2-vessel-occlusionhypotension-a-rat-model-of-global-brain-ischemia

2-Vessel Occlusion/Hypotension: A Rat Model of Global Brain Ischemia

Cardiac arrest followed by resuscitation often results in dramatic brain damage caused by ischemia and subsequent reperfusion of the brain. Global brain ...

Wayne State University School of Medicine

L&#39;&eacute;v&eacute;nement critique de la voie intrins&egrave;que de l&#39;apoptose apr&egrave;s isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale transitoire est la lib&eacute;ration du cytochrome c par la mitochondrie. Des &eacute;tudes in vitro ont montr&eacute; que l&#39;insuline peut indiquer plus pr&eacute;cis&eacute;ment par l&#39;interm&eacute;diaire de phosphatidylinositol 3-OH-kinase (PI3-K) et Akt pour emp&ecirc;cher la lib&eacute;ration du cytochrome c. Par cons&eacute;quent, l&#39;insuline peut exercer ses effets neuroprotecteurs durant la reperfusion du cerveau en bloquant la lib&eacute;ration du cytochrome c. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;insuline agit par l&#39;interm&eacute;diaire de PI3-K, Akt, et prot&eacute;ines de la famille Bcl-2 inhibe le cytochrome c rel&acirc;cher apr&egrave;s isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale transitoire. Nous avons trouv&eacute; qu&#39;un bolus d&#39;insuline donn&eacute;e imm&eacute;diatement &agrave; la lib&eacute;ration du cytochrome c reperfusion inhib&eacute;e pendant au moins 24 h et produit une am&eacute;lioration quintupl&eacute; dans la survie des neurones &agrave; 14 jours. En outre, capacit&eacute; de l&#39;insuline inhibe la lib&eacute;ration du cytochrome c &eacute;tait enti&egrave;rement tributaire de signalisation PI3-K et insuline induit la phosphorylation de l&#39;Akt par PI3-K. Chez les animaux non trait&eacute;s, il y avait une augmentation des mitochondries Bax &agrave; 6 h de reperfusion et liaison de Bax &agrave; Bcl-X(L) a &eacute;t&eacute; perturb&eacute;e &agrave; la mitochondrie. L&#39;insuline a emp&ecirc;ch&eacute; ces deux &eacute;v&eacute;nements d&#39;une mani&egrave;re PI3-K-d&eacute;pendants. En r&eacute;sum&eacute;, l&#39;insuline r&eacute;gule lib&eacute;ration du cytochrome c par l&#39;interm&eacute;diaire de PI3-K probablement en activant Akt, favorisant la liaison entre Bax et Bcl-X(L) et en emp&ecirc;chant la translocation de Bax &agrave; la mitochondrie.

L&#39;insuline bloque le cytochrome c rel&acirc;cher dans le cerveau reperfus&eacute; par PI3-K de signalisation et en favorisant la liaison de Bax/Bcl-XL.

The critical event of the intrinsic pathway of apoptosis following transient global brain ischemia is the release of cytochrome c from the mitochondria. In vitro studies have shown that insulin can signal specifically via phosphatidylinositol-3-OH-kinase (PI3-K) and Akt to prevent cytochrome c release. Therefore, insulin may exert its neuroprotective effects during brain reperfusion by blocking cytochrome c release. We hypothesized that insulin acts through PI3-K, Akt, and Bcl-2 family proteins to inhibit cytochrome c release following transient global brain ischemia. We found that a single bolus of insulin given immediately upon reperfusion inhibited cytochrome c release for at least 24 h, and produced a fivefold improvement in neuronal survival at 14 days. Moreover, insulin's ability to inhibit cytochrome c release was completely dependent on PI3-K signaling and insulin induces phosphorylation of Akt through PI3-K. In untreated animals, there was an increase in mitochondrial Bax at 6 h of reperfusion, and Bax binding to Bcl-X(L) was disrupted at the mitochondria. Insulin prevented both these events in a PI3-K-dependent manner. In summary, insulin regulates cytochrome c release through PI3-K likely by activating Akt, promoting the binding between Bax and Bcl-X(L), and by preventing Bax translocation to the mitochondria.

Insulin blocks cytochrome c release in the reperfused brain through PI3-K signaling and by promoting Bax/Bcl-XL binding.

L&#39;evento critico della via intrinseca di apoptosi dopo ischemia cerebrale globale transitoria &egrave; il rilascio di citocromo c dai mitocondri. Studi in vitro hanno dimostrato che insulina pu&ograve; segnalare in particolare via fosfatidilinositolo-3-OH-chinasi (PI3-K) e Akt per evitare che la versione del citocromo c. Pertanto, insulina pu&ograve; esercitare effetti neuroprotettivi durante riperfusione cerebrale bloccando la versione del citocromo c. Abbiamo ipotizzato che insulina agisce attraverso PI3-K, Akt, e famiglie proteine Bcl-2 di inibire il citocromo c rilascio dopo ischemia cerebrale globale transitoria. Abbiamo trovato che un singolo bolo di insulina dato immediatamente dopo riperfusione inibito citocromo c rilascio per almeno 24 h e ha prodotto un quintuplo miglioramento nella sopravvivenza neuronale in 14 giorni. Inoltre, capacit&agrave; dell&#39;insulina di inibire il citocromo c rilascio era completamente dipendente da segnalazione PI3-K e insulina induce la fosforilazione di Akt attraverso PI3-K. Negli animali non trattati, c&#39;era un aumento in mitocondriale Bax a 6 h di riperfusione e Bax associazione a Bcl-X(L) &egrave; stato interrotto in mitocondri. Insulina ha impedito a entrambi questi eventi in modo PI3-K-dipendente. In sintesi, insulina regola la versione del citocromo c attraverso PI3-K probabilmente attivando Akt, promuovere l&#39;associazione tra Bax e Bcl-X(L) e impedendo di Bax ai mitocondri.

Insulina blocchi citocromo c rilascio nel cervello reperfused attraverso segnalazione PI3-K e promuovendo associazione Bax/Bcl-XL.

Insulin is neuroprotective following transient global brain ischemia; however, the mechanisms by which insulin exerts its salutary effects remain unclear.

Insulin activates the PI3K-Akt survival pathway in vulnerable neurons following global brain ischemia.

L&#39;insuline est neuroprotecteur apr&egrave;s isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale transitoire ; Cependant, les m&eacute;canismes par lequel l&#39;insuline exerce ses salutaires effets restent peu clairs.

L&#39;insuline active la voie PI3K-Akt de survie dans des neurones vuln&eacute;rables apr&egrave;s isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale.

L&#39;insulina &egrave; neuroprotective dopo ischemia cerebrale globale transitoria; Tuttavia, i meccanismi da cui insulina esercita i suoi salutari effetti rimangono poco chiari.

Insulina attiva il pathway PI3K-Akt sopravvivenza nei neuroni vulnerabili dopo ischemia cerebrale globale.

In this study we tested the hypothesis that long-term neuropathological outcome is worsened by hyperoxic compared to normoxic reperfusion in a rat global cerebral ischemia model. Adult male rats were anesthetized and subjected to bilateral carotid arterial occlusion plus bleeding hypotension for 10 min. The rats were randomized to one of four protocols: ischemia/normoxia (21% oxygen for 1 h), ischemia/hyperoxia (100% oxygen for 1 h), sham/normoxia, and sham/hyperoxia. Hippocampal CA1 neuronal survival and activation of microglia and astrocytes were measured in the hippocampi of the animals at 7 and 30 days post-ischemia. Morris water maze testing of memory was performed on days 23-30. Compared to normoxic reperfusion, hyperoxic ventilation resulted in a significant decrease in normal-appearing neurons at 7 and 30 days, and increased activation of microglia and astrocytes at 7, but not at 30, days of reperfusion. Behavioral deficits were also observed following hyperoxic, but not normoxic, reperfusion. We conclude that early post-ischemic hyperoxic reperfusion is followed by greater hippocampal neuronal death and cellular inflammatory reactions compared to normoxic reperfusion. The results of these long-term outcome studies, taken together with previously published results from short-term experiments performed with large animals, support the hypothesis that neurological outcome can be improved by avoiding hyperoxic resuscitation after global cerebral ischemia such as that which accompanies cardiac arrest.

Hyperoxic reperfusion after global cerebral ischemia promotes inflammation and long-term hippocampal neuronal death.

Dans cette &eacute;tude, nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;&agrave; long terme r&eacute;sultats neuropathologiques est aggrav&eacute;e par hyperoxique par rapport &agrave; la reperfusion normoxique dans un mod&egrave;le d&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale de rat. Rats m&acirc;les adultes ont &eacute;t&eacute; anesth&eacute;si&eacute;s et soumis &agrave; une occlusion art&eacute;rielle carotidienne bilat&eacute;rale plus hypotension saignement pendant 10 min. Les rats ont &eacute;t&eacute; r&eacute;partis al&eacute;atoirement &agrave; l&#39;un des quatre protocoles : isch&eacute;mie/normoxie (21 % d&#39;oxyg&egrave;ne pendant une heure), isch&eacute;mie/hyperoxie (100 % d&#39;oxyg&egrave;ne pendant une heure), sham/normoxie et trompe-l&#39;&oelig;il/hyperoxie. Hippocampe CA1 la survie neuronale et l&#39;activation des microglies et astrocytes ont &eacute;t&eacute; mesur&eacute;s dans l&#39;hippocampe des animaux &agrave; 7 et post-ischemia de 30 jours. Morris water maze testing de m&eacute;moire a &eacute;t&eacute; effectu&eacute;e les jours 23-30. Par rapport &agrave; la reperfusion normoxique, ventilation hyperoxique a entra&icirc;n&eacute; une baisse significative dans les neurones d&#39;apparence normale &agrave; 7 et 30 jours et augment&eacute; l&#39;activation des microglies et astrocytes &agrave; 7, mais pas &agrave; 30 jours de reperfusion. D&eacute;ficits comportementaux ont &eacute;galement &eacute;taient observ&eacute;e hyperoxique suivant, mais pas normoxique, reperfusion. Nous concluons que reperfusion post-isch&eacute;mique hyperoxique pr&eacute;coce est suivie de la mort neuronale hippocampique sup&eacute;rieure et des r&eacute;actions inflammatoires cellulaires par rapport &agrave; la reperfusion normoxique. Les r&eacute;sultats de ces &eacute;tudes sur les r&eacute;sultats &agrave; long terme, pris avec quelques r&eacute;sultats publi&eacute;s de courte dur&eacute;es d&#39;exp&eacute;riences r&eacute;alis&eacute;es avec grands animaux, supportent l&#39;hypoth&egrave;se que r&eacute;sultats neurologiques peut &ecirc;tre am&eacute;lior&eacute;e en &eacute;vitant hyperoxique r&eacute;animation apr&egrave;s une isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale telle que celle qui accompagne un arr&ecirc;t cardiaque.

Hyperoxique reperfusion apr&egrave;s une isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale globale favorise l&#39;inflammation et la mort neuronale hippocampique &agrave; long terme.

In questo studio abbiamo testato l&#39;ipotesi che a lungo termine neuropatologiche risultato &egrave; peggiorato da hyperoxique rispetto a normossiche riperfusione in un modello di ischemia cerebrale globale del ratto. Ratti maschi adulti sono stati anestetizzati e sottoposti a occlusione arteriosa carotidea bilaterale pi&ugrave; sanguinamento ipotensione per 10 min. I ratti sono stati randomizzati ad uno dei quattro protocolli: ischemia/fenotipi (21% di ossigeno per 1 h), ischemia/iperossia (100% di ossigeno per 1 h), sham/fenotipi e sham/iperossia. Dell&#39;ippocampo CA1 sopravvivenza neuronale e attivazione della microglia e astrociti sono stati misurati in hippocampi degli animali nel 7 e post-ischemia 30 giorni. Morris water maze test di memoria &egrave; stata eseguita nei giorni 23-30. Rispetto alla riperfusione normossiche, hyperoxique ventilazione ha provocato una diminuzione significativa dei neuroni che appare normale a 7 e 30 giorni e aumentata attivazione della microglia e astrociti a 7, ma non a 30, giorni di riperfusione. Deficit comportamentali sono stati anche osservati hyperoxique seguenti, ma non normossiche, riperfusione. Concludiamo che presto hyperoxique il reperfusion &egrave; seguita da una maggiore morte neuronale ippocampale e cellulare reazioni infiammatorie rispetto al normossiche riperfusione. I risultati di questi studi di esito a lungo termine, presi insieme precedentemente pubblicati risultati a breve termine esperimenti eseguiti con grandi animali, supportano l&#39;ipotesi che esito neurologico pu&ograve; essere migliorato evitando hyperoxique rianimazione dopo una ischemia cerebrale globale come quello che accompagna l&#39;arresto cardiaco.

Hyperoxique da riperfusione dopo ischemia cerebrale globale promuove l&#39;infiammazione e morte neuronale dell&#39;ippocampo a lungo termine.

Cytochrome c (Cytc) is essential in mitochondrial electron transport and intrinsic type II apoptosis. Mammalian Cytc also scavenges reactive oxygen species (ROS) under healthy conditions, produces ROS with the co-factor p66(Shc), and oxidizes cardiolipin during apoptosis. The recent finding that Cytc is phosphorylated in vivo underpins a model for the pivotal role of Cytc regulation in making life and death decisions. An apoptotic sequence of events is proposed involving changes in Cytc phosphorylation, increased ROS via increased mitochondrial membrane potentials or the p66(Shc) pathway, and oxidation of cardiolipin by Cytc followed by its release from the mitochondria. Cytc regulation in respiration and cell death is discussed in a human disease context including neurodegenerative and cardiovascular diseases, cancer, and sepsis.

The multiple functions of cytochrome c and their regulation in life and death decisions of the mammalian cell: From respiration to apoptosis.

Le cytochrome c (Cytc) est essentiel dans mitochondriale de transport d&#39;&eacute;lectrons et de type intrins&egrave;que II apoptose. Cytc mammif&egrave;res aussi nettoie les esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS) dans des conditions saines, produit des ROS avec le cofacteur p66(Shc) et oxyde cardiolipine pendant l&#39;apoptosis. La d&eacute;couverte r&eacute;cente que Cytc est phosphoryl&eacute;e in vivo sous-tend un mod&egrave;le pour le r&ocirc;le pivot du r&egrave;glement de Cytc &agrave; prendre des d&eacute;cisions de vie ou de mort. Une s&eacute;quence de l&#39;apoptose des &eacute;v&eacute;nements est propos&eacute; impliquant des changements dans la phosphorylation de Cytc, a augment&eacute; de ROS via des potentiels de membrane mitochondriale accrue ou la voie p66(Shc) et oxydation de la cardiolipine par Cytc suivie de sa sortie de la mitochondrie. R&egrave;glement de Cytc dans la respiration et la mort cellulaire est discut&eacute; dans un contexte de maladie humaine y compris neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives et maladies cardiovasculaires, le cancer et la septic&eacute;mie.

Les multiples fonctions du cytochrome c et leur r&egrave;glement dans les d&eacute;cisions de vie et la mort de la cellule mammif&egrave;re : de la respiration &agrave; l&#39;apoptose.

Citocromo c (Cytc) &egrave; essenziale nel trasporto degli elettroni mitocondriale e tipo intrinseco II apoptosi. Cytc dei mammiferi anche catturano specie reattive dell&#39;ossigeno (ROS) in condizioni di buona salute, produce ROS con il cofattore p66(Shc) e si ossida cardiolipina durante il apoptosis. La recente scoperta che Cytc &egrave; fosforilata in vivo sottende un modello per il ruolo fondamentale del regolamento Cytc nel prendere le decisioni di vita e la morte. Una sequenza di apoptotic di eventi &egrave; stato proposto che comportano modifiche della fosforilazione Cytc, aumentata ROS via potenziali di membrana mitocondriale aumentata o il percorso p66(Shc) e l&#39;ossidazione dei cardiolipina da Cytc seguita dal suo rilascio dai mitocondri. Cytc regolamento nella respirazione e morte delle cellule &egrave; discusso in un contesto di malattie umane tra cui neurodegenerative e malattie cardiovascolari, cancro e sepsi.

Le molteplici funzioni del citocromo c e loro regolamento nelle decisioni di vita e la morte della cellula di mammiferi: dalla respirazione all&#39;apoptosi.

Cytochrome c (Cytc) and cytochrome c oxidase (COX) catalyze the terminal reaction of the mitochondrial electron transport chain (ETC), the reduction of oxygen to water. This irreversible step is highly regulated, as indicated by the presence of tissue-specific and developmentally expressed isoforms, allosteric regulation, and reversible phosphorylations, which are found in both Cytc and COX. The crucial role of the ETC in health and disease is obvious since it, together with ATP synthase, provides the vast majority of cellular energy, which drives all cellular processes. However, under conditions of stress, the ETC generates reactive oxygen species (ROS), which cause cell damage and trigger death processes. We here discuss current knowledge of the regulation of Cytc and COX with a focus on cell signaling pathways, including cAMP/protein kinase A and tyrosine kinase signaling. Based on the crystal structures we highlight all identified phosphorylation sites on Cytc and COX, and we present a new phosphorylation site, Ser126 on COX subunit II. We conclude with a model that links cell signaling with the phosphorylation state of Cytc and COX. This in turn regulates their enzymatic activities, the mitochondrial membrane potential, and the production of ATP and ROS. Our model is discussed through two distinct human pathologies, acute inflammation as seen in sepsis, where phosphorylation leads to strong COX inhibition followed by energy depletion, and ischemia/reperfusion injury, where hyperactive ETC complexes generate pathologically high mitochondrial membrane potentials, leading to excessive ROS production. Although operating at opposite poles of the ETC activity spectrum, both conditions can lead to cell death through energy deprivation or ROS-triggered apoptosis.

Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling: cytochrome c oxidase and cytochrome c in ischemia/reperfusion injury and inflammation.

Cytochrome c (Cytc) et la cytochrome c oxydase (COX) catalysent la r&eacute;action terminal de la cha&icirc;ne mitochondriale de transport d&#39;&eacute;lectrons (etc.), la r&eacute;duction de l&#39;oxyg&egrave;ne &agrave; l&#39;eau. Cette &eacute;tape irr&eacute;versible est fortement r&eacute;glement&eacute;e, comme en t&eacute;moigne la pr&eacute;sence de tissu-sp&eacute;cifique et d&eacute;veloppemental expresse ISOFORMES et r&eacute;gulation allost&eacute;rique phosphorylations r&eacute;versibles, que l&#39;on retrouve dans les deux Cytc et COX. Le r&ocirc;le crucial de l&#39;ETC in health and disease est &eacute;vident puisque, ainsi que de l&#39;ATP synthase, fournit la grande majorit&eacute; de l&#39;&eacute;nergie cellulaire, qui entra&icirc;ne tous les processus cellulaires. Toutefois, dans des conditions de stress, le CTE g&eacute;n&egrave;re des esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS), causent des dommages et d&eacute;clencher des processus de mort cellulaire. Nous discutons ici des connaissances actuelles de la r&eacute;glementation des Cytc et COX en mettant l&#39;accent sur les voies, y compris le cAMP/prot&eacute;ine kinase A et la signalisation de la kinase de tyrosine de signalisation cellulaire. Bas&eacute; sur la structure cristalline nous mettons en &eacute;vidence tous les sites de phosphorylation identifi&eacute;s sur Cytc et COX, et nous pr&eacute;sentons un nouveau site de phosphorylation, Ser126 sur la sous-unit&eacute; COX II. Nous concluons avec un mod&egrave;le de cette cellule de liaisons de signalisation de l&#39;&eacute;tat de phosphorylation des Cytc et COX. C&#39;est &agrave; son tour r&eacute;gule leur activit&eacute; enzymatique, le potentiel de membrane mitochondrial et la production d&#39;ATP et ROS. Notre mod&egrave;le est discut&eacute;e par le biais de deux pathologies humaines distinctes, inflammation aigu&euml;, comme on le voit dans le sepsis, o&ugrave; la phosphorylation m&egrave;ne &agrave; forte inhibition de COX suivie d&#39;&eacute;puisement &eacute;nerg&eacute;tique, et isch&eacute;mie/reperfusion, o&ugrave; hyperactifs complexes etc. g&eacute;n&egrave;rent des potentiels de membrane mitochondrial pathologiquement &eacute;lev&eacute;es, conduisant &agrave; une production excessive de ROS. Bien que fonctionnant &agrave; des p&ocirc;les oppos&eacute;s du spectre activit&eacute; ETC, les deux conditions peuvent conduire &agrave; la mort cellulaire par le biais de carence &eacute;nerg&eacute;tique ou ROS-d&eacute;clenche l&#39;apoptose.

R&eacute;gulation de la respiration mitochondriale et l&#39;apoptose dans la signalisation cellulaire : cytochrome c oxydase et cytochrome c dans l&#39;isch&eacute;mie/reperfusion et l&#39;inflammation.

Citocromo c (Cytc) e la citocromo c ossidasi (COX) catalizzano la reazione terminale della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale (ecc), la riduzione dell&#39;ossigeno ad acqua. Questo passaggio irreversibile &egrave; fortemente regolamentato, come indicato dalla presenza di isoforme tessuto-specifiche ed inerente allo sviluppo espresso, regolazione allosterica e reversibile fosforilazioni, che si trovano in COX e Cytc. Il ruolo cruciale dell&#39;ETC nella salute e nella malattia &egrave; evidente poich&eacute;, insieme ad ATP sintasi, fornisce la maggior parte dell&#39;energia cellulare, che spinge tutti i processi cellulari. Tuttavia, in condizioni di stress, ETC genera specie reattive dell&#39;ossigeno (ROS), che causano cella danni e attivare processi di morte. Discutiamo qui attuale conoscenza del regolamento del Cytc e COX con un focus su segnalazione di percorsi, tra cui cAMP/proteina chinasi A e tirosina chinasi segnalazione delle cellule. Basato sulle strutture di cristallo si evidenziano tutti i siti di fosforilazione identificati su Cytc e COX, e vi presentiamo un nuovo sito di fosforilazione, Ser126 sulla subunit&agrave; COX II. Concludiamo con un modello di tale cella collegamenti di segnalazione con lo stato di fosforilazione della Cytc e COX. Questo a sua volta regola la loro attivit&agrave; enzimatica, il potenziale di membrana mitocondriale e la produzione di ATP e ROS. Il nostro modello &egrave; discusso attraverso due distinte patologie umane, infiammazione acuta, come si &egrave; visto nella sepsi, dove la fosforilazione porta a forte inibizione COX seguita da esaurimento di energia, e l&#39;ischemia/reperfusion lesioni, dove iperattivi ecc complessi generano potenziali di membrana mitocondriale patologicamente elevati, che porta a un&#39;eccessiva produzione di ROS. Pur operando a poli opposti dello spettro di attivit&agrave; ecc, entrambe condizioni possono portare a morte cellulare attraverso la privazione di energia o apoptosi ROS-innescato.

Regolazione della respirazione mitocondriale e l&#39;apoptosi attraverso la segnalazione delle cellule: citocromo c ossidasi e citocromo c nel danno da ischemia/riperfusione e l&#39;infiammazione.

The mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPhos) system not only generates the vast majority of cellular energy, but is also involved in the generation of reactive oxygen species (ROS), and apoptosis. Cytochrome c (Cytc) and cytochrome c oxidase (COX) represent the terminal step of the electron transport chain (ETC), the proposed rate-limiting reaction in mammals. Cytc and COX show unique regulatory features including allosteric regulation, isoform expression, and regulation through cell signaling pathways. This chapter focuses on the latter and discusses all mapped phosphorylation sites based on the crystal structures of COX and Cytc. Several signaling pathways have been identified that target COX including protein kinase A and C, receptor tyrosine kinase, and inflammatory signaling. In addition, four phosphorylation sites have been mapped on Cytc with potentially large implications due to its multiple functions including apoptosis, a pathway that is overactive in stressed cells but inactive in cancer. The role of COX and Cytc phosphorylation is reviewed in a human disease context, including cancer, inflammation, sepsis, asthma, and ischemia/reperfusion injury as seen in myocardial infarction and ischemic stroke.

Phosphorylation of mammalian cytochrome c and cytochrome c oxidase in the regulation of cell destiny: respiration, apoptosis, and human disease.

Non seulement le syst&egrave;me de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OxPhos) g&eacute;n&egrave;re la grande majorit&eacute; de l&#39;&eacute;nergie cellulaire, mais participe &eacute;galement &agrave; la g&eacute;n&eacute;ration d&#39;esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS) et l&#39;apoptose. Cytochrome c (Cytc) et la cytochrome c oxydase (COX) repr&eacute;sentent l&#39;&eacute;tape terminale de la cha&icirc;ne de transport d&#39;&eacute;lectrons (etc.), la r&eacute;action limitante propos&eacute;e chez les mammif&egrave;res. Cytc et COX montrent des caract&eacute;ristiques uniques de r&eacute;glementation y compris la r&eacute;gulation allost&eacute;rique, isoforme expression et r&eacute;gulation par le biais de voies de signalisation cellulaire. Ce chapitre met l&#39;accent sur ce dernier et traite de tous les sites de phosphorylation mapp&eacute;s bas&eacute;s sur la structure cristalline de COX et Cytc. Plusieurs voies de signalisation ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s qui ciblent COX dont la prot&eacute;ine kinase A et C, r&eacute;cepteur tyrosine kinase et signalisation inflammatoires. En outre, quatre sites de phosphorylation ont &eacute;t&eacute; cartographi&eacute;es sur Cytc avec des cons&eacute;quences potentiellement importantes en raison de ses multiples fonctions, y compris l&#39;apoptose, une voie qui est hyperactive dans les cellules stress&eacute;es mais inactif dans le cancer. Le r&ocirc;le de la phosphorylation de COX et Cytc est examin&eacute; dans un contexte de maladie humaine, y compris le cancer, inflammation, infection, asthme et isch&eacute;mie/reperfusion comme on le voit dans l&#39;infarctus du myocarde et accident vasculaire c&eacute;r&eacute;bral isch&eacute;mique.

La phosphorylation de mammif&egrave;res cytochrome c et de la cytochrome c oxydase dans la r&eacute;gulation de la destin&eacute;e de la cellule : la respiration, l&#39;apoptose et la maladie humaine.

Il sistema di fosforilazione ossidativa mitocondriale (OxPhos) non solo genera la maggior parte dell&#39;energia cellulare, ma &egrave; anche coinvolto nella generazione di specie reattive dell&#39;ossigeno (ROS) e l&#39;apoptosi. Citocromo c (Cytc) e la citocromo c ossidasi (COX) rappresentare la fase terminale della catena di trasporto degli elettroni (ecc), la reazione di limitazione della velocit&agrave; proposta nei mammiferi. Cytc e COX mostrano caratteristiche uniche di regolamentazione allosterica, isoforma espressione e regolazione attraverso vie di segnalazione cellulare. Questo capitolo si concentra su quest&#39;ultimo e discute tutti i siti di fosforilazione mappata basati sulle strutture di cristallo di COX e Cytc. Sono state identificate diverse vie di segnalazione che destinazione COX chinasi di proteina A e C, chinasi della tirosina del ricevitore e segnalazione infiammatoria. Inoltre, i quattro siti di fosforilazione sono stati mappati su Cytc con implicazioni potenzialmente grandi a causa dei suoi molteplici funzioni tra cui apoptosi, un percorso che &egrave; iperattiva nelle cellule stressate ma inattivo nel cancro. In un contesto di malattia umana, compreso il cancro, infiammazione, sepsi, asma e lesione ischemia/reperfusion come visto nell&#39;infarto del miocardio e ictus ischemico &egrave; esaminato il ruolo della fosforilazione COX e Cytc.

La fosforilazione di mammiferi citocromo c e citocromo c ossidasi nel regolamento del destino cellulare: respirazione, apoptosi e malattie umane.

Cytochrome c oxidase (COX) is the terminal enzyme of the mitochondrial electron transport chain. The purpose of this study was to analyze the function of lung-specific cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 2 (COX4i2) in vitro and in COX4i2-knockout mice in vivo. COX was isolated from cow lung and liver as control and functionally analyzed. COX4i2-knockout mice were generated and the effect of the gene knockout was determined, including COX activity, tissue energy levels, noninvasive and invasive lung function, and lung pathology. These studies were complemented by a comprehensive functional screen performed at the German Mouse Clinic (Neuherberg, Germany). We show that isolated cow lung COX containing COX4i2 is about twice as active (88 and 102% increased activity in the presence of allosteric activator ADP and inhibitor ATP, respectively) as liver COX, which lacks COX4i2. In COX4i2-knockout mice, lung COX activity and cellular ATP levels were significantly reduced (-50 and -29%, respectively). Knockout mice showed decreased airway responsiveness (60% reduced P(enh) and 58% reduced airway resistance upon challenge with 25 and 100 mg methacholine, respectively), and they developed a lung pathology deteriorating with age that included the appearance of Charcot-Leyden crystals. In addition, there was an interesting sex-specific phenotype, in which the knockout females showed reduced lean mass (-12%), reduced total oxygen consumption rate (-8%), improved glucose tolerance, and reduced grip force (-14%) compared to wild-type females. Our data suggest that high activity lung COX is a central determinant of airway function and is required for maximal airway responsiveness and healthy lung function. Since airway constriction requires energy, we propose a model in which reduced tissue ATP levels explain protection from airway hyperresponsiveness, i.e., absence of COX4i2 leads to reduced lung COX activity and ATP levels, which results in impaired airway constriction and thus reduced airway responsiveness; long-term lung pathology develops in the knockout mice due to impairment of energy-costly lung maintenance processes; and therefore, we propose mitochondrial oxidative phosphorylation as a novel target for the treatment of respiratory diseases, such as asthma.

Cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 2-knockout mice show reduced enzyme activity, airway hyporeactivity, and lung pathology.

Cytochrome c oxydase (COX) est l&#39;enzyme terminale de la cha&icirc;ne mitochondriale de transport d&#39;&eacute;lectrons. Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait d&#39;analyser la fonction de poumon sp&eacute;cifique du cytochrome c oxydase sous-unit&eacute; 4 isoforme 2 (COX4i2) in vitro et in vivo chez des souris COX4i2-knockout. COX a &eacute;t&eacute; isol&eacute; de vache pulmonaires et h&eacute;patiques comme contr&ocirc;le et analys&eacute;e sur le plan fonctionnel. COX4i2-souris ont &eacute;t&eacute; g&eacute;n&eacute;r&eacute;s et a d&eacute;termin&eacute; l&#39;effet de l&#39;&eacute;limination directe du g&egrave;ne, y compris l&#39;activit&eacute; COX, tissu niveaux d&#39;&eacute;nergie, fonction pulmonaire non invasive et invasive et pathologie pulmonaire. Ces &eacute;tudes ont &eacute;t&eacute; compl&eacute;t&eacute;es par un &eacute;cran fonctionnel complet pratiqu&eacute; &agrave; la clinique de la souris de l&#39;allemand (Neuherberg, Allemagne). Nous montrons ce poumon isol&eacute; vache COX contenant COX4i2 est environ deux fois plus active (88 et 102 % augmentaient l&#39;activit&eacute; en pr&eacute;sence de l&#39;activateur allost&eacute;rique ADP et inhibiteur ATP, respectivement) dans le foie COX, qui n&#39;a pas de COX4i2. En COX4i2-souris, niveaux de poumon ATP cellulaire et de l&#39;activit&eacute; COX ont chut&eacute; (-50 et -29 %, respectivement). Souris g&eacute;n&eacute;tiquement d&eacute;ficientes ont montr&eacute; une diminution de r&eacute;activit&eacute; des voies a&eacute;riennes (r&eacute;duit de 60 % P(enh) et 58 % r&eacute;duit la r&eacute;sistance des voies a&eacute;riennes apr&egrave;s provocation par 25 et 100 mg la m&eacute;thacholine, respectivement), et ils ont d&eacute;velopp&eacute; une pathologie pulmonaire d&eacute;t&eacute;riore avec l&#39;&acirc;ge, ce qui inclus l&#39;apparition de cristaux de Charcot-Leyden. En outre, il y avait un ph&eacute;notype sexe int&eacute;ressant, dans laquelle les femelles knockout a montr&eacute; r&eacute;duite la masse maigre (-12 %), r&eacute;duit les taux de consommation totale d&#39;oxyg&egrave;ne (-8 %), une meilleure tol&eacute;rance au glucose et r&eacute;duit la force de pr&eacute;hension (-14 %) par rapport aux femelles de type sauvage. Nos donn&eacute;es sugg&egrave;rent que pulmonaire de haute activit&eacute; COX est un d&eacute;terminant central de la fonction des voies respiratoires et est requis pour la r&eacute;activit&eacute; des voies a&eacute;riennes maximale et de la fonction de poumon sain. &Eacute;tant donn&eacute; que la constriction des voies a&eacute;riennes n&eacute;cessite de l&#39;&eacute;nergie, nous proposons un mod&egrave;le dans lequel taux r&eacute;duit tissulaires ATP expliquent protection d&#39;hyperr&eacute;activit&eacute; bronchique, c.-&agrave;-d., l&#39;absence de conduit de COX4i2 &agrave; l&#39;activit&eacute; COX pulmonaire r&eacute;duite et les niveaux d&#39;ATP, qui se traduit par d&eacute;ficience constriction des voies a&eacute;riennes et ainsi r&eacute;duit la r&eacute;activit&eacute; des voies a&eacute;riennes ; &agrave; long terme pathologie pulmonaire se d&eacute;veloppe chez les souris g&eacute;n&eacute;tiquement d&eacute;ficientes en raison de l&#39;alt&eacute;ration des processus de maintenance de poumon &eacute;nergie co&ucirc;teuse ; et c&#39;est pourquoi, nous proposons la phosphorylation oxydative mitochondriale comme une nouvelle cible pour le traitement des maladies respiratoires comme l&#39;asthme.

Cytochrome c oxydase sous-unit&eacute; isoforme 4 2-souris knockout montrent l&#39;activit&eacute; enzymatique r&eacute;duite, hypor&eacute;activit&eacute; des voies a&eacute;riennes et pathologie pulmonaire.

Citocromo c ossidasi (COX) sono l&#39;enzima terminale della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Lo scopo di questo studio era di analizzare la funzione di polmone specifico citocromo c ossidasi subunit&agrave; 4 isoforma 2 (COX4i2) in vitro e in vivo di topi COX4i2-knockout. COX &egrave; stato isolato da mucca polmone e fegato come controllo e funzionalmente analizzati. Topi knockout COX4i2 sono stati generati e l&#39;effetto di knockout del gene &egrave; stata determinata, tra cui attivit&agrave; COX, livelli di energia dei tessuti, funzione polmonare non invasiva e invasiva e patologia polmonare. Questi studi sono stati completati da uno schermo funzionale completo eseguito presso la clinica di Mouse tedesco (Neuherberg, Germany). Mostriamo che polmone isolato mucca COX contenente COX4i2 &egrave; circa due volte pi&ugrave; attivo (88 e 102% aumento dell&#39;attivit&agrave; in presenza di attivatore allosterico ADP e inibitore ATP, rispettivamente) come fegato COX, che manca di COX4i2. In topi knockout COX4i2, si sono sensibilmente ridotti livelli di polmone COX attivit&agrave; e cellulare ATP (-50 e -29%, rispettivamente). Topi Knockout ha mostrato diminuita reattivit&agrave; delle vie aeree (P(enh) ridotto del 60% e 58% ridotta resistenza delle vie aeree alla sfida con methacholine di 25 e 100 mg, rispettivamente), e hanno sviluppato una patologia polmonare peggiora con l&#39;et&agrave; che ha incluso l&#39;aspetto dei cristalli di Charcot-Leyden. Inoltre, c&#39;&egrave; stato un fenotipo sex-specific interessante, in cui le femmine knockout ha mostrato ridotta massa magra (-12%), ridotto tasso di consumo di ossigeno totale (-8%), migliorato la tolleranza al glucosio e ridotta forza di presa (-14%) rispetto al wild-type femmine. I nostri dati suggeriscono che polmonari ad alta attivit&agrave; COX &egrave; un fattore centrale della funzione delle vie aeree ed &egrave; obbligatorio per reattivit&agrave; massima delle vie aeree e la funzione del polmone sano. Poich&eacute; la costrizione delle vie aeree richiede energia, proponiamo un modello in cui livelli ridotti di tessuto ATP spiegano protezione da iperresponsivit&agrave; delle vie aeree, cio&egrave;, assenza di COX4i2 conduce ad attivit&agrave; COX ridotta del polmone e livelli di ATP, che si traduce nella ridotta costrizione delle vie aeree e quindi ridotta reattivit&agrave; delle vie aeree; a lungo termine patologia polmonare si sviluppa in topi knockout a causa della compromissione dei processi di manutenzione costosa energia polmonare; e pertanto, proponiamo la fosforilazione ossidativa mitocondriale come un romanzo bersaglio per il trattamento delle malattie respiratorie come l&#39;asma.

Topi di citocromo c ossidasi subunit&agrave; 4 isoforma 2-knockout Visualizza attivit&agrave; enzimatica ridotta, iporeattivit&agrave; delle vie aeree e patologia polmonare.

Stroke and circulatory arrest cause interferences in blood flow to the brain that result in considerable tissue damage. The primary method to reduce or prevent neurologic damage to patients suffering from brain ischemia is prompt restoration of blood flow to the ischemic tissue. However, paradoxically, restoration of blood flow causes additional damage and exacerbates neurocognitive deficits among patients who suffer a brain ischemic event. Mitochondria play a critical role in reperfusion injury by producing excessive reactive oxygen species (ROS) thereby damaging cellular components, and initiating cell death. In this review, we summarize our current understanding of the mechanisms of mitochondrial ROS generation during reperfusion, and specifically, the role the mitochondrial membrane potential plays in the pathology of cerebral ischemia/reperfusion. Additionally, we propose a temporal model of ROS generation in which posttranslational modifications of key oxidative phosphorylation (OxPhos) proteins caused by ischemia induce a hyperactive state upon reintroduction of oxygen. Hyperactive OxPhos generates high mitochondrial membrane potentials, a condition known to generate excessive ROS. Such a state would lead to a "burst" of ROS upon reperfusion, thereby causing structural and functional damage to the mitochondria and inducing cell death signaling that eventually culminate in tissue damage. Finally, we propose that strategies aimed at modulating this maladaptive hyperpolarization of the mitochondrial membrane potential may be a novel therapeutic intervention and present specific studies demonstrating the cytoprotective effect of this treatment modality.

Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation.

Accidents vasculaires c&eacute;r&eacute;braux et un arr&ecirc;t circulatoire provoquent des perturbations dans la circulation sanguine vers le cerveau qui donnent lieu &agrave; des l&eacute;sions tissulaires consid&eacute;rable. La m&eacute;thode primaire pour r&eacute;duire ou pr&eacute;venir les dommages neurologiques aux patients souffrant d&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale est restauration rapide du d&eacute;bit sanguin vers les tissus isch&eacute;miques. Cependant, paradoxalement, r&eacute;tablissement du flux sanguin provoque des d&eacute;g&acirc;ts suppl&eacute;mentaires et aggrave les d&eacute;ficits neurocognitifs chez les patients qui souffrent d&#39;un &eacute;v&eacute;nement isch&eacute;mique du cerveau. Mitochondries jouent un r&ocirc;le essentiel dans la l&eacute;sion de reperfusion en produisant ainsi des esp&egrave;ces excessive r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS), d&eacute;t&eacute;rioration des composants cellulaires et initiant la mort cellulaire. Dans cette revue, nous r&eacute;sumons notre compr&eacute;hension des m&eacute;canismes de g&eacute;n&eacute;ration de ROS mitochondriale durant la reperfusion, et plus pr&eacute;cis&eacute;ment, le r&ocirc;le du potentiel de membrane mitochondrial joue dans la pathologie de l&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale/reperfusion. En outre, nous proposons un mod&egrave;le temporel de g&eacute;n&eacute;ration de ROS dans lequel des modifications post-traductionnelles des prot&eacute;ines cl&eacute;s phosphorylation oxydative (OxPhos) caus&eacute;es par une isch&eacute;mie induisent un &Eacute;tat hyperactif &agrave; la r&eacute;introduction de l&#39;oxyg&egrave;ne. OxPhos hyperactif g&eacute;n&egrave;re des potentiels de membrane mitochondrial haute, une condition connue pour g&eacute;n&eacute;rer des ROS excessive. Une telle situation conduirait &agrave; un &laquo; burst &raquo; de ROS &agrave; la reperfusion, ainsi causant des dommages structuraux et fonctionnels aux mitochondries et induisant le signal de mort cellulaire qui finit par aboutir &agrave; des l&eacute;sions tissulaires. Enfin, nous proposons que les strat&eacute;gies visant &agrave; moduler cette hyperpolarisation inadapt&eacute;e du potentiel membranaire mitochondrial peuvent &ecirc;tre une intervention th&eacute;rapeutique nouvelle et pr&eacute;sentes &eacute;tudes sp&eacute;cifiques d&eacute;montrant l&#39;effet cytoprotecteur de cette modalit&eacute; de traitement.

M&eacute;canismes mol&eacute;culaires de l&#39;isch&eacute;mie-reperfusion dans le cerveau : un r&ocirc;le essentiel de la membrane mitochondriale potentiel dans la production d&#39;esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne.

Ictus e arresto circolatorio causare interferenze nel flusso di sangue al cervello che provocano danni ai tessuti considerevole. Il metodo principale per ridurre o prevenire il danno neurologico dei pazienti affetti da ischemia cerebrale &egrave; pronta restaurazione del flusso di sangue al tessuto ischemico. Tuttavia, paradossalmente, ripristino del flusso sanguigno provoca ulteriori danni e aggrava il deficit neurocognitivo tra i pazienti che soffrono di un evento ischemico cerebrale. I mitocondri svolgono un ruolo critico nel danno da riperfusione producendo quindi specie eccessiva reattive dell&#39;ossigeno (ROS) danneggiare componenti cellulari e avviando la morte delle cellule. In questa recensione, riassumiamo la nostra attuale comprensione dei meccanismi di generazione di ROS mitocondriali durante riperfusione, e in particolare, il ruolo del potenziale di membrana mitocondriale svolge nella patologia di cerebral ischemia/reperfusion. Inoltre, proponiamo un modello temporale della generazione di ROS in cui le modifiche di posttranslational delle proteine chiave della fosforilazione ossidativa (OxPhos) causate da ischemia inducono uno stato iperattivo alla reintroduzione di ossigeno. OxPhos iperattivo genera potenziali di membrana mitocondriale alta, una condizione nota per generare eccessivo ROS. Un tale stato porterebbe a un &quot;burst&quot; del ROS dopo riperfusione, quindi causando danni strutturali e funzionali dei mitocondri e indurre morte segnalazione cellulare che alla fine culminano nel danno tissutale. Infine, proponiamo che strategie volte a modulante questo hyperpolarization disadattivi del potenziale di membrana mitocondriale possono essere un romanzo intervento terapeutico e presenti studi specifici che dimostrino l&#39;effetto citoprotettivo di questa modalit&agrave; di trattamento.

Meccanismi molecolari della lesione ischemia-reperfusion nel cervello: ruolo fondamentale della membrana mitocondriale potenziale nella generazione di specie reattive dell&#39;ossigeno.

Cardiomyocytes and neurons are highly susceptible to ischemia-reperfusion injury; accordingly, considerable effort has been devoted to elucidating the cellular mechanisms responsible for ischemia-reperfusion-induced cell death and developing novel strategies to minimize ischemia-reperfusion injury. Maintenance of mitochondrial integrity is, without question, a critical determinant of cell fate. However, there is emerging evidence of a novel and intriguing extension to this paradigm: mitochondrial dynamics (that is, changes in mitochondrial morphology achieved by fission and fusion) may play an important but as-yet poorly understood role as a determinant of cell viability. Focusing on heart and brain, our aims in this review are to provide a synopsis of the molecular mechanisms of fission and fusion, summarize our current understanding of the complex relationships between mitochondrial dynamics and the pathogenesis of ischemia-reperfusion injury, and speculate on the possibility that targeted manipulation of mitochondrial dynamics may be exploited for the design of novel therapeutic strategies for cardio- and neuroprotection.

Mitochondria Dynamics: An Emerging Paradigm In Ischemia-Reperfusion Injury.

Cardiomyocytes et les neurones sont tr&egrave;s sensibles &agrave; l&#39;isch&eacute;mie-reperfusion ; par cons&eacute;quent, un effort consid&eacute;rable a &eacute;t&eacute; consacr&eacute; &agrave; &eacute;lucider les m&eacute;canismes cellulaires responsables de la mort cellulaire induite par l&#39;isch&eacute;mie-reperfusion et d&eacute;velopper de nouvelles strat&eacute;gies pour minimiser les l&eacute;sions d&#39;isch&eacute;mie-reperfusion. Maintien de l&#39;int&eacute;grit&eacute; mitochondriale est, sans aucun doute, un facteur d&eacute;terminant du destin de la cellule. Cependant, il y a des preuves &eacute;mergent d&#39;un roman et intrigante extension &agrave; ce paradigme : la dynamique mitochondriale (c&#39;est-&agrave;-dire, les changements dans la morphologie mitochondriale r&eacute;alis&eacute; par fission et fusion) peut-&ecirc;tre jouer un important, mais comme-r&ocirc;le encore mal compris comme un d&eacute;terminant de la viabilit&eacute; des cellules. En se concentrant sur le c&oelig;ur et le cerveau, nos objectifs dans cette revue sont &agrave; fournir un sommaire sur les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires de la fission et fusion, r&eacute;sumons notre compr&eacute;hension des relations complexes entre la dynamique mitochondriale et la pathogen&egrave;se de l&#39;isch&eacute;mie-reperfusion et sp&eacute;culer sur la possibilit&eacute; que la cible de manipulation de la dynamique mitochondriale peut &ecirc;tre exploit&eacute;e pour la conception de nouvelles strat&eacute;gies th&eacute;rapeutiques pour cardio - et neuroprotection.

Mitochondries Dynamics : Un nouveau paradigme dans l&#39;isch&eacute;mie-reperfusion.

Cardiomyocytes ed i neuroni sono altamente suscettibili al danno da ischemia-riperfusione; di conseguenza, uno sforzo considerevole &egrave; stato dedicato a chiarire i meccanismi cellulari responsabili della morte cellulare indotta da ischemia-reperfusion e sviluppare nuove strategie per ridurre al minimo il danno da ischemia-riperfusione. Mantenimento dell&#39;integrit&agrave; mitocondriale &egrave;, senza dubbio, un determinante critico del destino delle cellule. Tuttavia, esistono evidenze emergenti di un romanzo e intrigante estensione a questo paradigma: dinamiche mitocondriali (cio&egrave; cambiamenti nella morfologia mitocondriale raggiunto da fissione e fusione) possono giocare un importante ma come-ruolo ancora poco compreso come un determinante di attuabilit&agrave; delle cellule. Concentrandosi sul cuore e cervello, i nostri obiettivi in questa recensione sono a fornire una sinossi dei meccanismi molecolari di fissione e fusione, riassumere la nostra attuale comprensione delle complesse relazioni tra dinamiche mitocondriali e patogenesi del danno da ischemia-riperfusione e speculare sulla possibilit&agrave; che mirata manipolazione delle dinamiche mitocondriali pu&ograve; essere sfruttate per la progettazione di nuove strategie terapeutiche per cardio - e neuroprotezione.

Article	Year
Insulin blocks cytochrome c release in the reperfused brain through PI3-K signaling and by promoting Bax/Bcl-XL binding. Journal of neurochemistry\| PubMed ID: 18518905	2008
Insulin activates the PI3K-Akt survival pathway in vulnerable neurons following global brain ischemia. Neurological research\| PubMed ID: 19203442	2009
Hyperoxic reperfusion after global cerebral ischemia promotes inflammation and long-term hippocampal neuronal death. Journal of neurotrauma\| PubMed ID: 20059303	2010
The multiple functions of cytochrome c and their regulation in life and death decisions of the mammalian cell: From respiration to apoptosis. Mitochondrion\| PubMed ID: 21296189	2011
Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling: cytochrome c oxidase and cytochrome c in ischemia/reperfusion injury and inflammation. Biochimica et biophysica acta\| PubMed ID: 21771582	2012
Phosphorylation of mammalian cytochrome c and cytochrome c oxidase in the regulation of cell destiny: respiration, apoptosis, and human disease. Advances in experimental medicine and biology\| PubMed ID: 22729861	2012
Cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 2-knockout mice show reduced enzyme activity, airway hyporeactivity, and lung pathology. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology\| PubMed ID: 22730437	2012
Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation. Molecular neurobiology\| PubMed ID: 23011809	2013
Mitochondria Dynamics: An Emerging Paradigm In Ischemia-Reperfusion Injury. Current pharmaceutical design\| PubMed ID: 23590157	2013

Thomas H. Sanderson

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