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Modeling Breast Cancer via an Intraductal Injection of Cre-expressing Adenovirus into the Mouse Mammary Gland

Breast cancer is a heterogeneous disease, possibly due to complex interactions between different cells of origins and oncogenic events. Mouse models are ...

Brigham and Women's Hospital

Harvard Medical School

&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D1F;&#x8D23;&#x836F;&#x7269;&#x62B5;&#x6297;&#x548C;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x83B7;&#x5F97;&#x652F;&#x6301;&#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6392;&#x5E8F;&#x6218;&#x7565;&#x4EE5;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C60;&#x673A;&#x5236;&#x8F83;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x51FA;&#x7248;&#x7269;&#x8868;&#x660E;&#x635F;&#x5931;&#x7684; p53 &#x5141;&#x8BB8;&#x6269;&#x5927;&#x7684;&#x63A8;&#x5B9A;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x5F52;&#x56E0;&#x4E8E; p53 &#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6DFB;&#x52A0;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x3002;

&#x7531; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

The hypothesis that cancer stem cells are responsible for the chemoresistant and metastatic phenotypes of many breast cancers has gained support using cell-sorting strategies to enrich the tumor-initiating population of cells. The mechanisms regulating the cancer stem cell pool, however, are less clear. Two recent publications suggest that loss of p53 permits expansion of presumptive cancer stem cells in mouse mammary tumors and in human breast cell lines. These results add restriction of cancer stem cells as a new tumor suppressor activity attributed to p53.

Regulation of cancer stem cells by p53.

L&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que les cellules souches canc&#xE9;reuses sont responsables des ph&#xE9;notypes chimior&#xE9;sistantes et m&#xE9;tastatique de nombreux cancers du sein a obtenu le soutien &#xE0; l&#x26;#39;aide de tri cellulaire des strat&#xE9;gies visant &#xE0; enrichir la population de tumeurs initier des cellules. Les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation de la piscine cellules souches du cancer, toutefois, sont moins claires. Deux publications r&#xE9;centes sugg&#xE8;rent que la perte de p53 permis l&#x26;#39;expansion des cellules souches canc&#xE9;reuses pr&#xE9;sum&#xE9;s dans les tumeurs mammaires de souris et dans des lign&#xE9;es de cellules mammaires. Ces r&#xE9;sultats ajouter une restriction de cellules souches canc&#xE9;reuses comme une activit&#xE9; suppresseur de tumeur nouvelle attribu&#xE9;e &#xE0; p53.

La r&#xE9;gulation des cellules souches du cancer par P53

Die Hypothese, dass Krebs-Stammzellen f&uuml;r die chemotherapieresistent und metastasiertem Ph&auml;notypen viele Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind sammelte Unterst&uuml;tzung mithilfe von Zellsortierung Strategien, um die Tumor-Einleitung-Bev&ouml;lkerung der Zellen zu bereichern. Die Regulierungsmechanismen des Krebs-Stammzellen-Pools, sind jedoch weniger klar. Zwei aktuelle Publikationen zufolge Verlust von p53 Ausbau des mutma&szlig;lichen Krebsstammzellen in Maus-Mamma-Tumoren und in der menschlichen Brust Zelllinien erlaubt. Diese Ergebnisse hinzuf&uuml;gen Beschr&auml;nkung der Krebsstammzellen als eine neue Tumor-Suppressor-Aktivit&auml;t zugeschrieben p53.

Regulierung der Krebsstammzellen von p53.

L&#39;ipotesi che le cellule staminali tumorali sono responsabili della chemoresistant e metastatici fenotipi di molti tipi di cancro al seno ha guadagnato il supporto utilizzando strategie di ordinamento delle cellule per arricchire la popolazione avvio di tumore delle cellule. I meccanismi che regolano il pool di cellule staminali del cancro, tuttavia, sono meno chiari. Due recenti pubblicazioni suggeriscono che perdita di p53 permette espansione di cellule staminali cancro presuntiva in tumori mammari del mouse e nel seno umano linee cellulari. Questi risultati Aggiungi restrizione delle cellule staminali tumorali come una nuova attivit&agrave; di soppressore tumorale attribuita a p53.

Regolamento delle cellule staminali tumorali da p53.

&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;chemoresistant&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x8C4A;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BD;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x652F;&#x6301;&#x3092;&#x5F97;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x306F;&#x3063;&#x304D;&#x308A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x51FA;&#x7248;&#x7269;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x304C;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x3084;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x63A8;&#x5B9A;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;p53&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x3092;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P53&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; chemoresistant &#xBC0F; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720; &#xBC29; &#xC554;&#xC758; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC9C0;&#xB294; &#xAC00;&#xC124; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xC140; &#xC815;&#xB82C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC140;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC778;&#xAD6C; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5BB;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD480;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xB35C; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xB2E4;. 2 &#xCD5C;&#xADFC; &#xAC04;&#xD589;&#xBB3C; p53&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xCD94;&#xC815; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; p53&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xCD94;&#xAC00;.

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La hip&#xF3;tesis de que las c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer son los responsables de los fenotipos quimiorresistentes y metast&#xE1;sico de muchos c&#xE1;nceres de mama ha ganado el apoyo de clasificaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas utilizando estrategias para enriquecer la poblaci&#xF3;n de tumores de las c&#xE9;lulas de la iniciaci&#xF3;n. Los mecanismos que regulan la madre del c&#xE1;ncer grupo de c&#xE9;lulas, sin embargo, son menos claros. Dos publicaciones recientes sugieren que la p&#xE9;rdida de p53 permite la expansi&#xF3;n de las presuntas c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer en los tumores mamarios de rat&#xF3;n y en humanos de mama l&#xED;neas celulares. Estos resultados se suman la restricci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer como una actividad supresora de tumores p53 nueva atribuido a.

La regulaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer por el P53

&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0E; p53 &#x7684;&#x4E27;&#x5931;&#x662F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x9664;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x68C0;&#x67E5;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x589E;&#x6B96;&#x7387;&#x5206;&#x522B;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x63A7;&#x4EF6;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x4E73;&#x817A; hyperplasias &#x662F;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4E0D;&#x80FD;&#x591F;&#x68C0;&#x6D4B;&#x51FA;&#x6765;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x91CE;&#x751F;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;&#x4ECE; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x6536;&#x96C6; 28 &#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;Trp53 &#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x5B97;&#x4E2D;&#x521B;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684; 90%&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3002;Trp53 + /-&#x5BFC;&#x7BA1; hyperplasias &#x79FB;&#x690D;&#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x5BF9;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x764C;&#x7684; Trp53 &#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x548C;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;p53 &#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x901F;&#x7387;&#x9650;&#x5236;&#x4E00;&#x6B65;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x591A;&#x7624;&#x75C5;&#x53D8;&#x534F;&#x4F5C; p53 &#x529F;&#x80FD;&#x4E27;&#x5931;&#x5404;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x5982;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x3001; &#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x3001; Her2/&#x4E1C;&#x5317;&#x5927;&#x5B66;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; Notch1 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x88AB;&#x4FDD;&#x7559;&#x65F6;&#x80BF;&#x7624;&#x788E;&#x7247;&#x88AB;&#x79FB;&#x690D;&#x5230;&#x81EA;&#x4F53;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x4EC5;&#x9C81;&#x7C73;&#x90A3;&#x6216;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x89D2;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8FD8;&#x53EF;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230; (27 &#x548C; 11%&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;)&#xFF0C;&#x4F46;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6700;&#x5927;&#x7C7B;&#x8868;&#x793A;&#x9C81;&#x7C73;&#x90A3;&#x548C;&#x57FA;&#x5E95;&#x86CB;&#x767D; (62%)&#x3002;&#x603B;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x6B64;&#x9762;&#x677F;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7ECF;&#x5386;&#x8F6C;&#x578B;&#x548C;&#x9488;&#x5BF9;&#x5404;&#x79CD;&#x7624;&#x9014;&#x5F84;&#x5305;&#x62EC;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB;&#x7684;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8D44;&#x6E90;&#x3002;

&#x5728; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Mutation and loss of function in p53 are common features among human breast cancers. Here we use BALB/c-Trp53+/- mice as a model to examine the sequence of events leading to mammary tumors. Mammary gland proliferation rates were similar in both BALB/c-Trp53+/- mice and wild-type controls. In addition, sporadic mammary hyperplasias were rare in BALB/c-Trp53+/- mice and not detectably different from those of wild-type controls. Among the 28 mammary tumors collected from BALB/c-Trp53+/- mice, loss of heterozygosity for Trp53 was detected in more than 90% of invasive mammary tumors. Transplantation of Trp53+/- ductal hyperplasias also indicated an association between loss of the wild-type allele of Trp53 and progression to invasive carcinomas. Therefore, loss of p53 function seems to be a rate-limiting step in progression. Moreover, expression of biomarkers such as estrogen receptor alpha, progesterone receptor, Her2/Neu, and activated Notch1 varied among mammary tumors, suggesting that multiple oncogenic lesions collaborate with loss of p53 function. Expression of biomarkers was retained when tumor fragments were transplanted to syngeneic hosts. Tumors expressing solely luminal or basal keratins were also observed (27 and 11%, respectively), but the largest class of tumors expressed both luminal and basal keratins (62%). Overall, this panel of transplantable tumors provides a resource for detailed evaluation of the cell lineages undergoing transformation and preclinical testing of therapeutic agents targeting a variety of oncogenic pathways including cancer stem cells.

Pathways contributing to development of spontaneous mammary tumors in BALB/c-Trp53+/- mice.

Mutation et la perte de fonction dans p53 sont des caract&#xE9;ristiques communes entre les cancers du sein humains. Ici, nous utilisons BALB/c-Trp53 + / - souris comme mod&#xE8;le pour &#xE9;tudier la s&#xE9;quence des &#xE9;v&#xE9;nements menant &#xE0; des tumeurs mammaires. Mammaires taux de prolif&#xE9;ration des glandes &#xE9;taient semblables dans les deux BALB/c-Trp53 + / - souris de type sauvage et des contr&#xF4;les. En outre, sporadiques hyperplasies mammaires &#xE9;taient rares dans BALB/c-Trp53 + / - souris et non d&#xE9;tectable diff&#xE9;rente de celles des contr&#xF4;les de type sauvage. Parmi les 28 tumeurs mammaires pr&#xE9;lev&#xE9;s BALB/c-Trp53 + / - souris, la perte d&#x26;#39;h&#xE9;t&#xE9;rozygotie pour Trp53 a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9; dans plus de 90% des tumeurs mammaires invasives. La transplantation de Trp53 + / - hyperplasies canalaires a &#xE9;galement indiqu&#xE9; une association entre la perte de l&#x26;#39;all&#xE8;le de type sauvage de Trp53 et la progression de cancers invasifs. Par cons&#xE9;quent, la perte de fonction de p53 semble &#xEA;tre une &#xE9;tape limitante dans la progression. En outre, l&#x26;#39;expression de biomarqueurs tels que l&#x26;#39;alpha r&#xE9;cepteur des oestrog&#xE8;nes, r&#xE9;cepteur de la progest&#xE9;rone, HER2/neu, et Notch1 activ&#xE9; vari&#xE9; parmi les tumeurs mammaires, ce qui sugg&#xE8;re que de multiples l&#xE9;sions oncog&#xE9;niques collaborer avec la perte de fonction de p53. Expression des biomarqueurs a &#xE9;t&#xE9; conserv&#xE9;e lors de fragments de tumeur ont &#xE9;t&#xE9; transplant&#xE9;s &#xE0; des h&#xF4;tes syng&#xE9;niques. Les tumeurs exprimant les k&#xE9;ratines uniquement luminales ou basales ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es (27 et 11%, respectivement), mais la plus grande classe de tumeurs exprim&#xE9; deux k&#xE9;ratines luminales et basales (62%). Dans l&#x26;#39;ensemble, ce panel de tumeurs transplantables fournit une ressource pour l&#x26;#39;&#xE9;valuation d&#xE9;taill&#xE9;e des lign&#xE9;es de cellules en cours de transformation et des essais pr&#xE9;cliniques d&#x26;#39;agents th&#xE9;rapeutiques ciblant une vari&#xE9;t&#xE9; de voies oncog&#xE9;niques, y compris les cellules souches canc&#xE9;reuses.

Pathways contribuant au d&#xE9;veloppement des tumeurs mammaires spontan&#xE9;es dans BALB/c-Trp53 + / - Souris

Mutation und Funktionsverlust in p53 sind Gemeinsamkeiten zwischen den menschlichen Brustkrebserkrankungen. Hier verwenden wir BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use als Modell um die Abfolge der Ereignisse zu Mamma-Tumoren zu untersuchen. Brustdr&uuml;se waren Verbreitung in beiden BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use und Wildtyp-Steuerelementen vergleichbar. Dar&uuml;ber hinaus wurden sporadisch Mamma Hyperplasias in BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use selten und nicht detectably unterscheidet sich von denen der Wildtyp Steuerelemente. In mehr als 90 % der invasiven Mamma-Tumoren wurde unter die 28 Mamma-Tumoren, zusammengestellt von BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use Verlust der Heterozygotie f&uuml;r Trp53 entdeckt. Transplantation von Trp53 +/-duktale Hyperplasias angedeutet auch eine Zuordnung zwischen Verlust der Wildtyp-Allel des Trp53 und der Progression zu invasiven Karzinomen. Verlust von p53-Funktion scheint daher ein geschwindigkeitsbestimmende Schritt Fortschreiten zu sein. Dar&uuml;ber hinaus variiert Ausdruck von Biomarkern wie Empf&auml;ngeralpha &Ouml;strogen, Progesteron-Rezeptor Her2/Neu und aktivierte Notch1 unter Mamma-Tumoren, was darauf hindeutet, dass die Zusammenarbeit mehrerer Onkogene L&auml;sionen mit Verlust von p53-Funktion. Ausdruck von Biomarkern wurde beibehalten, wenn Tumor Fragmente syngenen Hosts transplantiert wurden. Tumoren, die Ausdruck ausschlie&szlig;lich luminalen oder basalen Keratine wurden auch beobachtet (27 und 11 %, beziehungsweise), aber die gr&ouml;&szlig;te Klasse von Tumoren ausgedr&uuml;ckt sowohl luminalen und basalen Keratine (62 %). Insgesamt bietet dieses Panel &uuml;bertragbare Tumoren eine Ressource f&uuml;r die detaillierte Auswertung der Zelle Linien einer Transformation und pr&auml;klinischen Erprobung von Therapeutika, die gezielt einer Vielzahl von Onkogene Berufsbildungsabschnitten einschlie&szlig;lich Krebsstammzellen.

Wege zur Entwicklung von spontanen Milch-Tumoren in den BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use.

Mutazione e perdita della funzione di p53 sono caratteristiche comuni tra i tumori al seno umano. Qui usiamo BALB/c-Trp53 + mouse come un modello per esaminare la sequenza di eventi che portano a tumori mammari. Ghiandola mammaria proliferazione tassi erano simili in entrambi BALB/c-Trp53 + mouse e controlli di tipo selvatico. Inoltre, sporadici iperplasie mammarie erano rari in BALB/c-Trp53 + mouse e non distintamente differenti da quelli dei controlli wild-type. Tra i tumori mammari 28 raccolti + topi BALB/c-Trp53, perdita di eterozigosi per Trp53 &egrave; stato rilevato in oltre il 90% dei tumori mammari invasivi. Il trapianto di Trp53 + /-duttale iperplasie anche indicato un&#39;associazione tra perdita dell&#39;allele wild-type di Trp53 e di progressione a carcinoma invasivo. Pertanto, la perdita della funzione di p53 sembra essere un passo di limitazione della velocit&agrave; in progressione. Inoltre, espressione di biomarcatori come alfa del ricevitore dell&#39;estrogeno recettore del progesterone, Her2/Neu e attivato Notch1 variava tra tumori mammari, suggerendo che lesioni multiple oncogenica collaborano con perdita di funzione di p53. Espressione di biomarcatori fu mantenuta quando frammenti di tumore sono stati trapiantati a Carlo host. I tumori che esprimono cheratine unicamente del lume o basale sono stati anche osservati (27 e 11%, rispettivamente), ma la pi&ugrave; grande classe di tumori espresso luminale e basale cheratine (62%). Nel complesso, questo gruppo di tumori trapiantabili fornisce una risorsa per la valutazione dettagliata dei lignaggi delle cellule in fase di trasformazione e sperimentazione preclinica di agenti terapeutici targeting per una variet&agrave; di percorsi oncogenica comprese le cellule staminali tumorali.

Percorsi che contribuiscono allo sviluppo di tumori mammari spontanei in BALB/c-Trp53 + mouse.

p53&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BALB/c-Trp53&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;+ /  - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; - &#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x7387;&#x304C;BALB/c-Trp53 + /&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x4E73;&#x817A;&#x904E;&#x5F62;&#x6210;&#x306F;BALB/c-Trp53&#x306B;&#x7A00;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;+ /  - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BFE;&#x7167;&#x7FA4;&#x304B;&#x3089;&#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; BALB/c-Trp53 + /&#x304B;&#x3089;&#x53CE;&#x96C6;&#x3055;&#x308C;&#x305F;28&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Trp53&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x6D88;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;90&#xFF05;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; Trp53&#x306E;&#x79FB;&#x690D;+ /  - &#x4E73;&#x7BA1;&#x904E;&#x5F62;&#x6210;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Trp53&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D88;&#x5931;&#x3068;&#x6D78;&#x6F64;&#x764C;&#x3078;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;p53&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x5F8B;&#x901F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x601D;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3B1;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;Her2/Neu&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;Notch1&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x75C5;&#x5909;&#x304C;p53&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x3068;&#x306E;&#x30B3;&#x30E9;&#x30DC;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x65AD;&#x7247;&#x306F;&#x540C;&#x7CFB;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x306B;&#x7BA1;&#x8154;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x57FA;&#x5E95;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3082;&#xFF08;27&#x3001;11&#xFF05;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#xFF09;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7BA1;&#x8154;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x57FA;&#x5E95;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;62&#xFF05;&#xFF09;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x3068;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x767A;&#x764C;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x6A19;&#x7684;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x8B5C;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30EA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

BALB/c-Trp53&#x3067;&#x81EA;&#x767A;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;+ /  - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53&#xC5D0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC0AC;&#xC6A9; BALB/c-Trp53 &#xC950; + &#xBAA8;&#xB378;&#xB85C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC120; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB450; BALB/c-Trp53 + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC720; &#xBC29; hyperplasias &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; + BALB/c-trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xD76C;&#xADC0; &#xD558; &#xACE0; &#xD558;&#xC9C0;&#xC758; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; detectably &#xB2E4;&#xB978; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC950; + BALB/c-trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC9D1; &#xB41C; 28 &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xC911; heterozygosity trp53&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC190;&#xC2E4; &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801;&#xC778; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 90% &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ductal hyperplasias + trp53&#xC758; &#xC774;&#xC2DD;&#xB3C4; &#xCE68;&#xB7B5; carcinomas&#xC5D0; trp53&#xC758; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xACFC; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, p53 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xC9C4;&#xD589; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xAC00; &#xB420; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC54C;&#xD30C;, &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, Her2/Neu, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; Notch1 &#xB4F1; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; p53 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xD611;&#xB825; &#xC81C;&#xC548; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;. &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD; &#xB54C; &#xC885;&#xC591; &#xC870;&#xAC01; syngeneic &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC774;&#xC2DD; &#xB410;&#xB2E4; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; luminal &#xB610;&#xB294; &#xAE30;&#xC800; keratins&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xB3C4; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; (27&#xACFC; 11%, &#xAC01;&#xAC01;), &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD070; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xD45C;&#xD604; luminal &#xBC0F; &#xAE30;&#xC800; keratins (62%). &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;,&#xC774; &#xD328;&#xB110; transplantable &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xACC4;&#xBCF4; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xB85C; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB300; &#xD55C; &#xB9AC;&#xC18C;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xACBD;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; + BALB/c-trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC5F0; &#xC2A4;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBC1C;&#xC804;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La mutaci&#xF3;n y la p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de p53 son las caracter&#xED;sticas comunes entre los c&#xE1;nceres de mama humanos. Aqu&#xED; usamos BALB/c-Trp53 + / - ratones como modelo para examinar la secuencia de eventos que conducen a los tumores mamarios. Las tasas de proliferaci&#xF3;n de las gl&#xE1;ndulas mamarias fueron similares en ambos BALB/c-Trp53 + / - ratones y controles de tipo salvaje. Adem&#xE1;s, espor&#xE1;dicos hiperplasias mamarias eran raros en BALB/c-Trp53 + / - ratones y no detectablemente diferentes de las de controles de tipo salvaje. De los 28 tumores mamarios recogidos en BALB/c-Trp53 + / - ratones, la p&#xE9;rdida de la heterocigosidad para Trp53 se detect&#xF3; en m&#xE1;s del 90% de los tumores mamarios invasivos. El trasplante de Trp53 + / - hiperplasias ductales tambi&#xE9;n indicaron una asociaci&#xF3;n entre la p&#xE9;rdida del alelo de tipo salvaje de Trp53 y la progresi&#xF3;n a carcinomas invasivos. Por lo tanto, la p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de p53 parece ser un paso limitante en la progresi&#xF3;n. Por otra parte, la expresi&#xF3;n de marcadores biol&#xF3;gicos como la alfa del receptor de estr&#xF3;geno, receptor de progesterona, HER2/neu, y Notch1 activado vari&#xF3; entre los tumores de mama, lo que sugiere que m&#xFA;ltiples lesiones oncog&#xE9;nicas colaborar con la p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de p53. La expresi&#xF3;n de los biomarcadores se mantuvo cuando los fragmentos tumorales fueron trasplantadas a los hosts syngeneic. Los tumores que expresan queratinas exclusivamente luminal o basal tambi&#xE9;n fueron observados (27 y 11%, respectivamente), pero la clase m&#xE1;s grande de los tumores expresaron ambas queratinas luminales y basales (62%). En general, este grupo de tumores trasplantables proporciona un recurso para la evaluaci&#xF3;n detallada de los linajes de c&#xE9;lulas en proceso de transformaci&#xF3;n y las pruebas precl&#xED;nicas de los agentes terap&#xE9;uticos dirigidos a una variedad de v&#xED;as oncog&#xE9;nicas, incluyendo las c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer.

Rutas que contribuyan al desarrollo de tumores mamarios espont&#xE1;neos en BALB/c-Trp53 + / - ratones

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x5987;&#x5973;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F; &#xFF08;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#xFF09; p53 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6E90;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6837;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;mammosphere &#x5F62;&#x6210;&#x6F5C;&#x529B;&#x51CF;&#x5C11;&#x5242;&#x91CF;&#x57FA;&#x56E0; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; (Trp53) &#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x9650;&#x5236;&#x7A00;&#x91CA;&#x79FB;&#x690D;&#x4E5F;&#x4E0A;&#x5347; 3.3-fold Trp53/&#x5C0F;&#x9F20;&#x957F;&#x671F;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;Mammospheres &#x7531; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F; p53 &#x7684;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6CA1;&#x6709;&#x8F90;&#x5C04;&#x6307;&#x793A;&#x79BB;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CD;&#x5E94;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x5BF9;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; p53 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EA6;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; mammosphere &#x6210;&#x5F62;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; DsRed-let7c-&#x4F20;&#x611F;&#x5668; TM40A &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x4FDD;&#x7559;&#x6807;&#x7B7E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (LRECs) &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x4E0B;&#x964D; Trp53-/-&#x4E73;&#x817A;&#x6307;&#x793A;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x9694;&#x79BB;&#x7684; DNA &#x524A;&#x5F31;&#x548C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&Gamma;-secretase (DAPT) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x5728; Trp53 &#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684; Trp53/mammospheres + + &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; p53 &#x57FA;&#x5E95;&#x6C34;&#x5E73;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x69FD;&#x53E3;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x6B64;&#x6613;&#x53D7;&#x4F24;&#x5BB3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C60;&#x6269;&#x5927;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; P53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x51F9;&#x69FD;&#x548C; Separable &#x4ECE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

Breast cancer is the most common tumor among women with inherited mutations in the p53 gene (Li-Fraumeni syndrome). The tumors represent the basal-like subtype which has been suggested to originate from mammary stem/progenitor cells. In mouse mammary epithelium, mammosphere-forming potential was increased with decreased dosage of the gene encoding the p53 tumor suppressor protein (Trp53). Limiting dilution transplantation also showed a 3.3-fold increase in the frequency of long-term regenerative mammary stem cells in Trp53-/- mice. The repression of mammospheres by p53 was apparent despite the absence of apoptotic responses to radiation indicating a dissociation of these two activities of p53. The effects of p53 on progenitor cells were also observed in TM40A cells using both mammosphere-forming assays and the DsRed-let7c-sensor. The frequency of long-term label-retaining epithelial cells (LRECs) was decreased in Trp53-/- mammary glands indicating that asymmetric segregation of DNA is diminished and contributes to the expansion of the mammary stem cells. Treatment with an inhibitor of Î³-secretase (DAPT) reduced the number of Trp53-/- mammospheres to the level found in Trp53+/+ cells. These results demonstrate that basal levels of p53 restrict mammary stem/progenitor cells through Notch and that the Notch pathway is a therapeutic target to prevent expansion of this vulnerable pool of cells.

Repression of Mammary Stem/Progenitor Cells by P53 is Mediated by Notch and Separable from Apoptotic Activity.

Le cancer du sein est la tumeur la plus fr&#xE9;quente chez les femmes pr&#xE9;sentant des mutations h&#xE9;rit&#xE9;es du g&#xE8;ne p53 (Li-Fraumeni). Les tumeurs repr&#xE9;sentent le sous-type basal-like qui a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;origine de mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices. Dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire de la souris, mammosphere formant potentiel est augment&#xE9; avec diminution de dose du g&#xE8;ne codant pour la prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur p53 (Trp53). Dilution limite la transplantation a &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation de 3,3 fois la fr&#xE9;quence de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration &#xE0; long terme des cellules souches mammaires chez Trp53-/ - souris. La r&#xE9;pression de mammospheres par p53 &#xE9;tait &#xE9;vident, malgr&#xE9; l&#x26;#39;absence de r&#xE9;ponses apoptotiques au rayonnement indiquant une dissociation de ces deux activit&#xE9;s de p53. Les effets de la prot&#xE9;ine p53 sur les cellules souches ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les cellules en utilisant les deux TM40A mammosphere de formation des dosages et la DsRed-let7c-capteurs. La fr&#xE9;quence &#xE0; long terme l&#x26;#39;&#xE9;tiquette de retenue de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales (LRECs) a &#xE9;t&#xE9; diminu&#xE9; dans Trp53-/ - glandes mammaires indiquant que la s&#xE9;gr&#xE9;gation asym&#xE9;trique de l&#x26;#39;ADN est diminu&#xE9;e et contribue &#xE0; l&#x26;#39;expansion des cellules souches mammaires. Le traitement par un inhibiteur de la &#x3B3;-s&#xE9;cr&#xE9;tase (DAPT) r&#xE9;duit le nombre de Trp53-/ - mammospheres au niveau trouv&#xE9; dans Trp53 + / + cellules. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que des niveaux de base de p53 restreindre mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par Notch et que la voie Notch est une cible th&#xE9;rapeutique pour pr&#xE9;venir l&#x26;#39;expansion de ce pool de cellules vuln&#xE9;rables.

R&#xE9;pression de la mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par P53 est m&#xE9;di&#xE9;e par Notch et s&#xE9;parable de l&#x26;#39;activit&#xE9; apoptotique

Brustkrebs ist der h&auml;ufigste Tumor bei Frauen mit vererbte Mutationen im p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom). Die Tumoren darstellen den basal-Like-Subtyp die vorgeschlagen wurde, um von Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen zu stammen. Im Maus-Mamma-Epithel wurde Mammosphere-bildenden Potenzial mit verringerter Dosierung von Gen f&uuml;r das p53 Tumorsuppressor-Protein (Trp53) erh&ouml;ht. Begrenzung der Verd&uuml;nnung Transplantation zeigte auch eine 3.3-fold Steigerung der H&auml;ufigkeit der langfristigen regenerative Mamma Stammzellen in Trp53-/-M&auml;use. Die Unterdr&uuml;ckung der Mammospheres durch p53 zeigte sich trotz des Fehlens von Apoptotic Antworten zu Strahlung, der angibt, eine Dissoziation von diesen beiden Aktivit&auml;ten von p53. Die Auswirkungen von p53 auf Vorl&auml;uferzellen wurden auch in den TM40A Zellen mit Mammosphere-bildenden Proben und die DsRed-let7c-Sensor beobachtet. Die H&auml;ufigkeit der langfristige Beibehaltung der Bezeichnung Epithelzellen (LRECs) wurde reduziert, in Trp53-/ - Milchdr&uuml;sen, die darauf hinweist, dass asymmetrische Trennung von DNA vermindert wird und zur Ausweitung der Mamma Stammzellen tr&auml;gt. Behandlung mit einem Inhibitor der &gamma;-Sekretase (DAPT) reduziert die Zahl der Trp53/Mammospheres auf der Ebene gefunden in Trp53 + / + Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Basalebenen von p53 Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen durch Notch beschr&auml;nken und die Kerben-Bahn ein therapeutisches Ziel gegen die Ausweitung dieser gef&auml;hrdeten Pools von Zellen ist.

Unterdr&uuml;ckung der Mamma Stem/Vorl&auml;uferzellen von P53 ist durch Notch und trennbar von Apoptotic T&auml;tigkeit vermittelt.

Il cancro al seno &egrave; il tumore pi&ugrave; comune tra le donne con mutazioni ereditarie nel gene p53 (sindrome di Li-Fraumeni). I tumori rappresentano il sottotipo basal-like che &egrave; stato suggerito a provengono da cellule staminali/progenitrici mammaria. Nell&#39;epitelio mammario mouse, formando mammosphere potenziale &egrave; stata aumentata con diminuzione dosaggio del gene che codifica per la proteina soppressore tumorale p53 (Trp53). Limitando il trapianto diluizione anche mostrato un 3.3-fold aumento della frequenza di lungo termine rigenerative cellule staminali mammarie nel Trp53-/-mice. La repressione di mammospheres di p53 &egrave; stato evidente nonostante l&#39;assenza di risposte di apoptotic a radiazioni che indica una dissociazione di queste due attivit&agrave; di p53. Gli effetti di p53 in cellule progenitrici sono stati osservati anche nelle cellule TM40A utilizzando dosaggi mammosphere-formare sia il sensore DsRed-let7c. La frequenza delle cellule epiteliali etichetta, mantenendo a lungo termine (LRECs) &egrave; stata ridotta in Trp53-/ - ghiandole mammarie che indica che la segregazione asimmetrica del DNA &egrave; diminuita e contribuisce all&#39;espansione delle cellule staminali mammarie. Trattamento con un inibitore della &gamma;-secretasi (DAPT) ha ridotto il numero di Trp53/mammospheres al livello trovato in Trp53 + + cellule. Questi risultati dimostrano che i livelli basali di p53 limitano cellule staminali/progenitrici mammaria attraverso tacca e che il pathway di Notch &egrave; un obiettivo terapeutico per prevenire l&#39;espansione di questo pool di cellule vulnerabile.

Repressione delle cellule staminali/progenitrici mammaria da P53 &egrave; mediata dalla tacca e separabile dall&#39;attivit&agrave; Apoptotic.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;p53&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;&#x30EA;&#x30FC; - &#x30D5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30E1;&#x30CB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF09;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7531;&#x6765;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306F;&#x3001;p53&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;Trp53&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x91CF;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x5E0C;&#x91C8;&#x79FB;&#x690D;&#x3082;Trp53-/&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;3.3&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p53&#x306B;&#x3088;&#x308B;mammospheres&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x89E3;&#x96E2;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;p53&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3082;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DsRed-let7c&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;TM40A&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;LRECs&#xFF09;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; -  DNA&#x306E;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x5206;&#x96E2;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x817A;&#x3002; Trp53 + / +&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;mammospheres  - &#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;DAPT&#xFF09;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Notch&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P53&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC740; p53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC5EC;&#xC790; &#xB4E4; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Trp53) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xD76C;&#xC11D; &#xC774;&#xC2DD; &#xC81C;&#xD55C; Trp53/&#xC950;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; 3.3-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. P53, mammospheres&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; apoptotic &#xC751;&#xB2F5; p53&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; DsRed let7c &#xC13C;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; TM40A &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Trp53-&#xC7A5;&#xAE30; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xC720;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (LRECs)&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; /-&#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; DNA&#xC758; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. Trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB85C; Trp53/mammospheres&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &gamma;-secretase (DAPT)&#xC758; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; + + &#xC140;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; p53 &#xAE30;&#xC800; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC140;&#xC774; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD55C; &#xD480;&#xC758; &#xD655;&#xB300;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC784;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P53 &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; &#xB178;&#xCE58;&#xC640; Apoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&#xE1;ncer de mama es el tumor m&#xE1;s frecuente entre las mujeres con mutaciones heredadas en el gen p53 (Li-Fraumeni). Los tumores representan el subtipo basal-al igual que se ha sugerido que proceden de mama c&#xE9;lulas madre / progenitoras. En epitelio mamario de rat&#xF3;n, mammosphere formador de potencial se increment&#xF3; con disminuci&#xF3;n de la dosis del gen que codifica la prote&#xED;na supresor tumoral p53 (Trp53). Diluci&#xF3;n limitante trasplante tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un incremento de 3,3 veces en la frecuencia de largo plazo c&#xE9;lulas regenerativas madre mamarias en Trp53-/ - ratones. La represi&#xF3;n de mammospheres de p53 fue evidente a pesar de la ausencia de respuestas apopt&#xF3;ticas a la radiaci&#xF3;n que indica una disociaci&#xF3;n de estas dos actividades de p53. Los efectos de la p53 en las c&#xE9;lulas progenitoras, tambi&#xE9;n se observaron en las c&#xE9;lulas TM40A utilizando tanto mammosphere de formaci&#xF3;n de los ensayos y la DsRed-let7c sensor. La frecuencia de largo plazo de retenci&#xF3;n de etiquetas c&#xE9;lulas epiteliales (LRECs) se redujo en Trp53 / - gl&#xE1;ndulas mamarias que indican que la segregaci&#xF3;n asim&#xE9;trica de ADN se ve disminuida y contribuye a la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre mamarias. El tratamiento con un inhibidor de la &#x3B3;-secretasa (DAPT) redujo el n&#xFA;mero de Trp53 / - mammospheres a la observada en el Trp53 + / + c&#xE9;lulas. Estos resultados demuestran que los niveles basales de p53 restringir mamarias c&#xE9;lulas madre / progenitoras a trav&#xE9;s de Notch y que la v&#xED;a de Notch es una diana terap&#xE9;utica para prevenir la expansi&#xF3;n de este grupo vulnerable de las c&#xE9;lulas.

La represi&#xF3;n de la mamaria c&#xE9;lulas madre / progenitoras por p53 es mediada por Notch y separable de la actividad apopt&#xF3;tica

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x5987;&#x5973;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F; &#xFF08;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#xFF09; p53 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x4EE3;&#x8868;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6E90;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6837;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;mammosphere &#x5F62;&#x6210;&#x6F5C;&#x529B;&#x51CF;&#x5C11;&#x5242;&#x91CF;&#x57FA;&#x56E0; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; (Trp53) &#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x9650;&#x5236;&#x7A00;&#x91CA;&#x79FB;&#x690D;&#x4E5F;&#x4E0A;&#x5347; 3.3-fold Trp53/&#x5C0F;&#x9F20;&#x957F;&#x671F;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;Mammospheres &#x7531; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F; p53 &#x7684;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6CA1;&#x6709;&#x8F90;&#x5C04;&#x6307;&#x793A;&#x79BB;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CD;&#x5E94;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x5BF9;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; p53 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EA6;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; mammosphere &#x6210;&#x5F62;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; DsRed-let7c-&#x4F20;&#x611F;&#x5668; TM40A &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x4FDD;&#x7559;&#x6807;&#x7B7E;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9891;&#x7387;&#x4E0B;&#x964D; Trp53-/-&#x4E73;&#x817A;&#x6307;&#x793A;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x9694;&#x79BB;&#x7684; DNA &#x524A;&#x5F31;&#x548C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&Gamma;-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine &#x53D4;&#x4E01;&#x916F;) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x5728; Trp53 &#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684; Trp53/mammospheres + + &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; p53 &#x57FA;&#x5E95;&#x6C34;&#x5E73;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x69FD;&#x53E3;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x6B64;&#x6613;&#x53D7;&#x4F24;&#x5BB3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C60;&#x6269;&#x5927;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5206;&#x5F00;&#x3002;

Breast cancer is the most common tumor among women with inherited mutations in the p53 gene (Li-Fraumeni syndrome). The tumors represent the basal-like subtype, which has been suggested to originate from mammary stem/progenitor cells. In mouse mammary epithelium, mammosphere-forming potential was increased with decreased dosage of the gene encoding the p53 tumor suppressor protein (Trp53). Limiting dilution transplantation also showed a 3.3-fold increase in the frequency of long-term regenerative mammary stem cells in Trp53-/- mice. The repression of mammospheres by p53 was apparent despite the absence of apoptotic responses to radiation indicating a dissociation of these two activities of p53. The effects of p53 on progenitor cells were also observed in TM40A cells using both mammosphere-forming assays and the DsRed-let7c-sensor. The frequency of long-term label-retaining epithelial cells was decreased in Trp53-/- mammary glands indicating that asymmetric segregation of DNA is diminished and contributes to the expansion of the mammary stem cells. Treatment with an inhibitor of Î³-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester) reduced the number of Trp53-/- mammospheres to the level found in Trp53+/+ cells. These results demonstrate that basal levels of p53 restrict mammary stem/progenitor cells through Notch and that the Notch pathway is a therapeutic target to prevent expansion of this vulnerable pool of cells.

Repression of mammary stem/progenitor cells by p53 is mediated by Notch and separable from apoptotic activity.

Le cancer du sein est la tumeur la plus fr&#xE9;quente chez les femmes pr&#xE9;sentant des mutations h&#xE9;rit&#xE9;es du g&#xE8;ne p53 (Li-Fraumeni). Les tumeurs repr&#xE9;sentent le sous-type basal-like, qui a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;origine de mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices. Dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire de la souris, mammosphere formant potentiel est augment&#xE9; avec diminution de dose du g&#xE8;ne codant pour la prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur p53 (Trp53). Dilution limite la transplantation a &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation de 3,3 fois la fr&#xE9;quence de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration &#xE0; long terme des cellules souches mammaires chez Trp53-/ - souris. La r&#xE9;pression de mammospheres par p53 &#xE9;tait &#xE9;vident, malgr&#xE9; l&#x26;#39;absence de r&#xE9;ponses apoptotiques au rayonnement indiquant une dissociation de ces deux activit&#xE9;s de p53. Les effets de la prot&#xE9;ine p53 sur les cellules souches ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les cellules en utilisant les deux TM40A mammosphere de formation des dosages et la DsRed-let7c-capteurs. La fr&#xE9;quence &#xE0; long terme de retenue &#xE9;tiquette-cellules &#xE9;pith&#xE9;liales est diminu&#xE9; dans Trp53-/ - glandes mammaires indiquant que la s&#xE9;gr&#xE9;gation asym&#xE9;trique de l&#x26;#39;ADN est diminu&#xE9;e et contribue &#xE0; l&#x26;#39;expansion des cellules souches mammaires. Traitement avec un inhibiteur de &#x3B3;-s&#xE9;cr&#xE9;tase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-ph&#xE9;nylglycine ester t-butylique) r&#xE9;duit le nombre de Trp53-/ - mammospheres au niveau trouve dans Trp53 + / cellules +. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que des niveaux de base de p53 restreindre mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par Notch et que la voie Notch est une cible th&#xE9;rapeutique pour pr&#xE9;venir l&#x26;#39;expansion de ce pool de cellules vuln&#xE9;rables.

Brustkrebs ist der h&auml;ufigste Tumor bei Frauen mit vererbte Mutationen im p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom). Die Tumoren darstellen den basal-Like-Untertyp, die vorgeschlagen wurde, um von Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen zu stammen. Im Maus-Mamma-Epithel wurde Mammosphere-bildenden Potenzial mit verringerter Dosierung von Gen f&uuml;r das p53 Tumorsuppressor-Protein (Trp53) erh&ouml;ht. Begrenzung der Verd&uuml;nnung Transplantation zeigte auch eine 3.3-fold Steigerung der H&auml;ufigkeit der langfristigen regenerative Mamma Stammzellen in Trp53-/-M&auml;use. Die Unterdr&uuml;ckung der Mammospheres durch p53 zeigte sich trotz des Fehlens von Apoptotic Antworten zu Strahlung, der angibt, eine Dissoziation von diesen beiden Aktivit&auml;ten von p53. Die Auswirkungen von p53 auf Vorl&auml;uferzellen wurden auch in den TM40A Zellen mit Mammosphere-bildenden Proben und die DsRed-let7c-Sensor beobachtet. Die H&auml;ufigkeit der langfristige Beibehaltung der Bezeichnung Epithelzellen wurde reduziert, in Trp53-/ - Milchdr&uuml;sen, die darauf hinweist, dass asymmetrische Trennung von DNA vermindert wird und zur Ausweitung der Mamma Stammzellen tr&auml;gt. Behandlung mit einem Inhibitor der &gamma;-Sekretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-Butyl Ester) reduziert die Zahl der Trp53/Mammospheres auf der Ebene gefunden in Trp53 + / + Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Basalebenen von p53 Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen durch Notch beschr&auml;nken und die Kerben-Bahn ein therapeutisches Ziel gegen die Ausweitung dieser gef&auml;hrdeten Pools von Zellen ist.

Unterdr&uuml;ckung der Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen von p53 ist vermittelte durch Notch und von Apoptotic Aktivit&auml;t.

Il cancro al seno &egrave; il tumore pi&ugrave; comune tra le donne con mutazioni ereditarie nel gene p53 (sindrome di Li-Fraumeni). I tumori rappresentano il sottotipo basal-like, che &egrave; stato suggerito a provengono da cellule staminali/progenitrici mammaria. Nell&#39;epitelio mammario mouse, formando mammosphere potenziale &egrave; stata aumentata con diminuzione dosaggio del gene che codifica per la proteina soppressore tumorale p53 (Trp53). Limitando il trapianto diluizione anche mostrato un 3.3-fold aumento della frequenza di lungo termine rigenerative cellule staminali mammarie nel Trp53-/-mice. La repressione di mammospheres di p53 &egrave; stato evidente nonostante l&#39;assenza di risposte di apoptotic a radiazioni che indica una dissociazione di queste due attivit&agrave; di p53. Gli effetti di p53 in cellule progenitrici sono stati osservati anche nelle cellule TM40A utilizzando dosaggi mammosphere-formare sia il sensore DsRed-let7c. La frequenza delle cellule epiteliali etichetta, mantenendo a lungo termine &egrave; stato ridotto in Trp53-/ - ghiandole mammarie che indica che la segregazione asimmetrica del DNA &egrave; diminuita e contribuisce all&#39;espansione delle cellule staminali mammarie. Trattamento con un inibitore della &gamma;-secretasi (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butile) ha ridotto il numero di Trp53/mammospheres al livello trovato in Trp53 + + cellule. Questi risultati dimostrano che i livelli basali di p53 limitano cellule staminali/progenitrici mammaria attraverso tacca e che il pathway di Notch &egrave; un obiettivo terapeutico per prevenire l&#39;espansione di questo pool di cellule vulnerabile.

Repressione delle cellule staminali/progenitrici mammaria da p53 &egrave; mediata dalla tacca e separabile dall&#39;attivit&agrave; apoptotic.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;p53&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;&#x30EA;&#x30FC; - &#x30D5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30E1;&#x30CB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF09;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7531;&#x6765;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306F;&#x3001;p53&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;Trp53&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x91CF;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x5E0C;&#x91C8;&#x79FB;&#x690D;&#x3082;Trp53-/&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;3.3&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p53&#x306B;&#x3088;&#x308B;mammospheres&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x89E3;&#x96E2;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;p53&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3082;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DsRed-let7c&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;TM40A&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; -  DNA&#x306E;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x5206;&#x96E2;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x817A;&#x3002; Trp53&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;mammospheres +  - &#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;N-[N-&#xFF08;3,5  -  difluorophenacetyl&#xFF09;-L-&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;]-S-&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;t-&#x30D6;&#x30C1;&#x30EB;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EB;&#xFF09;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;/ +&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Notch&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC740; p53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC5EC;&#xC790; &#xB4E4; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Trp53) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xD76C;&#xC11D; &#xC774;&#xC2DD; &#xC81C;&#xD55C; Trp53/&#xC950;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; 3.3-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. P53, mammospheres&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; apoptotic &#xC751;&#xB2F5; p53&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; DsRed let7c &#xC13C;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; TM40A &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Trp53-&#xC7A5;&#xAE30; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xC720;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; /-&#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; DNA&#xC758; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &gamma;-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-&#xBD80; &#xD2F8; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD14C; &#xB974;)&#xC758; trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; Trp53/mammospheres&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; + + &#xC140;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; p53 &#xAE30;&#xC800; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC140;&#xC774; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD55C; &#xD480;&#xC758; &#xD655;&#xB300;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC784;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P53 &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xBFCC;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB178;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC774;&#xBA70; apoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&#xE1;ncer de mama es el tumor m&#xE1;s frecuente entre las mujeres con mutaciones heredadas en el gen p53 (Li-Fraumeni). Los tumores representan el subtipo basal, que se ha sugerido que proceden de mama c&#xE9;lulas madre / progenitoras. En epitelio mamario de rat&#xF3;n, mammosphere formador de potencial se increment&#xF3; con disminuci&#xF3;n de la dosis del gen que codifica la prote&#xED;na supresor tumoral p53 (Trp53). Diluci&#xF3;n limitante trasplante tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un incremento de 3,3 veces en la frecuencia de largo plazo c&#xE9;lulas regenerativas madre mamarias en Trp53-/ - ratones. La represi&#xF3;n de mammospheres de p53 fue evidente a pesar de la ausencia de respuestas apopt&#xF3;ticas a la radiaci&#xF3;n que indica una disociaci&#xF3;n de estas dos actividades de p53. Los efectos de la p53 en las c&#xE9;lulas progenitoras, tambi&#xE9;n se observaron en las c&#xE9;lulas TM40A utilizando tanto mammosphere de formaci&#xF3;n de los ensayos y la DsRed-let7c sensor. La frecuencia de largo plazo de retenci&#xF3;n de etiquetas c&#xE9;lulas epiteliales se redujo en Trp53 / - gl&#xE1;ndulas mamarias que indican que la segregaci&#xF3;n asim&#xE9;trica de ADN se ve disminuida y contribuye a la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre mamarias. El tratamiento con un inhibidor de la &#x3B3;-secretasa (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanil]-S-fenilglicina t-butil &#xE9;ster) redujo el n&#xFA;mero de Trp53 / - mammospheres a la observada en Trp53 + o c&#xE9;lulas +. Estos resultados demuestran que los niveles basales de p53 restringir mamarias c&#xE9;lulas madre / progenitoras a trav&#xE9;s de Notch y que la v&#xED;a de Notch es una diana terap&#xE9;utica para prevenir la expansi&#xF3;n de este grupo vulnerable de las c&#xE9;lulas.

Lineage tracing using Cre/lox transgenic mice provides a powerful tool for studying normal mammary epithelial cell (MEC) development and the cellular origins of mammary tumors under physiological settings. However, generation of new transgenic mice for lineage-tracing purposes is often time consuming. Here, we report a lineage-tracing tool for MECs based on intraductal injection of lineage-specific Cre-expressing adenovirus (Ad-Cre). Using well-characterized promoters for Keratin 8 and Keratin 14, we generated lineage-specific Ad-Cre lines for luminal and basal MECs, respectively. By pulse-chase lineage tracing using these Ad-Cre lines, we showed that luminal and basal lineages are largely self-sustained and that IRS1 and IRS2 are essential for maintaining the basal lineage; we also showed that heterogeneous mammary tumors can be induced from luminal MECs in mice carrying the Etv6-NTRK3 fusion gene. Overall, we validated the Ad-Cre system as a promising and efficient tool for fate mapping of normal and malignant cells in adult tissues. 

Lineage tracing of mammary epithelial cells using cell-type-specific cre-expressing adenoviruses.

It has been shown that the mammary luminal lineage could be maintained by luminal stem cells or long-lived progenitors, but their identity and role in breast cancer remain largely elusive. By lineage analysis using Wap-Cre mice, we found that, in nulliparous females, mammary epithelial cells (MECs) genetically marked by Wap-Cre represented a subpopulation of CD61+ luminal progenitors independent of ovarian hormones for their maintenance. Using a pulse-chase lineage-tracing approach based on Wap-Cre adenovirus (Ad-Wap-Cre), we found that Ad-Wap-Cre-marked nulliparous MECs were enriched with CD61+ alveolar progenitors (APs) that gave rise to CD61- alveolar luminal cells during pregnancy/lactation and could maintain themselves long term. When transformed by different oncogenes, they could serve as cells of origin of heterogeneous mammary tumors. Thus, our study revealed a type of long-lived AP within the luminal lineage that may serve as the cellular origin of multiple breast cancer subtypes.

A Long-Lived Luminal Subpopulation Enriched with Alveolar Progenitors Serves as Cellular Origin of Heterogeneous Mammary Tumors.

Most breast cancers may have a luminal origin. TP53 is one of the most frequently mutated genes in breast cancers. However, how p53 deficiency contributes to breast tumorigenesis from luminal cells remains elusive. Here we report that induced p53 loss in Krt8 mammary luminal cells leads to their clonal expansion without directly affecting their luminal identity. All induced mice develop mammary tumours with 9qA1 (Yap1) and/or 6qA2 (Met) amplification(s). These tumours exhibit a mammary stem cell (MaSC)-like expression signature and most closely resemble claudin-low breast cancer. Thus, although p53 does not directly control the luminal fate, its loss facilitates acquisition of MaSC-like properties by luminal cells and predisposes them to development of mammary tumours with loss of luminal identity. Our data also suggest that claudin-low breast cancer can develop from luminal cells, possibly via a basal-like intermediate state, although further study using a different luminal promoter is needed to fully support this conclusion.

Article	Year
Regulation of cancer stem cells by p53. Breast cancer research : BCR\| PubMed ID: 18828866	2008
Pathways contributing to development of spontaneous mammary tumors in BALB/c-Trp53+/- mice. The American journal of pathology\| PubMed ID: 20110418	2010
Repression of Mammary Stem/Progenitor Cells by P53 is Mediated by Notch and Separable from Apoptotic Activity. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 20973029	2010
Repression of mammary stem/progenitor cells by p53 is mediated by Notch and separable from apoptotic activity. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 21280161	2011
Lineage tracing of mammary epithelial cells using cell-type-specific cre-expressing adenoviruses. Stem cell reports\| PubMed ID: 24936465	2014
A Long-Lived Luminal Subpopulation Enriched with Alveolar Progenitors Serves as Cellular Origin of Heterogeneous Mammary Tumors. Stem cell reports\| PubMed ID: 26120057	2015
Induced p53 loss in mouse luminal cells causes clonal expansion and development of mammary tumours. Nature communications\| PubMed ID: 28194015	2017

Luwei Tao

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