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Rat Model of Blood-brain Barrier Disruption to Allow Targeted Neurovascular Therapeutics

Endothelial cells with tight junctions along with the basement membrane and astrocyte end feet surround cerebral blood vessels to form the blood-brain ...

Vanderbilt University School of Medicine

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&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7279;&#x5B9A;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6539;&#x7F16;&#x540E;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7F3A;&#x7CD6;&#x5355;&#x65E5;&#x66B4;&#x9732;&#x3002;

Prior exposure to sub toxic insults can induce a powerful endogenous neuroprotective program known as ischemic preconditioning. Current models typically rely on a single stress episode to induce neuroprotection whereas the clinical reality is that patients may experience multiple transient ischemic attacks (TIAs) prior to suffering a stroke. We sought to develop a neuron-enriched preconditioning model using multiple oxygen glucose deprivation (OGD) episodes to assess the endogenous protective mechanisms neurons implement at the metabolic and cellular level. We found that neurons exposed to a five minute period of glucose deprivation recovered oxygen utilization and lactate production using novel microphysiometry techniques. Using the non-toxic and energetically favorable five minute exposure, we developed a preconditioning paradigm where neurons are exposed to this brief OGD for three consecutive days. These cells experienced a 45% greater survival following an otherwise lethal event and exhibited a longer lasting window of protection in comparison to our previous in vitro preconditioning model using a single stress. As in other models, preconditioned cells exhibited mild caspase activation, an increase in oxidized proteins and a requirement for reactive oxygen species for neuroprotection. Heat shock protein 70 was upregulated during preconditioning, yet the majority of this protein was released extracellularly. We believe coupling this neuron-enriched multi-day model with microphysiometry will allow us to assess neuronal specific real-time metabolic adaptations necessary for preconditioning.

Neuron specific metabolic adaptations following multi-day exposures to oxygen glucose deprivation.

Une exposition ant&eacute;rieure &agrave; void / agressions toxiques peut induire un programme puissant neuroprotecteur endog&egrave;ne dite pr&eacute;conditionnement isch&eacute;mique. Les mod&egrave;les actuels s&#39;appuient g&eacute;n&eacute;ralement sur un &eacute;pisode de stress unique pour induire la neuroprotection tandis que la r&eacute;alit&eacute; clinique, c&#39;est que les patients peuvent &eacute;prouver plusieurs accidents isch&eacute;miques transitoires (ait) avant de souffrir d&#39;un accident vasculaire c&eacute;r&eacute;bral. Nous avons voulu d&eacute;velopper un neurone enrichi pr&eacute;conditionnement mod&egrave;le utilisant impl&eacute;mentent des &eacute;pisodes multiples de privation (AMG) de glucose d&#39;oxyg&egrave;ne pour &eacute;valuer les neurones des m&eacute;canismes endog&egrave;nes de protection au niveau cellulaire et m&eacute;tabolique. Nous avons constat&eacute; que les neurones expos&eacute;s &agrave; une p&eacute;riode de cinq minutes d&#39;utilisation du glucose R&eacute;cup&eacute;r&eacute;e la privation d&#39;oxyg&egrave;ne et la production de lactate en utilisant des techniques de roman microphysiom&eacute;trie. En utilisant l&#39;exposition non-toxique et &eacute;nerg&eacute;tiquement favorable de cinq minutes, nous avons d&eacute;velopp&eacute; un paradigme pr&eacute;conditionnement o&ugrave; les neurones sont expos&eacute;s &agrave; cette br&egrave;ve AMG pendant trois jours cons&eacute;cutifs. Ces cellules ont connu une survie de plus de 45 % suite &agrave; un &eacute;v&eacute;nement autrement mortel et pr&eacute;sentaient une fen&ecirc;tre plus longue dur&eacute;e de protection par rapport &agrave; notre pr&eacute;c&eacute;dent mod&egrave;le de pr&eacute;conditionnement in vitro &agrave; l&#39;aide d&#39;une contrainte unique. Comme dans d&#39;autres mod&egrave;les, cellules pr&eacute;conditionn&eacute;es expos&eacute; activation de la caspase doux, une augmentation des prot&eacute;ines oxyd&eacute;es et l&#39;obligation pour les esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne pour la neuroprotection. Prot&eacute;ine de choc thermique 70 a augment&eacute; pendant le pr&eacute;conditionnement, pourtant la majorit&eacute; de cette prot&eacute;ine a &eacute;t&eacute; lib&eacute;r&eacute;e extracellulaire. Nous croyons que ce mod&egrave;le de plusieurs jours neurone enrichi de couplage avec microphysiom&eacute;trie nous permettra d&#39;&eacute;valuer neuronales sp&eacute;cifiques en temps r&eacute;el adaptations m&eacute;taboliques n&eacute;cessaires pour le pr&eacute;conditionnement.

Neurone sp&eacute;cifiques adaptations m&eacute;taboliques apr&egrave;s une exposition de plusieurs jours &agrave; la privation d&#39;oxyg&egrave;ne glucose.

Vorherige Exposition gegen&uuml;ber toxische Beleidigungen sub kann ein leistungsf&auml;higes endogene neuroprotektive-Programm bekannt als isch&auml;mischen Vorkonditionierung veranlassen. Aktuelle Modelle setzen in der Regel auf einer einzigen Spannung-Episode Nervenschutz veranlassen die klinische Realit&auml;t ist, da&szlig; die Patienten mehrere transiente isch&auml;mische Attacken (TIAs) auftreten vor an einem Schlaganfall. Wir wollten ein Neuron angereicherten Vorkonditionierungszyklus Modell verwenden, die mehrere Sauerstoff Glukose Entbehrung (OGD) folgen die endogenen Schutzmechanismen Neuronen beurteilen zu implementieren auf metabolische und zellul&auml;rer Ebene zu entwickeln. Wir fanden, dass Neuronen f&uuml;nf Minuten lang Glukose Entbehrungen erholt Sauerstoff Nutzungs-und Laktat-Produktion, die mit neuartigen Microphysiometry Techniken ausgesetzt. Verwenden die ungiftig und energetisch g&uuml;nstigen f&uuml;nf Minuten Exposition, entwickelten wir ein Vorkonditionierungszyklus Paradigma wo sind Neuronen dieser kurzen OGD drei aufeinander folgenden Tagen ausgesetzt. Diese Zellen eine 45 % mehr &uuml;berleben nach einem ansonsten t&ouml;dliche Ereignis erlebt und eine l&auml;nger anhaltende Fenster Schutz im Vergleich zu unseren in-vitro Vorkonditionierungszyklus Vorg&auml;ngermodell mit einen einzigen Druck ausgestellt. Wie in anderen Modellen ausgestellt vorkonditionierten Zellen milde Caspase-Aktivierung, eine Zunahme der oxidierten Proteine und die Basis f&uuml;r reaktive Sauerstoffspezies f&uuml;r Neuroprotektion. Hitze-Schock-Protein 70 war herraufreguliert w&auml;hrend der Vorkonditionierung, doch die Mehrheit dieses Proteins extracellularly ver&ouml;ffentlicht wurde. Wir glauben, dass dieses Neuron angereicherten mehrt&auml;gige Modell mit Microphysiometry Kupplung neuronale Echtzeit metabolische Anpassungen notwendig f&uuml;r die Vorkonditionierung bewerten erm&ouml;glichen wird.

Neuron spezifische metabolische Anpassungen nach mehrt&auml;gige Forderungen an Glukose Sauerstoffentzug.

Precedente esposizione a sub insulti tossici pu&ograve; indurre un programma potente neuroprotective endogeno noto come precondizionamento ischemico. Modelli attuali si basano in genere su un episodio singolo sforzo per indurre la neuroprotezione considerando la realt&agrave; clinica &egrave; che i pazienti possono sperimentare molteplici attacchi ischemici transitori (TIA) prima di subire un ictus. Abbiamo cercato di sviluppare un neurone-arricchito precondizionamento modello utilizzando episodi multipli di privazione (OGD) del glucosio di ossigeno per valutare i neuroni di meccanismi protettivi endogeni implementano a livello metabolico e cellulare. Abbiamo trovato che i neuroni esposti per un periodo di cinque minuti di glucosio recuperata la privazione dell&#39;ossigeno l&#39;utilizzo e la produzione di lattato utilizzando tecniche di romanzo microphysiometry. Utilizzando l&#39;esposizione non-tossico ed energeticamente cinque minuti, abbiamo sviluppato un paradigma precondizionamento dove i neuroni sono esposti a questa breve OGD per tre giorni consecutivi. Queste cellule sperimentato una sopravvivenza maggiore del 45% dopo un evento altrimenti letale ed esposto una finestra pi&ugrave; duratura di protezione rispetto alla nostra precedente modello precondizionamento in vitro usando un singolo sforzo. Come in altri modelli, tempo cellule esposte attivazione di caspase mite, un aumento di proteine ossidate e un requisito per le specie reattive dell&#39;ossigeno per la neuroprotezione. Heat shock protein 70 era sovraregolati durante il condizionamento, eppure la maggior parte di questa proteina &egrave; stata liberata extracellularly. Crediamo che questo modello pi&ugrave; giorno neurone-arricchito di accoppiamento con microphysiometry ci permetter&agrave; di valutare neuronali specifici in tempo reale metabolici adattamenti necessari per condizionamento.

Neurone specifici metabolici adattamenti seguendo le esposizioni pi&ugrave; giorni di privazione di ossigeno glucosio.

&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x3092;&#x30B5;&#x30D6;&#x306B;&#x524D;&#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x865A;&#x8840;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x8907;&#x6570;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x865A;&#x8840;&#x767A;&#x4F5C; &#xFF08;Tia&#xFF09; &#x60A3;&#x8005;&#x3092;&#x7D4C;&#x9A13;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x73FE;&#x5B9F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x82E6;&#x3057;&#x3093;&#x3067;&#x524D;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x5358;&#x4E00;&#x5FDC;&#x529B;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x983C;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005; 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microphysiometry &#x30AB;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x56FA;&#x6709;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x65B0;&#x9673;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9178;&#x7D20;&#x7121;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x65E5;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x308B;&#x66B4;&#x9732;&#x5F8C;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x9069;&#x5FDC;&#x3002;

&#xB3C5;&#xC131; &#xBAA8;&#xC695; &#xD558;&#xC704; &#xC0AC;&#xC804; &#xB178;&#xCD9C; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xAC70;&#xCE58;&#xAE30;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC0DD; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC784;&#xC0C1; &#xD604;&#xC2E4;&#xC740; &#xD658;&#xC790; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xACF5;&#xACA9; (TIAs) &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xD06C;&#xB97C; &#xB2F9;&#xD55C; &#xC774;&#xC804; neuroprotection &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC5D0;&#xD53C;&#xC18C;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB18D;&#xCD95; preconditioning &#xBAA8;&#xB378; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC0DD; &#xBCF4;&#xD638; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; &#xC0B0;&#xC18C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xBD80;&#xC871; (&#xC9C0;&#xB3C4;&#xBD80;) &#xC5D0;&#xD53C;&#xC18C;&#xB4DC; &#xAD6C;&#xD604; &#xB300;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xACE0;&#xC790; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xBD80;&#xC871; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC774;&#xC6A9; &#xBC0F; &#xC816; &#xC0B0; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC18C;&#xC124; microphysiometry &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; 5 &#xBD84; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5B4;&#xB514; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; 3 &#xC77C; &#xC5F0;&#xC18D;&#xC774; &#xAC04;&#xB7B5; &#xD55C; &#xC9C0;&#xB3C4;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; preconditioning &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBE44; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; &#xC815;&#xB825;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD638;&#xC758; &#xBCA0;&#xD478;&#xB294; 5 &#xBD84; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; 45% &#xB354; &#xD070; &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xD5D8; &#xBCF4;&#xD638; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xCCB4; &#xC678; preconditioning &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC624;&#xB798; &#xC9C0;&#xC18D; &#xCC3D; &#xC804;&#xC2DC;. &#xB2E4;&#xB978; &#xBAA8;&#xB378; &#xCC98;&#xB7FC; preconditioned &#xC140; &#xC804;&#xC2DC; &#xC628;&#xD654;&#xD55C; caspase &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xC0B0;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; neuroprotection&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;. &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 70 &#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; upregulated&#xB294; &#xC544;&#xC9C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; extracellularly &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD2B9;&#xC815; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xC801;&#xC751; &#xAC70;&#xCE58;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xBA74;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB18D;&#xCD95; &#xBA40;&#xD2F0; &#xBAA8;&#xB378; microphysiometry &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1; &#xBBFF;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0AC; adaptations &#xC0B0;&#xC18C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB0A0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;.

Exposici&oacute;n previa a sub t&oacute;xicos insultos puede inducir un programa de gran alcance neuroprotector end&oacute;geno conocido como precondicionamiento isqu&eacute;mico. Modelos actuales se basan normalmente en un episodio de estr&eacute;s solo para inducir neuroprotecci&oacute;n considerando la realidad cl&iacute;nica es que los pacientes pueden experimentar m&uacute;ltiples accidentes isqu&eacute;micos transitorios (AIT) antes de sufrir un infarto. Intentamos desarrollar una neurona enriquecido preacondicionamiento modelo utilizando episodios m&uacute;ltiples de privaci&oacute;n (OGD) de glucosa ox&iacute;geno para evaluar las neuronas de los mecanismos end&oacute;genos de protecci&oacute;n implementan a nivel metab&oacute;lico y celular. Encontramos que las neuronas exponen a un per&iacute;odo de cinco minutos de privaci&oacute;n recuperada ox&iacute;geno utilizaci&oacute;n de la glucosa y la producci&oacute;n de lactato usando t&eacute;cnicas de la novela microphysiometry. Con la exposici&oacute;n no t&oacute;xico y en&eacute;rgio favorable de cinco minutos, desarrollamos un paradigma preacondicionamiento donde las neuronas est&aacute;n expuestas a este breve OGD durante tres d&iacute;as consecutivos. Estas c&eacute;lulas experimentaron un 45% mayor supervivencia despu&eacute;s de un evento si no letal y exhibieron una ventana m&aacute;s duradera de protecci&oacute;n en comparaci&oacute;n con nuestro anterior modelo de preacondicionamiento in vitro usando una sola tensi&oacute;n. Como en otros modelos, las c&eacute;lulas acondicionarse exhibieron la activaci&oacute;n de caspasas suave, el aumento de prote&iacute;nas oxidadas y el requisito de especies reactivas de ox&iacute;geno para la neuroprotecci&oacute;n. Prote&iacute;na de choque t&eacute;rmico 70 fue alza durante preacondicionamiento, sin embargo, la mayor&iacute;a de esta prote&iacute;na fue lanzada extracelularmente. Creemos que este modelo varios d&iacute;a neurona enriquecida de acoplamiento con microphysiometry nos permitir&aacute; evaluar neuronales adaptaciones metab&oacute;licas en tiempo real espec&iacute;ficas necesarias para el preacondicionamiento.

Neurona metab&oacute;licas adaptaciones espec&iacute;ficas despu&eacute;s de varios d&iacute;as exposiciones a la privaci&oacute;n de ox&iacute;geno glucosa.

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x7EF4;&#x6301;&#x79BB;&#x5B50;&#x3001; &#x7CBE;&#x529B;&#x5145;&#x6C9B;&#x548C;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x7A33;&#x6001;&#x5185;&#x7684;&#x683C;&#x5916;&#x7F29;&#x5C0F;&#x9875;&#x8FB9;&#x8DDD;&#x4E3A;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x9002;&#x5E94;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x6270;&#x52A8;&#x548C;&#x5524;&#x8D77;&#x65B0;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6700;&#x5145;&#x5206;&#x8D5E;&#x8D4F;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6709;&#x969C;&#x788D;&#x4E0D;&#x76F4;&#x5230;&#x5728;&#x751F;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x6E05;&#x5355;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x867D;&#x7136;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x77E5;&#x9053;&#x63A7;&#x5236; ATP &#x751F;&#x6210;&#x3001; &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x5982;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x548C;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5C06;&#x91CD;&#x70B9;&#x653E;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x6216;&#x957F;&#x671F;&#x73AF;&#x5883;&#x5E94;&#x529B;&#x6539;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D; &#xFF1B; &#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x65F6;&#x671F;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7D27;&#x5F20;&#x3002;&#x6700;&#x6DF1;&#x523B;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#x65F6;&#x671F;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; 50%&#x901A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x79FB;&#x9664;&#x65F6;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x4E0D;&#x5E78;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5982;&#x4F55;&#x5728;&#x6E2F;&#x6E7E;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x662F;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x540E;&#x6765;&#x5728;&#x751F;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E25;&#x91CD;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5173;&#x4E8E;&#x7535;&#x8DEF;&#x5F62;&#x6210;&#x3001; &#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x6A21;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6216;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5316;&#x5B66;&#x8865;&#x507F;&#x671F;&#x95F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x8003;&#x8651;&#x5982;&#x4F55;&#x7CBE;&#x529B;&#x5145;&#x6C9B;&#x548C;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x77E5;&#x8BC6;&#x4E2D;&#x65E9;&#x671F;&#x4E0E;&#x540E;&#x671F;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4E00;&#x7FA4;&#x65B0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x96C6;&#x6210;&#x5728;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E00;&#x7EA7;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5404;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x5E94;&#x8003;&#x8651;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6210;&#x56E0;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x65F6;&#x671F;&#x3002;

&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x53D1;&#x5C55;&#x5BF9;&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The human brain is dependent upon successfully maintaining ionic, energetic and redox homeostasis within exceptionally narrow margins for proper function. The ability of neurons to adapt to genetic and environmental perturbations and evoke a 'new normal' can be most fully appreciated in the context of neurological disorders in which clinical impairments do not manifest until late in life, although dysfunctional proteins are expressed early in development. We now know that proteins controlling ATP generation, mitochondrial stability, and the redox environment are associated with neurological disorders such as Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Generally, focus is placed on the role that early or long-term environmental stress has in altering the survival of cells targeted by genetic dysfunctions; however, the central nervous system undergoes several periods of intense stress during normal maturation. One of the most profound periods of stress occurs when 50% of neurons are removed via programmed cell death. Unfortunately, we have virtually no understanding of how these events proceed in individuals who harbor mutations that are lethal later in life. Moreover, there is a profound lack of information on circuit formation, cell fate during development and neurochemical compensation in either humans or the animals used to model neurodegenerative diseases. In this review, we consider the current knowledge of how energetic and oxidative stress signaling differs between neurons in early versus late stages of life, the influence of a new group of proteins that can integrate cell stress signals at the mitochondrial level, and the growing body of evidence that suggests early development should be considered a critical period for the genesis of chronic neurodegenerative diseases.

The role of central nervous system development in late-onset neurodegenerative disorders.

Le cerveau humain est tributaire de la maintenir avec succ&egrave;s ionique, &eacute;nergique et hom&eacute;ostasie redox dans exceptionnellement &eacute;troites marges pour le bon fonctionnement. La capacit&eacute; des neurones &agrave; s&#39;adapter aux perturbations g&eacute;n&eacute;tiques et environnementale et &eacute;voquent une &laquo; nouvelle normalit&eacute; &raquo; peut &ecirc;tre plus pleinement appr&eacute;ci&eacute;e dans le contexte des troubles neurologiques dont les d&eacute;ficiences cliniques ne manifestent pas avant la fin de vie, m&ecirc;me si les prot&eacute;ines dysfonctionnelles sont exprim&eacute;es au d&eacute;but du d&eacute;veloppement. Nous savons maintenant que les prot&eacute;ines contr&ocirc;lant la g&eacute;n&eacute;ration ATP, stabilit&eacute; mitochondriale et l&#39;environnement d&#39;oxydo-r&eacute;duction sont associ&eacute;es &agrave; des troubles neurologiques comme la maladie de Parkinson et la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique. En r&egrave;gle g&eacute;n&eacute;rale, l&#39;accent est mis sur le r&ocirc;le des stress environnementaux pr&eacute;coces ou &agrave; long terme dans l&#39;alt&eacute;ration de la survie des cellules cibl&eacute;es par les dysfonctionnements g&eacute;n&eacute;tiques ; Toutefois, le syst&egrave;me nerveux central est soumis &agrave; plusieurs p&eacute;riodes de stress intense au cours de la maturation normale. Une des p&eacute;riodes plus profondes du stress se produit lorsque 50 % des neurones sont supprim&eacute;es par l&#39;interm&eacute;diaire de la mort cellulaire programm&eacute;e. Malheureusement, nous n&#39;avons pratiquement aucune compr&eacute;hension du d&eacute;roulement de ces &eacute;v&eacute;nements chez les individus qui h&eacute;bergent des mutations l&eacute;tales plus tard dans la vie. En outre, il y a un profond manque de renseignements sur la formation des circuits, sort de la cellule lors du d&eacute;veloppement et de la compensation neurochimique dans les humains ou les animaux utilis&eacute;s pour les maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives mod&egrave;le. Dans cette revue, nous consid&eacute;rons la connaissance actuelle du comment &eacute;nergique et oxydant stress signalisation diff&egrave;re entre les neurones au d&eacute;but par rapport aux derniers stades de la vie, l&#39;influence d&#39;un nouveau groupe de prot&eacute;ines qui peuvent int&eacute;grer les signes de stress cellulaire au niveau mitochondrial, et le nombre croissant de preuves qui sugg&egrave;re le d&eacute;but du d&eacute;veloppement devrait &ecirc;tre consid&eacute;r&eacute; une p&eacute;riode critique pour la gen&egrave;se des maladies d&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives chroniques.

Le r&ocirc;le du d&eacute;veloppement du syst&egrave;me nerveux central dans les troubles neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratifs tardives.

Das menschliche Gehirn ist abh&auml;ngig von erfolgreich pflegen, Ionische, energisch und Redox-Hom&ouml;ostase innerhalb au&szlig;ergew&ouml;hnlich schmalen R&auml;nder f&uuml;r einwandfreie Funktion. Die F&auml;higkeit der Neuronen zur Anpassung an genetische und umweltbedingte St&ouml;rungen und evozieren eine &#39;neue Normal&#39; kann im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen, die in der klinische Beeintr&auml;chtigungen nicht offenbar erst sp&auml;t im Leben, die meisten voll gesch&auml;tzt werden obwohl dysfunktionalen Proteine fr&uuml;h in der Entwicklung ausgedr&uuml;ckt werden. Wir wissen jetzt, dass Proteine Steuern ATP Erzeugung, mitochondriale Stabilit&auml;t und die Redox-Umgebung mit neurologischen Erkrankungen wie Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose verbunden sind. Im Allgemeinen ist Fokus auf die Rolle platziert, die fr&uuml;he oder langfristige Umweltstress das &Uuml;berleben der Zellen gezielt durch genetische Funktionsst&ouml;rungen zu &auml;ndern; jedoch wird das zentrale Nervensystem mehrere Perioden der intensiven Stress w&auml;hrend der normalen Reifung unterzogen. Einer der profundesten Phasen des Stresses tritt auf, wenn 50 % der Neuronen &uuml;ber programmierten Zelltod entfernt werden. Leider haben wir praktisch kein Verst&auml;ndnis daf&uuml;r, wie diese Ereignisse bei Personen Vorgehen, die Mutationen zu beherbergen, die sp&auml;ter im Leben t&ouml;dlich sind. Dar&uuml;ber hinaus gibt es ein tiefes Misstrauen Informationen &uuml;ber Schaltung Bildung, Zelle Schicksal w&auml;hrend der Entwicklungs- und neurochemische Entsch&auml;digung in Menschen oder Tiere zum Modell Neurodegenerative Krankheiten verwendet. In diesem Bericht betrachten wir das aktuelle Wissen wie energisch und oxidativen Stress signalisieren unterscheidet sich zwischen den Neuronen in fr&uuml;h gegen sp&auml;ten Stadien des Lebens, den Einfluss einer neuen Gruppe von Proteinen, die Zelle Spannung Signale auf mitochondrialer Ebene integrieren k&ouml;nnen und die wachsende Zahl von beweisen, die fr&uuml;he Entwicklung schl&auml;gt eine kritische Periode f&uuml;r die Entstehung von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen gezogen werden.

Die Rolle der zentralen Nervensystems Entwicklung in sp&auml;t beginnende neurodegenerativen Erkrankungen.

Il cervello umano &egrave; dipendente con successo mantenendo ionico, energico e omeostasi redox all&#39;interno eccezionalmente stretti margini per il corretto funzionamento. La capacit&agrave; dei neuroni di adattarsi alle perturbazioni ambientali e genetici ed evocano una &#39;nuova normalit&agrave;&#39; pu&ograve; essere pi&ugrave; pienamente apprezzata nel contesto di disturbi neurologici in cui menomazioni clinici non manifestarsi fino a tardi nella vita, anche se le proteine disfunzionali sono espressi precocemente nello sviluppo. Ora sappiamo che le proteine controllo generazione ATP, stabilit&agrave; mitocondriale e l&#39;ambiente redox sono associate con disturbi neurologici come il morbo di Parkinson e sclerosi laterale amiotrofica. In generale, il focus &egrave; posto sul ruolo che lo stress ambientale precoce o a lungo termine ha nell&#39;alterare la sopravvivenza delle cellule bersaglio di disfunzioni genetiche; Tuttavia, il sistema nervoso centrale subisce diversi periodi di intenso stress durante la normale maturazione. Uno dei pi&ugrave; profondi periodi di stress si verifica quando il 50% dei neuroni vengono rimossi attraverso la morte cellulare programmata. Purtroppo, non abbiamo praticamente alcuna comprensione di come questi eventi procedono negli individui che le mutazioni che sono letali pi&ugrave; tardi nella vita del porto. Inoltre, c&#39;&egrave; una profonda mancanza di informazioni sulla formazione di circuito, destino delle cellule durante lo sviluppo e la compensazione neurochimici in esseri umani o gli animali usati per le malattie neurodegenerative modello. In questa recensione, consideriamo la conoscenza attuale di come energico e ossidativo stress segnalazione differisce tra i neuroni in presto contro le ultime fasi della vita, l&#39;influenza di un nuovo gruppo di proteine che pu&ograve; integrare i segnali di stress cellulare a livello mitocondriale, e il crescente corpo di evidenze che suggeriscono lo sviluppo precoce dovrebbe essere considerato un periodo critico per la genesi delle malattie neurodegenerative croniche.

Il ruolo dello sviluppo del sistema nervoso centrale in patologie neurodegenerative ad esordio tardivo.

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&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB1CC;&#xB294; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC624;&#xB2C8;&#xC544;, &#xC815;&#xB825;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xBA70; redox &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC881;&#xC740; &#xC5EC;&#xBC31; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;. &#xC720;&#xC804;&#xACFC; &#xD658;&#xACBD; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC5D0; &#xC801;&#xC751; &#xD558; &#xACE0; &#39;&#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC815;&#xC0C1;&#39;&#xC744; &#xC5F0;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC7A5;&#xC560; &#xC778;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2A6;&#xAC8C; &#xCC38;&#xACE0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC0C1;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; ATP &#xC0DD;&#xC131;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xD654; &#xD658;&#xACBD; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;, &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xB4F1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC83;&#xC774; &#xC774;&#xC81C;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xCD08;&#xC810; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC7A5;&#xC560;;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xCD08;&#xAE30; &#xB610;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xD658;&#xACBD; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xBC30;&#xCE58; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC131;&#xC219; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC15;&#xB82C;&#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAE30;&#xAC04;&#xC744; &#xACAA; &#xC2B5;. &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xAE30;&#xAC04; &#xC911; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; 50% &#xC81C;&#xAC70; &#xB420; &#xB54C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD88;&#xD589;&#xD788;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC0C1; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC8C;&#xB294; &#xB098;&#xC911;&#xC5D0; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD56D;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC804;&#xD600; &#xC774;&#xD574;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD68C;&#xB85C; &#xD615;&#xC131;, &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04; &#xB610;&#xB294; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; neurochemical &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC815;&#xBCF4;&#xC758; &#xAE4A;&#xC740; &#xBD80;&#xC871;&#xC774; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5BC;&#xB9C8;&#xB098; &#xC815;&#xB825;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xD638; &#xD604;&#xC7AC; &#xC9C0;&#xC2DD; &#xC0DD;&#xD65C;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD569;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xB2A6;&#xC740; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB300; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xC774; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xC758; &#xB298;&#xC5B4;&#xB09C; &#xBAB8;&#xC5D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAE30;&#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xAC04; &#xACE0;&#xB824;&#xD574; &#xC57C;&#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xACE0;&#xB824;.

&#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

El cerebro humano depende de mantener con &eacute;xito i&oacute;nico, en&eacute;rgico y homeostasis redox en excepcionalmente estrechos m&aacute;rgenes para que funcione correctamente. La capacidad de las neuronas para adaptarse a las perturbaciones gen&eacute;ticas y ambientales y evocan un &#39;nuevo normal&#39; se puede apreciar m&aacute;s plenamente en el contexto de los trastornos neurol&oacute;gicos que deterioro cl&iacute;nico no se manifiestan hasta tarde en la vida, aunque se expresan prote&iacute;nas disfuncionales temprano en el desarrollo. Ahora sabemos que controla la generaci&oacute;n de ATP, estabilidad mitocondrial y el entorno de redox de prote&iacute;nas est&aacute;n asociadas con trastornos neurol&oacute;gicos como la enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotr&oacute;fica. Por lo general, se centra en el papel que tiene estr&eacute;s ambiental temprano o a largo plazo en alterar la supervivencia de las c&eacute;lulas blanco de disfunciones gen&eacute;ticas; sin embargo, el sistema nervioso central se somete a varios per&iacute;odos de estr&eacute;s intenso durante la maduraci&oacute;n normal. Uno de los m&aacute;s profundos per&iacute;odos de estr&eacute;s se produce cuando el 50% de las neuronas se eliminan mediante la muerte celular programada. Por desgracia, no tenemos pr&aacute;cticamente ninguna comprensi&oacute;n de c&oacute;mo estos eventos proceden en los individuos que albergan las mutaciones que son letales en el futuro. Por otra parte, existe una profunda falta de informaci&oacute;n sobre formaci&oacute;n del circuito, destino celular durante el desarrollo y compensaci&oacute;n neuroqu&iacute;mico en los seres humanos o los animales utilizados para enfermedades neurodegenerativas de modelo. En esta revisi&oacute;n, se considera el conocimiento actual de c&oacute;mo en&eacute;rgico y oxidativo estr&eacute;s se&ntilde;alizaci&oacute;n difiere entre las neuronas en temprana versus las &uacute;ltimas etapas de la vida, la influencia de un nuevo grupo de prote&iacute;nas que puede integrar se&ntilde;ales de estr&eacute;s celular a nivel mitocondrial, y el creciente cuerpo de evidencia que sugiere el desarrollo temprano se debe considerar un per&iacute;odo cr&iacute;tico para la g&eacute;nesis de las enfermedades neurodegenerativas cr&oacute;nicas.

Article	Year
Neuron specific metabolic adaptations following multi-day exposures to oxygen glucose deprivation. Biochimica et biophysica acta\| PubMed ID: 20656023	2010
The role of central nervous system development in late-onset neurodegenerative disorders. Developmental neuroscience\| PubMed ID: 22572535	2012

Jacob A. Martin

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