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Cardiac Stress Test Induced by Dobutamine and Monitored by Cardiac Catheterization in Mice

Dobutamine is a &beta;-adrenergic agonist with an affinity higher for receptor expressed in the heart (&beta;1) than for receptors expressed in the ...

Clínica Alemana Universidad del Desarrollo

&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5C01;&#x9501; MEK/erk &#x4FE1;&#x53F7;&#x6A21;&#x5757;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242; PD184352 &#x6216; PD325901 (PD)&#xFF0C;&#x60CA;&#x4EBA;&#x5730;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x4E09;&#x6C27;&#x5316;&#x4E8C;&#x7837; (ATO)-&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x79CD;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x673A;&#x5236;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; (HMCLs) &#x548C;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624; (MM) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x4FDD;&#x7559;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; p53 &#x7684; HMCLs&#xFF0C;PD &#x6CBB;&#x7597;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86; ATO &#x8BF1;&#x5BFC; p53 &#x79EF;&#x7D2F;&#x548C; p73&#xFF0C;p53 paralog&#xFF0C;&#x540C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC; p53&#x3002;&#x5728;&#x6267;&#x884C;&#x975E;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x7684; p53 &#x7684; HMCLs&#xFF0C;&#x4E0E; PD cotreatment &#x60CA;&#x4EBA;&#x5730;&#x63D0;&#x5347;&#x7684; (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) &#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF)-&#x76F8;&#x5173;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x914D;&#x4F53; (TRAIL) &#x53D7;&#x4F53;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; ATO &#x6CBB;&#x7597;&#x3002;M M &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;p53&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8BBA;&#x5730;&#x4F4D;&#x5982;&#x4F55;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684; PD/ATO &#x6CBB;&#x7597;&#x589E;&#x52A0;&#x6D46;&#x6DB2;&#x86CB;&#x767D; Bim (PD &#x4ECB;&#x5BFC;&#xFF09; &#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;&#x4ECB;&#x5BFC; ATO&#xFF09; &#x7684; Mcl-1&#x3002;&#x800C;&#x4E14;&#xFF0C;PD ATO &#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;DR4 &#x548C; DR5 TRAIL &#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x7269;&#x7406;&#x4EA4;&#x4E92; Bim Bim &#x635F;&#x5931;&#x5E72;&#x6270; PD/ATO &#x54CD;&#x5E94;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5916;&#x5728;&#x4E0E;&#x5185;&#x5728;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;PD/ATO &#x6CBB;&#x7597;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#x3001; &#x5EF6;&#x957F;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x548C;&#x8010;&#x53D7;&#x4F53;&#x5185;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D4B;&#x8BD5; PD325901 &#x548C; ATO &#x7EC4;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x5728;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x7684;&#x6846;&#x67B6;&#x65E8;&#x5728;&#x6539;&#x5584;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5728; MM &#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;

&#x9488;&#x5BF9;&#x7532;&#x4E59;&#x916E;/MAPK &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6A21;&#x5757;&#x589E;&#x5F3A; ATO &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x591A;&#x4E2A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

We demonstrate that blockade of the MEK/ERK signaling module, using the small-molecule inhibitors PD184352 or PD325901 (PD), strikingly enhances arsenic trioxide (ATO)-induced cytotoxicity in human myeloma cell lines (HMCLs) and in tumor cells from patients with multiple myeloma (MM) through a caspase-dependent mechanism. In HMCLs retaining a functional p53, PD treatment greatly enhances the ATO-induced p53 accumulation and p73, a p53 paralog, cooperates with p53 in caspase activation and apoptosis induction. In HMCLs carrying a nonfunctional p53, cotreatment with PD strikingly elevates the (DR4 + DR5)/(DcR1 + DcR2) tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors ratio and caspase-8 activation of ATO-treated cells. In MM cells, irrespective of p53 status, the combined PD/ATO treatment increases the level of the proapoptotic protein Bim (PD-mediated) and decreases antiapoptotic protein Mcl-1 (ATO-mediated). Moreover, Bim physically interacts with both DR4 and DR5 TRAIL receptors in PD/ATO-treated cells, and loss of Bim interferes with the activation of both extrinsic and intrinsic apoptotic pathways in response to PD/ATO. Finally, PD/ATO treatment induces tumor regression, prolongs survival, and is well tolerated in vivo in a human plasmacytoma xenograft model. These preclinical studies provide the framework for testing PD325901 and ATO combination therapy in clinical trials aimed to improve patient outcome in MM.

Targeting MEK/MAPK signal transduction module potentiates ATO-induced apoptosis in multiple myeloma cells through multiple signaling pathways.

Nous d&eacute;montrons que le blocage de la MEK/ERK signalisation module, en utilisant les inhibiteurs de petites mol&eacute;cules, PD184352 ou PD325901 (PD), am&eacute;liore remarquablement trioxyde de diarsenic (ATO)-induite de cytotoxicit&eacute; dans des lign&eacute;es cellulaires humaines de my&eacute;lome (HMCLs) et dans les cellules tumorales de patients atteints de my&eacute;lome multiple (MM) par un m&eacute;canisme d&eacute;pendant de caspase. Dans HMCLs, conservant une p53 fonctionnelle, traitement PD am&eacute;liore consid&eacute;rablement l&#39;accumulation de p53 induite par l&#39;ATO et p73, un paralogue de p53, coop&egrave;re avec p53 dans l&#39;induction de l&#39;apoptose et de l&#39;activation caspase. Dans HMCLs transportant une p53 non fonctionnel, co-traitement avec PD &eacute;l&egrave;ve remarquablement la (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) facteur de n&eacute;crose tumorale (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) r&eacute;cepteurs ratio et caspase-8 l&#39;activation des cellules trait&eacute;es ATO. Dans les cellules MM, sans distinction de statut p53, le traitement combin&eacute; de PD/ATO augmente le niveau de la prot&eacute;ine pro-apoptotique Bim (PD-m&eacute;di&eacute;e) et diminue antiapoptotiques prot&eacute;ine Mcl-1 (m&eacute;diation ATO). En outre, Bim physiquement interagit avec les r&eacute;cepteurs fois DR4 et DR5 TRAIL dans les cellules trait&eacute;es PD/ATO, et perte de Bim interf&egrave;re avec l&#39;activation des deux voies apoptotiques extrins&egrave;ques et intrins&egrave;ques en r&eacute;ponse &agrave; PD/ATO. Enfin, traitement PD/ATO induit une r&eacute;gression tumorale, prolonge la survie et est bien tol&eacute;r&eacute; in vivo dans un mod&egrave;le de x&eacute;nogreffe plasmocytome humaine. Ces &eacute;tudes pr&eacute;cliniques fournissent le cadre pour les essais de th&eacute;rapie de combinaison de PD325901 et ATO lors d&#39;essais cliniques visant &agrave; am&eacute;liorer les r&eacute;sultats pour les patients en MM.

Ciblage de module de transduction de signal MEK/MAPK potentialise ATO-induit l&#39;apoptose dans les cellules de my&eacute;lome multiple &agrave; travers de multiples voies de signalisation.

Wir demonstrieren die Blockade von der MEK/ERK-Signalisierung, Modul, mit die klein-Molek&uuml;l-Inhibitoren, PD184352 oder PD325901 (PD), auffallend verbessert Arsentrioxid (ATO)-induzierte Zytotoxizit&auml;t in menschlichen Myelom-Zelllinien (HMCLs) und Tumor-Zellen von Patienten mit multiplem Myelom (MM) durch einen Caspase-abh&auml;ngigen Mechanismus. HMCLs Beibehaltung einer funktionalen p53 PD-Behandlung steigert erheblich die ATO-induzierte p53-Akkumulation und p73, eine p53-Paralog kooperiert mit p53 in Caspase-Aktivierung und Apoptose-Induktion. In HMCLs mit einem nicht funktionsf&auml;higen p53, Cotreatment mit PD auffallend erh&ouml;ht (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Verwandte Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) Rezeptoren Verh&auml;ltnis und Caspase-8 Aktivierung der ATO-behandelten Zellen. In MM-Zellen, unabh&auml;ngig von p53-Status die kombinierte PD/ATO-Behandlung erh&ouml;ht die Proapoptotischen Protein Bim (PD-vermittelte) und verringert Antiapoptotic Protein Mcl-1 (ATO-vermittelte). Dar&uuml;ber hinaus Bim physisch interagiert mit DR4 sowohl DR5 TRAIL-Rezeptoren in PD/ATO-behandelten Zellen und Verlust von Bim st&ouml;rt die Aktivierung der beiden extrinsische und intrinsische Apoptotic Bahnen als Reaktion auf PD/ATO. Schlie&szlig;lich PD/ATO Behandlung induziert Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt, verl&auml;ngert das &Uuml;berleben und ist gut vertr&auml;glich in-vivo in einem menschlichen Plasmozytom-Xenograft--Modell. Diese pr&auml;klinischen Studien bieten der Rahmen f&uuml;r das Testen von PD325901 und ATO Kombinationstherapie in klinischen Studien zur Verbesserung der Patienten Ergebnis in MM.

Zielgruppenadressierung MEK/MAPK-Signal-Transduktion-Modul Spurenelement ATO-induzierten Apoptose in multiplen Myelom-Zellen durch mehrere Signalwege.

Dimostriamo che blocco il MEK/ERK segnalazione modulo, usando gli inibitori della piccolo-molecola PD184352 o PD325901 (PD), sorprendentemente esalta il triossido di arsenico (ATO)-indotta da citotossicit&agrave; in linee cellulari di mieloma umano (HMCLs) e in cellule del tumore nei pazienti con mieloma multiplo (MM) attraverso un meccanismo caspasi-dipendente. In HMCLs mantenendo un funzionale p53, trattamento PD migliora notevolmente l&#39;accumulo di p53 ATO-indotta e p73, un paralog p53, collabora con p53 nell&#39;induzione di attivazione e apoptosi caspasi. In HMCLs che trasportano una p53 non funzionante, cotreatment con PD sorprendentemente eleva (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) fattore di necrosi tumorale (TNF)-correlata che inducono apoptosi ligando (sentiero) recettori rapporto e caspasi-8 l&#39;attivazione delle cellule trattate con ATO. Nelle cellule MM, a prescindere dalla condizione di p53, il trattamento combinato di PD/ATO aumenta il livello della proteina Miselli Bim (PD-mediata) e diminuisce antiapoptotici proteina Mcl-1 (ATO-mediata). Inoltre, Bim fisicamente interagisce con i recettori sia DR4 e DR5 TRAIL in cellule PD/ATO-trattati e perdita di Bim interferisce con l&#39;attivazione di entrambe vie apoptotic estrinseca ed intrinseca in risposta a PD/ATO. Infine, trattamento PD/ATO induce la regressione del tumore, prolunga la sopravvivenza ed &egrave; ben tollerato in vivo in un modello di xenoinnesto plasmocitoma umana. Questi studi preclinici forniscono il quadro per i test di terapia di combinazione di PD325901 e ATO in studi clinici finalizzati a migliorare i risultati pazienti in MM.

Targeting per modulo di trasduzione del segnale MEK/MAPK potenzia ATO-induced apoptosis in cellule di mieloma multiplo attraverso molteplici vie di segnalazione.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;MEK/ERK &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; PD184352 &#x307E;&#x305F;&#x306F; PD325901 (PD) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EB;&#x304C;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x5411;&#x4E0A;&#x4E09;&#x9178;&#x5316;&#x7812;&#x7D20; (ATO) &#x306E;&#x5C01;&#x9396;&#x3092;&#x793A;&#x3059;-&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; (HMCLs) &#x3068;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B; &#xFF08;MM&#xFF09; &#x60A3;&#x8005;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A; p53 &#x3092;&#x4FDD;&#x6301; HMCLs&#x3001;PD &#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B; ATO &#x306B;&#x3088;&#x308B; p53 &#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p53 p73&#x3001;p53 &#x30D1;&#x30E9;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x81EA;&#x52D5;&#x7684;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x306A;&#x3044; p53 &#x3092;&#x904B;&#x3076; HMCLs &#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x56E0;&#x5B50; pd &#x6607;&#x683C; &#xFF08;DR4 + DR5&#xFF09;/(DcR1 + DcR2) &#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF)-&#x95A2;&#x9023;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; (TRAIL) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6BD4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x8DE1;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MM &#x7D30;&#x80DE; p53 &#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x304F; PD/ATO &#x6CBB;&#x7642;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50; Bim &#xFF08;PD &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;) &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x6297;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; Mcl 1 (ATO &#x5A92;&#x4ECB;) &#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Bim &#x306F;&#x3001;&#x7269;&#x7406;&#x7684;&#x306B; PD/ATO &#x51E6;&#x7406;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; DR4 &#x3068; DR5 &#x30C8;&#x30EC;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x5916;&#x90E8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x771F;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066; PD/ATO &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068; Bim &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;PD/ATO &#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x9000;&#x7E2E;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x3066;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5F62;&#x8CEA;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306E;&#x5FCD;&#x5BB9;&#x6027;&#x826F;&#x597D;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76; PD325901&#x3001;ATO &#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x7528;&#x30D5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30E0;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF; MM &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x7684;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MEK/MAPK &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x6307;&#x5B9A;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092; ATO &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

PD184352 &#xB610;&#xB294; PD325901 (PD), &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBAA8;&#xB4C8;&#xC744; &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C; &#xC0BC;&#xC0B0;&#xD654; &#xBE44;&#xC18C; (ATO) &#xAC15;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; MEK/ERK&#xC758; &#xADF8; &#xBD09;&#xC1C4; &#xC2DC;&#xC5F0;-caspase &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; myeloma &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; (HMCLs)&#xC640; &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma (MM)&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HMCLs &#xC720;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5; p53, PD &#xCE58;&#xB8CC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xCF1C; &#xC8FC;&#xB294; &#xC544; &#xD1A0; &#xC720;&#xB3C4; p53 &#xCD95;&#xC801; &#xBC0F; p73, p53 paralog p53 caspase&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; apoptosis &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xD611;&#xB825; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; p53 &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; Hmcls&#xC5D0;&#xC11C; cotreatment PD&#xC640; &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C; &#xB04C;&#xC5B4;&#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; (TNF)-&#xAD00;&#xB828; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xC544; &#xD1A0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (&#xD754;&#xC801;) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; caspase 8 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. P53 &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; m M &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; PD/&#xC544; &#xD1A0; &#xCE58;&#xB8CC; Bim (PD-&#xC911;&#xC7AC;) proapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; antiapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Mcl-1 (&#xC544; &#xD1A0;-&#xC911;&#xC7AC;)&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Bim&#xC744; &#xC140; PD/&#xC544; &#xD1A0; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; DR4 DR5 &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBB3C;&#xB9AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; Bim&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; PD/&#xC544; &#xD1A0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB450; &#xC678;&#xBD80; &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; apoptotic &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, PD/&#xC544; &#xD1A0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xC5F0;&#xC7A5; &#xBC0F; in vivo &#xC778;&#xAC04; plasmacytoma &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC798; &#xC6A9;&#xB0A9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; PD325901 &#xBC0F; &#xC544; &#xD1A0; &#xCF64;&#xBE44;&#xB124;&#xC774;&#xC158; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD504;&#xB808;&#xC784; &#xC6CC;&#xD06C; MM &#xD658;&#xC790; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xBAA9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MEK/MAPK &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658; &#xBAA8;&#xB4C8;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xC544; &#xD1A0; potentiates.

Demostramos que el bloqueo de la se&ntilde;alizaci&oacute;n m&oacute;dulo, utilizando los inhibidores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as, PD184352 o PD325901 (PD), mejora notablemente tri&oacute;xido de ars&eacute;nico (ATO) de MEK/ERK-inducido citotoxicidad en l&iacute;neas celulares de mieloma humano (HMCLs) y en c&eacute;lulas tumorales de pacientes con mieloma m&uacute;ltiple (MM) a trav&eacute;s de un mecanismo dependiente de caspasas. En HMCLs un p53 funcional de la retenci&oacute;n, tratamiento de PD mejora en gran medida la acumulaci&oacute;n de p53 inducida por ATO y p73, un paralog de p53, coopera con p53 en la inducci&oacute;n de activaci&oacute;n y apoptosis caspasa. En HMCLs llevando un p53 no funcional, cotratos con PD eleva notablemente la (DR4 + DR5) /(DcR1 + DcR2) factor de necrosis tumoral (TNF)-que inducen apoptosis relacionado ligando (TRAIL) receptores ratio y caspasa-8 activaci&oacute;n de c&eacute;lulas tratadas con ATO. En c&eacute;lulas MM, independientemente del estado de p53, el tratamiento combinado de PD/ATO aumenta el nivel de las prote&iacute;nas proapopt&oacute;ticas Bim (PD-mediada) y disminuye la prote&iacute;na antiapopt&oacute;tico Mcl-1 (mediada por ATO). Por otra parte, Bim f&iacute;sicamente interact&uacute;a con receptores DR4 y DR5 TRAIL en c&eacute;lulas de PD/ATO-tratados, y p&eacute;rdida de Bim interfiere con la activaci&oacute;n de dos v&iacute;as apopt&oacute;ticas extr&iacute;nsecos e intr&iacute;nsecos en respuesta a PD/ATO. Finalmente, PD/ATO tratamiento induce la regresi&oacute;n del tumor, prolonga la supervivencia y es bien tolerado en vivo en un modelo de xenoinjerto plasmacytoma humana. Estos estudios precl&iacute;nicos proporcionan el marco para probar la terapia de la combinaci&oacute;n de PD325901 y ATO en ensayos cl&iacute;nicos dirigidos a mejorar los resultados de los pacientes en MM.

Dirigidas a m&oacute;dulo de transducci&oacute;n de la se&ntilde;al de MEK/MAPK potencian ATO-indujo apoptosis en c&eacute;lulas de mieloma m&uacute;ltiple a trav&eacute;s de m&uacute;ltiples v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n.

Le syndrome m&eacute;tabolique est secondaire &agrave; l&#39;ob&eacute;sit&eacute; et caract&eacute;ris&eacute;e par la dyslipid&eacute;mie, r&eacute;sistance &agrave; l&#39;insuline et l&#39;hypertension. St&eacute;atose h&eacute;patique non alcoolique est sa manifestation h&eacute;patique, dont l&#39;&eacute;tape limitant la progression est la st&eacute;atoh&eacute;patite non alcoolique (NASH). Ce dernier se caract&eacute;rise par l&#39;accumulation de lipides, dommages h&eacute;patocytes, infiltration leucocytaire et la fibrose. NASH est un prodrome de la cirrhose et le carcinome h&eacute;patocellulaire. Cellules stromales multipotentes (MSCs) montrent immunomodulatrices et contribuer &agrave; la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration du foie en situation de d&eacute;faut aigu&euml;. Notre objectif &eacute;tait d&#39;&eacute;valuer si l&#39;administration CSM pr&eacute;vient l&#39;apparition de NASH chez des souris ob&egrave;ses avec syndrome m&eacute;tabolique.

L&#39;administration intraveineuse de cellules stromales multipotentes pr&eacute;vient l&#39;apparition de st&eacute;atoh&eacute;patite non alcoolique chez les souris ob&egrave;ses avec syndrome m&eacute;tabolique.

Metabolisches Syndrom ist zweitrangig zu &Uuml;bergewicht und Bluthochdruck, Dyslipid&auml;mie und Insulinresistenz gepr&auml;gt. Alkoholfreie Fetts&auml;uren Lebererkrankung ist seine hepatische Manifestation, deren Fortschreiten-Begrenzung Schritt nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist. Letzterer zeichnet sich durch Lipid-Akkumulation, Hepatozyten Schaden, Leukozyten-Infiltration und Fibrose. NASH ist ein Prodrome, Leberzirrhose und Hepatozellul&auml;res Karzinom. Multipotenten Stromale Zellen (MSCs) wurden gezeigt, immunmodulatorische und tragen zur Leberregeneration in akuten Fehlerzust&auml;nde. Unser Ziel war es, MSC-Verwaltung das Auftreten von NASH bei fettleibigen M&auml;usen mit metabolischem Syndrom verhindert zu pr&uuml;fen.

Intraven&ouml;se Administration von multipotenten stromal Zellen verhindert das Auftreten von nicht-alkoholische Steatohepatitis (Nash) bei fettleibigen M&auml;usen mit metabolischem Syndrom.

Sindrome metabolica secondaria all&#39;obesit&agrave; e caratterizzata da dislipidemia, insulino-resistenza e ipertensione. Steatosi epatica non alcolica sono la sua manifestazione epatica, cui passo limitando progressione &egrave; steatoepatite non alcolica (NASH). Quest&#39;ultima &egrave; caratterizzata da accumulo di lipidi, danno degli epatociti, infiltrazione leucocitaria e fibrosi. NASH &egrave; un prodromo di cirrosi e hepatocellular carcinoma. Cellule stromali multipotenti (MSCs) hanno dimostrate di essere immunomodulatori e contribuire alla rigenerazione epatica in condizioni di insufficienza acuta. Il nostro obiettivo era di valutare se la somministrazione di MSC previene l&#39;insorgere di NASH nei topi obesi con sindrome metabolica.

Somministrazione endovenosa di cellule stromale multipotenti previene l&#39;insorgere di steatoepatite non alcolica in topi obesi con sindrome metabolica.

&#x30E1;&#x30BF;&#x30DC;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x80A5;&#x6E80;&#x306B;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x9AD8;&#x8102;&#x8840;&#x75C7;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x3068;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x75C7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x975E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F;&#x975E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x809D;&#x708E; (NASH) &#x305D;&#x306E;&#x809D;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5F8C;&#x8005;&#x306F;&#x8102;&#x8CEA;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CA;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x786C;&#x5909;&#x3084;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x524D;&#x99C6;&#x75C7;&#x72B6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE; (MSCs) &#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6025;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x809D;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F;&#x3001;&#x30CA;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x30E1;&#x30BF;&#x30DC;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x80A5;&#x6E80;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; MSC &#x7BA1;&#x7406;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30DC;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x80A5;&#x6E80;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x975E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x6027;&#x809D;&#x708E;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EE3;&#x8C22;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x662F;&#x7EE7;&#x53D1;&#x4E8E;&#x80A5;&#x80D6;&#x548C;&#x8840;&#x8102;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x548C;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x75C5;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x975E;&#x9152;&#x7CBE;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x6027;&#x809D;&#x75C5;&#x662F;&#x5176;&#x809D;&#x810F;&#x8868;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5176;&#x7EA7;&#x6570;&#x9650;&#x5236;&#x6B65;&#x662F;&#x975E;&#x9152;&#x7CBE;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x6027;&#x809D;&#x708E; (NASH)&#x3002;&#x540E;&#x8005;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x8102;&#x8D28;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3001; &#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5BB3;&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;&#x7EB3;&#x4EC0;&#x662F;&#x809D;&#x786C;&#x5316;&#x548C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7684;&#x524D;&#x9A71;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; (MSCs) &#x8868;&#x660E;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x548C;&#x809D;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x8870;&#x7AED;&#x6761;&#x4EF6;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426;&#x6D77;&#x5B89;&#x653F;&#x5E9C;&#x5F53;&#x5C40;&#x963B;&#x6B62;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x80A5;&#x80D6;&#x5C0F;&#x9F20;&#x975E;&#x9152;&#x7CBE;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x6027;&#x809D;&#x708E;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;

&#x9759;&#x8109;&#x7ED9;&#x836F;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x80A5;&#x80D6;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x975E;&#x9152;&#x7CBE;&#x6027;&#x8102;&#x80AA;&#x6027;&#x809D;&#x708E;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;

Metabolic syndrome is secondary to obesity and characterized by dyslipidemia, insulin resistance, and hypertension. Non-alcoholic fatty liver disease is its hepatic manifestation, whose progression-limiting step is non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The latter is characterized by lipid accumulation, hepatocyte damage, leukocyte infiltration, and fibrosis. NASH is a prodrome to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Multipotent stromal cells (MSCs) have been shown to be immunomodulatory and contribute to liver regeneration in acute failure conditions. Our aim was to evaluate whether MSC administration prevents the onset of NASH in obese mice with metabolic syndrome.

Intravenous administration of multipotent stromal cells prevents the onset of non-alcoholic steatohepatitis in obese mice with metabolic syndrome.

&#xB300;&#xC0AC; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xBE44;&#xB9CC; &#xBCF4;&#xC870; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; dyslipidemia &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;&#xACFC; &#xACE0;&#xD608;&#xC555;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xBE44; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xC9C0;&#xBC29;&#xC0B0; &#xAC04; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294; &#xBB34;&#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; steatohepatitis (NASH) &#xD558;&#xB294; &#xAC04;&#xC7A5; &#xD615;&#xC0C1; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD6C4;&#xC790;&#xB294; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;, hepatocyte &#xC190;&#xC0C1;, &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xCE68;&#xD22C;, &#xBC0F; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0B4; &#xC26C;&#xAC00; &#xAC04; &#xACBD; &#xBCC0; &#xBC0F; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885;&#xC5D0; prodrome. &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC624;&#xB958; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; immunomodulatory multipotent stromal &#xC138;&#xD3EC; (MSCs) &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xB300;&#xC0AC; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xACFC; &#xBE44;&#xB9CC; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0B4; &#xC26C;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; MSC &#xAD00;&#xB9AC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC815; &#xB9E5; &#xAD00;&#xB9AC; multipotent stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xACFC; &#xBE44;&#xB9CC; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB34;&#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; steatohepatitis &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC774; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

S&iacute;ndrome metab&oacute;lico es secundario a la obesidad y se caracteriza por hipertensi&oacute;n, dislipemia y resistencia a la insulina. H&iacute;gado graso no alcoh&oacute;lico es su manifestaci&oacute;n hep&aacute;tica, cuyo paso de limitaci&oacute;n de la progresi&oacute;n es la esteatohepatitis no alcoh&oacute;lica (EHNA). Esta &uacute;ltima se caracteriza por la acumulaci&oacute;n de l&iacute;pidos, da&ntilde;o del hepatocito, infiltraci&oacute;n leucocitaria y fibrosis. NASH es un precursor para la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Pluripotentes c&eacute;lulas estromales (MSCs) han demostrado ser inmunomoduladores y contribuir a la regeneraci&oacute;n hep&aacute;tica en condiciones de falla aguda. Nuestro objetivo fue evaluar si la administraci&oacute;n de MSC previene la aparici&oacute;n de NASH en ratones obesos con s&iacute;ndrome metab&oacute;lico.

La administraci&oacute;n intravenosa de c&eacute;lulas pluripotentes stromal previene la aparici&oacute;n de la esteatohepatitis no alcoh&oacute;lica en ratones obesos con s&iacute;ndrome metab&oacute;lico.

1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (T1DM) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x6162;&#x6027;&#x4EE3;&#x8C22;&#x75BE;&#x75C5;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7834;&#x574F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;T1DM &#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7BA1;&#x7406;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x7684;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x63D0;&#x5230;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;MSCs&#xFF09;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426;&#x6350;&#x52A9; MSCs (a) &#x5411;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x548C; (b) &#x4FEE;&#x6539; T1DM &#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x548C;&#x80F0;&#x817A;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;5 &times; 10(5) &#x9759;&#x8109;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x81EA;&#x4F53; MSCs&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x6062;&#x590D;&#x5176;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x548C;&#x63D0;&#x4EA4;&#x6CA1;&#x6709;&#x6350;&#x52A9;&#x6765;&#x6E90;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C0F;&#x9F20; T1DM&#x3002;&#x4E0E;&#x4E4B;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;7 &#x548C;&#x80BE;&#x79FB;&#x690D;&#x672F;&#x540E; 65 &#x5929;&#xFF0C;MSCs &#x4E86;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x4E8C;&#x7EA7;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5668;&#x5B98;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x8981;&#x589E;&#x52A0;&#x76D1;&#x7BA1; T &#x7EC6;&#x80DE; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5168;&#x8EAB;&#x548C;&#x5C40;&#x90E8;&#x51CF;&#x5C11;&#x5173;&#x8054;&#x8D77;&#x6765;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728; T1DM MSCs &#x6CBB;&#x7597;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x80F0;&#x817A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x4ECE;&#x4FC3;&#x708E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230; antinflammatory&#x3002;MSC &#x79FB;&#x690D;&#x5E76;&#x672A;&#x51CF;&#x5C11;&#x80F0;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6062;&#x590D;&#x5F53;&#x5730;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x80F0;&#x817A;&#x7684;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x964D;&#x8840;&#x7CD6;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; MSCs &#x9759;&#x8109;&#x6EF4;&#x6CE8;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7BA1;&#x7406;&#x65E0;&#x5173;&#x5176;&#x5206;&#x5316;&#x6F5C;&#x529B;&#x4F46;&#x5230;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x6062;&#x590D;&#x80F0;&#x817A;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x6539;&#x9020;&#x548C; Th1 &#x548C; Th2 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30; MSC &#x79FB;&#x690D; T1DM &#x60A3;&#x8005;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x6062;&#x590D;&#x8840;&#x7CD6;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x65F6;&#xFF0C;&#x5E94;&#x8003;&#x8651;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x3002;

&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x964D;&#x8840;&#x7CD6;&#x4F5C;&#x7528;&#x65E0;&#x5173;&#x5176;&#x5206;&#x5316;&#x6F5C;&#x529B;&#x4F46;&#x5BF9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x6765;&#x6062;&#x590D; Th1/Th2 &#x5E73;&#x8861;&#x5E76;&#x4FEE;&#x6539;&#x80F0;&#x817A;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x3002;

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic metabolic disease that results from cell-mediated autoimmune destruction of insulin-producing cells. In T1DM animal models, it has been shown that the systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells, also referred as to mesenchymal stem cells (MSCs), results in the regeneration of pancreatic islets. Mechanisms underlying this effect are still poorly understood. Our aims were to assess whether donor MSCs (a) differentiate into pancreatic Î²-cells and (b) modify systemic and pancreatic pathophysiologic markers of T1DM. After the intravenous administration of 5 Ã— 10(5) syngeneic MSCs, we observed that mice with T1DM reverted their hyperglycemia and presented no donor-derived insulin-producing cells. In contrast, 7 and 65 days post-transplantation, MSCs were engrafted into secondary lymphoid organs. This correlated with a systemic and local reduction in the abundance of autoaggressive T cells together with an increase in regulatory T cells. Additionally, in the pancreas of mice with T1DM treated with MSCs, we observed a cytokine profile shift from proinflammatory to antinflammatory. MSC transplantation did not reduce pancreatic cell apoptosis but recovered local expression and increased the circulating levels of epidermal growth factor, a pancreatic trophic factor. Therefore, the antidiabetic effect of MSCs intravenously administered is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore the balance between Th1 and Th2 immunological responses along with the modification of the pancreatic microenvironment. Our data should be taken into account when designing clinical trials aimed to evaluate MSC transplantation in patients with T1DM since the presence of endogenous precursors seems to be critical in order to restore glycemic control.

The antidiabetic effect of mesenchymal stem cells is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore Th1/Th2 balance and to modify the pancreatic microenvironment.

Diab&egrave;te de type 1 (T1DM) est une maladie m&eacute;tabolique chronique qui r&eacute;sulte de la destruction auto-immune &agrave; m&eacute;diation cellulaire productrices d&#39;insuline des cellules. Dans des mod&egrave;les animaux de T1DM, il a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; que l&#39;administration syst&eacute;mique de cellules stromales m&eacute;senchymateuses multipotentes, &eacute;galement vis&eacute;es sur les cellules souches m&eacute;senchymateuses (CSM), entra&icirc;ne la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration des &icirc;lots pancr&eacute;atiques. M&eacute;canismes sous-jacents &agrave; cet effet sont encore mal compris. Nos objectifs &eacute;taient d&#39;&eacute;valuer si les donateurs MSCs (a) se diff&eacute;rencient en cellules &beta; pancr&eacute;atiques et (b) modifier les marqueurs pathophysiologiques syst&eacute;miques et pancr&eacute;atiques de T1DM. Apr&egrave;s l&#39;administration intraveineuse de 5 &times; 10 5 syng&eacute;niques MSCs, nous avons observ&eacute; que les souris avec T1DM r&eacute;tabli leur hyperglyc&eacute;mie et pr&eacute;sent&eacute; sans cellules productrices d&#39;insuline de la d&eacute;riv&eacute;e de donateurs. En revanche, les 7 et apr&egrave;s 65 jours, MSCs ont &eacute;t&eacute; implant&eacute;s dans les organes lympho&iuml;des secondaires. Cette corr&eacute;lation avec une r&eacute;duction syst&eacute;mique et locale dans l&#39;abondance des cellules autoaggressive T ainsi qu&#39;une augmentation des lymphocytes T r&eacute;gulateurs. En outre, dans le pancr&eacute;as de souris atteintes de T1DM trait&eacute;s avec MSCs, nous avons observ&eacute; un changement de profil de cytokine de pro-inflammatoires &agrave; antinflammatory. MSC transplantation ne r&eacute;duit pas l&#39;apoptose des cellules pancr&eacute;atiques mais r&eacute;cup&eacute;r&eacute; l&#39;expression locale et a augment&eacute; les taux circulants de facteur de croissance &eacute;pidermique, un facteur trophique du pancr&eacute;as. Par cons&eacute;quent, l&#39;effet antidiab&eacute;tique de MSCs administr&eacute; par voie intraveineuse n&#39;est pas li&eacute; &agrave; leur potentiel, transdiff&eacute;renciation mais &agrave; leur capacit&eacute; &agrave; r&eacute;tablir l&#39;&eacute;quilibre entre les r&eacute;ponses immunologiques, Th1 et Th2, ainsi que la modification du microenvironnement pancr&eacute;atique. Nos donn&eacute;es devraient &ecirc;tre prises en compte lors de la conception des essais cliniques visait &agrave; &eacute;valuer la transplantation chez les patients atteints de T1DM MSC, car la pr&eacute;sence de pr&eacute;curseurs endog&egrave;nes semble &ecirc;tre critique afin de r&eacute;tablir l&#39;&eacute;quilibre glyc&eacute;mique.

L&#39;effet antidiab&eacute;tique de cellules souches m&eacute;senchymateuses n&#39;est pas li&eacute; &agrave; leur potentiel, transdiff&eacute;renciation mais &agrave; leur capacit&eacute; &agrave; r&eacute;tablir l&#39;&eacute;quilibre Th1/Th2 et &agrave; modifier le microenvironnement pancr&eacute;atique.

Typ 1 Diabetes Mellitus (T1DM) ist eine chronische Stoffwechselkrankheit, die sich aus Zell-vermittelten autoimmune Zerst&ouml;rung der Insulin produzierenden Zellen. In Tiermodellen T1DM hat sich gezeigt, dass der systemische Verabreichung von multipotenten mesenchymal stromal Zellen, auch, mesenchymale Stammzellen (MSCs), bezeichnet die Regeneration des Pankreas Inseln f&uuml;hrt. Mechanismen, die diesen Effekt werden nach wie vor unzureichend verstanden. Unsere Ziele waren zu beurteilen, ob Spender MSCs (a) differenzieren sich in Pankreas-&beta;-Zellen und b systemische und Bauchspeicheldr&uuml;se schmerztherapeutisch Marker der T1DM &auml;ndern. Nach der intraven&ouml;sen Verabreichung von 5 &times; 10 Absatz 5 syngenen MSCs, wir beobachteten, dass M&auml;use mit T1DM ihre Hyperglyk&auml;mie schielt und keine Spender gewonnenen Insulin produzierenden Zellen pr&auml;sentiert. Im Gegensatz dazu 7 und 65 Tage Posttransplantationsverbesserungen, waren die MSCs in sekund&auml;ren lymphatischen Organe Abbau. Dies korreliert mit systemischer und lokaler Reduktion in die F&uuml;lle der Autoaggressive T-Zellen zusammen mit einer Zunahme der regulatorischen T-Zellen. Dar&uuml;ber hinaus in der Bauchspeicheldr&uuml;se von M&auml;usen mit T1DM mit MSCs behandelt, beobachteten wir eine Cytokine Profil Verschiebung von Proinflammatory zu Entz&uuml;ndungsh&auml;mmende. MSC Transplantation Pankreas Zelle Apoptosis nicht verringern aber erholt lokalen Ausdruck und Steigerung der zirkulierenden des epidermalen Wachstumsfaktor, Pankreas trophischen Faktor. Die antidiabetischen Wirkung von MSCs intraven&ouml;s verabreicht ist daher unabh&auml;ngig von ihrer potenziellen Transdifferenzierung, aber um ihre F&auml;higkeit zur Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen Th1 und Th2 Immunreaktionen zusammen mit der &Auml;nderung des Pankreas Mikromilieu. Unsere Daten sollten ber&uuml;cksichtigt werden bei der Gestaltung von klinischer Studien zur MSC-Transplantation bei Patienten mit T1DM zu bewerten, da das Vorhandensein von endogenen Vorl&auml;ufer scheint kritisch um glyk&auml;mischen Kontrolle wiederherzustellen.

Die antidiabetischen Wirkung mesenchymaler Stammzellen ist unabh&auml;ngig von ihrer potenziellen Transdifferenzierung, aber ihre F&auml;higkeit, Th1/Th2 Gleichgewicht wiederherzustellen und die Bauchspeicheldr&uuml;se Mikromilieu zu &auml;ndern.

Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) &egrave; una malattia metabolica cronica che risulta dalla distruzione autoimmune cellulo-mediata delle produttrici di insulina le cellule. In modelli animali T1DM, &egrave; stato dimostrato che la somministrazione sistemica di cellule stromale mesenchimali multipotenti, indicato anche per quanto riguarda le cellule staminali mesenchimali (MSCs), risultati nella rigenerazione di isole pancreatiche. Meccanismi alla base di questo effetto sono ancora poco chiari. I nostri obiettivi erano di valutare se donatore MSCs a differenziarsi in &beta;-cellule pancreatiche e (b) modificare i marcatori patofisiologici sistemici e del pancreas del T1DM. Dopo la somministrazione endovenosa di 5 &times; 5 Carlo MSCs, abbiamo osservato che topi con T1DM torn&ograve; loro iperglicemia e non presentato cellule produttrici di insulina derivata da donatore. In contrasto, 7 e post-trapianto di 65 giorni, MSCs sono stati trapiantati in organi linfoidi secondari. Questo &egrave; correlato con una riduzione sistemica e locale nell&#39;abbondanza di cellule T autoaggressive insieme ad un aumento di cellule T regolatorie. Inoltre, nel pancreas di topi con T1DM trattati con MSCs, abbiamo osservato un cambiamento di profilo delle citochine da proinflammatory di antinfiammatorio. Trapianto di MSC non riduce il apoptosis delle cellule del pancreas, ma recuperato espressione locale e aumentato i livelli circolanti di fattore di crescita epidermico, un fattore trofico del pancreas. Pertanto, l&#39;effetto antidiabetico di MSCs somministrato per via endovenosa &egrave; correlata al loro Transdifferenziazione potenziale ma alla loro capacit&agrave; di ristabilire l&#39;equilibrio tra Th1 e Th2 risposte immunologiche insieme con la modifica del microambiente del pancreas. I nostri dati dovrebbero tener conto durante la progettazione di studi clinici voluti a valutare il trapianto in pazienti affetti da T1DM MSC poich&eacute; la presenza di precursori endogeni sembra essere critici al fine di ripristinare il controllo glicemico.

L&#39;effetto antidiabetico di cellule staminali mesenchimali &egrave; correlata al loro transdifferenziazione potenziale ma alla loro capacit&agrave; di ristabilire l&#39;equilibrio Th1/Th2 e modificare il microambiente del pancreas.

1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005; (&#x660E;&#x78BA;&#xFF09; &#x306F;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x7834;&#x58CA;&#x7D50;&#x679C;&#x6162;&#x6027;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x75BE;&#x60A3;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;&#x660E;&#x78BA;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE; (MSCs) &#x3068;&#x3082;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x518D;&#x751F;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x5341;&#x5206;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC; MSCs (a) &#x81B5;&#x81D3;&#x306E; &beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;(b) &#x660E;&#x78BA;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81B5;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;5 &times; 10 (5) &#x306E;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x540C;&#x7CFB; MSCs &#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x89B3;&#x5BDF;&#x660E;&#x78BA;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x3092;&#x623B;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x7531;&#x6765;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;7 &#x3068; 65 &#x65E5;&#x9593;&#x79FB;&#x690D; MSCs &#x306B;&#x4E8C;&#x6B21;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x5668;&#x5B98;&#x306B;&#x3057;&#x307F;&#x8FBC;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5C40;&#x6240;&#x7684;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5236;&#x5FA1;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x591A;&#x91CF;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;MSCs &#x3067;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x660E;&#x78BA;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x81B5;&#x81D3;&#x3067; antinflammatory &#x3059;&#x308B;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;MSC &#x79FB;&#x690D;&#x81B5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x5F0F;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;MSCs &#x306E;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x6297;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x304C;&#x81B5;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3068;&#x5171;&#x306B; th1 &#x7D30;&#x80DE;&#x3084; Th2 &#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x7CD6;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3068;&#x601D;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x660E;&#x78BA; MSC &#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x64AE;&#x5F71;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6297;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x304C; Th1 &#x30FB; Th2 &#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus (T1DM)&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xB300;&#xC0AC; &#xC9C8;&#xD658; &#xC140; &#xC911;&#xC7AC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD30C;&#xAD34; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC;. T1DM &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs)&#xB85C; &#xB77C;&#xACE0;&#xB3C4; multipotent &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xAD00;&#xB9AC; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; MSCs (a) &#xCDCC; &#xC7A5; &beta;-&#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xBD84;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; (b) t1dm&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC640; &#xCDCC; &#xC7A5; pathophysiologic &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC218;&#xC815; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. 5 &times; 10(5)&#xC758; &#xC815; &#xB9E5; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4; syngeneic MSCs &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; t1dm&#xC640; &#xC0DD;&#xC950; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xD608;&#xB2F9;&#xC744; &#xB418; &#xB3CC; &#xD558; &#xACE0; &#xC544;&#xB2C8; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, 7, 65 &#xC77C; post-transplantation, Mscs&#xB294; 2 &#xCC28; &#xB9BC;&#xD504; &#xAE30;&#xAD00;&#xC5D0; engrafted &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xADDC;&#xC81C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD568;&#xAED8; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC640; &#xC9C0;&#xBC29; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, T1DM Mscs&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xCDCC; &#xC7A5;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; antinflammatory proinflammatory&#xC5D0;&#xC11C; cytokine &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xBCC0;&#xD654; &#xAD00;&#xCC30;. MSC &#xC774;&#xC2DD; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xB294; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC2DD;&#xC744; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;, &#xCDCC; &#xC7A5; trophic &#xC694;&#xC18C; &#xC21C;&#xD658; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC815; &#xB9E5; &#xD22C;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; Mscs&#xC758; antidiabetic &#xD6A8;&#xACFC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; transdifferentiation &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCDCC; &#xC7A5; microenvironment &#xC218;&#xC815; &#xD568;&#xAED8; Th1 &#xBC0F; Th2 &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAD00;&#xB828;&#xC774; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC774;&#xD6C4; &#xC0DD; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; glycemic &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83; &#xAC19;&#xB2E4; T1DM &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC2DD; MSC&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xBAA9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC744; &#xC124;&#xACC4;&#xD560; &#xB54C; &#xACE0;&#xB824; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; antidiabetic &#xD6A8;&#xB825;&#xC740; Th1/Th2 &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558; &#xACE0; &#xCDCC; &#xC7A5; microenvironment &#xC218;&#xC815; &#xD558; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; transdifferentiation &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) es una enfermedad metab&oacute;lica cr&oacute;nica que resulta de la destrucci&oacute;n autoinmune mediada por c&eacute;lulas productoras de insulina de las c&eacute;lulas. En modelos animales de T1DM, se ha demostrado que la administraci&oacute;n sist&eacute;mica de c&eacute;lulas stromal mesenquimales pluripotentes, que tambi&eacute;n se refiri&oacute; a las c&eacute;lulas madre mesenquimales (MSCs), da lugar a la regeneraci&oacute;n de los islotes pancre&aacute;ticos. Mecanismos que subyacen a este efecto son todav&iacute;a poco conocidos. Nuestros objetivos eran evaluar si donante MSCs a diferencian en c&eacute;lulas &beta; pancre&aacute;ticas y (b) modificar marcadores fisiopatol&oacute;gicos sist&eacute;micos y pancre&aacute;ticos de T1DM. Despu&eacute;s de la administraci&oacute;n intravenosa de 5 &times; 10 syngeneic MSCs, observamos que ratones con T1DM vuelto su hiperglucemia y no presentan ning&uacute;n donante-producidas por c&eacute;lulas productoras de insulina. En contraste, 7 y poste-trasplante de 65 d&iacute;as, MSCs fueron engrafted en los &oacute;rganos linfoides secundarios. Esto se correlaciona con una reducci&oacute;n sist&eacute;mica y local en la abundancia de c&eacute;lulas autoaggressive T junto con un aumento en las c&eacute;lulas T reguladoras. Adem&aacute;s, en el p&aacute;ncreas de ratones con T1DM tratados con MSCs, observamos un cambio de perfil de citoquina de proinflamatorias a antiinflamatorio. MSC trasplante no redujo la apoptosis de las c&eacute;lulas pancre&aacute;ticas pero recuper&oacute; la expresi&oacute;n local y aumenta los niveles circulantes de factor de crecimiento epid&eacute;rmico, un factor tr&oacute;fico pancre&aacute;tico. Por lo tanto, el efecto antidiab&eacute;tico de MSCs administrado por v&iacute;a intravenosa est&aacute; relacionada con su transdifferentiation potencial pero a su capacidad para restablecer el equilibrio entre las respuestas inmunol&oacute;gicas Th1 y Th2 junto con la modificaci&oacute;n del microambiente pancre&aacute;tico. Nuestros datos deben tenerse en cuenta al dise&ntilde;ar ensayos cl&iacute;nicos dirigidos a evaluar trasplante de MSC en pacientes con T1DM ya que la presencia de precursores end&oacute;genos parece ser cr&iacute;tica con el fin de restaurar el control de la glucemia.

El efecto antidiab&eacute;tico de c&eacute;lulas madre mesenquimales se relaciona con su transdifferentiation potencial pero su capacidad para restablecer el equilibrio Th1/Th2 y modificar el microambiente pancre&aacute;tico.

Article	Year
Targeting MEK/MAPK signal transduction module potentiates ATO-induced apoptosis in multiple myeloma cells through multiple signaling pathways. Blood\| PubMed ID: 18583568	2008
Intravenous administration of multipotent stromal cells prevents the onset of non-alcoholic steatohepatitis in obese mice with metabolic syndrome. Journal of hepatology\| PubMed ID: 21356258	2011
The antidiabetic effect of mesenchymal stem cells is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore Th1/Th2 balance and to modify the pancreatic microen... Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 22644660	2012

Micaela Ricca

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