a-simple-low-cost-assay-for-measuring-ambulation-mouse-models

A Simple and Low-cost Assay for Measuring Ambulation in Mouse Models of Muscular Dystrophy

Measuring functional outcomes in the treatment of muscular dystrophy is an essential aspect of preclinical testing. The assessment of voluntary ambulation ...

University of California

Wie alle S&auml;ugetier-Gewebe h&auml;ngt der Skelettmuskulatur Membranen-Verkehrs f&uuml;r die richtige Entwicklung und Hom&ouml;ostase. Diese Tatsache wird durch die Beobachtung unterstrichen, die verschiedene Krankheiten des Menschen von der Skelettmuskulatur durch Mutationen im Genprodukte von der Membran des Drogenhandels Maschinen verursacht werden. Eine Pr&uuml;fung der diese Krankheiten und die Proteine, die ihnen zugrunde liegen ist lehrreich, sowohl im Hinblick auf die Bestimmung der Pathogenese der Krankheit als auch die normalen Aspekte der Muskel Biologie reguliert durch Membranen-Verkehrs zu verstehen. Diesen Bericht unterstreicht unser gegenw&auml;rtige Verst&auml;ndnis der Menschenhandel Gene verantwortlich f&uuml;r menschliche Myopathien.

Membranen-Verkehrs und Muskel: Lehren aus menschlicher Erkrankungen.

Come tutti i tessuti dei mammiferi, muscolo scheletrico &egrave; dipendente dal traffico di membrana per il corretto sviluppo e omeostasi. Questo fatto &egrave; sottolineato dall&#39;osservazione che parecchie malattie umane del muscolo scheletrico sono causate da mutazioni in prodotti del gene del macchinario traffico di membrana. Un esame di queste malattie e le proteine che li sottendono &egrave; istruttivo, sia in termini di determinare la patogenesi della malattia e di comprendere gli aspetti normali della biologia muscolare regolato da traffico di membrana. Questa recensione mette in evidenza la nostra attuale comprensione dei geni responsabili di miopatie umane traffici.

Traffico di membrana e muscolo: lezioni dalla malattia umana.

&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x819C;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E;&#x819C;&#x8F38;&#x9001;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x691C;&#x8A0E;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x9762;&#x3067;&#x3068;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EC;&#x30F3; &#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x7B4B;&#x8089;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; ca++ &#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E1;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EC;&#x30F3; &#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x3068;&#x7B4B;&#x8089;: &#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6559;&#x8A13;&#x3002;

Comme tous les tissus des mammif&egrave;res, le muscle squelettique est tributaire de la trafic membranaire pour assurer le bon d&eacute;veloppement et l&#39;hom&eacute;ostasie. Ce fait est soulign&eacute; par l&#39;observation que plusieurs maladies humaines du muscle squelettique sont caus&eacute;es par des mutations dans les produits de g&egrave;ne de la machinerie de trafic membranaire. Un examen de ces maladies et les prot&eacute;ines qui les sous-tendent est instructif, tant en termes de d&eacute;terminer la pathogen&egrave;se de la maladie et de comprendre les aspects normaux de la biologie musculaire r&eacute;gul&eacute;e par le trafic membranaire. Cet examen met en &eacute;vidence notre compr&eacute;hension actuelle des g&egrave;nes responsables des myopathies humaines traite.

Trafic membranaire et muscle : le&ccedil;ons tir&eacute;es d&#39;une maladie humaine.

&#x50CF;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53CA;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x819C;&#x4EA4;&#x901A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x81F4;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x819C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x89C2;&#x5BDF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x6784;&#x6210;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8003;&#x8BD5;&#x662F;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x7406;&#x89E3;&#x6B63;&#x5E38;&#x808C;&#x8089;&#x751F;&#x7269;&#x819C;&#x4EA4;&#x901A;&#x89C4;&#x7BA1;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x3002;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#xFF0C;&#x8D1F;&#x8D23;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x808C;&#x7684;&#x8D29;&#x5356;&#x4EBA;&#x53E3;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

&#x819C;&#x4EA4;&#x901A;&#x548C;&#x808C;&#x8089;&#xFF1A; &#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7ECF;&#x9A8C;&#x6559;&#x8BAD;&#x3002;

Like all mammalian tissues, skeletal muscle is dependent on membrane traffic for proper development and homeostasis. This fact is underscored by the observation that several human diseases of the skeletal muscle are caused by mutations in gene products of the membrane trafficking machinery. An examination of these diseases and the proteins that underlie them is instructive both in terms of determining disease pathogenesis and of understanding the normal aspects of muscle biology regulated by membrane traffic. This review highlights our current understanding of the trafficking genes responsible for human myopathies.

Membrane traffic and muscle: lessons from human disease.

&#xBAA8;&#xB4E0; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC870;&#xC9C1; &#xCC98;&#xB7FC; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xB9C9; &#xD2B8;&#xB798;&#xD53D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488; &#xB9C9; &#xBC00;&#xB9E4; &#xAE30;&#xACC4;&#xC758; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC778;&#xAC04; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAD00;&#xCC30;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC870; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB418;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAC80;&#xC0AC;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1; pathogenesis &#xACB0;&#xC815; &#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0; &#xB9C9; &#xD2B8;&#xB798;&#xD53D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xADFC;&#xC721; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xC774;&#xD574;&#xC758; &#xC720;&#xC775;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; &#xBC00;&#xB9E4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xAC04; myopathies&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xD604;&#xC7AC; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C9; &#xD2B8;&#xB798;&#xD53D; &#xBC0F; &#xADFC;&#xC721;: &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC5C5;.

Como todos los tejidos mam&iacute;feros, m&uacute;sculo esquel&eacute;tico depende de tr&aacute;fico de membrana para el correcto desarrollo y homeostasis. Este hecho es subrayada por la observaci&oacute;n de que varias enfermedades humanas del m&uacute;sculo esquel&eacute;tico son causadas por mutaciones en los productos g&eacute;nicos de la maquinaria de tr&aacute;fico de membrana. El examen de estas enfermedades y las prote&iacute;nas que fundamentan es instructivo en cuanto a la determinaci&oacute;n de la patog&eacute;nesis de la enfermedad y de entender los aspectos normales de Biolog&iacute;a muscular regulada por tr&aacute;fico de membrana. Esta revisi&oacute;n destaca nuestra comprensi&oacute;n actual de los narcotraficantes genes responsables de miopat&iacute;as humanas.

Tr&aacute;fico de membrana y m&uacute;sculo: lecciones de enfermedad humana.

Myotubularin &#x662F;&#x7275;&#x8FDE; endosomal &#x8D29;&#x8FD0;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#x4F53;&#x5185;&#x8102;&#x8D28;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x3002;Myotubularin &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; myotubular &#x808C;&#x75C5;&#x3001; &#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x7684;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x808C;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;Myotubular &#x808C;&#x75C5;&#x662F;&#x6240;&#x8FF0;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x819C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x53D7;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x65E5;&#x76CA;&#x5217;&#x8868;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x63A8;&#x8FDB; myotubularin &#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8BA4;&#x8BC6;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x521B;&#x5EFA;&#x4E86;&#x4F7F;&#x7528; morpholino &#x53CD;&#x4E49;&#x6838;&#x9178;&#x6280;&#x672F;&#x7684; myotubular &#x808C;&#x75C5;&#x7684;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;Myotubularin &#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D;&#x4E0E;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x5DF2;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x4E86;&#x5176;&#x808C;&#x8089;&#x660E;&#x663E;&#x75C5;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#x53CA;&#x8FD0;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53D8;&#x5316;&#x5305;&#x62EC;&#x5F02;&#x5E38;&#x5F62;&#x72B6;&#x548C;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x7684;&#x539F;&#x5B50;&#x6838;&#x548C;&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4; hypotrophy&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x90FD;&#x7B26;&#x5408;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;myotubularin &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x89C4;&#x7BA1; PI3P &#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x4E0E; myotubularin &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F25;&#x8865;&#x635F;&#x5931;&#x7684; myotubularin&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x80BE;&#x7F51;&#x72B6;&#x7F51;&#x4E2D;&#x4ECE; myotubularin &#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C; morphants &#x808C;&#x8089;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5C06;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x66F4;&#x6539;&#x4E0E; T-&#x80BE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x4E2D; myotubular &#x808C;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x80BE;&#x6D3B;&#x68C0;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210; myotubular &#x6027;&#x808C;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x91C7;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6765;&#x53D1;&#x73B0; myotubularin &#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E;&#x6761;&#x4EF6; &#xFF08;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x52B1;&#x78C1;&#x6536;&#x7F29;&#x8054;&#x8F74;&#x5668;&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5F31;&#x70B9;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C; tubuloreticular &#x5F02;&#x5E38;&#x548C;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x5174;&#x594B;-&#x6536;&#x7F29;&#x5076;&#x8054;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5; myotubular &#x808C;&#x75C5;&#x51E0;&#x79CD;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6700;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x90A3;&#x4E9B;&#x7531;&#x4E8E;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x808C;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5177;&#x6709;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5DEE;&#x5F02;&#x5F88;&#x5927;&#x7684; pathomechanisms&#xFF0C;&#x5B9E;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x5176;&#x6839;&#x662F;&#x9499;&#x7A33;&#x6001;&#x5931;&#x8C03;&#x3002;

Myotubularin &#x529F;&#x80FD;&#x4E27;&#x5931;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B; myotubular &#x808C;&#x75C5; T &#x5C0F;&#x7BA1;&#x89E3;&#x4F53;&#x3002;

Myotubularin is a lipid phosphatase implicated in endosomal trafficking in vitro, but with an unknown function in vivo. Mutations in myotubularin cause myotubular myopathy, a devastating congenital myopathy with unclear pathogenesis and no current therapies. Myotubular myopathy was the first described of a growing list of conditions caused by mutations in proteins implicated in membrane trafficking. To advance the understanding of myotubularin function and disease pathogenesis, we have created a zebrafish model of myotubular myopathy using morpholino antisense technology. Zebrafish with reduced levels of myotubularin have significantly impaired motor function and obvious histopathologic changes in their muscle. These changes include abnormally shaped and positioned nuclei and myofiber hypotrophy. These findings are consistent with those observed in the human disease. We demonstrate for the first time that myotubularin functions to regulate PI3P levels in a vertebrate in vivo, and that homologous myotubularin-related proteins can functionally compensate for the loss of myotubularin. Finally, we identify abnormalities in the tubulo-reticular network in muscle from myotubularin zebrafish morphants and correlate these changes with abnormalities in T-tubule organization in biopsies from patients with myotubular myopathy. In all, we have generated a new model of myotubular myopathy and employed this model to uncover a novel function for myotubularin and a new pathomechanism for the human disease that may explain the weakness associated with the condition (defective excitation-contraction coupling). In addition, our findings of tubuloreticular abnormalities and defective excitation-contraction coupling mechanistically link myotubular myopathy with several other inherited muscle diseases, most notably those due to ryanodine receptor mutations. Based on our findings, we speculate that congenital myopathies, usually considered entities with similar clinical features but very disparate pathomechanisms, may at their root be disorders of calcium homeostasis.

Loss of myotubularin function results in T-tubule disorganization in zebrafish and human myotubular myopathy.

Myotubularine est une phosphatase de lipides impliqu&eacute;e dans les endosomes traite in vitro, mais avec une fonction inconnue in vivo. Mutations de la myotubularine causent on myopathie, une myopathie cong&eacute;nitale d&eacute;vastateur avec pathogen&egrave;se incertaine et aucun traitements actuels. Myopathie on a &eacute;t&eacute; le premier d&eacute;crit une liste croissante d&#39;affections caus&eacute;es par des mutations dans les prot&eacute;ines impliqu&eacute;es dans le trafic de membrane. Pour faire progresser la compr&eacute;hension de la pathogen&egrave;se de la maladie et de la fonction myotubularine, nous avons cr&eacute;&eacute; un mod&egrave;le de poisson-z&egrave;bre de myopathie on utilisant la technologie antisens morpholino. Poisson z&egrave;bre avec des niveaux r&eacute;duits de la myotubularine ont une d&eacute;ficience significativement la fonction motrice et changements histopathologiques &eacute;vidents dans leurs muscles. Ces changements comprennent des noyaux anormalement en forme et positionn&eacute;s et hypotrophie myofibrillaire. Ces r&eacute;sultats concordent avec ceux observ&eacute;s dans la maladie humaine. Nous montrons pour la premi&egrave;re fois que les fonctions myotubularine &agrave; r&eacute;guler les niveaux de PI3P chez un vert&eacute;br&eacute; in vivo, et que des prot&eacute;ines homologues myotubularine li&eacute;es fonctionnellement peuvent compenser la perte de la myotubularine. Enfin, identifier les anomalies du r&eacute;seau tubulo-r&eacute;ticulaires dans les muscles de la myotubularine zebrafish morphants et corr&eacute;ler ces changements avec des anomalies dans l&#39;Organisation des tubules T dans les biopsies de patients atteints de myopathie d&#39;on. Au total, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; un nouveau mod&egrave;le de myopathie on et utilis&eacute; ce mod&egrave;le pour d&eacute;couvrir une nouvelle fonction de myotubularine et un nouveau globalement pour la maladie humaine qui peut expliquer la faiblesse associ&eacute;e &agrave; la condition (couplage excitation-contraction d&eacute;fectueux). En outre, nos r&eacute;sultats d&#39;anomalies tubuloreticular et d&eacute;fectueuse excitation-contraction de couplage m&eacute;canique link on myopathie avec plusieurs autres maladies musculaires h&eacute;r&eacute;ditaires, notamment ceux dus &agrave; des mutations de r&eacute;cepteurs de ryanodine. D&#39;apr&egrave;s nos constatations, nous supposons que les myopathies cong&eacute;nitales, g&eacute;n&eacute;ralement consid&eacute;r&eacute;s comme des entit&eacute;s avec des signes cliniques similaires mais pathom&eacute;canismes tr&egrave;s disparates, peut-&ecirc;tre &agrave; leur origine des troubles de l&#39;hom&eacute;ostasie du calcium.

Perte de fonction myotubularine se traduit par la d&eacute;sorganisation des tubules T au poisson-z&egrave;bre et myopathie humaine on.

Myotubularin ist ein Lipid-Phosphatase, verwickelt in Endosomen Menschenhandel in-vitro-, sondern mit einer unbekannten Funktion in-vivo. Mutationen im Myotubularin verursachen myotubul&auml;ren Myopathie, eine verheerende Kongenitale Myopathie mit unklaren Pathogenese und keine aktuellen Therapien. Myotubul&auml;ren Myopathie erstmals beschrieben von einer wachsenden Liste von Bedingungen verursacht durch Mutationen in Proteine Membranen in Verbindung gebracht. Um das Verst&auml;ndnis der Myotubularin-Funktion und Krankheit-Pathogenese zu erreichen, haben wir ein Zebrafisch-Modell der myotubul&auml;ren Myopathie mit Morpholino antisense-Technologie erstellt. Zebrafish mit reduzierten Myotubularin haben erheblich beeintr&auml;chtigt, Motorik und offensichtliche histopathologische Ver&auml;nderungen in ihren Muskeln. Diese &Auml;nderungen umfassen abnorm geformte und positionierte Zellkerne und Myofiber Hypotrophy. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der menschlichen Erkrankungen beobachtet. Wir zeigen, denn das erste Mal, Myotubularin Funktionen, PI3P Ebenen in ein in-vivo Wirbeltier zu regulieren, und Homologe Myotubularin-&auml;hnliche Proteine k&ouml;nnen funktionell f&uuml;r den Verlust der Myotubularin kompensieren. Endlich, wir erkennen Anomalien im Tubulo-Retikul&auml;re Netzwerk im Muskel aus Myotubularin Zebrafish Morphants und korrelieren diese &Auml;nderungen mit Anomalien in T-R&ouml;hrchens Organisation in Biopsien von Patienten mit myotubul&auml;ren Myopathie. Alles in allem haben wir ein neues Modell der myotubul&auml;ren Myopathie und dieses Modell aufzudecken, eine neuartige Funktion f&uuml;r Myotubularin und eine neue Pathomechanism f&uuml;r die menschliche Krankheit, die die Schw&auml;che, verbunden mit der Bedingung (fehlerhafte Erregung-Kontraktion Kopplung) erkl&auml;ren kann. Dar&uuml;ber hinaus verkn&uuml;pfen unsere Einsch&auml;tzungen der Tubuloreticular Anomalien und defekte Erregung-Kontraktion mechanistisch Kupplung myotubul&auml;ren Myopathie mit mehreren anderen geerbten Muskelerkrankungen, vor allem diejenigen durch Ryanodin-Rezeptor-Mutationen. Aufgrund unserer Erkenntnisse, spekulieren wir, dass kongenitale Myopathien, in der Regel als Entit&auml;ten mit &auml;hnlichen klinischen Merkmale aber sehr unterschiedliche Pathomechanismen, an ihrer Wurzel St&ouml;rungen des Kalzium-Hom&ouml;ostase gelten.

Myotubularin Funktionsverlust f&uuml;hrt T-R&ouml;hrchens Desorganisation in Zebrafisch und menschlichen myotubul&auml;ren Myopathie.

Miotubularina &egrave; una fosfatasi lipidica implicata nel traffico in vitro endosomal, ma con una funzione sconosciuta in vivo. Le mutazioni di miotubularina causano myopathy myotubular, devastante miopatia congenita con patogenesi poco chiara e non terapie attuali. Myopathy myotubular fu il primo descritto un crescente elenco di condizioni causate da mutazioni in proteine implicate nel traffico di membrana. Per far avanzare la comprensione della patogenesi di funzione e malattia miotubularina, abbiamo creato un modello di zebrafish di myopathy myotubular utilizzando la tecnologia antisense oligonucleotides. Zebrafish con livelli ridotti di miotubularina hanno significativamente alterata funzione motoria e modifiche evidenti istopatologica nei loro muscoli. Questi cambiamenti comprendono nuclei anormalmente sagomati e posizionati e ipotrofia myofiber. Questi risultati sono coerenti con quelli osservati nella malattia umana. Dimostriamo per la prima volta che miotubularina funzioni per regolare i livelli di PI3P in un vertebrato in vivo, e che proteine omologhe miotubularina correlati funzionalmente possono compensare la perdita di miotubularina. Infine, noi identificare anomalie nella rete tubulo-reticolare nel muscolo da miotubularina zebrafish morphants e correlare queste modifiche con anomalie nell&#39;organizzazione T-tubulo in biopsie di pazienti con miopatia myotubular. In tutto, abbiamo generato un nuovo modello di myopathy myotubular e impiegato questo modello per scoprire una funzione romanzo per miotubularina e un nuovo pathogener per la malattia umana che pu&ograve; spiegare la debolezza associata con la condizione (accoppiamento eccitazione-contrazione difettoso). Inoltre, i nostri risultati delle anomalie di tubuloreticular e di eccitazione-contrazione difettoso accoppiamento meccanicistico link myopathy myotubular con diverse altre malattie muscolari ereditarie, in particolare quelle dovute a mutazioni del recettore rianodinico. Abbiamo basato sui nostri risultati, ipotizzano che le miopatie congenite, solitamente considerati entit&agrave; con caratteristiche cliniche simili ma molto disparate Pathomechanismen, possono, alla loro radice, essere disturbi dell&#39;omeostasi del calcio.

Perdita della funzione miotubularina risultati in disorganizzazione T-tubulo in zebrafish e myopathy myotubular umana.

Myotubularin &#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E; in vitro &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x304C; in vivo &#x3067;&#x4E0D;&#x660E;&#x306A;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x8102;&#x8CEA;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Myotubularin &#x306E;&#x5909;&#x7570; myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;&#x3001;&#x58CA;&#x6EC5;&#x7684;&#x306A;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x4E0D;&#x900F;&#x660E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3067;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;Myotubular &#x7B4B;&#x819C;&#x306E;&#x4E0D;&#x6B63;&#x53D6;&#x5F15;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x8AAC;&#x660E;&#x6700;&#x521D;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Myotubularin &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x9032;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x3001;morpholino antisense &#x6280;&#x8853;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;&#x306E;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x904B;&#x52D5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x7B4B;&#x306E;&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3068; myotubularin &#x306E;&#x6E1B;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x5F62;&#x72B6;&#x3068;&#x914D;&#x7F6E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6838;&#x3068;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E; hypotrophy &#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x3081;&#x3066; PI3P &#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3001;myotubularin &#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x76F8;&#x540C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x95A2;&#x9023;&#x306E; myotubularin &#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; myotubularin &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x88DC;&#x511F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; myotubularin &#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5; morphants &#x304B;&#x3089;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x30DD;&#x30D4;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x7DB2;&#x72B6;&#x306E;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x7570;&#x5E38; myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x691C;&#x3067; T-&#x7D30;&#x7BA1;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x3001;myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;myotubularin &#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x6761;&#x4EF6; (&#x6B20;&#x9665;&#x8208;&#x596E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x9023;&#x95A2;) &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x306E;&#x5F31;&#x70B9;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x75C5;&#x614B;&#x306F;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306E; tubuloreticular &#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x6A5F;&#x68B0;&#x8AD6;&#x7684;&#x7D50;&#x5408;&#x6B20;&#x9665;&#x52B1;&#x8D77;&#x53CE;&#x7E2E; myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7B4B;&#x8089;&#x75C5;&#x6C17;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F53;&#x793E;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x614B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3001;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x306E; ca++ &#x6839;&#x3067;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Myotubularin &#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x306F;&#x3001;T-&#x7D30;&#x7BA1;&#x89E3;&#x4F53;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8; myotubular &#x30DF;&#x30AA;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Myotubularin&#xC740; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; endosomal &#xCCB4; &#xC678;, &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;. Myotubularin&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; myotubular myopathy, &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xD55C; &#xBCD1; &#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; myopathy &#xBC0F; &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xC9C0;. Myotubular myopathy &#xCC98;&#xC74C; &#xC131;&#xC7A5; &#xB9C9; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xAC74; &#xBAA9;&#xB85D;&#xC758; &#xC124;&#xBA85; &#xC774;&#xB2E4;. Myotubularin &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; pathogenesis&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC804;&#xC5D0; morpholino &#xC13C;&#xC2A4; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; myotubular myopathy zebrafish &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Myotubularin&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; Zebrafish &#xBAA8;&#xD130; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xBD84;&#xBA85; &#xD55C; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xBCC0;&#xD654; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xADFC;&#xC721; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBAA8;&#xC591; &#xBC0F; &#xC704;&#xCE58;&#xAC00; &#xC9C0;&#xC815; &#xB41C; &#xD575; myofiber hypotrophy &#xB4F1;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC99;&#xCD94;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; PI3P &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; myotubularin &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xCC98;&#xC74C; &#xD558; &#xACE0; &#xB3D9;&#xC885; myotubularin &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; myotubularin&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC218; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; myotubularin zebrafish morphants&#xC5D0;&#xC11C; &#xADFC;&#xC721;&#xC5D0; tubulo &#xB9DD;&#xC0C1; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB0B4;&#xC6A9;&#xC744; myotubular myopathy &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; biopsies&#xC5D0; T &#xAD00; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD00;. &#xBAA8;&#xB450; &#xC788;&#xC74C;, &#xC6B0;&#xB9AC; myotubular myopathy&#xC758; &#xC0C8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; myotubularin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC870;&#xAC74; (&#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC5EC;&#xAE30; &#xC218;&#xCD95; &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1;)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC57D;&#xC810;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; pathomechanism&#xC774;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; tubuloreticular &#xC774;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC5EC;&#xAE30; &#xC218;&#xCD95; mechanistically &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xADFC;&#xC721; &#xC9C8;&#xD658;, &#xD2B9;&#xD788; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xD574; &#xADF8;&#xC640; myotubular myopathy &#xC5F0;&#xACB0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC774;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; pathomechanisms &#xC5D4;&#xD130;&#xD2F0;&#xB97C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xD558;&#xB294; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; myopathies &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB8E8;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCE7C;&#xC298; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xCD94;&#xCE21; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

Myotubularin &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; zebrafish&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; myotubular myopathy T &#xAD00; &#xD574;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;.

Myotubularin es una fosfatasa de l&iacute;pidos implicada en endosomal tr&aacute;fico in vitro, pero con una funci&oacute;n desconocida en vivo. Mutaciones en myotubularin causa miopat&iacute;a miotubular, una miopat&iacute;a cong&eacute;nita devastadora con patogenesia confusa y no las terapias actuales. Miopat&iacute;a miotubular fue el primero que describe de una creciente lista de condiciones causadas por mutaciones en prote&iacute;nas implicadas en el tr&aacute;fico de membrana. Para avanzar en la comprensi&oacute;n de la patogenesia de funci&oacute;n y enfermedad de myotubularin, hemos creado un modelo de pez cebra de miopat&iacute;a miotubular usando tecnolog&iacute;a antisentido Morfolino. Pez cebra con niveles reducidos de myotubularin han deteriorado significativamente la funci&oacute;n motora y evidentes cambios histopatol&oacute;gicos en su m&uacute;sculo. Estos cambios incluyen n&uacute;cleos anormalmente en forma y posici&oacute;n y myofiber hipotrofia. Estos resultados concuerdan con los observados en la enfermedad humana. Demostramos por primera vez que funciona myotubularin a regular los niveles de PI3P en un vertebrado en vivo, y prote&iacute;nas hom&oacute;logas myotubularin relacionadas funcionalmente pueden compensar la p&eacute;rdida de myotubularin. Finalmente, identificar anomal&iacute;as en la red tubulo-reticular en m&uacute;sculo de myotubularin pez cebra morphants y estos cambios se correlacionan con alteraciones en la organizaci&oacute;n del t&uacute;bulo T en biopsias de pacientes con miopat&iacute;a miotubular. En total, hemos generado un nuevo modelo de miopat&iacute;a miotubular y empleado de este modelo para descubrir una nueva funci&oacute;n para myotubularin y un nuevo pathomechanism para la enfermedad humana que puede explicar la debilidad asociada a la condici&oacute;n (acoplamiento excitaci&oacute;n-contracci&oacute;n defectuoso). Adem&aacute;s, nuestros resultados de anomal&iacute;as tubuloreticulares y defectuoso excitaci&oacute;n-contracci&oacute;n acoplamiento mec&aacute;nico enlazan miopat&iacute;a miotubular con algunas otras enfermedades hereditarias muscular, destacan los debido a las mutaciones del receptor de rianodina. Basado en nuestras conclusiones, especulamos que miopat&iacute;as cong&eacute;nitas, generalmente considerados entidades con caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas similares pero pathomechanisms muy dispares, pueden ser en su ra&iacute;z trastornos de la homeostasis del calcio.

P&eacute;rdida de la funci&oacute;n de myotubularin produce desorganizaci&oacute;n del t&uacute;bulo T en pez cebra y miopat&iacute;a miotubular humana.

&#x808C;&#x9187; (Pi) &#x662F;&#x4E00;&#x7EC4;&#x7684;&#x4F4E;&#x4E30;&#x5EA6;&#x78F7;&#x8102;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x548C;&#x819C;&#x4EA4;&#x901A;&#x63A7;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6709;&#x786E;&#x51FF;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x79C1;&#x6821;&#x4E5F;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;Pi &#x88AB;&#x6539;&#x6027;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;&#x4ECE;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x6700;&#x8FD1;&#x4E00;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4ECE; myotubularin PI &#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (MTMR) &#x5BB6;&#x65CF;&#xFF0C;myotubularin (MTM1) &#x548C; MTMR14&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x90A3;&#x53CC;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F; MTM1 &#x548C; MTMR14 &#x5BFC;&#x81F4;&#x610F;&#x5916;&#x4E25;&#x91CD;&#x53D1;&#x5C55;&#x7535;&#x673A;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x4ECB;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x81F3;&#x5C11;&#x5728;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x81EA;&#x566C;&#x6CE1;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x4FBF;&#x662F; LC3-II &#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86; myotubularins&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x7279;&#x5B9A; MTMR14&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

&#x89D2;&#x8272; MTMR14 &#x5728;&#x81EA;&#x566C;&#x548C;&#x808C;&#x8089;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

Phosphoinositides (PIs) are a group of low-abundance phospholipids that play a critical role in the control of organelle and membrane traffic. There is strong evidence that specific PIs are also important for the regulation of autophagy. PIs are modified by a complex network of lipid kinases and phosphatases. A recent study from our laboratory focused on two PI phosphatases from the myotubularin related protein (MTMR) family, myotubularin (MTM1) and MTMR14. Using zebrafish as a model system, we found that dual knockdown of MTM1 and MTMR14 leads to an unexpectedly severe developmental motor phenotype. We found that this severe phenotype was mediated, at least in part, by dysregulation of autophagy, as demonstrated by the accumulation of autophagic vacuoles and increased levels of LC3-II. Our study provides the first in vivo evidence for a role of myotubularins, and in particular MTMR14, in the regulation of autophagy.

The role of MTMR14 in autophagy and in muscle disease.

Phosphoinositides (PIs) sont un groupe de faible abondance phospholipides qui jouent un r&ocirc;le essentiel dans le contr&ocirc;le du trafic d&#39;organites et de membrane. Il y a des preuves solides que PIs sp&eacute;cifiques sont &eacute;galement importantes pour la r&eacute;gulation de l&#39;autophagie. PIs sont modifi&eacute;es par un r&eacute;seau complexe de lipides kinases et phosphatases. Une &eacute;tude r&eacute;cente de notre laboratoire se concentre sur deux phosphatases PI de la myotubularine associ&eacute;s myotubularine familiale, prot&eacute;ine (MTMR) (MTM1) et MTMR14. &Agrave; l&#39;aide de poisson-z&egrave;bre comme syst&egrave;me mod&egrave;le, nous avons trouv&eacute; cette pr&eacute;cipitation double de MTM1 et MTMR14 m&egrave;ne &agrave; un ph&eacute;notype inopin&eacute;ment s&eacute;v&egrave;re de moteur du d&eacute;veloppement. Nous avons constat&eacute; que ce ph&eacute;notype s&eacute;v&egrave;re a &eacute;t&eacute; v&eacute;hicul&eacute;, au moins en partie, par le d&eacute;r&egrave;glement de l&#39;autophagie, tel que d&eacute;montr&eacute; par l&#39;accumulation de vacuoles autophagiques et des niveaux accrus de LC3-II. Notre &eacute;tude fournit la premi&egrave;re preuve in vivo pour un r&ocirc;le de myotubularins et en particulier MTMR14, dans la r&eacute;gulation de l&#39;autophagie.

Le r&ocirc;le de MTMR14 dans l&#39;autophagie et dans la maladie de muscle.

Phosphoinositides (PIs) sind eine Gruppe von niedrig-F&uuml;lle Phospholipide, die eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Organell und Membrane Traffic zu spielen. Es gibt deutliche Hinweise, dass bestimmte PIs auch wichtig f&uuml;r die Regulierung der Autophagy in Verbindung sind. PIs sind durch ein komplexes Netzwerk von Lipid-Kinasen und Phosphatasen ge&auml;ndert. Eine aktuelle Studie von unserem Labor konzentrierte sich auf zwei PI-Phosphatasen aus der Myotubularin im Zusammenhang mit Protein (MTMR) Familie, Myotubularin (MTM1) und MTMR14. Mit Zebrafish als Modellsystem, fanden wir, dass dual Niederschlag von MTM1 und MTMR14 f&uuml;hrt zu einer unerwartet schweren Entwicklungsst&ouml;rungen motor Ph&auml;notyp. Wir fanden, dass diese schweren Ph&auml;notyp, zumindest teilweise, durch Dysregulation von Autophagy, vermittelt wurde, wie durch die Anh&auml;ufung von autophagic Vakuolen und umfassendere LC3-II. Unsere Studie liefert den ersten in-vivo Beweis f&uuml;r eine Rolle der Myotubularins und in bestimmten MTMR14, bei der Regulierung der Autophagy in Verbindung.

Die Rolle des MTMR14 in Autophagy und Muskelerkrankung.

Phosphoinositides (PIs) sono un gruppo di fosfolipidi basso-abbondanza che gioca un ruolo fondamentale nel controllo del traffico dell&#39;organello e membrana. C&#39;&egrave; forte evidenza che PIs specifici sono anche importanti per la regolazione di autophagy. PIs vengono modificati da una complessa rete di lipidi chinasi e fosfatasi. Un recente studio condotto dal nostro laboratorio incentrato su due fosfatasi PI dalla miotubularina related protein (MTMR) famiglia, miotubularina (MTM1) e MTMR14. Utilizzando zebrafish come un modello del sistema, abbiamo trovato che dual atterramento di MTM1 e MTMR14 conduce ad un fenotipo di motore dello sviluppo inaspettatamente grave. Abbiamo trovato che questo fenotipo grave fu mediato, almeno in parte, da disregolazione del autophagy, come dimostrato dall&#39;accumulo di vacuoli autophagic e aumento dei livelli di LC3-II. Il nostro studio fornisce la prima prova in vivo per un ruolo di myotubularins e in particolare MTMR14, nel regolamento di autophagy.

Il ruolo di MTMR14 in autophagy e nella malattia del muscolo.

&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;&#x30EA;&#x30F3;&#x8102;&#x8CEA; (Pi)&#x3001;&#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30CD;&#x30E9;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x819C;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x4F4E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x8102;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; Pi &#x307E;&#x305F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x5F37;&#x3044;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PIs &#x8102;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x306B; 2 PI &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F; myotubularin &#x304B;&#x3089;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (MTMR) &#x5BB6;&#x65CF;&#x3001;myotubularin &#xFF08;MTM1&#xFF09; &#x3068; MTMR14&#x3002;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30C7;&#x30E5;&#x30A2;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;&#x7A81;&#x7136;&#x91CD;&#x5EA6;&#x767A;&#x9054;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B; MTM1 &#x3068; MTMR14 &#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;, &#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x3066; autophagic &#x6DB2;&#x80DE;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068; LC3 II &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E; myotubularins&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3067;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; MTMR14 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MTMR14 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x3002;

Phosphoinositides (PIs)&#xB294; &#xB0AE;&#xC740; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC778;&#xC9C0;&#xC9C8; &#xD2B8;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xB9C9; &#xD2B8;&#xB798;&#xD53D; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xD2B9;&#xC815; PIs autophagy&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. PIs &#xC9C0;&#xC9C8; kinases&#xC640; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD98; PI&#xC758; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xB294; myotubularin&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (MTMR) &#xAC00;&#xC871;, myotubularin (MTM1) &#xBC0F; MTMR14. Zebrafish &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBAA8;&#xD130; &#xD615;&#xC5D0; MTM1 &#xBC0F; MTMR14 &#xB9AC;&#xB4DC;&#xC758; &#xB4C0;&#xC5BC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xADF8;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC774;&#xB294; &#xC911;&#xC7AC;, &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; &#xD30C;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy, dysregulation autophagic vacuoles &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; LC3 II&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC774; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xB41C;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; autophagy&#xC758; &#xADDC;&#xCE59;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; MTMR14 &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; myotubularins&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5ED;&#xD560; mtmr14&#xC758; autophagy&#xC640; &#xADFC;&#xC721; &#xC9C8;&#xD658;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Fosfoinos&iacute;tidos (PIs) son un grupo de fosfol&iacute;pidos de baja-abundancia que juegan un papel cr&iacute;tico en el control del tr&aacute;fico de organelas y membrana. Hay pruebas s&oacute;lidas que PIs espec&iacute;ficos tambi&eacute;n son importantes para la regulaci&oacute;n de la autofagia. PIs son modificados por una red compleja de l&iacute;pidos quinasas y fosfatasas. Un estudio reciente de nuestro laboratorio se centr&oacute; en dos fosfatasas de PI de la myotubularin relacionados con prote&iacute;na (MTMR) familia, myotubularin (MTM1) y MTMR14. Utilizando el pez cebra como modelo, encontramos esa ca&iacute;da doble de MTM1 y MTMR14 conduce a un fenotipo inesperadamente severo de motor del desarrollo. Encontramos que este fenotipo severo fue mediada, al menos en parte, por la desregulaci&oacute;n de la autofagia, seg&uacute;n lo demostrado por la acumulaci&oacute;n de vacuolas autof&aacute;gicas y niveles elevados de LC3-II. Nuestro estudio proporciona la primera evidencia en vivo para un papel de myotubularins y en particular MTMR14, en la regulaci&oacute;n de la autofagia.

El papel del MTMR14 en la autofagia y en enfermedades musculares.

Bill Greenough's work provides a framework for thinking about synaptogenesis not only as a key step in the initial wiring of neural systems according to a species typical plan (i.e., experience-expectant development), but also as a mechanism for storing information based an individual's unique experience over its lifetime (i.e., experience-dependent plasticity). Analysis of synaptic development in vitro brings a new opportunity to test the limits of expectant-expectant development at the level of the individual neuron. We analyzed dendritic growth, synapse formation, and the development of specialized cytoplasmic microdomains during development in cultured hippocampal neurons, to determine if the timing of each of these events is correlated. Taken together, the findings reported here support the hypotheses that (1) dendritic development is rate limiting in synapse formation and (2) synaptic circuits are assembled in a step-wise fashion consistent with a stage-specific shift from genomically pre-programmed to activity-dependent mechanisms.

Synapses on demand require dendrites at the ready: how defining stages of dendritic development in vitro could inform studies of behaviorally driven information storage in the brain.

Miopatia congenita &egrave; un concetto Filipek di reperti istopatologici caratteristici su biopsia muscolare in un paziente con debolezza ad esordio precoce. Tre principali categorie sono riconosciute all&#39;interno della classiche miopatie congenite: nemaline myopathy, miopatia del core e Miopatia centronucleare. Recenti prove di sovrapposizione di caratteristiche cliniche e istologiche tra le forme classiche e le loro diverse entit&agrave; genetica suggeriscono che ci possono essere Pathomechanismen condivisa tra le miopatie congenite. Modelli animali, soprattutto il mouse e zebrafish, sono stati particolarmente utile nel chiarire tali Pathomechanismen associati con le miopatie congenite e fornire modelli in cui possono essere studiate terapie future.

Le miopatie congenite: un aggiornamento.

Congenital myopathy is a clinicopathological concept of characteristic histopathological findings on muscle biopsy in a patient with early-onset weakness. Three main categories are recognized within the classical congenital myopathies: nemaline myopathy, core myopathy, and centronuclear myopathy. Recent evidence of overlapping clinical and histological features between the classical forms and their different genetic entities suggests that there may be shared pathomechanisms between the congenital myopathies. Animal models, especially mouse and zebrafish, have been especially helpful in elucidating such pathomechanisms associated with the congenital myopathies and provide models in which future therapies can be investigated.

Congenital myopathies: an update.

Myopathie cong&eacute;nitale est un concept anatomopathologiques des observations histopathologiques caract&eacute;ristiques sur la biopsie musculaire chez un patient pr&eacute;sentant une faiblesse pr&eacute;coce. Trois cat&eacute;gories principales sont reconnus dans les myopathies cong&eacute;nitales classiques : nemaline myopathy, myopathie de noyau et centronuclear myopathy. Des preuves r&eacute;centes de chevauchement des caract&eacute;ristiques cliniques et histologiques entre les formes classiques et leurs diff&eacute;rentes entit&eacute;s g&eacute;n&eacute;tiques sugg&egrave;rent qu&#39;il peut y avoir des pathom&eacute;canismes partag&eacute;es entre les myopathies cong&eacute;nitales. Des mod&egrave;les animaux, en particulier la souris et chez le poisson z&egrave;bre, ont &eacute;t&eacute; particuli&egrave;rement utiles pour &eacute;lucider ces pathom&eacute;canismes associ&eacute; les myopathies cong&eacute;nitales et servir de mod&egrave;les dans lequel les futures th&eacute;rapies peuvent &ecirc;tre &eacute;tudi&eacute;es.

Myopathies cong&eacute;nitales : une mise &agrave; jour.

Dynamin-2-related centronuclear myopathy (DNM2-CNM) is a clinically heterogeneous muscle disorder characterized by muscle weakness and centralized nuclei on biopsy. There is little known about the muscle dysfunction underlying this disorder, and there are currently no treatments. In this study, we establish a novel zebrafish model for DNM2-CNM by transiently overexpressing a mutant version of DNM2 (DNM2-S619L) during development. We show that overexpression of DNM2-S619L leads to pathological changes in muscle and a severe motor phenotype. We further demonstrate that the muscle weakness seen in these animals can be significantly alleviated by treatment with an acetylcholinesterase inhibitor. Based on these results, we reviewed the clinical history of five patients with two different DNM2-CNM mutations (S619L and E368K) and found electrophysiological evidence of abnormal neuromuscular transmission in two of the individuals. All five patients showed improved muscle strength and motor function, and/or reduced fatigability following acetylcholinesterase inhibitor treatment. Together, our results suggest that deficits at the neuromuscular junction may play an important role in the pathogenesis of DNM2-CNM and that treatments targeting this dysfunction can provide an effective therapy for patients with this disorder.

Neuromuscular junction abnormalities in DNM2-related centronuclear myopathy.

Dynamine-2-related centronuclear myopathy (DNM2-CNM) est un trouble musculaire cliniquement h&eacute;t&eacute;rog&egrave;ne caract&eacute;ris&eacute; par une faiblesse musculaire et des noyaux centralis&eacute;s sur biopsie. Il est peu d&#39;information sur la dysfonction musculaire qui sous-tendent ce trouble, et il n&#39;existe actuellement aucun traitement. Dans cette &eacute;tude, nous &eacute;tablissons un mod&egrave;le zebrafish roman pour DNM2-CNM par transitoirement surexprimant une version mutante de DNM2 (DNM2-S619L) au cours du d&eacute;veloppement. Nous montrons que la surexpression de DNM2-S619L conduit &agrave; des changements pathologiques dans les muscles et un ph&eacute;notype s&eacute;v&egrave;re du moteur. Par ailleurs, nous d&eacute;montrent que la faiblesse de muscle vue chez ces animaux peut &ecirc;tre consid&eacute;rablement att&eacute;nu&eacute;e par un traitement avec un inhibiteur de l&#39;ac&eacute;tylcholinest&eacute;rase. Selon ces r&eacute;sultats, nous fait l&#39;historique clinique de cinq patients avec deux mutations DNM2-CNM diff&eacute;rentes (S619L et E368K) et constat&eacute; &eacute;lectrophysiologique anormale transmission neuromusculaire dans deux des individus. Les cinq patients a montr&eacute; la force musculaire am&eacute;lior&eacute;e et des fonctions motrices et/ou r&eacute;duit la fatigabilit&eacute; apr&egrave;s un traitement inhibiteur de l&#39;ac&eacute;tylcholinest&eacute;rase. Ensemble, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les d&eacute;ficits &agrave; la jonction neuromusculaire peuvent jouer un r&ocirc;le important dans la pathogen&egrave;se des CNM-DNM2, et que les traitements ciblant cette dysfonction peuvent fournir une th&eacute;rapie efficace pour les patients atteints de ce trouble.

Anomalies de la jonction neuromusculaire dans DNM2 li&eacute;s centronuclear myopathy.

Miopatia centronucleare Dynamin-2-correlati (DNM2-CNM) &egrave; un disturbo muscolare clinicamente eterogenea caratterizzato da debolezza muscolare e nuclei centralizzati su biopsia. C&#39;&egrave; poco si sa circa la disfunzione muscolo sottostante questo disturbo, e ci sono attualmente trattamenti. In questo studio, stabiliamo un modello zebrafish romanzo per DNM2-CNM da transitoriamente con sovraesprimono relativa una versione mutante del DNM2 (DNM2-S619L) durante lo sviluppo. Mostriamo che sovraespressione di DNM2-S619L porta a cambiamenti patologici in muscolo e un fenotipo grave del motore. Noi dimostrare ulteriormente che la debolezza di muscolo vista in questi animali pu&ograve; essere significativamente alleviata da un trattamento con un inibitore dell&#39;acetilcolinesterasi. Basato su questi risultati, abbiamo esaminato la storia clinica di cinque pazienti con due differenti mutazioni DNM2-CNM (S619L ed E368K) e ha trovato evidenza elettrofisiologica di anomala trasmissione neuromuscolare in due degli individui. Tutti e cinque i pazienti hanno mostrato la forza muscolare migliorata e la funzione motoria e/o ridotto affaticamento dopo il trattamento inibitore dell&#39;acetilcolinesterasi. Insieme, i nostri risultati suggeriscono che deficit alla giunzione neuromuscolare pu&ograve; svolgere un ruolo importante nella patogenesi della DNM2-CNM e che trattamenti targeting questa disfunzione &egrave; in grado di fornire un&#39;efficace terapia per i pazienti con questo disturbo.

Anomalie della giunzione neuromuscolare in Miopatia centronucleare DNM2-correlati.

Dynamin-2 (DNM2) is a large GTPase involved in clathrin-mediated endocytosis and related trafficking pathways. Mutations in human DNM2 cause two distinct neuromuscular disorders: centronuclear myopathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Zebrafish have been shown to be an excellent animal model for many neurologic disorders, and this system has the potential to inform our understanding of DNM2-related disease. Currently, little is known about the endogenous zebrafish orthologs to human DNM2. In this study, we characterize two zebrafish dynamin-2 genes, dnm2 and dnm2-like. Both orthologs are structurally similar to human DNM2 at the gene and protein levels. They are expressed throughout early development and in all adult tissues examined. Knockdown of dnm2 and dnm2-like gene products resulted in extensive morphological abnormalities during development, and expression of human DNM2 RNA rescued these phenotypes. Our findings suggest that dnm2 and dnm2-like are orthologs to human DNM2, and that they are required for normal zebrafish development.

Two dynamin-2 genes are required for normal zebrafish development.

Dynamine-2 (DNM2) est une GTPase grande impliqu&eacute;s dans l&#39;endocytose clathrine et associ&eacute;s &agrave; des voies de trafic. Mutations de DNM2 humaine causent deux troubles neuromusculaires distinctes : centronuclear myopathy et maladie de Charcot-Marie-Tooth. Poisson z&egrave;bre montrent un excellent mod&egrave;le animal de nombreux troubles neurologiques, et ce syst&egrave;me a la possibilit&eacute; d&#39;informer notre compr&eacute;hension des maladies li&eacute;es au DNM2. Actuellement, on conna&icirc;t les orthologues chez le poisson z&egrave;bre endog&egrave;ne &agrave; la DNM2 humaine. Dans cette &eacute;tude, nous caract&eacute;risons deux poisson-z&egrave;bre dynamine-2 g&egrave;nes, dnm2 et dnm2-like. Les deux orthologues sont structurellement semblables aux DNM2 humaine au niveau g&eacute;n&eacute;tique et prot&eacute;ines. Elles sont exprim&eacute;es au cours du d&eacute;veloppement pr&eacute;coce et dans tous les tissus adultes. Pr&eacute;cipitation de dnm2 et des produits de g&egrave;ne de type dnm2 a entra&icirc;n&eacute; des anomalies morphologiques au cours du d&eacute;veloppement, et expression de l&#39;ARN de DNM2 humaine a sauv&eacute; ces ph&eacute;notypes. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que dnm2 et dnm2-like sont orthologues de DNM2 humaine, et qu&#39;ils sont requis pour le d&eacute;veloppement du poisson z&egrave;bre normal.

Deux g&egrave;nes de la dynamine-2 sont n&eacute;cessaires pour le d&eacute;veloppement du poisson z&egrave;bre normal.

Dynamin-2 (DNM2) &egrave; un grande GTPase coinvolti in endocytosis clathrin-mediata e relativi percorsi di traffico. Le mutazioni umane DNM2 causano due distinti disturbi neuromuscolari: centronucleare miopatia e malattia di Charcot-Marie-Tooth. Zebrafish hanno dimostrato di essere un eccellente modello animale per molti disturbi di natura neurologica, e questo sistema ha il potenziale per informare la nostra comprensione della malattia DNM2-correlati. Attualmente, poco si sa circa la orthologs di zebrafish endogeno a DNM2 umana. In questo studio, abbiamo caratterizzano due zebrafish dynamin-2 geni, dnm2 e dnm2-come. Entrambi orthologs sono strutturalmente simili a DNM2 umana, a livello del gene e della proteina. Essi sono espressi durante lo sviluppo precoce e in tutti i tessuti adulti esaminati. Atterramento di dnm2 e prodotti simili dnm2 gene ha provocato estese anomalie morfologiche durante lo sviluppo, ed espressione di umana DNM2 RNA salvato questi fenotipi. I nostri risultati suggeriscono che dnm2 e dnm2-come sono orthologs a DNM2 umana, e che sono necessari per lo sviluppo normale di zebrafish.

Due dynamin-2 geni sono necessari per lo sviluppo normale di zebrafish.

Combining human genomics and molecular biology, recent studies have made pivotal progress toward understanding the cause of hemimegalencephaly (HME) and other cerebral megalencephaly syndromes. The present article highlights recent advances of the genetic cause of these conditions, and considers the role of somatic postzygotic genetic lesions in brain maldevelopment.

Hemimegalencephaly, a paradigm for somatic postzygotic neurodevelopmental disorders.

A new and exciting phase of muscle disease research has recently been entered. The application of next generation sequencing technology has spurred an unprecedented era of gene discovery for both myopathies and muscular dystrophies. Gene-based therapies for Duchenne muscular dystrophy have entered clinical trial, and several pathway-based therapies are doing so as well for a handful of muscle diseases. While many factors have aided the extraordinary developments in gene discovery and therapy development, the zebrafish model system has emerged as a vital tool in these advancements.

Swimming into prominence: the zebrafish as a valuable tool for studying human myopathies and muscular dystrophies.

Une phase nouvelle et passionnante de recherche sur les maladies musculaires a r&eacute;cemment &eacute;t&eacute; conclue. L&#39;application de la prochaine g&eacute;n&eacute;ration de technologies de s&eacute;quen&ccedil;age a stimul&eacute; une &egrave;re sans pr&eacute;c&eacute;dent de la d&eacute;couverte de g&egrave;nes pour les myopathies et les dystrophies musculaires. Les th&eacute;rapies g&eacute;niques pour la dystrophie musculaire de Duchenne sont entr&eacute;s essai clinique, et plusieurs th&eacute;rapies ax&eacute;es sur la voie font de m&ecirc;me pour une poign&eacute;e de maladies musculaires. Alors que de nombreux facteurs ont aid&eacute; les d&eacute;veloppements extraordinaires dans le d&eacute;veloppement de d&eacute;couverte et de la th&eacute;rapie g&eacute;nique, le syst&egrave;me de mod&egrave;le de poisson-z&egrave;bre est devenu un outil essentiel dans ces progr&egrave;s.

Natation en &eacute;vidence : le poisson-z&egrave;bre comme un outil pr&eacute;cieux pour l&#39;&eacute;tude des myopathies humaines et dystrophies musculaires.

DNM2 is a ubiquitously expressed GTPase that regulates multiple subcellular processes. Mutations in DNM2 are a common cause of centronuclear myopathy, a severe disorder characterized by altered skeletal muscle structure and function. The precise mechanisms underlying disease-associated DNM2 mutations are unresolved. We examined the common DNM2-S619L mutation using both in vitro and in vivo approaches. Expression of DNM2-S619L in zebrafish led to accumulation of aberrant vesicular structures and to defective excitation-contraction coupling. Expression of DNM2-S619L in COS7 cells resulted in defective BIN1-dependent tubule formation. These data suggest that DNM2-S619L may cause disease, in part, by interfering with membrane tubulation.

Defective tubulation associated with the myopathy causing S619L DNM2 mutation.

The neuromuscular junction (NMJ) is enriched with glycoproteins modified with N-acetylgalactosamine (GalNAc) residues, and four nominally GalNAc-specific plant lectins have historically been used to identify the NMJ and the utrophin-glycoprotein complex. However, little is known about the specific glycan epitopes on skeletal muscle that are bound by these lectins, the glycoproteins that bear these epitopes or how creation of these glycan epitopes is regulated. Here, we profile changes in cell surface glycosylation during muscle cell differentiation and identify distinct differences in the binding preferences of GalNAc-specific lectins, Wisteria floribunda agglutinin (WFA), Vicia villosa agglutinin (VVA), soybean agglutinin (SBA) and Dolichos biflorus agglutinin (DBA). While we find that all four GalNAc binding lectins specifically label the NMJ, each of the four lectins binds distinct sets of muscle glycoproteins; furthermore, none of the major adhesion complexes are required for binding of any of the four GalNAc-specific lectins. Analysis of glycosylation-related transcripts identified target glycosyltransferases and glycosidases that could potentially create GalNAc-containing epitopes; reducing expression of these transcripts by siRNA highlighted differences in lectin binding specificities. In addition, we found that complex N-glycans are required for binding of WFA and SBA to murine C2C12 myotubes and for WFA binding to wild-type skeletal muscle, but not for binding of VVA or DBA. These results demonstrate that muscle cell surface glycosylation is finely regulated during muscle differentiation in a domain- and acceptor-substrate-specific manner, suggesting that temporal- and site-specific glycosylation are important for skeletal muscle cell function.

Differentiation-related glycan epitopes identify discrete domains of the muscle glycocalyx.

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a genetic disorder that causes progressive muscle weakness, ultimately leading to early mortality in affected teenagers and young adults. Previous work from our lab has shown that a small transmembrane protein called sarcospan (SSPN) can enhance the recruitment of adhesion complex proteins to the cell surface. When human SSPN is expressed at three-fold levels in mdx mice, this increase in adhesion complex abundance improves muscle membrane stability, preventing many of the histopathological changes associated with DMD. However, expressing higher levels of human SSPN (ten-fold transgenic expression) causes a severe degenerative muscle phenotype in wild-type mice. Since SSPN-mediated stabilization of the sarcolemma represents a promising therapeutic strategy in DMD, it is important to determine whether SSPN can be introduced at high levels without toxicity. Here, we show that mouse SSPN (mSSPN) can be overexpressed at 30-fold levels in wild-type mice with no deleterious effects. In mdx mice, mSSPN overexpression improves dystrophic pathology and sarcolemmal stability. We show that these mice exhibit increased resistance to eccentric contraction-induced damage and reduced fatigue following exercise. mSSPN overexpression improved pulmonary function and reduced dystrophic histopathology in the diaphragm. Together, these results demonstrate that SSPN overexpression is well tolerated in mdx mice and improves sarcolemma defects that underlie skeletal muscle and pulmonary dysfunction in DMD.

Article	Year
Membrane traffic and muscle: lessons from human disease. Traffic (Copenhagen, Denmark)\| PubMed ID: 18266915	2008
Loss of myotubularin function results in T-tubule disorganization in zebrafish and human myotubular myopathy. PLoS genetics\| PubMed ID: 19197364	2009
The role of MTMR14 in autophagy and in muscle disease. Autophagy\| PubMed ID: 20595810	2010
Synapses on demand require dendrites at the ready: how defining stages of dendritic development in vitro could inform studies of behaviorally driven information storage in the brain. Developmental psychobiology\| PubMed ID: 21678392	2011
Congenital myopathies: an update. Current neurology and neuroscience reports\| PubMed ID: 22392505	2012
Neuromuscular junction abnormalities in DNM2-related centronuclear myopathy. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany)\| PubMed ID: 23338057	2013
Two dynamin-2 genes are required for normal zebrafish development. PloS one\| PubMed ID: 23418470	2013
Hemimegalencephaly, a paradigm for somatic postzygotic neurodevelopmental disorders. Current opinion in neurology\| PubMed ID: 23449172	2013
Swimming into prominence: the zebrafish as a valuable tool for studying human myopathies and muscular dystrophies. The FEBS journal\| PubMed ID: 23809187	2013
Defective tubulation associated with the myopathy causing S619L DNM2 mutation. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 24135484	2013
Differentiation-related glycan epitopes identify discrete domains of the muscle glycocalyx. Glycobiology\| PubMed ID: 27236198	2016
High levels of sarcospan are well tolerated and act as a sarcolemmal stabilizer to address skeletal muscle and pulmonary dysfunction in DMD. Human molecular genetics\| PubMed ID: 27798107	2016

Elizabeth M. Gibbs

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications