Nous avons d&eacute;montr&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment que la signalisation de l&#39;insuline endog&egrave;ne est une composante obligatoire de fonction hippocampe normale, et que perturber cette signalisation a conduit &agrave; une d&eacute;gradation rapide de m&eacute;moire spatiale de travail, tandis que l&#39;injection d&#39;insuline exog&egrave;ne &agrave; l&#39;hippocampe am&eacute;lior&eacute; la m&eacute;moire et le m&eacute;tabolisme ; r&eacute;sistance &agrave; l&#39;insuline induite par l&#39;alimentation fois r&eacute;duite de la m&eacute;moire spatiale et a emp&ecirc;ch&eacute; l&#39;insuline augmentation du m&eacute;tabolisme ou les fonctions cognitives. Par cons&eacute;quent, nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que des oligom&egrave;res A&beta;(1-42) aigu&euml; risquent de nuire des processus m&eacute;taboliques et cognitifs hippocampal in vivo chez le rat. Nos r&eacute;sultats confirment cette hypoth&egrave;se : A&beta;(1-42) oligom&egrave;res avec facult&eacute;s affaiblies comportement spontan&eacute; alternance tout en emp&ecirc;chant le dip associ&eacute;es aux t&acirc;ches du glucose ECF hippocampe observ&eacute;s chez les animaux t&eacute;moins. En outre, A&beta;(1-42) oligom&egrave;res a diminu&eacute; la translocation de la membrane plasmique du transporteur sensibles &agrave; l&#39;insuline glucose 4 (GluT4) et r&eacute;duite de signalisation de l&#39;insuline, tel que mesur&eacute; par la phosphorylation de l&#39;Akt. Ces donn&eacute;es montrent in vivo que A&beta;(1-42) oligom&egrave;res rapidement peuvent nuire &agrave; des processus cognitifs et m&eacute;taboliques hippocampiques et fournir en faveur de l&#39;hypoth&egrave;se selon laquelle des &eacute;lev&eacute;s A&beta;(1-42) conduit &agrave; des troubles cognitifs par interf&eacute;rence avec la signalisation de l&#39;insuline hippocampe.

Intrahippocampal administration des oligom&egrave;res de amyloid-&beta;(1-42) alt&egrave;re gravement spatiale m&eacute;moire de travail, signalisation de l&#39;insuline et le m&eacute;tabolisme hippocampe.

Zunehmender Beweis schl&auml;gt vor, dass abnormale Gehirn die Akkumulation von amyloid-&beta;(1-42) (A&beta;(1-42)) Oligomeren spielt eine urs&auml;chliche Rolle bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und insbesondere die kognitiven Defizite, die das Markenzeichen der AD sind verursachen kann. In-vitro-A&beta;(1-42) Oligomeren beeintr&auml;chtigen, Insulin zu signalisieren und Nervenfunktion zu unterdr&uuml;cken. Wir haben zuvor gezeigt, dass endogenes Insulin Signalisierung eine obligatorische Komponente der normalen hippocampal Funktion ist und st&ouml;ren diese Signalisierung zu einer raschen Wertminderung von r&auml;umlichen Arbeitsged&auml;chtnis, f&uuml;hrte w&auml;hrend Bereitstellung von exogenen Insulin f&uuml;r Hippocampus Ged&auml;chtnis und Stoffwechsel gesteigert; Di&auml;t-induzierter Insulinresistenz sowohl beeintr&auml;chtigt wird r&auml;umliches Ged&auml;chtnis und verhindert Insulin aus zunehmenden Stoffwechsel oder kognitive Funktion. Also testeten wir die Hypothese, dass A&beta;(1-42) Oligomeren hippocampal metabolische und kognitive Prozesse in vivo Ratte akut beeintr&auml;chtigen k&ouml;nnte. Unsere Erkenntnisse st&uuml;tzen diese Hypothese: A&beta;(1-42) Oligomeren beeintr&auml;chtigt spontane Wechsel Verhalten verhindert die Aufgabe-assoziierte Dip in hippocampal ECF-Glukose bei Kontrolltieren beobachtet. Dar&uuml;ber hinaus A&beta;(1-42) Oligomeren Plasmamembran Umsiedlung der Insulin-empfindlichen Glucosetransporter 4 (den GluT4) abgenommen und beeintr&auml;chtigte Insulin zu signalisieren, gemessen durch Phosphorylierung von Akt. Diese Daten zeigen in-vivo, A&beta;(1-42) Oligomere k&ouml;nnen schnell hippocampal kognitive und metabolische Prozesse beeintr&auml;chtigen und Unterst&uuml;tzung f&uuml;r die Hypothese, die A&beta;(1-42) erh&ouml;ht, kognitive Beeintr&auml;chtigung &uuml;ber Interferenzen bieten mit Signalisierung der hippocampal Insulin f&uuml;hrt.

Intrahippocampal Verwaltung von amyloid-&beta;(1-42) Oligomeren beeintr&auml;chtigt akut r&auml;umliche Arbeitsged&auml;chtnis, Insulin zu signalisieren und hippocampal Stoffwechsel.

Crescente evidenza suggerisce che accumulo anormale del cervello di amyloid-&beta;(1-42) (oligomeri A&beta;(1-42)) gioca un ruolo causale nella malattia di Alzheimer (AD) e in particolare pu&ograve; causare i deficit cognitivi che sono il segno distintivo dell&#39;annuncio. In vitro, oligomeri A&beta;(1-42) compromettere segnalazione insulina e sopprimono funzionamento neurale. Abbiamo precedentemente dimostrato che insulina endogena di segnalazione &egrave; una componente obbligatoria della normale funzione dell&#39;ippocampo e che perturbano questa segnalazione ha portato ad un rapido deterioramento della memoria spaziale, mentre la consegna di insulina esogena all&#39;ippocampo enhanced memory e il metabolismo; la resistenza all&#39;insulina indotta da dieta sia compromessa la memoria spaziale e impedito insulina da aumento del metabolismo o le funzioni cognitive. Quindi, abbiamo testato l&#39;ipotesi che gli oligomeri A&beta;(1-42) acutamente potrebbero compromettere hippocampal processi metabolici e cognitivi in vivo nel ratto. I nostri risultati supportano questa ipotesi: oligomeri A&beta;(1-42) con problemi di comportamento spontaneo alternarsi evitando il task associato dip in hippocampal glucosio ECF osservato negli animali di controllo. Inoltre, oligomeri A&beta;(1-42) diminuito plasma membrana traslocazione del trasportatore insulina-sensibili al glucosio (GluT4) 4 e con problemi di segnalazione dell&#39;insulina come misurato dalla fosforilazione di Akt. Questi dati mostrano in vivo A&beta;(1-42) oligomeri possono rapidamente compromettere i processi cognitivi e metabolici dell&#39;ippocampo che forniscono il supporto per l&#39;ipotesi che la elev&ograve; A&beta;(1-42) conduce a deterioramento cognitivo tramite interferenza con insulina hippocampal di segnalazione.

Intrahippocampal amministrazione di oligomeri amyloid-&beta;(1-42) altera acutamente spaziale memoria di lavoro, segnalazione insulina e metabolismo dell&#39;ippocampo.

&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x8133;&#x84C4;&#x7A4D; amyloid-&beta;(1-42) &#x306E;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; (A&beta;(1-42)) &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x56E0;&#x679C;&#x5F79;&#x5272;&#x7279;&#x306B;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;In vitro A&beta;(1-42) &#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC; &#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x5FC5;&#x9808;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x3068;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x6D77;&#x99AC;&#x3078;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7A7A;&#x9593;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x6E1B;&#x640D;&#x306B;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;;&#x98DF;&#x8A98;&#x767A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x4E21;&#x65B9;&#x7A7A;&#x9593;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5897;&#x52A0;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3084;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304B;&#x3089;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;A&beta;(1-42) &#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x304C;&#x92ED;&#x304F; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;: A&beta;(1-42) &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x969C;&#x5BB3;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x4EA4;&#x66FF;&#x73FE;&#x8C61;&#x6D77;&#x99AC; ECF &#x8840;&#x7CD6;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306E;&#x30BF;&#x30B9;&#x30AF;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30C7;&#x30A3;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;A&beta;(1-42) &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x819C;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x8F38;&#x9001;&#x4F53;&#x306E; 4 (GluT4) &#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;Akt &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; A&beta;(1-42) &#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x7684;&#x3001;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3057;&#x3001;A&beta;(1-42) &#x9AD8;&#x67B6;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Amyloid-&beta;(1-42) &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x6025;&#x6027;&#x7A7A;&#x9593;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;, &#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D77;&#x99AC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Amyloid-&beta;(1-42)&#xC758; &#xADF8; &#xC774;&#xC0C1;&#xD55C; &#xB450;&#xB1CC; &#xCD95;&#xC801; &#xC81C;&#xC548; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; (A&beta;(1-42)) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xC778;&#xACFC; &#xC5ED;&#xD560; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD2B9;&#xD788; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740; &#xC778;&#xC9C0; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678;, A&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC545;&#xC601;&#xD5A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0B4; &#xC0DD; &#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; hippocampal &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; &#xACF5;&#xAC04; &#xC791;&#xC5C5; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC758; &#xBE60;&#xB978; &#xC7A5;&#xC560; &#xC8FC;&#xB3C4;&#xC774; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC29;&#xD574; exogenous &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0; &#xC804;&#xB2EC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC;; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; &#xB2E4;&#xC774;&#xC5B4;&#xD2B8; &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D; &#xBAA8;&#xB450; &#xACF5;&#xAC04; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC99D;&#xAC00; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC; &#xB610;&#xB294; &#xC778;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC29;&#xD574;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; A&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; hippocampal &#xB300;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC778;&#xC9C0; &#xACFC;&#xC815; &#xC950;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;: A&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; hippocampal ECF &#xD608;&#xB2F9; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xC791;&#xC5C5; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB525;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xAD50;&#xCCB4; &#xD589;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;. &#xB610;&#xD55C;, A&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC804;&#xC1A1; 4 (GluT4)&#xC758; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC804; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638; Akt&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; in vivo A&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC218; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; hippocampal &#xC778;&#xC9C0; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; hippocampal &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC04;&#xC12D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; A&beta;(1-42) &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xAC00;&#xC124;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Amyloid-&beta;(1-42) &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;&#xC758; Intrahippocampal &#xAD00;&#xB9AC; &#xACF5;&#xAC04; &#xC791;&#xC5C5; &#xAE30;&#xC5B5;, &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; hippocampal &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xC190;&#xC0C1;.

Creciente evidencia sugiere que la acumulaci&oacute;n anormal del cerebro de amyloid-&beta;(1-42) (olig&oacute;meros A&beta;(1-42)) desempe&ntilde;a un papel causal en la enfermedad de Alzheimer (EA) y en particular puede causar los d&eacute;ficits cognitivos que son el sello distintivo de AD. In vitro, olig&oacute;meros A&beta;(1-42) deterioran la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la insulina y suprimen el funcionamiento neural. Hemos demostrado anteriormente que la se&ntilde;alizaci&oacute;n de insulina end&oacute;gena es un componente obligatorio de la funci&oacute;n hipocampal normal, y que interrumpir esta se&ntilde;alizaci&oacute;n llev&oacute; a un r&aacute;pido deterioro de la memoria de trabajo espacial, mientras que la entrega de insulina ex&oacute;gena al hipocampo mejora la memoria y el metabolismo; resistencia a la insulina inducida por dieta tanto hab&iacute;a deteriorada memoria espacial y hab&iacute;a prevenido insulina de aumento del metabolismo o funci&oacute;n cognitiva. Por lo tanto, probamos la hip&oacute;tesis que olig&oacute;meros A&beta;(1-42) agudo afectar&iacute;an procesos metab&oacute;licos y cognoscitivos hipocampales in vivo en ratas. Nuestros resultados apoyan esta hip&oacute;tesis: olig&oacute;meros A&beta;(1-42) deterioraron comportamiento alternancia espont&aacute;nea evitando la tarea asociada inmersi&oacute;n en glucosa ECF hippocampal observada en los animales de control. Adem&aacute;s, olig&oacute;meros A&beta;(1-42) disminuyeron desplazamiento de la membrana plasm&aacute;tica del transportador de glucosa sensible a la insulina 4 (GluT4) y personas con problemas de se&ntilde;alizaci&oacute;n de insulina seg&uacute;n lo medido por la fosforilaci&oacute;n de Akt. Estos datos demuestran en vivo que olig&oacute;meros A&beta;(1-42) r&aacute;pidamente pueden afectar procesos cognitivos y metab&oacute;licos hippocampal y proporcionar apoyo para la hip&oacute;tesis que eleva A&beta;(1-42) conduce a deterioro cognitivo por interferencia con la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la insulina del hipocampo.

Intrahippocampal administraci&oacute;n de olig&oacute;meros amyloid-&beta;(1-42) agudo deteriora la memoria de trabajo espacial, se&ntilde;alizaci&oacute;n de la insulina y metabolismo del hipocampo.

Jiah Pearson-Leary

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