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The Use of Reverse Phase Protein Arrays (RPPA) to Explore Protein Expression Variation within Individual Renal Cell Cancers

Currently there is no curative treatment for metastatic clear cell renal cell cancer, the commonest variant of the disease. A key factor in this treatment ...

University of Edinburgh

Western General Hospital

The calcium-binding protein S100A4 induces the metastatic phenotype in rodent models of breast cancer and its expression correlates strongly with reduced survival in human breast cancer. The expression of S100A4 in normal bladders and 101 bladder tumours has been studied using immunocytochemistry. Moderate or strong expression of S100A4 was found in 28% of the tumours, whilst the remaining tumours and normal urothelium either failed to stain or showed weak staining. S100A4 staining was more frequently observed in invasive bladder tumours than in non-invasive tumours (p<0.05). In invasive tumours, S100A4 staining was usually strongest in invasive regions and single infiltrating cells. Statistically significant associations were found between S100A4 expression and metastasis (p=0.0003) and reduced survival (p<0.0001). It is concluded that S100A4 expression may play an important role in bladder cancer and may identify a subgroup of patients at increased risk of metastasis who should be considered for adjuvant systemic therapy.

Expression of S100A4 protein is associated with metastasis and reduced survival in human bladder cancer.

&#x9499;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; S100A4 &#x8BF1;&#x4F7F;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x53CA;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x76F8;&#x5173;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E0E;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x5F3A;&#x70C8;&#x4E0E;&#x51CF;&#x5C11;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8868;&#x578B;&#x3002;S100A4 &#x8868;&#x8FBE;&#x6B63;&#x5E38;&#x8180;&#x80F1;&#x548C; 101 &#x8180;&#x80F1;&#x80BF;&#x7624;&#x662F;&#x514D;&#x75AB;&#x8FC7;&#x7684;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x672A;&#x80FD;&#x67D3;&#x8272;&#x5269;&#x4F59;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x808C;&#x5C42;&#x6216;&#x663E;&#x793A;&#x5F31;&#x67D3;&#x8272; 28%&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0; S100A4 &#x6E29;&#x548C;&#x6216;&#x5F3A;&#x70C8;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;S100A4 &#x67D3;&#x8272;&#x66F4;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6709;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x6BD4;&#x5728;&#x975E;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6D78;&#x6DA6;&#x6027;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x80BF;&#x7624; (p &lt; 0.05&#xFF09;&#x3002;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;S100A4 &#x67D3;&#x8272;&#x5728;&#x901A;&#x5E38;&#x6700;&#x5F3A;&#x521B;&#x5730;&#x533A;&#x548C;&#x5355;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x3002;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x5B66;&#x534F;&#x4F1A;&#x53D1;&#x73B0; S100A4 &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E4B;&#x95F4; &#xFF08;p = 0.0003&#xFF09; &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x751F;&#x5B58; (p &lt; 0.0001)&#x3002;&#x5B83;&#x88AB;&#x7ED3;&#x675F; S100A4 &#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5E94;&#x8003;&#x8651;&#x8F85;&#x52A9;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5206;&#x7EC4;&#x3002;

S100A4 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

La prot&eacute;ine liant le calcium S100A4 induit le ph&eacute;notype m&eacute;tastatique dans des mod&egrave;les rongeurs de cancer du sein et ses corr&eacute;lats d&#39;expression fortement avec la r&eacute;duction de la survie au cancer du sein humain. L&#39;expression de S100A4 dans les r&eacute;servoirs souples normaux et tumeurs de la vessie 101 a &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e &agrave; l&#39;aide d&#39;immunocytochimie. Mod&eacute;r&eacute;e ou forte expression de S100A4 a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e dans 28 % des tumeurs, tandis que les autres tumeurs et l&#39;uroth&eacute;lium normal &eacute;chou&eacute; sur la tache ou montrent une coloration faible. S100A4 coloration a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e plus fr&eacute;quemment dans les tumeurs invasif de la vessie que dans les tumeurs non invasifs (p &lt; 0,05). Dans les tumeurs infiltrantes, S100A4 la coloration est g&eacute;n&eacute;ralement plus forte dans les r&eacute;gions invasives et unique de s&#39;infiltrer dans les cellules. Des associations statistiquement significatives ont &eacute;t&eacute; observ&eacute;es entre expression S100A4 et la m&eacute;tastase (p = 0,0003) et diminution de la survie (p &lt; 0,0001). Il est conclu que l&#39;expression S100A4 peut jouer un r&ocirc;le important dans le cancer de la vessie et peut identifier un sous-groupe de patients &agrave; un risque accru de m&eacute;tastases qui devraient &ecirc;tre envisag&eacute;s pour un traitement syst&eacute;mique adjuvant.

Expression de la prot&eacute;ine S100A4 est associ&eacute;e avec m&eacute;tastases et r&eacute;duit la survie au cancer de la vessie humaine.

Das Kalzium-verbindliches Protein S100A4 induziert die metastasierendem Ph&auml;notyp in Nagetier-Modelle von Brustkrebs und seinen Ausdruck korreliert stark mit reduzierten &Uuml;berlebensrate bei menschlichen Brustkrebs. Der Ausdruck des S100A4 in normalen Blasen und 101 Blase Tumoren ist mit Immunzytochemie studiert worden. M&auml;&szlig;iger oder starker Ausdruck der S100A4 fand sich in 28 % der Tumore, w&auml;hrend die &uuml;brigen Tumoren und normalen Urothel entweder Fehler beim F&auml;rben oder schwache F&auml;rbung zeigte. S100A4 F&auml;rbung in invasive Blase Tumoren als bei nicht-invasiven Tumoren h&auml;ufiger festgestellt (p &lt; 0,05). Bei invasiven Tumoren war die S100A4 F&auml;rbung normalerweise am st&auml;rksten in invasive Regionen und einzelne Zellen infiltrieren. Statistisch signifikante Assoziationen zwischen S100A4 Ausdruck und Metastasierung gefunden wurden (p = 0.0003) und reduzierte &Uuml;berleben (p &lt; 0,0001). Wird der Schluss gezogen, dass S100A4 Ausdruck eine wichtige in Blasenkrebs Rolle kann und kann festlegen, welche eine Untergruppe von Patienten einem erh&ouml;hten Risiko von Metastasen, die f&uuml;r die adjuvante systemische Therapie ber&uuml;cksichtigt werden sollten.

Ausdruck des S100A4 Proteins Metastasierung zugeordnet ist und &Uuml;berleben in menschlichen Blasenkrebs reduziert.

Il calcio-binding protein S100A4 induce il fenotipo metastatico nel roditore modelli di cancro al seno e la sua espressione &egrave; correlata fortemente con ridotta sopravvivenza nel cancro al seno umano. L&#39;espressione di S100A4 in vesciche normale e tumori della vescica 101 &egrave; stato studiato mediante immunocitochimica. Moderato o forte espressione di S100A4 &egrave; stata trovata nel 28% dei tumori, mentre i restanti tumori e urothelium normale non &egrave; riuscito a macchiare o ha mostrato debole colorazione. S100A4 colorazione &egrave; stata osservata pi&ugrave; frequentemente nei tumori della vescica invasivo rispetto nei tumori non invasivi (p &lt; 0,05). Nei tumori invasivi, colorazione S100A4 era solitamente pi&ugrave; forte nelle regioni invasive e infiltrazione di cellule singole. Sono state trovate associazioni statisticamente significative tra espressione S100A4 e metastasi (p = 0,0003) e ridotta sopravvivenza (p &lt; 0.0001). Si &egrave; concluso che S100A4 espressione pu&ograve; giocare un ruolo importante nel cancro della vescica e pu&ograve; identificare un sottogruppo di pazienti ad aumentato rischio di metastasi, che deve essere considerato per la terapia sistemica adiuvante.

Espressione della proteina S100A4 &egrave; associato a metastasi e ridotta sopravvivenza nel cancro della vescica umana.

&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; S100A4 &#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x306E;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x5F37;&#x304F;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x8180;&#x80F1;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 101 &#x8180;&#x80F1;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; S100A4 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x514D;&#x75AB;&#x67D3;&#x8272;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B8B;&#x5B58;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x4F53;&#x5916;&#x67D3;&#x8272;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F31;&#x3044;&#x6C5A;&#x640D;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x4E2D;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F37;&#x3044;&#x5F0F; S100A4 &#x306E; 28% &#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;S100A4 &#x67D3;&#x8272;&#x3088;&#x308A;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x307F;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x816B;&#x760D;&#x5185;&#x6D78;&#x6F64;&#x6027;&#x8180;&#x80F1;&#x816B;&#x760D;&#x3088;&#x308A;&#x3082; (p &lt; 0.05)&#x3002;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067; S100A4 &#x67D3;&#x8272;&#x901A;&#x5E38;&#x4FB5;&#x8972;&#x5730;&#x57DF;&#x3067;&#x6700;&#x5F37;&#x3068;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x306F; S100A4 &#x5F0F;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F; &#xFF08;p = 0.0003) &#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11; &#xFF08;p &lt; 0.0001&#xFF09;&#x3002;S100A4 &#x5F0F;&#x304C;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x88DC;&#x52A9;&#x7684;&#x5168;&#x8EAB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

S100A4 &#x86CB;&#x767D;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3072;&#x3068;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCE7C;&#xC298; &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; S100A4 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xAC10;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xACFC;&#xC758; &#xC2DD; &#xC5F0;&#xAD00;&#xC758; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD615;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Immunocytochemistry&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xAD11;&#xACFC; 101 &#xBC29;&#xAD11; &#xC885;&#xC591; S100A4 &#xC2DD; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. S100a4&#xC758; &#xC911;&#xAC04; &#xB610;&#xB294; &#xAC15;&#xD55C; &#xC2DD; &#xB3D9;&#xC548; &#xB0A8;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xC815;&#xC0C1; urothelium &#xC911; &#xC5BC;&#xB8E9; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xC57D;&#xD55C; &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 28%&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xBE44;-&#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xBC29;&#xAD11; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB354; &#xC790;&#xC8FC; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; S100A4 &#xC5BC;&#xB8E9; (p &lt; 0.05). &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; S100A4 &#xC5BC;&#xB8E9; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCE68;&#xD22C;. S100A4 &#xC2DD; &#xC804;&#xC774; &#xC0AC;&#xC774; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4; (p = 0.0003) &#xC0DD;&#xC874; &#xAC10;&#xC18C; (p &lt; 0.0001). &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; S100A4 &#xC2DD; &#xBC29;&#xAD11; &#xC554;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCF4;&#xC870; &#xC81C;&#xB85C; &#xB300; &#xD55C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

S100A4 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD; &#xC804;&#xC774; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xBA70;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBC29;&#xAD11; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;.

La prote&iacute;na de uni&oacute;n a calcio S100A4 induce el fenotipo metast&aacute;sico en modelos de roedores de c&aacute;ncer de mama y sus correlatos de expresi&oacute;n fuertemente con menor supervivencia en c&aacute;ncer de mama humano. Se ha estudiado la expresi&oacute;n de S100A4 en vejigas normales y tumores de vejiga 101 mediante inmunocitoqu&iacute;mica. Expresi&oacute;n moderada o fuerte de S100A4 se encontr&oacute; en el 28% de los tumores, mientras que los tumores restantes y urotelio normal no manchar o demostraron la coloraci&oacute;n d&eacute;bil. S100A4 tinci&oacute;n se observ&oacute; con mayor frecuencia en tumores de vejiga invasivo que en tumores no invasivos (p &lt; 0.05). En los tumores invasivos, S100A4 coloraci&oacute;n era generalmente m&aacute;s fuerte en las regiones invasivas y solo las c&eacute;lulas de la infiltraci&oacute;n. Se encontraron asociaciones estad&iacute;sticamente significativas entre la expresi&oacute;n de S100A4 y met&aacute;stasis (p = 0.0003) y reduce la supervivencia (p &lt; 0.0001). Se concluye que la expresi&oacute;n de S100A4 puede jugar un papel importante en el c&aacute;ncer de vejiga y puede identificar un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de met&aacute;stasis que se debe considerar para el tratamiento sist&eacute;mico adyuvante.

Expresi&oacute;n de la prote&iacute;na S100A4 se asocia con met&aacute;stasis y reduce la supervivencia en c&aacute;ncer de vejiga humana.

&#x6025;&#x6027;&#x80BE;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x611F;&#x67D3; (&#x53CD;&#x6D41;&#x6027;&#x80BE;&#x75C5;) &#x540E;&#x7622;&#x75D5;&#x5F62;&#x6210;&#x521D;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x6B63;&#x9010;&#x6B65;&#x51CF;&#x5C0F;&#x539F;&#x56E0;&#x4E0D;&#x660E;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x80BE;&#x6210;&#x719F;&#x3002;&#x53CD;&#x6D41;&#x6027;&#x80BE;&#x75C5;&#x7622;&#x75D5;&#x5F62;&#x6210;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x6700;&#x597D;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x4ED4;&#x732A;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8180;&#x80F1;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x8FD4;&#x6D41;&#x5141;&#x8BB8;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5C3F;&#x6765;&#x8F93;&#x5165;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EBF;&#x6BB5;&#x80BE; parenchyme &#x6D41;&#x7ECF;&#x7684;&#x590D;&#x5408;&#x4E73;&#x5934;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x732A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x51FA;&#x73B0;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x6210;&#x719F;&#x3002;&#x6210;&#x5E74;&#x732A;&#x53D7;&#x5230;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x611F;&#x67D3;&#x540E;&#x4EA7;&#x751F;&#x5355;&#x65B9;&#x9762;&#x8180;&#x80F1;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x53CD;&#x6D41;&#x7684;&#x624B;&#x672F;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x7684;&#x8180;&#x80F1;&#x90E8;&#x5206;&#x662F;&#x5B54;&#x677F;&#x7684;&#x516D;&#x4E2A;&#x5973;&#x6027;&#x6210;&#x4EBA;&#x683C;&#x5EF7;&#x6839;&#x5C0F;&#x578B;&#x732A;&#x548C;&#x8180;&#x80F1;&#x548C;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x7C98;&#x819C;&#x7F1D;&#x5408;&#x7684;&#x65B0;&#x5468;&#x56F4;&#x7684; deroofed&#x3002;&#x4E00;&#x5468;&#x4EE5;&#x540E;&#x7684;&#x5927;&#x80A0;&#x57C3;&#x5E0C;&#x6C0F;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x6CE8;&#x5165;&#x8180;&#x80F1;&#x4EA7;&#x751F;&#x8180;&#x80F1;&#x708E;&#x3002;&#x4E09;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x540E;&#x52A8;&#x7269;&#x88AB;&#x6740;&#x7684;&#x4EBA;&#x9053;&#x548C;&#x5C3F;&#x5927;&#x7247;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;&#x52A8;&#x7269;&#x6301;&#x7EED;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x611F;&#x67D3; &#xFF1B;&#x672A;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x548C;&#x80BE;&#x4ECD;&#x7136;&#x6B63;&#x5E38;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x64CD;&#x4F5C;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x88AB;&#x52A0;&#x539A;&#x6269;&#x5F20;&#xFF0C;&#x8180;&#x80F1;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x8FD4;&#x6D41;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x56DB;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x548C;&#x80BE;&#x810F;&#x5DF2;&#x8986;&#x80BE;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x4E25;&#x91CD;&#x708E;&#x75C7;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x65E9;&#x671F;&#x7622;&#x75D5;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6216;&#x591A;&#x4E2A;&#x5E73;&#x6574;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x53CD;&#x6D41;&#x6027;&#x80BE;&#x75C5;&#x75A4;&#x75D5;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x4E0D;&#x6D88;&#x9664;&#x4E86;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x732A;&#x80BE;&#x3002;&#x4E0D;&#x592A;&#x53EF;&#x80FD;&#x5927;&#x5E45;&#x7F29;&#x51CF;&#x53D1;&#x8D77;&#x75A4;&#x75D5;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5927;&#x9F84;&#x513F;&#x7AE5;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x611F;&#x67D3;&#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BE;&#x810F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x6210;&#x719F;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x662F;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x513F;&#x7AE5;&#x51FA;&#x751F;&#x65F6;&#x60A3;&#x75A4;&#x75D5;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x5C06;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6301;&#x7EED;&#x4F24;&#x75A4;&#x5F88;&#x5E74;&#x5E7C;&#x7684;&#x65F6;&#x5019;&#x3002;

&#x80BE;&#x75A4;&#x75D5;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x8180;&#x80F1;&#x8F93;&#x5C3F;&#x7BA1;&#x8FD4;&#x6D41;&#x548C;&#x5C3F;&#x8DEF;&#x611F;&#x67D3;&#xFF1A; &#x732A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

The diminishing risk of acute renal scarring with urine infections (reflux nephropathy) after infancy is unexplained, but might reflect kidney maturation. The mechanisms of reflux nephropathy scarring are best explained by a piglet model in which vesicoureteric reflux allows infected urine to enter those segments of renal parenchyme that are drained by compound papillae. We carried out a similar study in adult pigs to determine whether protective maturation occurs. Adult pigs were exposed to urine infection after surgery to produce unilateral vesicoureteric reflux. The intravesical portion of one ureter was deroofed in six female adult Gottingen mini-pigs and the bladder and the ureteric mucosae stitched around the perimeter of the new orifice. One week later Escherichia coli was injected into the urinary bladder to produce cystitis. Three weeks later the animals were killed humanely and the urinary tracts were examined. The animals sustained persistent urine infections; the untreated ureters and kidneys remained normal. However, on the operated side, the ureters were thickened and dilated, vesicoureteric reflux was shown in four cases, and the kidneys had one or more flattened area overlying a renal segment, which showed severe inflammatory changes and early scar formation. The risk of reflux nephropathy scarring is not eliminated by maturation of the kidney in pigs. It is unlikely that the much-reduced risk of initiating scarring that is seen in older children with urine infections is due to a protective maturation of the human kidney. A possible explanation is that most children born with risk factors for developing scarring will have already sustained scars when very young.

Renal scarring caused by vesicoureteric reflux and urinary infection: a study in pigs.

Le risque diminue de cicatrices r&eacute;nale aigu&euml; infection urinaire (n&eacute;phropathie de reflux) apr&egrave;s la premi&egrave;re enfance est inexpliqu&eacute;, mais pourrait refl&eacute;ter la maturation du rein. Les m&eacute;canismes de la cicatrisation de la n&eacute;phropathie de reflux sont mieux expliqu&eacute;es par un mod&egrave;le de porcelet dans lequel ur&eacute;t&eacute;ral reflux permet urine infect&eacute;e saisir les segments de parenchymateux r&eacute;nal qui sont drain&eacute;s par les papilles compos&eacute;s. Nous avons effectu&eacute; une &eacute;tude similaire chez les porcs adultes pour d&eacute;terminer si la protection maturation se produit. Porcs adultes ont &eacute;t&eacute; expos&eacute;s &agrave; une infection urinaire apr&egrave;s chirurgie pour produire des reflux v&eacute;sico-ur&eacute;t&eacute;ral unilat&eacute;ral. La portion intrav&eacute;sicale d&#39;un uret&egrave;re a &eacute;t&eacute; deroofed dans six femelles adultes Gottingen cochons et de la vessie et de la muqueuse ur&eacute;t&eacute;ral cousue autour du p&eacute;rim&egrave;tre de l&#39;orifice de nouveau. Une semaine plus tard Escherichia coli a &eacute;t&eacute; inject&eacute; dans la vessie pour produire la cystite. Trois semaines plus tard, les animaux ont &eacute;t&eacute; tu&eacute;s humainement et urinaires ont &eacute;t&eacute; examin&eacute;s. L&#39;infection urinaire persistante soutenue animaux ; le non trait&eacute;es des uret&egrave;res et les reins est rest&eacute; normales. Cependant, c&ocirc;t&eacute; actionn&eacute;, les uret&egrave;res sont &eacute;paissis et dilat&eacute;s, reflux v&eacute;sico-ur&eacute;t&eacute;ral a &eacute;t&eacute; montr&eacute; dans quatre cas et les reins avaient une ou plusieurs zone aplatie recouvrant un segment r&eacute;nal, qui ont montr&eacute; des changements inflammatoires graves et la formation de cicatrices au d&eacute;but. Le risque de cicatrices de n&eacute;phropathie de reflux n&#39;est pas &eacute;limin&eacute; par la maturation du rein chez les porcs. Il est peu probable que le risque d&#39;engager des cicatrices tr&egrave;s r&eacute;duite que l&#39;on voit chez les enfants atteints d&#39;infections urinaire est due &agrave; une maturation protectrice du rein humain. Une explication possible est que la plupart des enfants n&eacute;s avec des facteurs de risque pour le d&eacute;veloppement de cicatrices seront ont d&eacute;j&agrave; subi des cicatrices tr&egrave;s jeune.

Cicatrices r&eacute;nales caus&eacute;es par le reflux v&eacute;sico-ur&eacute;t&eacute;ral et infection urinaire : une &eacute;tude chez le porc.

Die abnehmende Gefahr von akuten renalen Narben mit Urin Infektionen (R&uuml;ckflu&szlig; Nephropathie) nach Kinderschuhen wird nicht aufgekl&auml;rt, aber vielleicht dar&uuml;ber nachdenken, Niere Reifung. Die Mechanismen der R&uuml;ckfluss Nephropathie Narbenbildung sind am besten durch ein Ferkel-Modell erkl&auml;ren, in welche Vesicoureteric R&uuml;ckfluss erm&ouml;glicht infizierten Urin, jene Segmente der renalen Parenchyme einzugeben, die durch zusammengesetzte Papillen geleert werden. Wir durchgef&uuml;hrt eine &auml;hnliche Studie in Erwachsene Schweine zu bestimmen, ob sch&uuml;tzende Reifung auftritt. Erwachsene Schweine waren nach der Operation, einseitige Vesicoureteric R&uuml;ckflu&szlig; zu produzieren Urin Infektion ausgesetzt. Der intravesikalen als Bestandteil einer Harnleiter wurde in sechs weibliche Erwachsene G&ouml;ttinger Mini-Schweine und der Blase und der ureteric Schleimhaut gen&auml;ht um den Umfang der neuen Blende deroofed. Eine Woche sp&auml;ter Escherichia coli wurde in die Harnblase Blasenentz&uuml;ndung produzieren injiziert. Drei Wochen sp&auml;ter die Tiere tierschutzgerecht get&ouml;tet wurden und den Urinary Tracts wurden untersucht. Die Tiere erlitten dauerhafte Urin Infektionen; die unbehandelten Harnleiter und die Nieren blieb normal. Jedoch wurden auf der betriebenen Seite, der Harnleiter verdickt dilatative, Vesicoureteric R&uuml;ckflu&szlig; wurde in vier F&auml;llen gezeigt und die Nieren hatten mindestens eine abgeflachte Bereich &uuml;ber eine renale Segment, die schwere entz&uuml;ndliche Ver&auml;nderungen und fr&uuml;hen Narbenbildung zeigte. Das Risiko der R&uuml;ckfluss Nephropathie Narbenbildung ist nicht durch Reifung der Niere bei Schweinen beseitigt. Es ist unwahrscheinlich, dass das viel Reduziertes Risiko Narbenbildung zu initiieren, das bei &auml;lteren Kindern mit Urin Infektionen gesehen ist aufgrund einer sch&uuml;tzenden Reifung der menschlichen Niere. Eine m&ouml;gliche Erkl&auml;rung ist, dass die meisten Kinder mit Risikofaktoren f&uuml;r die Entwicklung von Narbenbildung geboren bereits Narben bei sehr jungen erlitten haben werden.

Renale Narbenbildung verursacht durch Vesicoureteric Reflux und urinausscheidende Infektion: eine Studie in Schweine.

Il rischio di diminuzione di cicatrizzazione renale acuta con infezioni urinarie (nefropatia da reflusso) dopo la prima infanzia &egrave; inspiegato, ma potrebbe riflettere la maturazione renale. I meccanismi di cicatrizzazione di nefropatia da reflusso sono meglio spiegati da un modello di maialino in cui vesicoureteric reflusso permette di entrare in quei segmenti di impedenze renale che vengono drenati da papille composti di urina infetta. Abbiamo condotto uno studio simile nei suini adulti per determinare se la maturazione protettivo si verifica. Suini adulti sono stati esposti ad infezione urina dopo chirurgia per produrre reflusso vesicoureteric unilaterale. La porzione intravescicale di un uretere era deroofed in sei femmine adulte Gottingen mini-maiali e la vescica e la mucosa ureterale cucita intorno al perimetro del nuovo orifizio. Una settimana pi&ugrave; tardi Escherichia coli &egrave; stato iniettato nella vescica urinaria per produrre cistite. Tre settimane pi&ugrave; tardi gli animali sono stati uccisi umanamente e le vie urinarie sono state esaminate. Le infezioni delle urine persistente sostenuta animali; gli ureteri non trattate e reni &egrave; rimasta normali. Tuttavia, dal lato operato, gli ureteri erano ispessiti e dilatati, reflusso vesicoureteric &egrave; stato mostrato in quattro casi e reni ha avuto uno o pi&ugrave; appiattita zona sovrastante un segmento renale, che ha mostrato alterazioni infiammatorie gravi e precoce formazione di cicatrici. Il rischio di cicatrici di nefropatia da reflusso non &egrave; eliminato dalla maturazione del rene nei suini. &Egrave; improbabile che il rischio di avviare cicatrici molto ridotta che &egrave; visto in bambini pi&ugrave; anziani con infezioni urinarie &egrave; a causa di una maturazione protettiva del rene umano. Una spiegazione possibile &egrave; che la maggior parte dei bambini nati con fattori di rischio per lo sviluppo di cicatrici si hanno gi&agrave; sostenuto cicatrici quando molto giovane.

Cicatrizzazione renale causata da reflusso vesicoureteric e infezione urinaria: a study in maiali.

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Vesicoureteric &#xC5ED;&#xB958; &#xC131; &#xC2DD;&#xB3C4; &#xC5FC;&#xACFC; &#xBE44;&#xB1E8; &#xAE30; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xD749;&#xD130;: &#xB3FC;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C;.

El menor riesgo de cicatrizaci&oacute;n renal aguda con infecciones urinarias (nefropat&iacute;a por reflujo) despu&eacute;s de infancia es inexplicable, pero podr&iacute;a reflejar la maduraci&oacute;n del ri&ntilde;&oacute;n. Los mecanismos de cicatrizaci&oacute;n de nefropat&iacute;a por reflujo se explican mejor por un modelo de cochinillo en que vesicoureteral reflujo permite orina infectada entrar en los segmentos de par&eacute;nquima renal que son absorbidos por las papilas compuestas. Llevamos a cabo un estudio similar en cerdos adultos para determinar si se produce la maduraci&oacute;n protectora. Cerdos adultos fueron expuestos a la infecci&oacute;n de orina despu&eacute;s de la cirug&iacute;a para producir reflujo vesicoureteral unilateral. La porci&oacute;n intravesical del uno ur&eacute;ter era deroofed adultos hembras seis, Gottingen mini-cerdos, la vejiga y la mucosa ureteral cosida alrededor del per&iacute;metro del orificio nuevo. Una semana m&aacute;s tarde Escherichia coli fue inyectado en la vejiga para producir cistitis. Tres semanas m&aacute;s tarde los animales murieron humanamente y examinaron las v&iacute;as urinarias. Las infecciones de orina persistente sostenido de animales; los no tratados los ur&eacute;teres y los ri&ntilde;ones segu&iacute;an siendo normales. Sin embargo, en el lado operado, los ur&eacute;teres se espesa y dilatados, reflujo vesicoureteral fue demostrado en cuatro casos y los ri&ntilde;ones ten&iacute;an uno o m&aacute;s &aacute;rea aplanado que cubr&iacute;a un segmento renal, que demostr&oacute; cambios inflamatorios severos y la formaci&oacute;n temprana de la cicatriz. No se elimina el riesgo de cicatrizaci&oacute;n de la nefropat&iacute;a de reflujo por maduraci&oacute;n del ri&ntilde;&oacute;n en cerdos. Es poco probable que el riesgo de iniciar la cicatrizaci&oacute;n mucho m&aacute;s reducida que se observa en los ni&ntilde;os mayores con infecciones urinarias es debido a una maduraci&oacute;n protectora del ri&ntilde;&oacute;n humano. Una posible explicaci&oacute;n es que mayor&iacute;a de los ni&ntilde;os nacida con factores de riesgo para el desarrollo de cicatrices ya habr&aacute; sufrido cicatrices cuando muy joven.

Cicatrizaci&oacute;n renal causada por infecci&oacute;n urinaria y reflujo vesicoureteral: un estudio en cerdos.

&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; 1 (TNFR1) &#x53EF;&#x4EE5;&#x89E6;&#x53D1;&#x5728;&#x540C;&#x4E00;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#x7684;&#x53CD;&#x5BF9;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF1A; prosurvival &#x54CD;&#x5E94;&#x6216;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x9014;&#x5F84; [1&#xFF0C;2]&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x9700;&#x8981; NF &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x5316;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684; prosurvival &#x57FA;&#x56E0; [3-9] &#xFF1B;&#x5982;&#x679C; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x963B;&#x6B62; [5&#xFF0C;7-9]&#xFF0C;&#x5219;&#x53D1;&#x751F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x53EF;&#x4EE5;&#x770B;&#x51FA;&#x9014;&#x5F84;&#x5305;&#x62EC;&#x53E6;&#x4E00;&#x79CD;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178; RIP1 &#x4E0A;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178; 377 63 &#x94FE;&#x63A5;&#x6CDB;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x9996;&#x5148;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; NF &#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E76;&#x968F;&#x540E;&#x901A;&#x8FC7; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6CDB;&#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;RIP1 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x53C2;&#x4E0E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x6D46;&#x6DB2;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;RIP1 &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53EF;&#x4EE5;&#x662F; prosurvival &#x6216; prodeath &#x6839;&#x636E;&#x5176;&#x6CDB;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x53CC;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; NF &#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F00;&#x5173;&#x65E9;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1; &#xFF1B; RIP1 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x4F9B;&#x62A5;&#x544A;&#x76F8;&#x4E92;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x6B64;&#x89D2;&#x8272;&#x7684;&#x4EE5;&#x524D;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7528; prosurvival &#x548C; prodeath [10-12]&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; TRAF2 &#x662F;&#x4E3A; RIP1 &#x7684; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; [13]&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x63D0;&#x4F9B;&#x524D;&#x9762;&#x6240;&#x8FF0;&#x7684; TRAF2 [14-16] &#x72EC;&#x7ACB;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; NF-&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x3002;

RIP1 &#x6CDB;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; NF-&#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;

TNF receptor 1 (TNFR1) can trigger opposing responses within the same cell: a prosurvival response or a cell-death pathway [1, 2]. Cell survival requires NF-kappaB-mediated transcription of prosurvival genes [3-9]; apoptosis occurs if NF-kappaB signaling is blocked [5, 7-9]. Hence, activation of NF-kappaB acts as a cell-death switch during TNF signaling. This study demonstrates that the pathway includes another cell-death switch that is independent of NF-kappaB. We show that lysine 63-linked ubiquitination of RIP1 on lysine 377 inhibits TNF-induced apoptosis first through an NF-kappaB-independent mechanism and, subsequently, through an NF-kappaB-dependent mechanism. In contrast, in the absence of ubiquitination, RIP1 serves as a proapoptotic signaling molecule by engaging CASPASE-8. Therefore, RIP1 is a dual-function molecule that can be either prosurvival or prodeath depending on its ubiquitination state, and this serves as an NF-kappaB-independent cell-death switch early in TNF signaling. These results provide an explanation for the conflicting reports on the role of RIP1 in cell death; this role was previously suggested to be both prosurvival and prodeath [10-12]. Because TRAF2 is the E3 ligase for RIP1 [13], these observations provide an explanation for the NF-kappaB-independent antiapoptotic function previously described for TRAF2 [14-16].

Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling.

R&eacute;cepteurs TNF 1 (TNFR1) peuvent d&eacute;clencher des r&eacute;actions oppos&eacute;es dans la m&ecirc;me cellule : une r&eacute;ponse apoptotique ou une voie de la mort cellulaire [1, 2]. La survie des cellules n&eacute;cessite de NF-kappaB-mediated transcription de g&egrave;nes apoptotique [3-9] ; l&#39;apoptose se produit si la signalisation NF-kappaB est bloqu&eacute; [5, 7-9]. Ainsi, l&#39;activation de NF-kappaB agit comme un commutateur de mort cellulaire lors de signalisation TNF. Cette &eacute;tude d&eacute;montre que la voie comporte un autre commutateur de mort cellulaire qui est ind&eacute;pendant de NF-kappaB. Nous montrons que la lysine li&eacute;e &agrave; 63 l&#39;ubiquitination de RIP1 sur lysine 377 inhibe l&#39;apoptose induite par le TNF tout d&#39;abord gr&acirc;ce &agrave; un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant du NF-kappaB et, subs&eacute;quemment, par un m&eacute;canisme d&eacute;pendant de NF-kappaB. En revanche, en l&#39;absence de l&#39;ubiquitination, RIP1 sert comme un pro-apoptotique, mol&eacute;cule de signalisation en engageant la CASPASE-8. Par cons&eacute;quent, RIP1 est une mol&eacute;cule de double fonction qui peut &ecirc;tre prodeath en fonction de son &eacute;tat d&#39;ubiquitination ou apoptotique et cela sert d&#39;interrupteur de mort cellulaire de NF-kappaB ind&eacute;pendante au d&eacute;but de la signalisation de TNF. Ces r&eacute;sultats fournissent une explication pour les rapports contradictoires sur le r&ocirc;le de RIP1 dans la mort cellulaire ; ce r&ocirc;le a &eacute;t&eacute; sugg&eacute;r&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment apoptotique et prodeath [10-12]. TRAF2 &eacute;tant la ligase E3 pour RIP1 [13], ces observations peuvent expliquer la fonction d&#39;antiapoptotiques NF-kappaB ind&eacute;pendant d&eacute;crite pr&eacute;c&eacute;demment pour TRAF2 [14-16].

L&#39;ubiquitination de RIP1 r&eacute;glemente un interrupteur ind&eacute;pendant du NF-kappaB de mort cellulaire dans la signalisation TNF.

TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) gegnerische Antworten innerhalb derselben Zelle ausl&ouml;sen kann: eine prosurvival Antwort oder Zelltod Weg [1, 2]. Zelle &uuml;berleben erfordert NF-KappaB-vermittelter Transkription von prosurvival Genen [3-9]; Apoptosis occurs if NF-KappaB Signalling blockierten [5, 7-9]. Daher wirkt Aktivierung von NF-KappaB als Zelltod Schalter w&auml;hrend TNF zu signalisieren. Diese Studie zeigt, dass der Weg ein anderer Zelltod Switch enth&auml;lt, unabh&auml;ngig von NF-KappaB ist. Wir zeigen, dass Lysin 63-chromosomale Ubiquitination von RIP1 auf Lysin 377 hemmt TNF-induzierten Apoptose zuerst durch einen Mechanismus von NF-KappaB unabh&auml;ngig und in der Folge durch einen NF-KappaB-abh&auml;ngigen Mechanismus. Im Gegensatz dazu in Ermangelung Ubiquitination dient RIP1 als ein Proapoptotischen signalisieren Molek&uuml;l durch die Gewinnung von CASPASE-8. Daher RIP1 ist ein Dual-Funktion-Molek&uuml;l, das entweder prosurvival oder prodeath je nach den Ubiquitination Zustand sein kann, und dies dient als NF-KappaB-unabh&auml;ngige Zelltod Schalter in fr&uuml;hen TNF zu signalisieren. Diese Ergebnisse liefern eine Erkl&auml;rung f&uuml;r die widerspr&uuml;chliche Berichte &uuml;ber die Rolle der RIP1 in Zelltod; Diese Rolle war zuvor vorgeschlagen, um sowohl prosurvival als auch prodeath werden [10-12]. Da TRAF2 die E3-Ligase f&uuml;r RIP1 ist [13], diese Beobachtungen enthalten eine Erkl&auml;rung f&uuml;r die NF-KappaB-unabh&auml;ngige Antiapoptotic Funktion zuvor beschrieben f&uuml;r TRAF2 [14-16].

Ubiquitination RIP1 regelt einen NF-KappaB-unabh&auml;ngige Zelltod Schalter im TNF zu signalisieren.

Recettore TNF 1 (TNFR1) pu&ograve; innescare risposte opposte all&#39;interno della cellula stessa: una risposta prosurvival o un percorso di morte della cellula [1, 2]. La sopravvivenza delle cellule richiede mediata da NF-kappaB trascrizione dei geni prosurvival [3-9]; apoptosi si verifica se NF-kappaB signaling &egrave; bloccato [5, 7-9]. Quindi, attivazione di NF-kappaB agisce come un interruttore di morte delle cellule durante il TNF signaling. Questo studio dimostra che il percorso include un altro interruttore di morte delle cellule che &egrave; indipendente di NF-kappaB. Mostriamo che lisina ubiquitination 63-collegato del RIP1 su 377 lisina inibisce apoptosi indotta da TNF prima attraverso un meccanismo indipendente dalla NF-kappaB e, successivamente, attraverso un meccanismo di NF-kappaB-dipendente. Al contrario, in assenza di ubiquitination, RIP1 serve come un Miselli molecola di segnalazione impegnandosi CASPASI-8. Pertanto, RIP1 &egrave; una molecola a doppia funzione che pu&ograve; essere prosurvival o prodeath a seconda del suo stato di ubiquitination, e questo serve come un interruttore di morte delle cellule di NF-kappaB-indipendente all&#39;inizio del TNF signaling. Questi risultati forniscono una spiegazione per i rapporti conflittuali sul ruolo del RIP1 nella morte delle cellule; questo ruolo &egrave; stato suggerito in precedenza per essere prosurvival e prodeath [10-12]. Perch&eacute; TRAF2 &egrave; la ligasi E3 per RIP1 [13], queste osservazioni forniscono una spiegazione per la funzione antiapoptotici NF-kappaB-indipendenti precedentemente descritta per TRAF2 [14-16].

Ubiquitination della RIP1 regola un interruttore di morte cellulare indipendente dalla NF-kappaB in TNF signaling.

TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 &#xFF08;TNFR1&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x30BB;&#x30EB;&#x5185;&#x306B;&#x76F8;&#x624B;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;: prosurvival &#x5FDC;&#x7B54;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x7D4C;&#x8DEF; [1, 2]&#x3002;Prosurvival &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; [3-9]; &#x306E; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F; NF-&kappa; b &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; [5&#x3001;7-9] &#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x6545;&#x306B;&#x3001;NF-&kappa; b &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066; TNF &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6642;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F; NF-&kappa; b &#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x5225;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3; 377 &#x4E0A; RIP1 &#x306E; 63 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x963B;&#x5BB3; TNF &#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6700;&#x521D; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x3001;RIP1 &#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306E;&#x5F93;&#x4E8B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5206;&#x5B50;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;RIP1 prosurvival &#x307E;&#x305F;&#x306F; prodeath&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x30C7;&#x30E5;&#x30A2;&#x30EB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x5206;&#x5B50;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3092; TNF &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x65E9;&#x3044;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; RIP1 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x8AAC;&#x660E;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77DB;&#x76FE;&#x3059;&#x308B;&#x5831;&#x544A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;;&#x3053;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D; prosurvival &#x3068; prodeath &#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F; [10-12]&#x3002;TRAF2 RIP1 &#x306E; E3 &#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081; [13]&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C; TRAF2 [14-16] &#x524D;&#x8FF0;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x6297;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x8AAC;&#x660E;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

RIP1 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TNF &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1 (TNFR1) &#xAC19;&#xC740; &#xC140; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC18;&#xB300; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2E4;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;: prosurvival &#xC751;&#xB2F5; &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD1B5;&#xB85C; [1, 2]. &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; [3-9]; prosurvival &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC; NF kappaB &#xC911;&#xC7AC; &#xD544;&#xC694; apoptosis NF kappaB &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xCC28;&#xB2E8;&#xB41C; [5, 7-9] &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, NF-Kappab&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; TNF &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD1B5;&#xB85C; NF-Kappab&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; lysine lysine 377&#xC5D0; rip1&#xC758; 63 &#xC5F0;&#xACB0; ubiquitination &#xC5B5;&#xC81C; TNF &#xC720;&#xB3C4; apoptosis &#xBA3C;&#xC800; NF kappaB &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574;, &#xADF8; &#xD6C4;, NF kappaB &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, ubiquitination&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;, RIP1 CASPASE 8 &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84;&#xC790; &#xC2E0;&#xD638; proapoptotic&#xB85C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; RIP1 prosurvival &#xB610;&#xB294; prodeath&#xC758; ubiquitination &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB4C0;&#xC5BC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xBA70;&#xC774; TNF &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC77C;&#xCC0D; NF kappaB &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB85C; &#xC5ED;&#xD560;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;; RIP1 &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xB3CC; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85; &#xC81C;&#xACF5; &#xC774; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; prosurvival&#xC640; prodeath &#xC81C;&#xC548; [10-12]. TRAF2 rip1&#xC758; E3 &#xB9AC;&#xAC00; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; [13] &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCC30; TRAF2 [14-16]&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; NF kappaB &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; antiapoptotic &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

RIP1 Ubiquitination TNF &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; NF kappaB &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Receptor TNF 1 (TNFR1) puede desencadenar respuestas opuestas dentro de la misma c&eacute;lula: una respuesta favorecen o un camino de muerte celular [1, 2]. Supervivencia celular requiere de transcripci&oacute;n NF-kappaB-mediada de genes favorecen [3-9]; apoptosis ocurre si se&ntilde;alizaci&oacute;n NF-kappaB est&aacute; bloqueado [5, 7-9]. Por lo tanto, la activaci&oacute;n de NF-kappaB act&uacute;a como un interruptor de muerte celular durante se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNF. Este estudio demuestra que el camino incluye otro interruptor de muerte celular que es independiente de NF-kappaB. Mostramos que lisina 63-ligado la ubiquitinaci&oacute;n de RIP1 en lisina 377 inhibe la apoptosis inducida por TNF primero a trav&eacute;s de un mecanismo independiente de la NF-kappaB y, posteriormente, a trav&eacute;s de un mecanismo de NF-kappaB dependiente. En cambio, en la ausencia de ubiquitinaci&oacute;n, RIP1 sirve como un proapopt&oacute;ticas mol&eacute;cula de se&ntilde;alizaci&oacute;n enganchando CASPASA-8. Por lo tanto, RIP1 es una mol&eacute;cula de doble funci&oacute;n que puede ser favorecen o prodeath dependiendo de su estado de ubiquitinaci&oacute;n, y esto sirve como un interruptor de la muerte celular de NF-kappaB-independiente temprano en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNF. Estos resultados proporcionan una explicaci&oacute;n para los informes contradictorios sobre el papel de RIP1 en la muerte celular; Este papel fue sugerido previamente que favorecen tanto prodeath [10-12]. Porque TRAF2 es la ligasa E3 para RIP1 [13], estas observaciones proporcionan una explicaci&oacute;n para la funci&oacute;n de NF-kappaB-independiente antiapopt&oacute;tico descrita previamente para TRAF2 [14-16].

Ubiquitinaci&oacute;n de RIP1 regula un interruptor de la muerte celular de NF-kappaB-independiente en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNF.

&#x68C0;&#x6D4B;&#x75C5;&#x6BD2; Rna&#xFF0C;RNA &#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x7EF4;&#x7532;&#x9178;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9178;&#x57FA;&#x56E0;&#x6211; (&#x94BB;&#x673A;-&#x6211;&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x56E0;&#x5B50; 3 (IRF3) &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x8BF1;&#x5BFC; I &#x578B;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &#xFF08;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#xFF09; &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x7406;&#x89E3;&#x5982;&#x4F55;&#x6B64;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EA7;&#x751F;&#x8D1F;&#x9762;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x836F;&#x7269;&#x662F;&#x5F88;&#x5DEE;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x53CA;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x94BB;&#x673A;-&#x6211;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x6CB9;&#x7F38; (cylindromatosis) &#x7684; deubiquitinating &#x9176;&#xFF0C;&#x79FB;&#x9664; Lys 63 &#x94FE;&#x63A5;&#x904D;&#x94FE;&#xFF0C;&#x6709;&#x5BC6;&#x5207;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6697;&#x793A;&#x529F;&#x80FD;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5206;&#x5B50;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x6CB9;&#x7F38;&#x7684;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236; IRF3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E0E;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x94BB;&#x673A;&#x7531;&#x89E6;&#x53D1;-&#xFF1B;&#x53CD;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x6CB9;&#x7F38;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6CB9;&#x7F38;&#x4ECE;&#x94BB;&#x673A;&#x4E2D;&#x79FB;&#x9664;&#x904D;&#x94FE;-&#x6211;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5766;&#x514B;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x6FC0;&#x9176; 1 (TBK1) phosphorylates IRF3 IRF3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4E0E;&#x91CD;&#x5408;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6CB9;&#x7F38;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x964D;&#x4F4E;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x4F34;&#x968F;&#x589E;&#x5F3A;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6CB9;&#x7F38;&#x94BB;&#x673A;&#x6211;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5929;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53CD;&#x5E94;&#x6D88;&#x6781;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;

&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x6CB9;&#x7F38;&#x662F;&#x8D1F;&#x7A33;&#x538B;&#x7684;&#x94BB;&#x673A;&#x6211;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

On detecting viral RNAs, the RNA helicase retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) activates the interferon regulatory factor 3 (IRF3) signalling pathway to induce type I interferon (IFN) gene transcription. How this antiviral signalling pathway might be negatively regulated is poorly understood. Microarray and bioinformatic analysis indicated that the expression of RIG-I and that of the tumour suppressor CYLD (cylindromatosis), a deubiquitinating enzyme that removes Lys 63-linked polyubiquitin chains, are closely correlated, suggesting a functional association between the two molecules. Ectopic expression of CYLD inhibits the IRF3 signalling pathway and IFN production triggered by RIG-I; conversely, CYLD knockdown enhances the response. CYLD removes polyubiquitin chains from RIG-I as well as from TANK binding kinase 1 (TBK1), the kinase that phosphorylates IRF3, coincident with an inhibition of the IRF3 signalling pathway. Furthermore, CYLD protein level is reduced in the presence of tumour necrosis factor and viral infection, concomitant with enhanced IFN production. These findings show that CYLD is a negative regulator of RIG-I-mediated innate antiviral response.

The tumour suppressor CYLD is a negative regulator of RIG-I-mediated antiviral response.

Sur la d&eacute;tection de l&#39;ARN viral, le g&egrave;ne inductible par l&#39;acide r&eacute;tino&iuml;que de RNA helicase je (RIG-je) active le facteur de normalisation de l&#39;interf&eacute;ron 3 (IRF3) signalisation voie pour induire la transcription du g&egrave;ne de l&#39;interf&eacute;ron (IFN) de type I. Comment cet antiviral signalisation voie pourrait &ecirc;tre r&eacute;gul&eacute; n&eacute;gativement est mal comprise. Analyse microarray et bioinformatique a indiqu&eacute; que l&#39;expression de RIG-I et celui du suppresseur de tumeur CYLD (cylindromatosis), une enzyme deubiquitinating qui enl&egrave;ve les cha&icirc;nes de Lys de polyubiquitine 63-li&eacute;, sommes &eacute;troitement corr&eacute;l&eacute;s, sugg&eacute;rant une association fonctionnelle entre les deux mol&eacute;cules. L&#39;expression ectopique de CYLD inhibe la voie de signalisation IRF3 et la production d&#39;IFN d&eacute;clench&eacute;e par RIG-I ; &agrave; l&#39;inverse, le knockdown CYLD am&eacute;liore la r&eacute;ponse. CYLD supprime les cha&icirc;nes de polyubiquitine de RIG-j&#39;ai aussi bien que de kinase de liaison r&eacute;servoir 1 (TBK1), la kinase qui phosphoryle IRF3, qui co&iuml;ncide avec une inhibition de la voie de signalisation IRF3. En outre, niveau de prot&eacute;ine CYLD est r&eacute;duite en pr&eacute;sence de facteur de n&eacute;crose tumorale et une infection virale, concomitante avec l&#39;augmentation de la production IFN. Ces r&eacute;sultats montrent que le CYLD est un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif de RIG-j&#39;ai inn&eacute;e antivirale r&eacute;ponse m&eacute;di&eacute;e par.

Le suppresseur de tumeur CYLD est un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif de r&eacute;ponse antivirale RIG-je-m&eacute;diation.

Zur Erkennung von viralen RNAs, die RNA Helikase Retinoic S&auml;ure-inducible gen ich (RIG-ich) aktiviert den regulatorischen Interferon-Faktor 3 (IRF3) Weg zu induzieren Signalisierung Typ I-Interferon (IFN) Gen-Transkription. Wie diese antivirale signalisieren, dass Weg negativ geregelt werden k&ouml;nnte schlecht versteht. Microarray und bioinformatische Analyse darauf hingewiesen, dass der Ausdruck der RIG-I und der die Tumorsuppressor CYLD (Zylindromatose), ein Deubiquitinating Enzym, das die Lys-63-chromosomale Polyubiquitin-Ketten, entfernt eng korreliert sind, schl&auml;gt eine funktionale Vereinigung zwischen den beiden Molek&uuml;len. Ektopische Expression von CYLD hemmt die IRF3-Signalweg und IFN-Produktion ausgel&ouml;st durch RIG-I; umgekehrt verbessert CYLD Niederschlag die Antwort. CYLD entfernt Polyubiquitin-Ketten aus RIG-ich als auch von TANK Bindung Kinase 1 (TBK1), die Kinase, die phosphorylates IRF3, zusammentreffend mit einer Hemmung der IRF3-Signalweg. Dar&uuml;ber hinaus wird die CYLD-Protein-Ebene in Anwesenheit von Tumor-Nekrose-Faktor und virale Infektion, gleichzeitige mit verbesserten IFN-Produktion reduziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass CYLD einen negativen Regulator der RIG-ich-vermittelter angeborenen antiviralen Reaktion.

Die Tumorsuppressor CYLD ist ein negativer Regulator der RIG-ich-vermittelter antiviralen Reaktion.

Sul rilevamento RNAs virale, l&#39;elicasi retinoic acido-inducible gene del RNA sono (RIG-I) attiva il fattore regolatore interferone di tipo 3 (IRF3) segnalazione percorso per indurre la trascrizione del gene di interferone (IFN). Come questo farmaco antivirale segnalazione percorso potrebbe essere regolato negativamente &egrave; scarsamente compreso. Analisi microarray e bioinformatica ha indicato che l&#39;espressione di RIG-I e che il soppressore del tumore CYLD (Cilindromatosi), un enzima deubiquitinating che rimuove catene polyubiquitin 63-linked Lys, stiamo strettamente correlate, suggerendo un&#39;associazione funzionale tra le due molecole. Espressione ectopica di CYLD inibisce la produzione di IFN innescato da RIG e signalling pathway IRF3-I; al contrario, atterramento CYLD migliora la risposta. CYLD rimuove catene polyubiquitin RIG-ho cos&igrave; come dal serbatoio associazione chinasi 1 (TBK1), la chinasi che fosforila IRF3, coincidente con un&#39;inibizione della via di segnalazione IRF3. Inoltre, CYLD proteina viene ridotta in presenza di infezione virale, concomitante con una maggiore produzione di IFN e fattore di necrosi tumorale. Questi risultati mostrano che CYLD &egrave; un regolatore negativo di risposta antivirale innata RIG-I-mediata.

Il soppressore del tumore CYLD &egrave; un regolatore negativo della risposta antivirale RIG-I-mediata.

&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; Rna&#x3001;RNA &#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC; &#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30F3;&#x9178;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x306F; (&#x30EA;&#x30B0;-&#x79C1;&#x306F;&#xFF09; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3;&#x5236;&#x5FA1;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B; 3 &#xFF08;IRF3&#xFF09; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3; &#xFF08;IFN&#xFF09; &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x578B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7406;&#x89E3;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3053;&#x306E;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073; bioinformatic &#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x30EA;&#x30B0;&#x5F0F;-&#x79C1;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x4EE5;&#x4E0A; (cylindromatosis)&#x3001;Lys 63 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; polyubiquitin &#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; IRF3 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x30EA;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x308B; IFN &#x751F;&#x7523;-;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3059; polyubiquitin &#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x30EA;&#x30B0;-&#x79C1;&#x306F;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30AF;&#x7D50;&#x5408;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3057;&#x3066; 1 (TBK1)&#x3001;IRF3&#x3001;IRF3 &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x963B;&#x6B62;&#x3067;&#x4E00;&#x81F4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304B;&#x3089;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x7523;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; IFN &#x4F75;&#x7528;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x30EA;&#x30B0;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8CA0;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x30EA;&#x30B0;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8CA0;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; RNAs, RNA helicase retinoic &#xC0B0;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0C9;&#xC5D0; &#xB098; (&#xC720; &#xC815;-&#xB098;) &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xADDC;&#xC815; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; 3 (IRF3) &#xC720;&#xB3C4; &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00; &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xD615; I &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; (IFN) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC0AC;. &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC774; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD1B5;&#xB85C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC218; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC774;&#xD574;. Microarray &#xBC0F; bioinformatic &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC870;&#xC791;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;-&#xB098; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; CYLD (cylindromatosis), &#xB9AC;&#xC2A4; polyubiquitin 63 &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xCCB4;&#xC778;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; deubiquitinating &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0C1;&#xAD00;, &#xB450; &#xBD84;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC81C;&#xC548;. CYLD &#xC18C;&#xC131; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; IRF3 &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; IFN &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC7A5;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E4;&#xD589;-&#xB09C;; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, CYLD &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CYLD polyubiquitin &#xCCB4;&#xC778;&#xC744; &#xC7A5;&#xBE44;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xAC70;-&#xB098; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD0F1;&#xD06C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD0A4; 1 (TBK1) phosphorylates IRF3 IRF3 &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xB610;&#xD55C;, CYLD &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xBC0F; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; IFN &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC874;&#xC7AC; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; CYLD &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xC7A5;&#xBE44;-&#xB09C;-&#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; CYLD &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xC7A5;&#xBE44;-&#xB09C;-&#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC774;&#xB2E4;.

En la detecci&oacute;n de ARN viral, el gen inducible por &aacute;cido retinoico de RNA helicase me (RIG-me) activa el factor regulador de interfer&oacute;n 3 (IRF3) v&iacute;a inducir de se&ntilde;alizaci&oacute;n tipo I transcripci&oacute;n gen&eacute;tica de interfer&oacute;n (IFN). &iquest;C&oacute;mo este antiviral se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a podr&iacute;a ser regulada negativamente es mal entend&iacute;an. An&aacute;lisis de microarrays y bioinform&aacute;ticas indicaron que la expresi&oacute;n de la plataforma-yo y que del supresor del tumor CYLD (cylindromatosis), una enzima deubiquitinating que elimina cadenas de poliubiquitina 63-ligado de Lys, estamos estrechamente correlacionados, sugiriendo una relaci&oacute;n funcional entre las dos mol&eacute;culas. La expresi&oacute;n ect&oacute;pica de CYLD inhibe la producci&oacute;n de IFN desencadenada por la plataforma y v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n IRF3-I; por el contrario, la ca&iacute;da CYLD mejora la respuesta. CYLD quita las cadenas de poliubiquitina de plataforma-yo as&iacute; como de dep&oacute;sito obligatorio quinasa 1 (TBK1), la que fosforila IRF3, coincidente con una inhibici&oacute;n de la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n IRF3. Adem&aacute;s, el nivel de la prote&iacute;na CYLD se reduce en presencia de infecci&oacute;n viral, concomitante con mayor producci&oacute;n de IFN y factor de necrosis de tumor. Estos resultados demuestran que el CYLD es un regulador negativo de la respuesta antiviral innata RIG--mediada.

El supresor de tumor CYLD es un regulador negativo de la respuesta antiviral RIG--mediada.

La quinasa RIP1 lleva un abrigo de muchos colores durante la se&ntilde;alizaci&oacute;n del receptor de TNF y puede regular tanto la activaci&oacute;n de NFkB Pro-supervivencia y programado v&iacute;as de muerte celular. En esta revisi&oacute;n, describiremos c&oacute;mo capa RIP1 con cadenas de ubiquitina K63-ligado forma una capa protectora que evita que RIP1 vinculante de los reguladores de la apoptosis y sirve como un guardia de principio contra la muerte celular. Adem&aacute;s, vinculante de NFkB se&ntilde;alizaci&oacute;n componentes a la capa de ubiquitina de RIP1 activa la se&ntilde;alizaci&oacute;n Pro-supervivencia a largo plazo y forma un traje m&aacute;s impenetrable de armadura contra la muerte celular. Si RIP1 no se adorna con cadenas de ubiquitina se convierte en un imparable presagio de malas noticias: muerte celular programada.

Cr&oacute;nicas de una muerte anunciada: puestos de control de muerte celular dual secuencial en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNF.

RIP1 &#x6FC0;&#x9176;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x65F6;&#x7A7F;&#x4E00;&#x4EF6;&#x5916;&#x5957;&#x7684;&#x989C;&#x8272;&#x591A;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8C03;&#x8282;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; pro-survival NFkB &#x548C;&#x7F16;&#x7A0B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4E4B;&#x8DEF;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6982;&#x8FF0; K63 &#x94FE;&#x63A5;&#x6CDB;&#x7D20;&#x94FE; RIP1 &#x6D82;&#x6599;&#x5982;&#x4F55;&#x5F62;&#x6210;&#x4E00;&#x5C42;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C42;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62; RIP1 &#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x53CA;&#x65E9;&#x9632;&#x8303;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;NFkB &#x7684;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x4FE1;&#x53F7; RIP1 &#x6CDB;&#x7D20;&#x5916;&#x8863;&#x7684;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x957F;&#x671F; pro-survival &#x4FE1;&#x53F7;&#x5E76;&#x5F62;&#x6210;&#x88C5;&#x7532;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x66F4;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x8D39;&#x89E3;&#x5957;&#x3002;&#x5982;&#x679C; RIP1 &#x4E0D;&#x9970;&#x6CDB;&#x7D20;&#x94FE;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x6210;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x53EF;&#x963B;&#x6321;&#x7684;&#x574F;&#x6D88;&#x606F;&#x9884;&#x793A;&#xFF1A; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x7F16;&#x5E74;&#x53F2;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x9884;&#x8A00;&#xFF1A; &#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x53CC;&#x8FDE;&#x7EED;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x3002;

The kinase RIP1 wears a coat of many colors during TNF receptor signaling and can regulate both activation of pro-survival NFkB and programmed cell death pathways. In this review, we outline how coating RIP1 with K63-linked ubiquitin chains forms a protective layer that prevents RIP1 from binding apoptotic regulators and serves as an early guard against cell death. Further on, binding of NFkB signaling components to the ubiquitin coat of RIP1 activates long-term pro-survival signaling and forms a more impenetrable suit of armor against cell death. If RIP1 is not decorated with ubiquitin chains it becomes an unstoppable harbinger of bad news: programmed cell death.

Chronicles of a death foretold: dual sequential cell death checkpoints in TNF signaling.

La kinase RIP1 porte un manteau de beaucoup de couleurs au cours de la signalisation de r&eacute;cepteur TNF et permet de r&eacute;gler les deux activation de NFkB apoptotiques et programm&eacute; des voies de mort cellulaire. Dans cette revue, nous d&eacute;crivons comment rev&ecirc;tement RIP1 avec cha&icirc;nes li&eacute;es K63 ubiquitine forme une couche protectrice qui emp&ecirc;che la liaison des r&eacute;gulateurs de l&#39;apoptose RIP1 et sert un garde pr&eacute;coce contre la mort des cellules. Plus loin, contraignant de NFkB signalisation des composants &agrave; l&#39;ubiquitine armoiries RIP1 active &agrave; long terme de signalisation apoptotiques et formules un costume plus imp&eacute;n&eacute;trable de l&#39;armure contre la mort des cellules. Si RIP1 n&#39;est pas d&eacute;cor&eacute; avec des cha&icirc;nes de l&#39;ubiquitine, il devient un irr&eacute;sistible annonciatrice de mauvaises nouvelles : la mort cellulaire programm&eacute;e.

Chroniques d&#39;une mort annonc&eacute;e : checkpoints mort double cellule s&eacute;quentielle dans la signalisation TNF.

Kinase RIP1 tr&auml;gt einen Mantel von vielen Farben w&auml;hrend TNF Rezeptor Signalgebung und beide Aktivierung des pro-survival NFkB regulieren kann und programmierten Zelle Tod wegen. In diesem Bericht beschreiben wir wie Beschichtung RIP1 mit K63 legata Ubiquitin-Ketten bildet eine Schutzschicht, die verhindert, dass RIP1 Apoptotic Regulierungsbeh&ouml;rden verbindlich und dient als eine fr&uuml;he h&uuml;ten Zelltod. Weiter auf, Binden von NFkB Signalisierung zu den Ubiquitin-Mantel von RIP1 Komponenten aktiviert langfristige pro-survival Signalisierung und bildet einen mehr undurchdringlichen Anzug R&uuml;stung gegen Zelltod. Wenn RIP1 nicht mit Ubiquitin Ketten verziert ist, wird es eine unaufhaltsame Vorbote von schlechten Nachrichten: programmierten Zelltod.

Chronik eines angek&uuml;ndigten Todes: duale sequentielle Zelle Tod Pr&uuml;fpunkten in TNF zu signalisieren.

La chinasi RIP1 indossa un cappotto di molti colori durante la segnalazione del ricevitore TNF e pu&ograve; regolare sia attivazione di NFkB pro-survival e programmati percorsi di morte delle cellule. In questa recensione, si struttura come rivestimento RIP1 con catene di ubiquitina legata K63 forma uno strato protettivo che impedisce l&#39;associazione dei regolatori apoptotici RIP1 e serve come un precoce guardia contro la morte delle cellule. Ulteriormente, associazione di NFkB segnalazione componenti il manto di ubiquitin di RIP1 attiva a lungo termine di segnalazione pro-survival e forma un pi&ugrave; impenetrabile armatura di morte delle cellule. Se RIP1 non &egrave; decorato con catene di ubiquitina diventa un&#39;inarrestabile foriero di cattive notizie: morte programmata delle cellule.

Cronache di una morte annunciata: checkpoint morte cellulare dual sequenziale nella segnalazione di TNF.

&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; RIP1 TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x4E2D;&#x306B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x8272;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x7740;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E21;&#x65B9;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; NFkB &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; RIP1 K63 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x9396;&#x3092;&#x6301;&#x3064; RIP1 &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304B;&#x3089;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x30AC;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x5C64;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x6982;&#x8981;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;NFkB &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; &#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8; RIP1 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; &#x30B3;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x9577;&#x671F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x306E;&#x93A7;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x308A;&#x4E0D;&#x53EF;&#x89E3;&#x306A;&#x30B9;&#x30FC;&#x30C4;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RIP1 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x9396;&#x3067;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x60AA;&#x3044;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x3042;&#x304D;&#x308C;&#x305F;&#x524D;&#x89E6;&#x308C;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;: &#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3002;

&#x6B7B;&#x306E;&#x4E88;&#x544A;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30CB;&#x30AF;&#x30EB;&#xFF1A; &#x30C7;&#x30E5;&#x30A2;&#x30EB; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TNF &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB2C8; RIP1 TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC0C9;&#xC0C1;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC785;&#xACE0; pro-survival NFkB &#xBAA8;&#xB450; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD1B5;&#xB85C;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCF54;&#xD305; RIP1 K63 &#xC5F0;&#xACB0; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC0AC;&#xC2AC; RIP1 apoptotic &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xB4DC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xD638; &#xCE35;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00;, Nfkb&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC2E0;&#xD638; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; RIP1 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xCF54;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC7A5;&#xAE30; pro-survival &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC11;&#xC637;&#xC758; &#xB354; &#xAFF0; &#xB6AB;&#xC744; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xC18C;&#xC1A1;. RIP1 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xCCB4;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC7A5;&#xC2DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xB098;&#xC05C; &#xC18C;&#xC2DD;&#xC758; &#xAC70;&#xCE68; &#xC5C6;&#xB294; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;.

&#xC608;&#xC5B8; &#xB41C; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC5F0;&#xB300;&#xAE30;: &#xB4C0;&#xC5BC; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801; &#xC140; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810; TNF &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB428;.

&#x8FC7;&#x53BB;&#x4E8C;&#x5341;&#x5E74;&#x4E86;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x6DF1;&#x5165;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x9886;&#x57DF;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x51FA;&#x73B0;&#x5E94;&#x5E72;&#x51C0;&#x5230;&#x73B0;&#x5728;&#x62FF;&#x7684;&#x9AA8;&#x67B6;&#xFF0C;&#x6709;&#x5173;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x65B0;&#x79D8;&#x5BC6;&#x662F;&#x4ECD;&#x88AB;&#x63ED;&#x7A7F;&#x4E86;&#x3002;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x6CDB;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6FC0;&#x9176;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5176;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x574F;&#x6B7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F00;&#x653E;&#x63A2;&#x7D22;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E00;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5893;&#x7A74;&#x4E2D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x5C55;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x91CD;&#x70B9;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x51FD;&#x6570;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A; pro-survival &#x6216;&#x503E;&#x5411;&#x4E8E;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x3002;

RIP1 &#x56DE;&#x5230;&#x751F;&#x6D3B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x76D1;&#x7BA1; TNFR1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Cell death induction by tumor necrosis factor has been an intensively studied area for the last two decades. Although it may appear that the skeleton should have been picked clean by now, new secrets about tumor necrosis factor death signaling are still being uncovered. In particular, the recent evidence that ubiquitination of the death kinase receptor-interacting protein 1 regulates its participation in apoptotic and necrotic cell death is opening up unexplored avenues in the catacombs of tumor necrosis factor death signaling. In this minireview, we focus on two major cell-death checkpoints that determine whether receptor-interacting protein 1 functions as a pro-survival or pro-death molecule.

RIP1 comes back to life as a cell death regulator in TNFR1 signaling.

Induction de mort cellulaire par le facteur de n&eacute;crose tumorale a &eacute;t&eacute; une zone &eacute;tudi&eacute;e pour les deux derni&egrave;res d&eacute;cennies. Bien qu&#39;il puisse sembler que le squelette doit avoir &eacute;t&eacute; cueillie propre en maintenant, nouveaux secrets sur la signalisation de la mort de facteur de n&eacute;crose tumorale sont toujours &ecirc;tre mis &agrave; jour. En particulier, la preuve r&eacute;cente que l&#39;ubiquitination de la mort kinase du r&eacute;cepteur-interacting protein 1 r&eacute;gule sa participation &agrave; l&#39;apoptose et la mort des cellules n&eacute;crotiques ouvre des avenues inexplor&eacute;es dans les catacombes de la signalisation de la mort de facteur de n&eacute;crose tumorale. Dans cet article de revue, nous nous concentrons sur deux points de contr&ocirc;le de mort cellulaire majeur qui d&eacute;terminent si les r&eacute;cepteurs-interacting protein 1 fonctionne comme une mol&eacute;cule apoptotiques ou Pro-mort.

RIP1 revient &agrave; la vie comme un r&eacute;gulateur de mort cellulaire dans la signalisation TNFR1.

Zelle Tod Induktion von Tumor-Nekrose-Faktor ist seit den letzten zwei Jahrzehnten einen intensiv untersuchten Bereich. Obwohl es den Anschein, dass das Skelett sauber inzwischen kommissioniert worden sind, sollten, sind neue Geheimnisse &uuml;ber Tumor-Nekrose-Faktor Tod Signalisierung noch aufgedeckt werden. Insbesondere die j&uuml;ngsten Beweise, dass Ubiquitination Tod-Kinase-Rezeptor-Interaktion Protein 1 seine Teilnahme Apoptotic regelt und nekrotischen Zelltod unerforschte Wege in den Katakomben des Tumor-Nekrose-Faktor Tod Signalisierung er&ouml;ffnet. In diesem Minireview konzentrieren wir uns auf zwei gro&szlig;en Zelltod Pr&uuml;fpunkten, die bestimmen, ob Rezeptor-Interaktion Protein 1 als ein pro-survival oder pro Molek&uuml;l fungiert.

RIP1 kommt zur&uuml;ck zum Leben als Zelle Tod Regulator in TNFR1 zu signalisieren.

Induzione di morte delle cellule di fattore di necrosi tumorale &egrave; stata un&#39;area intensamente studiata per gli ultimi due decenni. Anche se pu&ograve; sembrare che lo scheletro dovrebbe sono stati raccolti puliti da ora, sono ancora essere scoperti nuovi segreti sulla morte di segnalazione del fattore di necrosi tumorale. In particolare, le recenti prove che ubiquitination della proteina di interazione del recettore della chinasi di morte 1 regola la sua partecipazione in apoptosi e morte necrotica delle cellule sta aprendo vie inesplorate nelle catacombe del fattore di necrosi tumorale morte segnalazione. In questo minireview, ci concentriamo su due checkpoint di morte delle cellule principali che determinano se receptor-interacting protein 1 funziona come una molecola di pro-survival o pro-death.

RIP1 torna in vita come un regolatore di morte delle cellule nella segnalazione TNFR1.

&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x96C6;&#x4E2D;&#x7684;&#x306B;&#x8ABF;&#x67FB;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E; 2 &#x5E74;&#x9593;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30B1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30F3; &#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x4ECA;&#x3067;&#x30D4;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6B7B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x79D8;&#x5BC6;&#x307E;&#x3060;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x6B7B;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x53C2;&#x52A0;&#x3068;&#x58CA;&#x6B7B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x6B7B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x30AB;&#x30BF;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D9;&#x3067;&#x672A;&#x8E0F;&#x306E;&#x9053;&#x3092;&#x958B;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DF;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x6B7B;&#x5211;&#x9762;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

RIP1 TNFR1 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x751F;&#x6D3B;&#x306B;&#x623B;&#x3063;&#x3066;&#x304F;&#x308B;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC9C0;&#xB09C; 2 &#xB144;&#xAC04; &#xC9D1;&#xC911;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xACF5;&#xBD80; &#xC601;&#xC5ED; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE8;&#xACA9; &#xD55C;&#xB2E4; &#xACE0; &#xD614; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xAE68;&#xB057; &#xD558; &#xAC8C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBE44;&#xBC00; &#xC544;&#xC9C1;&#xB3C4; &#xBC1D;&#xD600; &#xB418; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC99D;&#xAC70; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB2C8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1&#xC758; ubiquitination &#xC870;&#xC808; apoptotic &#xCC38;&#xC5EC; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xCE74; &#xD0C0; &#xCF64; &#xBC14;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xAC1C;&#xCC99;&#xB41C;&#xB3C4; &#xAC1C;&#xBC29;. &#xC774; minireview&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; pro-survival &#xB610;&#xB294; &#xC2F1;&#xD06C;&#xB300; &#xBD84;&#xC790;&#xC640; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC8FC;&#xC694; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;.

RIP1 &#xC778;&#xC0DD; TNFR1 &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xB3CC;&#xC544;&#xC628;&#xB2E4;.

Inducci&oacute;n de muerte celular por el factor de necrosis tumoral ha sido un &aacute;rea estudiada intensamente durante las &uacute;ltimas dos d&eacute;cadas. Aunque puede parecer que el esqueleto debe haya sido capturado por ahora, nuevos secretos sobre muerte de factor de necrosis tumoral se&ntilde;alizaci&oacute;n todav&iacute;a est&aacute;n siendo descubiertos. En particular, la evidencia reciente que la ubiquitinaci&oacute;n de la prote&iacute;na de interacci&oacute;n con receptores de la cinasa de la muerte 1 regula su participaci&oacute;n en la apoptosis y muerte celular necr&oacute;tica es abrir avenidas inexploradas en las catacumbas de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de muerte de factor de necrosis tumoral. En esta minireview, nos centramos en dos puntos principales a la muerte celular que determinan si la interacci&oacute;n con receptores prote&iacute;na 1 funciona como una mol&eacute;cula Pro-supervivencia o partidarios.

RIP1 vuelve a la vida como un regulador de muerte celular en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNFR1.

&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x542F;&#x52A8;&#x7684;&#x7ECF;&#x5386; autocleavage &#x548C;&#x52A0;&#x5DE5; 3 &#xFF08;&#x6CE8;&#x91CA; 1&#xFF09; &#x523D;&#x5B50;&#x624B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x7684;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x6291;&#x5236;&#x7A0B;&#x63A7;&#x574F;&#x6B7B; &#xFF08;&#x6216; necroptosis&#xFF09; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; RIPK1 &#x548C; RIPK3 pro-survival &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93; (&#x88C1;&#x5224; 2-6) &#x671F;&#x95F4;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x751F;&#x548C; haematopoiesis(7-9)&#x3002;&#x6291;&#x5236;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x5176;&#x50AC;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E3A; apoptosis(10) &#xFF1B; autocleavage&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x963B;&#x6B62;&#x574F;&#x6B7B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x57FA;&#x677F;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x53EF;&#x671B;&#x800C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#x3002;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x886C;&#x5E95;&#x5FC5;&#x987B;&#x6EE1;&#x8DB3;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF1A; &#x5B83;&#x4E00;&#x5B9A;&#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x574F;&#x6B7B; &#xFF1B;&#x5B83;&#x5FC5;&#x987B;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x5728;&#x90A3;&#x91CC;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x963B;&#x585E;&#x574F;&#x6B7B; &#xFF1B; &#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x5207;&#x5272;&#x5E76;&#x5728;&#x57FA;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x5904;&#x7406;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5E94;&#x8F6C;&#x6362; pro-survival &#x54CD;&#x5E94;&#x800C;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981; 8 &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x6CB9;&#x7F38;&#x4E3A;&#x57FA;&#x677F;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x6EE1;&#x8DB3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x540E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x88C2;&#x6CB9;&#x7F38;&#x6765;&#x751F;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x9632;&#x6B62;&#x6CB9;&#x7F38;&#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x4E0D;&#x80FD;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x5207;&#x5272;&#x7684; Asp 215 &#x6CB9;&#x7F38;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7A81;&#x53D8;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x574F;&#x6B7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

8 &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x7A0B;&#x63A7;&#x7684;&#x574F;&#x6B7B;&#x7684;&#x52A0;&#x5DE5;&#x6CB9;&#x7F38;&#x3002;

Caspase 8 initiates apoptosis downstream of TNF death receptors by undergoing autocleavage and processing the executioner caspase 3 (ref. 1). However, the dominant function of caspase 8 is to transmit a pro-survival signal that suppresses programmed necrosis (or necroptosis) mediated by RIPK1 and RIPK3 (refs 2-6) during embryogenesis and haematopoiesis(7-9). Suppression of necrotic cell death by caspase 8 requires its catalytic activity but not the autocleavage essential for apoptosis(10); however, the key substrate processed by caspase 8 to block necrosis has been elusive. A key substrate must meet three criteria: it must be essential for programmed necrosis; it must be cleaved by caspase 8 in situations where caspase 8 is blocking necrosis; and mutation of the caspase 8 processing site on the substrate should convert a pro-survival response to necrotic death without the need for caspase 8 inhibition. We now identify CYLD as a substrate for caspase 8 that satisfies these criteria. Following TNF stimulation, caspase 8 cleaves CYLD to generate a survival signal. In contrast, loss of caspase 8 prevented CYLD degradation, resulting in necrotic death. A CYLD substitution mutation at Asp 215 that cannot be cleaved by caspase 8 switches cell survival to necrotic cell death in response to TNF.

Caspase 8 inhibits programmed necrosis by processing CYLD.

Caspase 8 d&eacute;clenche l&#39;apoptose en aval des r&eacute;cepteurs de mort TNF en subissant autocleavage et traitement le bourreau caspase 3 (R&eacute;f. 1). Cependant, la fonction dominante de la caspase 8 est de transmettre un signal apoptotiques qui supprime la n&eacute;crose programm&eacute;e (ou necroptosis) m&eacute;di&eacute;e par RIPK1 et RIPK3 (R&eacute;f. 2-6) au cours de l&#39;embryogen&egrave;se et haematopoiesis(7-9). Suppression de la mort des cellules n&eacute;crotiques de la caspase 8 exige son activit&eacute; catalytique, mais pas l&#39;autocleavage indispensable pour apoptosis(10) ; Cependant, le substrat cl&eacute; trait&eacute; par la caspase 8 pour bloquer la n&eacute;crose a &eacute;t&eacute; &eacute;vasif. Un substrat cl&eacute; doit satisfaire &agrave; trois crit&egrave;res : elle doit s&#39;av&eacute;rer essentielle pour la n&eacute;crose programm&eacute;e ; il doit &ecirc;tre cliv&eacute; par la caspase 8 dans des situations o&ugrave; la caspase 8 bloque la n&eacute;crose ; et la mutation du site caspase 8 transformation sur le substrat devrait convertir une r&eacute;ponse apoptotiques &agrave; mort n&eacute;crotique, sans la n&eacute;cessit&eacute; d&#39;une inhibition de la caspase 8. Nous identifions maintenant CYLD comme substrat pour la caspase 8 qui satisfait &agrave; ces crit&egrave;res. Apr&egrave;s une stimulation de TNF, caspase 8 Clive CYLD pour g&eacute;n&eacute;rer un signal de survie. En revanche, perte de la caspase 8 a emp&ecirc;ch&eacute; la d&eacute;gradation CYLD, entra&icirc;nant la mort n&eacute;crotique. Une mutation de la substitution de CYLD &agrave; 215 Asp qui ne peuvent pas &ecirc;tre cliv&eacute; par la caspase 8 fait basculer la survie des cellules n&eacute;crotiques apoptose en r&eacute;ponse &agrave; TNF.

Caspase 8 inhibe la n&eacute;crose programm&eacute;e par traitement CYLD.

Caspase 8 initiiert Apoptosis stromabw&auml;rts von TNF-Tod-Rezeptoren, indem in der Autocleavage und Verarbeitung der Scharfrichter Caspase 3 (Ref. 1). Allerdings ist die dominante Funktion der Caspase 8 &uuml;bertragen ein pro-survival Signal, das programmierte Nekrose (oder Necroptosis) vermittelte unterdr&uuml;ckt durch RIPK1 und RIPK3 (Schiedsrichter 2-6) w&auml;hrend der Embryogenese und haematopoiesis(7-9). Unterdr&uuml;ckung von nekrotischen Zelltod durch Caspase 8 erfordert seine katalytische Aktivit&auml;t aber nicht notwendig f&uuml;r apoptosis(10) der Autocleavage; jedoch hat das wichtigste Substrat verarbeitet durch Caspase 8 Nekrose zu blockieren als tr&uuml;gerisch erwiesen. Eine wichtige Substrat muss drei Kriterien erf&uuml;llen: Es mu&szlig; wesentlich f&uuml;r programmierte Nekrose; Es muss durch Caspase 8 in Situationen zerspaltet werden wo Caspase 8 Nekrose blockiert; und Mutation des Standortes Caspase 8-Verarbeitung auf dem Substrat sollte eine pro-survival Antwort zu nekrotischen Tod ohne die Notwendigkeit der Caspase 8 Hemmung konvertieren. Wir ermitteln jetzt CYLD als Substrat f&uuml;r Caspase 8, das diese Kriterien erf&uuml;llt. Nach TNF-Stimulierung Splei&szlig;ungen Caspase 8 CYLD um ein &Uuml;berleben-Signal zu generieren. Im Gegensatz dazu verhindert Verlust der Caspase 8 CYLD Erniedrigung, nekrotischen Todesfolge. Eine CYLD-Ersetzung-Mutation bei Asp-215, die durch Caspase 8 Schalter Zelle &uuml;berleben zu nekrotischen Zelltod als Reaktion auf TNF zerspaltet werden kann nicht.

Caspase 8 hemmt programmierte Nekrose durch die Verarbeitung von CYLD.

Caspase 8 avvia apoptosi a valle dei recettori di morte TNF subendo autocleavage ed elaborazione del boia caspase 3 (Rif. 1). Tuttavia, la funzione dominante di caspase 8 &egrave; di trasmettere un segnale pro-survival che sopprime programmata la necrosi (o necroptosis) mediata da RIPK1 e RIPK3 (Rif. 2-6) durante l&#39;embriogenesi e haematopoiesis(7-9). Soppressione della morte delle cellule necrotiche di caspase 8 richiede la sua attivit&agrave; catalitica, ma non il autocleavage essenziale per apoptosis(10); Tuttavia, il substrato chiave elaborato da caspase 8 per bloccare la necrosi &egrave; stato sfuggente. Un substrato chiave deve soddisfare tre criteri: deve essere essenziale per necrosi programmata; esso deve essere clivata da caspase 8 in situazioni dove caspase 8 sta bloccando la necrosi; e mutazione del sito di elaborazione caspase 8 sul substrato dovrebbe convertire una risposta pro-survival a morte necrotica senza la necessit&agrave; di inibizione di caspase 8. Identifichiamo ora CYLD come substrato per la caspasi 8 che soddisfa questi criteri. A seguito di stimolazione del TNF, caspase 8 fende CYLD per generare un segnale di sopravvivenza. Al contrario, perdita di caspase 8 impedito degradazione CYLD, con conseguente morte necrotica. Una mutazione di sostituzione CYLD a 215 Asp che non possono essere scissi dalla caspase 8 passa la sopravvivenza delle cellule alla morte necrotica delle cellule in risposta a TNF.

Caspase 8 inibisce la necrosi programmata dalla trasformazione CYLD.

&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 TNF &#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B; autocleavage &#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x6B7B;&#x5211;&#x57F7;&#x884C;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#xFF08;&#x6587;&#x732E; 1&#xFF09; &#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B; (&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30CD;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;) &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; RIPK1 &#x3068; RIPK3 &#x3092;&#x9001;&#x4FE1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059; (refs 2-6) &#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x3068; haematopoiesis(7-9) &#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x58CA;&#x6B7B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x89E6;&#x5A92;&#x6D3B;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x304C; apoptosis(10) &#x306E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A; autocleavage &#x306A;&#x3044;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x58CA;&#x6B7B;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x51E6;&#x7406;&#x9375;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306F; 3 &#x3064;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x6E80;&#x305F;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;: &#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;; &#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x58CA;&#x6B7B;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x72B6;&#x6CC1;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x88C2;&#x304B;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x51E6;&#x7406;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57FA;&#x677F;&#x4E0A;&#x3078;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3048;&#x305D;&#x6B7B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4ECA;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x6E80;&#x305F;&#x3059;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x7528;&#x57FA;&#x677F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TNF &#x523A;&#x6FC0;&#x6B21;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x751F;&#x5B58;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x88C2;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3001;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x88C2;&#x304B;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093; Asp 215 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306F; TNF &#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Caspase 8 autocleavage&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0; &#xC0AC;&#xD615; &#xC9D1;&#xD589; caspase 3 (&#xCC38;&#xACE0; 1)&#xB97C; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; TNF &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD558;&#xB958; apoptosis&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, caspase 8&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; ripk1&#xC640; ripk3&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; &#xAD34; &#xC0AC; (&#xB610;&#xB294; necroptosis) &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; pro-survival &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; (&#xC2EC;&#xD310; 2-6) embryogenesis &#xBC0F; haematopoiesis(7-9). Caspase 8 &#xC5EC; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xCD09;&#xB9E4; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; autocleavage apoptosis(10);&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218; &#xC694;&#xAD6C; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, caspase 8 &#xAD34; &#xC0AC;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xC5EC; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xD310; &#xC560;&#xB9E4; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xD310; &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xCDA9;&#xC871; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; &#xAD34; &#xC0AC;; &#xD544;&#xC218; &#xD574;&#xC57C; caspase 8 caspase 8 &#xAD34; &#xC0AC;;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xC0C1;&#xD669;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD99;&#xC5B4; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE0; &#xAE30;&#xD310;&#xC5D0; caspase 8 &#xCC98;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; caspase 8 &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xC5C6;&#xC774; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; pro-survival &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBCC0;&#xD658; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xB9CC;&#xC871; &#xD558;&#xB294; caspase 8&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; CYLD&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. TNF &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; caspase 8 &#xACE0;&#xB300;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; CYLD. &#xBC18;&#xBA74;, caspase 8&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC29;&#xC9C0; CYLD &#xC800;&#xD558;, &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C;. Caspase 8 &#xBD99;&#xC5B4; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; Asp 215&#xC5D0;&#xC11C; CYLD &#xB300;&#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; TNF&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC804;&#xD658; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Caspase 8 CYLD&#xB97C; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; &#xAD34; &#xC0AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Caspasa 8 inicia apoptosis aguas abajo de los receptores TNF muerte sometidos a autocleavage y procesado el verdugo caspasa 3 (Ref. 1). Sin embargo, la funci&oacute;n dominante de la caspasa 8 es transmitir una se&ntilde;al Pro-supervivencia que suprime la necrosis de programada (o necroptosis) mediada por RIPK1 y RIPK3 (Ref. 2-6) durante la embriog&eacute;nesis y haematopoiesis(7-9). Supresi&oacute;n de la muerte celular necr&oacute;tica por caspasa 8 requiere su actividad catal&iacute;tica pero no la autocleavage fundamental para apoptosis(10); sin embargo, el sustrato clave procesado por caspasa 8 para bloquear la necrosis ha sido esquivo. Un sustrato clave debe cumplir con tres criterios: debe ser esencial para la necrosis programada; se debe ser dividido por caspasa 8 en situaciones donde la caspasa 8 est&aacute; bloqueando la necrosis; y mutaci&oacute;n del caspasa 8 procesamiento sitio sobre el sustrato debe convertir una respuesta Pro-supervivencia a muerte necr&oacute;tica sin necesidad de inhibici&oacute;n de la caspasa 8. Identificamos ahora CYLD como sustrato para la caspasa 8 que cumple con estos criterios. Tras estimulaci&oacute;n de TNF, caspasa 8 hiende CYLD para generar una se&ntilde;al de supervivencia. Por el contrario, la p&eacute;rdida de la caspasa 8 prevenida degradaci&oacute;n de CYLD, dando por resultado muerte necr&oacute;tica. Una mutaci&oacute;n de la substituci&oacute;n de la CYLD en 215 Asp que no puede ser dividido por la supervivencia de la c&eacute;lula de caspasa 8 interruptores a la muerte celular necr&oacute;tica en respuesta a TNF.

Caspasa 8 inhibe la necrosis programada mediante el procesamiento de CYLD.

The mechanisms regulating cell survival and thus its corollary, cell death, have been intensively studied over the last two decades. Recent studies have shed new light into how non-degradative ubiquitination of the kinase RIPK1 is critical in determining this cell fate. In this review, we summarize recent findings on how ubiquitination of RIPK1 constitutes a survival signal through both NFÎºB-independent and NFÎºB-dependent mechanisms. However, in the absence of ubiquitination, RIPK1 becomes a death-signaling molecule capable of engaging both the caspase-dependent apoptosis machinery and the recently described RIPK3-dependent necroptosis machinery. Another layer of complexity is now emerging in that components of the ubiquitin-modifying machinery are themselves regulated by proteolytic processing. This survival/death regulatory mechanism has been best analyzed in the context of TNF receptor signaling, but it is likely that principles learned from TNFR may be applicable to other immune receptors including the antigen and Toll-like receptors.

NFÎºB and ubiquitination: partners in disarming RIPK1-mediated cell death.

&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5176;&#x5FC5;&#x7136;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x88AB;&#x6DF1;&#x5165;&#x5730;&#x7814;&#x7A76;&#x8FC7;&#x53BB;&#x4E24;&#x5E74;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x65B0;&#x63ED;&#x793A;&#x5230;&#x5982;&#x4F55;&#x975E;&#x964D;&#x89E3;&#x6CDB;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176; RIPK1 &#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x56E0;&#x7D20;&#x6B64;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x603B;&#x7ED3;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x6CDB; RIPK1 &#x5982;&#x4F55;&#x6784;&#x6210;&#x751F;&#x5B58;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; NF&kappa;B &#x548C; NF&kappa;B &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x6CDB;&#xFF0C;RIPK1 &#x6210;&#x4E3A;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x80FD;&#x591F;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6700;&#x8FD1;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; RIPK3 &#x7684; necroptosis &#x673A;&#x68B0;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6CDB;&#x4FEE;&#x6539;&#x7684;&#x673A;&#x68B0;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x672C;&#x8EAB;&#x53D7;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x5904;&#x7406;&#x5C31;&#x662F;&#x73B0;&#x5728;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86;&#x53E6;&#x4E00;&#x5C42;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x751F;&#x5B58;/&#x6B7B;&#x4EA1;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#x5DF2;&#x6700;&#x4F73;&#x5206;&#x6790;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x539F;&#x5219;&#x5438;&#x53D6;&#x4F53;&#x53EF;&#x80FD;&#x9002;&#x7528;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x5305;&#x62EC;&#x6297;&#x539F;&#x4E0E; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;

NF&kappa;B &#x548C;&#x6CDB;&#xFF1A; &#x4F19;&#x4F34;&#x89E3;&#x9664; RIPK1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

Les m&eacute;canismes qui r&eacute;gissent la survie des cellules et donc son corollaire, la mort des cellules, ont &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;s intensivement pendant les deux derni&egrave;res d&eacute;cennies. Des &eacute;tudes r&eacute;centes ont mis en lumi&egrave;re nouvelle dans Comment non d&eacute;gradation ubiquitination des kinases RIPK1 est critique pour le devenir de cet cellule. Dans cette revue, nous r&eacute;sumons les r&eacute;sultats r&eacute;cents sur comment l&#39;ubiquitination de RIPK1 constitue un signal de survie gr&acirc;ce &agrave; des m&eacute;canismes tant NF&kappa;B d&eacute;pendant et ind&eacute;pendant de NF&kappa;B. Toutefois, en l&#39;absence de l&#39;ubiquitination, RIPK1 devient une mol&eacute;cule de signalisation mort capable de s&#39;engager aussi bien les m&eacute;canismes de l&#39;apoptose d&eacute;pendante de la caspase et la machinerie de necroptosis-RIPK3-dependent r&eacute;cemment d&eacute;crite. Une autre couche de complexit&eacute; est en train d&#39;&eacute;merger dans ce composantes du m&eacute;canisme ubiquitine-modification sont elles-m&ecirc;mes r&eacute;glement&eacute;es par prot&eacute;olyse. Cette r&eacute;glementation m&eacute;canisme a &eacute;t&eacute; mieux analys&eacute;e dans le contexte de la signalisation de r&eacute;cepteur TNF, mais il est probable que les principes tir&eacute;s de TNFR survie/mort peut s&#39;applique aux autres r&eacute;cepteurs immunitaires dont l&#39;antig&egrave;ne et les r&eacute;cepteurs Toll-like.

NF&kappa;B et l&#39;ubiquitination : partenaires en d&eacute;sarmant de RIPK1 v&eacute;hicul&eacute;e par la mort des cellules.

Die Regulierungsmechanismen Zelle &uuml;berleben und somit die logische Folge, Zelltod, haben in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv untersucht worden. J&uuml;ngste Studien haben werfen ein neues Licht in wie Degradations Ubiquitination die Kinase RIPK1 dar&uuml;ber entscheiden, dieses Schicksal der Zelle ist. In diesem Bericht fassen wir die j&uuml;ngsten Erkenntnisse wie Ubiquitination des RIPK1 ein &Uuml;berleben Signal durch NF&kappa;B-unabh&auml;ngige und NF&kappa;B-abh&auml;ngige Mechanismen ausmacht. Jedoch in Ermangelung Ubiquitination wird RIPK1 ein Molek&uuml;l Tod-Signalisierung Lage der Caspase-abh&auml;ngigen Apoptose-Maschinerie und der k&uuml;rzlich beschriebene RIPK3-abh&auml;ngige Necroptosis Maschinen. Eine weitere Ebene der Komplexit&auml;t entsteht nun in diesem Komponenten der Ubiquitin-&auml;ndern-Maschine selbst durch proteolytische Verarbeitung geregelt sind. Diese &uuml;berleben/Tod regulatorischen Mechanismus hat im Zusammenhang mit der TNF-Rezeptor-Signalisierung am besten analysiert worden, aber es ist wahrscheinlich, dass die Prinzipien von TNFR gelernt kann auf anderen immun-Rezeptoren einschlie&szlig;lich der Antigen und Toll-Like Rezeptoren anwendbar.

NF&kappa;B und Ubiquitination: Partner entwaffnen, RIPK1-vermittelte Zelle Tod.

I meccanismi che regolano la sopravvivenza delle cellule e cos&igrave; suo corollario, la morte delle cellule, sono state studiate intensamente negli ultimi due decenni. Recenti studi hanno gettato nuova luce in quanto non-degradazione ubiquitination della chinasi di RIPK1 &egrave; critico nel determinare questo destino delle cellule. In questa recensione, riassumiamo le recenti scoperte su come ubiquitination di RIPK1 costituisce un segnale di sopravvivenza attraverso meccanismi di NF&kappa;B-indipendente e di NF&kappa;B-dipendente. Tuttavia, in assenza di ubiquitination, RIPK1 diventa una molecola di segnalazione di morte capace di coinvolgere sia il meccanismo di apoptosi caspasi-dipendente e il recentemente descritta macchine necroptosis-RIPK3-dipendente. Un ulteriore livello di complessit&agrave; &egrave; ora emergendo in quanto componenti del macchinario di ubiquitin-modifica sono essi stessi regolati da trattamento proteolitico. Questa sopravvivenza/morte normativa meccanismo &egrave; stato analizzato meglio nel contesto di segnalazione del ricevitore TNF, ma &egrave; probabile che i principi imparato da TNFR possono essere applicabile ad altri recettori immuni, compreso l&#39;antigene e i recettori Toll-like.

NF&kappa;B e ubiquitination: partner in disarmo RIPK1-mediata delle cellule morte.

&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x5F53;&#x7136;&#x306E;&#x5E30;&#x7D50;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x96C6;&#x4E2D;&#x7684;&#x306B;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x4E0A;&#x306E;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E;&#x4E8C;&#x5341;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x5206;&#x89E3;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E; RIPK1 &#x3053;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5149;&#x3092;&#x53D6;&#x9664;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B; RIPK1 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x751F;&#x5B58;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; &#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3068;&#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RIPK1 &#x6B7B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5206;&#x5B50;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3001;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x8AAC;&#x660E;&#x306E;&#x30CD;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E; RIPK3 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x5F93;&#x4E8B;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x90E8;&#x54C1;&#x81EA;&#x8EAB;&#x86CB;&#x767D;&#x5206;&#x89E3;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306E;&#x5225;&#x306E;&#x30EC;&#x30A4;&#x30E4;&#x30FC;&#x4ECA;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;/&#x6B7B;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x6700;&#x9AD8; TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x5206;&#x6790;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x539F;&#x5247; TNFR &#x304B;&#x3089;&#x5B66;&#x3093;&#x3060;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x898F;&#x5236;&#x304C;&#x6297;&#x539F;&#x3068; Toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4ED6;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x3068;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;: RIPK1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x6B66;&#x88C5;&#x89E3;&#x9664;&#x3067;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCD94;&#xB860;, &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC9D1;&#xC911;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C0;&#xB09C; 2 &#xB144;&#xAC04; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xB294; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xBE44; degradative ubiquitination ripk1&#xB294;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBE5B;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0B0; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; ripk1&#xC758; ubiquitination &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; NF&kappa;B &#xBC0F; NF&kappa;B &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC694;&#xC57D;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, ubiquitination&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;, RIPK1 &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; caspase &#xC885;&#xC18D; apoptosis &#xAE30;&#xACC4;&#xACFC; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC124;&#xBA85;&#xB41C; RIPK3 &#xC885;&#xC18D; necroptosis &#xAE30;&#xACC4; &#xC218; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC218;&#xC815; &#xAE30;&#xACC4;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xC790;&#xCCB4;&#xB294; &#xADF8; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131;&#xC758; &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; &#xB808;&#xC774;&#xC5B4; &#xC9C0;&#xAE08; &#xB5A0;&#xC624;&#xB974;&#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0DD;&#xC874;/&#xC0AC;&#xB9DD; &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC11D; &#xB41C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6D0;&#xCE59; TNFR&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xC6B4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD56D; &#xC6D0; &#xBC0F; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NF&kappa;B &#xBC0F; ubiquitination: RIPK1 &#xC911;&#xC7AC; &#xBB34;&#xC7A5; &#xD574;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;.

Los mecanismos que regulan la supervivencia celular y as&iacute; su corolario, la muerte celular, han sido estudiados intensamente en las &uacute;ltimas dos d&eacute;cadas. Estudios recientes han arrojado nueva luz en la ubiquitinaci&oacute;n c&oacute;mo no-degradaci&oacute;n de la quinasa RIPK1 es fundamental para determinar el destino de esta c&eacute;lula. En esta revisi&oacute;n, resumimos los hallazgos recientes sobre c&oacute;mo la ubiquitinaci&oacute;n de RIPK1 constituye una se&ntilde;al de supervivencia a trav&eacute;s de mecanismos tanto NF&kappa;B independientes y dependientes de NF&kappa;B. Sin embargo, en ausencia de ubiquitinaci&oacute;n, RIPK1 se convierte en una mol&eacute;cula de se&ntilde;alizaci&oacute;n muerte capaz de participar tanto en la maquinaria de apoptosis caspasa-dependiente y la maquinaria de necroptosis de RIPK3-dependiente recientemente descrita. Otra capa de complejidad surge ahora en que los componentes de la maquinaria de modificadores de la ubiquitina son regulados por el proceso proteol&iacute;tico. Esta reglamentaci&oacute;n mecanismo ha sido mejor analizada en el contexto de la se&ntilde;alizaci&oacute;n del receptor de TNF, pero es probable que principios aprendieron de TNFR supervivencia/muerte pueden ser aplicable a otros receptores inmunes incluyendo el ant&iacute;geno y receptores Toll-like.

NF&kappa;B y ubiquitinaci&oacute;n: socios en desarme RIPK1 mediada por muerte celular.

&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53EF;&#x4EE5;&#x89E6;&#x53D1;&#x4E24;&#x79CD;&#x5BF9;&#x7ACB;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF1A; &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;TNFR1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF0C;&#x534F;&#x8C03;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x67D0;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x65F6;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x574F;&#x6B7B;&#x534F;&#x8C03;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x5982;&#x6FC0;&#x9176; RIP1&#xFF0C;&#x4F46;&#x5F88;&#x5C11;&#x4EBA;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x68C0;&#x67E5;&#x4E2D;&#x4FDD;&#x6301;&#x6B64;&#x574F;&#x6B7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; NF&kappa;B &#x57FA;&#x672C;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26; &#xFF08;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#xFF09;&#xFF0C;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7684; IKK &#x8C03;&#x8282;&#x4E9A;&#x57FA;&#xFF0C;&#x662F;&#x5411;&#x7A0B;&#x63A7;&#x574F;&#x6B7B;&#x65F6;&#x5B58;&#x5728;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x8FC7;&#x654F;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD; pro-survival &#x7684;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; NF&kappa;B &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; RIP1 &#x4ECE;&#x4E8B;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#x6291;&#x5236; RIP1 &#x6CDB;&#x574F;&#x6B7B;&#x3002;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x6216;&#x5982;&#x679C; RIP1 &#x6CDB;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x963B;&#x6B62;&#x65F6;&#x574F;&#x6B7B;&#x968F;&#x4E4B;&#x4EA7;&#x751F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; RIP1 &#x6CDB;&#x7D20;&#x5316;&#x7684;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x62DB;&#x52DF; TNFR1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426; RIP1 &#x89E6;&#x53D1;&#x574F;&#x6B7B;&#x6027;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x54CD;&#x5E94;&#x5173;&#x952E;&#x4E00;&#x6B65;&#x3002;

&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x6291;&#x5236; RIP1 NF&kappa;B &#x72EC;&#x7ACB;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7F16;&#x7A0B;&#x7684;&#x574F;&#x6B7B;&#x3002;

TNF can trigger two opposing responses: cell survival and cell death. TNFR1 activates caspases that orchestrate apoptosis but some cell types switch to a necrotic death when treated with caspase inhibitors. Several genes that are required to orchestrate cell death by programmed necrosis have been identified, such as the kinase RIP1, but very little is known about the inhibitory signals that keep this necrotic cell death pathway in check. We demonstrate that T cells lacking the regulatory subunit of IKK, NFÎºB essential modifier (NEMO), are hypersensitive to programmed necrosis when stimulated with TNF in the presence of caspase inhibitors. Surprisingly, this pro-survival activity of NEMO is independent of NFÎºB-mediated gene transcription. Instead, NEMO inhibits necrosis by binding to ubiquitinated RIP1 to restrain RIP1 from engaging the necrotic death pathway. In the absence of NEMO, or if ubiquitination of RIP1 is blocked, necrosis ensues when caspases are blocked. These results indicate that recruitment of NEMO to ubiquitinated RIP1 is a key step in the TNFR1 signaling pathway that determines whether RIP1 triggers a necrotic death response.

NEMO inhibits programmed necrosis in an NFÎºB-independent manner by restraining RIP1.

TNF peut d&eacute;clencher deux r&eacute;ponses oppos&eacute;es : la survie et la mort cellulaire de cellules. TNFR1 active les caspases qui orchestrent l&#39;apoptose, mais certains types de cellules basculer vers une mort n&eacute;crotique lorsque trait&eacute;s par des inhibiteurs de caspases. Plusieurs g&egrave;nes qui sont n&eacute;cessaires pour orchestrer la mort cellulaire par n&eacute;crose programm&eacute;e ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s, tels que la kinase RIP1, mais tr&egrave;s peu est connu sur les signaux inhibiteurs qui maintiennent cette voie de la mort de cellules n&eacute;crotiques en &eacute;chec. Nous d&eacute;montrent que NKT manque la sous-unit&eacute; r&eacute;gulatrice d&#39;IKK, modificateur essentiel NF&kappa;B (NEMO), sont hypersensibles &agrave; la n&eacute;crose programm&eacute;e quand ils sont stimul&eacute;s avec TNF en pr&eacute;sence d&#39;inhibiteurs de caspases. &Eacute;tonnamment, cette activit&eacute; apoptotiques de NEMO est ind&eacute;pendante de la transcription de g&egrave;nes NF&kappa;B. Au lieu de cela, NEMO inhibe la n&eacute;crose en se liant &agrave; ubiquitin&eacute;es RIP1 pour retenir RIP1 de se livrer &agrave; la voie de la mort n&eacute;crotique. En l&#39;absence de NEMO, ou si l&#39;ubiquitination de RIP1 est bloqu&eacute;e, la n&eacute;crose s&#39;ensuit quand les caspases sont bloqu&eacute;s. Ces r&eacute;sultats indiquent que le recrutement de NEMO &agrave; ubiquitin&eacute;es RIP1 est une &eacute;tape cl&eacute; dans le TNFR1 signalisation qui d&eacute;termine si RIP1 d&eacute;clenche une r&eacute;ponse de la mort n&eacute;crotique.

NEMO inhibe la n&eacute;crose programm&eacute;e d&#39;une fa&ccedil;on ind&eacute;pendante de NF&kappa;B en limitant RIP1.

TNF kann zwei gegens&auml;tzliche Reaktionen ausl&ouml;sen: Zelle &uuml;berleben und Zelle Tod. TNFR1 aktiviert Caspases, die Apoptose zu orchestrieren, jedoch einige Zelltypen zu einem nekrotischen Tod nach Behandlung mit Caspase Hemmnisse wechseln. Mehrere Gene, die erforderlich sind, um Zelltod zu orchestrieren von programmierten Nekrose festgestellt wurden, wie z. B. die Kinase RIP1, aber wenig ist bekannt &uuml;ber die hemmenden Signale, die diesem nekrotischen Zelle Tod Weg in Schach zu halten. Wir zeigen, dass T-Zellen fehlt die regulatorische Untereinheit des IKK, NF&kappa;B wesentlicher Modifizierer (NEMO), sind &uuml;berempfindlich auf programmierte Nekrose bei mit TNF in Anwesenheit von Caspase Hemmnisse stimuliert. &Uuml;berraschenderweise ist diese pro-survival Aktivit&auml;t von NEMO unabh&auml;ngig von NF&kappa;B-vermittelte gen-Transkription. Stattdessen hemmt NEMO Nekrose durch Bindung an Ubiquitinated RIP1 RIP1 z&uuml;gelt von der Aufnahme des nekrotischen Tod Weges. In Ermangelung von NEMO oder wenn Ubiquitination von RIP1 blockiert wird, erfolgt die Nekrose Caspases gesperrt wurden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Rekrutierung von NEMO, Ubiquitinated RIP1 ist ein wichtiger Schritt in die TNFR1 signalisieren Weg, der bestimmt, ob RIP1 eine nekrotische Tod-Antwort ausl&ouml;st.

NEMO hemmt programmierte Nekrose NF&kappa;B-unabh&auml;ngigen Weise von bewegungseinschr&auml;nkenden RIP1.

TNF pu&ograve; innescare due risposte opposte: morte delle cellule e la sopravvivenza delle cellule. TNFR1 attiva caspasi che orchestrare apoptosi, ma alcuni tipi di cellule passa a una morte necrotica quando trattati con inibitori di caspase. Sono stati identificati diversi geni necessari per orchestrare la morte cellulare per necrosi programmata, come la chinasi RIP1, ma molto poco si sa circa i segnali inibitori che mantenere questa via di morte delle cellule necrotiche in scacco. Dimostriamo che le cellule T manca la regolamentazione subunit&agrave; di IKK, modificatore essenziale NF&kappa;B (NEMO), sono ipersensibili a necrosi programmata quando stimolato con TNF in presenza di inibitori di caspase. Sorprendentemente, questa attivit&agrave; pro-survival di NEMO &egrave; indipendente della trascrizione del gene NF&kappa;B-mediata. Invece, NEMO inibisce la necrosi legandosi a ubiquitarie RIP1 per trattenere RIP1 di coinvolgere il pathway di morte necrotica. In assenza di NEMO, o se &egrave; bloccato ubiquitination della RIP1, necrosi ensues quando vengono bloccati i caspases. Questi risultati indicano che assunzioni di NEMO al ubiquitarie RIP1 sono un passo fondamentale nel TNFR1 signaling pathway che determina se RIP1 innesca una risposta morte necrotica.

NEMO inibisce la necrosi programmata in maniera indipendente NF&kappa;B da trattenenti RIP1.

TNF &#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x76F8;&#x53CD;&#x3059;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#xFF1A; &#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x7BA1;&#x5F26;&#x697D;&#x306B;&#x7DE8;&#x66F2;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; TNFR1 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x58CA;&#x6B7B;&#x6B7B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x85AC;&#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3092;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;RIP1&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306A;&#x3069;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3053;&#x306E;&#x58CA;&#x6B7B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6291;&#x3048;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; IKK &#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x5FC5;&#x9808;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50; (NEMO) &#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x904E;&#x654F;&#x75C7;&#x306E; TNF &#x3068; caspase &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x30CD;&#x30E2;&#x306E;&#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x30CB;&#x30E2;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; RIP1 RIP1 &#x3048;&#x305D;&#x6B7B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5F93;&#x4E8B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304B;&#x3089;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CD;&#x30E2;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x307E;&#x305F;&#x306F; RIP1 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304C;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3092; ensues &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NEMO &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316; RIP1 &#x306E;&#x52DF;&#x96C6; RIP1 &#x3048;&#x305D;&#x6B7B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F; TNFR1 &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30CD;&#x30E2; &#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x58CA;&#x6B7B; RIP1 &#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

TNF &#xB450; &#xBC18;&#xB300; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2E4;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;. TNFR1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; caspases apoptosis&#xB97C; &#xC870;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC140; &#xC720;&#xD615;&#xB3C4; caspase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xBA74; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xD658;. RIP1, &#xB2C8; &#xAC19;&#xC740; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; &#xAD34; &#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC870;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD655;&#xC778; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC70;&#xC758; &#xD655;&#xC778;&#xC774; &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00; &#xACC4;&#xC18D; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. T &#xC138;&#xD3EC; IKK&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xBD80;&#xC871;, NF&kappa;B &#xD544;&#xC218; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; (&#xB2C8; &#xBAA8;)&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xAD34; &#xC874;&#xC7AC; caspase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; TNF&#xC640; &#xC790;&#xADF9; &#xB54C;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xB098;&#xCE58;&#xAC8C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xB2C8; &#xBAA8;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC544;&#xC11C;&#xC758;&#xC774; pro-survival &#xD65C;&#xB3D9; NF&kappa;B &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xB2C8; &#xBAA8; ubiquitinated &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC885;&#xC0AC; RIP1 &#xC5B5;&#xC81C; RIP1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; &#xAD34; &#xC0AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB2C8; &#xBAA8;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC544;&#xC11C;, &#xC5C6;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB610;&#xB294; &#xAD34; ensues caspases &#xCC28;&#xB2E8; &#xB420; &#xB54C; RIP1 ubiquitination&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xB2C8; &#xBAA8; ubiquitinated RIP1 &#xCC44;&#xC6A9; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; RIP1 &#xD68C; &#xC800; &#xC131; &#xC8FD;&#xC74C; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; tnfr1&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2C8; &#xBAA8; RIP1 &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; NF&kappa;B &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; &#xAD34; &#xC0AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

TNF puede provocar dos respuestas opuestas: la c&eacute;lula de supervivencia y la muerte celular. TNFR1 activa caspasas que orquestan la apoptosis, pero algunos tipos de la c&eacute;lula cambia a una muerte necr&oacute;tica cuando fueron tratados con inhibidores de caspasas. Se han identificado varios genes que se requieren para orquestar la muerte celular por necrosis programada, como la quinasa RIP1, pero muy poco se sabe acerca de las se&ntilde;ales inhibitorias que mantienen a raya este camino de muerte celular necr&oacute;tica. Demostramos que las c&eacute;lulas de T que carec&iacute;an de la subunidad reguladora de IKK, modificador esencial de NF&kappa;B (NEMO), son hipersensibles a la necrosis programada al ser estimulados con TNF en presencia de inhibidores de la caspasa. Sorprendentemente, esta actividad Pro-supervivencia de NEMO es independiente de la transcripci&oacute;n del gen NF&kappa;B-mediada. En cambio, NEMO inhibe la necrosis atando a ubiquitinated RIP1 frenar RIP1 de realizar el camino de la muerte necr&oacute;tica. En ausencia de NEMO, o si se bloquea la ubiquitinaci&oacute;n de RIP1, necrosis sobreviene cuando caspasas son bloqueados. Estos resultados indican que el reclutamiento de NEMO ubiquitinated RIP1 es un paso clave en el TNFR1 se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a que determina si RIP1 desencadena una respuesta de muerte necr&oacute;tica.

NEMO inhibe la necrosis programada de una manera independiente NF&kappa;B refrenando RIP1.

Au cours du d&eacute;veloppement de la prostate, des interactions m&eacute;senchymateuses &eacute;pith&eacute;liale r&eacute;glementent diff&eacute;renciation et la croissance de l&#39;orgue. Dans la prostate adulte, interactions stroma &eacute;pith&eacute;liale sont importantes pour l&#39;hom&eacute;ostasie tissulaire et jouent &eacute;galement un r&ocirc;le important dans le cancer de la prostate. Dans cette &eacute;tude, nous avons identifi&eacute; des mol&eacute;cules qui montrent un mod&egrave;le d&#39;expression m&eacute;senchymateuses dans la prostate en d&eacute;veloppement et l&#39;autre de ces expression r&eacute;duite ont montr&eacute; dans le stroma du cancer de la prostate.

Expression du stroma de la d&eacute;corine, Semaphorin6D, SPARC, Sprouty1 et Tsukushi dans le d&eacute;veloppement de la prostate et une diminution des niveaux de la d&eacute;corine dans le cancer de la prostate.

W&auml;hrend der Prostata Entwicklung Regeln Mesenchymale-epitheliale Interaktionen Orgel Wachstum und Differenzierung. In Erwachsenen Prostata Stromale-epitheliale Interaktionen sind wichtig f&uuml;r die Gewebe-Hom&ouml;ostase und auch eine bedeutende Rolle bei Prostatakrebs. In dieser Studie haben wir Molek&uuml;le identifiziert, die ein mesenchymaler Ausdrucksmuster in Entwicklungsl&auml;ndern Prostata, und einer der diese zeigte reduzierte Ausdruck in Prostatakrebs Stroma zu zeigen.

Stromale Ausdruck Decorin, Semaphorin6D, SPARC, Sprouty1 und Tsukushi Prostate und verminderte Ebenen der Decorin Prostatakrebs zu entwickeln.

Durante lo sviluppo della prostata, interazioni epiteliali-mesenchimali regolano la differenziazione e la crescita di organi. Nella prostata adulta, interazioni epiteliale-stromale sono importanti per l&#39;omeostasi dei tessuti e anche giocano un ruolo significativo nel cancro alla prostata. In questo studio abbiamo individuato molecole che mostrano un pattern di espressione mesenchimali nella prostata in via di sviluppo e uno di questi ha mostrato ridotta espressione in stroma del tumore alla prostata.

Stroma espressione di decorin, Semaphorin6D, SPARC, Sprouty1 e Tsukushi nello sviluppo della prostata e diminuzione livelli di decorin nel cancro alla prostata.

&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x5B98;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x4E0A;&#x76AE;&#x4EA4;&#x4E92;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7A33;&#x6001;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x4E5F;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x663E;&#x793A;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x8FDB;&#x884C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x57FA;&#x8D28;&#x4E2D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x663E;&#x793A;&#x7B80;&#x5316;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;

&#x6838;&#x5FC3;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x7CD6;&#x3001; Semaphorin6D&#x3001; SPARC&#x3001; Sprouty1 &#x548C;&#x53D1;&#x5C55;&#x6838;&#x5FC3;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x7CD6;&#x5728;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5404;&#x7EA7;&#x7B0A;&#x7D2B;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;

During prostate development, mesenchymal-epithelial interactions regulate organ growth and differentiation. In adult prostate, stromal-epithelial interactions are important for tissue homeostasis and also play a significant role in prostate cancer. In this study we have identified molecules that show a mesenchymal expression pattern in the developing prostate, and one of these showed reduced expression in prostate cancer stroma.

Stromal expression of decorin, Semaphorin6D, SPARC, Sprouty1 and Tsukushi in developing prostate and decreased levels of decorin in prostate cancer.

&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306F;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x9593;&#x8449;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3084;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30C0;&#x30EB;&#x30C8;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x9593;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3082;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x524A;&#x6E1B;&#x5F0F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x9593;&#x8CEA;&#x5185;&#x306E; 1 &#x3064;&#x3067;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30C7;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;Semaphorin6D&#x3001;Sprouty1&#x3001;SPARC&#x3001;&#x7B51;&#x7D2B;&#x30C7;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x3001;&#x6E1B;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x9593;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F0F;&#x3002;

&#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;. &#xC131;&#xC778; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC0C1;&#xD53C; stromal &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xACFC; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xD558;&#xB098;&#xC5D0; &#xC5FD; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;.

Decorin, Semaphorin6D, &#xC2A4;&#xD30D;, Sprouty1 &#xBC0F; decorin &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC18C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC4F0; &#xCFE0; &#xC2DC;&#xC758; &#xC2E4;&#xC9C8; &#xC2DD;.

Durante el desarrollo de la pr&oacute;stata, interacciones epiteliales-mesenquimales regulan la diferenciaci&oacute;n y el crecimiento del &oacute;rgano. En adultos de la pr&oacute;stata, interacciones estromales epiteliales son importantes para la homeostasis del tejido y tambi&eacute;n juegan un papel importante en el c&aacute;ncer de pr&oacute;stata. En este estudio hemos identificado mol&eacute;culas que muestran un patr&oacute;n de expresi&oacute;n mesenquimal de la pr&oacute;stata en desarrollo y uno de estos mostraron expresi&oacute;n reducida en el estroma de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata.

Expresi&oacute;n stromal de decorina, SPARC, Sprouty1, Semaphorin6D y Tsukushi en el desarrollo de la pr&oacute;stata y disminuidos los niveles de decorina en c&aacute;ncer de pr&oacute;stata.

&#x76EE;&#x7684;&#xFF1A; &#x5173;&#x6CE8;&#x53EF;&#x80FD;&#x865A;&#x5047;&#x8D1F;&#x9762;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x6D3B;&#x68C0;&#x5F80;&#x5F80;&#x5BFC;&#x81F4;&#x518D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x3002;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94; (QMSP) &#x6D4B;&#x5B9A;&#x5C0F;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; GSTP1&#x3001; APC &#x548C; RASSF1&#xFF0C;&#x53EF;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x63D0;&#x9AD8;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x68C0;&#x6D4B;&#x764C;&#x75C7;&#x5BF9;&#x5355;&#xFF0C;&#x8D70;&#x5411;&#x9AD8;&#x7684;&#x6D88;&#x6781;&#x9884;&#x6D4B;&#x51C0;&#x73B0;&#x503C; (NPV) &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x75C5;&#x7406;&#x5BA1;&#x67E5;&#x3002;&#x6750;&#x6599;&#x548C;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A; &#x76F2;&#x76EE;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; MATLOC &#xFF08;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5206;&#x6790;&#x5230;&#x627E;&#x5230;&#x9690;&#x533F;&#x764C;&#x75C7;&#xFF09; &#x7814;&#x7A76;&#x5B58;&#x6863;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x7A7F;&#x523A;&#x6D3B;&#x68C0;&#x9488;&#x6838;&#x5FC3;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6837;&#x672C;&#x7684; 498 &#x79D1;&#x76EE;&#x6765;&#x81EA;&#x82F1;&#x56FD;&#x548C;&#x6BD4;&#x5229;&#x65F6;&#x4E0E;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x6D3B;&#x68C0;&#x75C5;&#x7406;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x68C0;&#x67E5;&#x8D1F; 30 &#x4E2A;&#x6708;&#x5185;&#x8DDF;&#x9633;&#x6027; &#xFF08;&#x6848;&#x4F8B;&#xFF09; &#x6216;&#x8D1F; &#xFF08;&#x63A7;&#x4EF6;&#xFF09; &#x91CD;&#x590D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x3002;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8868;&#x73B0;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x6807;&#x8BB0;&#x9762;&#x677F;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03; NPV&#xFF0C;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x548C;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x53C9;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x3002;&#x591A;&#x5143;&#x56DE;&#x5F52;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6240;&#x6709;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x5BF9;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x68C0;&#x6D4B;&#xFF0C;&#x6B64;&#x56DE;&#x987E;&#x961F;&#x5217;&#x4ECE;&#x6D88;&#x6781;&#x6D3B;&#x68C0;&#x5BFC;&#x81F4; NPV &#x7684; 90%(95 %ci&#xFF0C;87-93%)&#x3002;&#x5728;&#x591A;&#x53D8;&#x91CF;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E74;&#x9F84;&#x3001; PSA&#x3001; DRE &#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x7A7F;&#x523A;&#x6D3B;&#x68C0;&#xFF0C;&#x7EA0;&#x6B63;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x68C0;&#x6D4B;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7ED3;&#x679C; 3.17 (95 %ci&#xFF0C;1.81 5.53) &#x8D54;&#x7387;&#x6BD4;&#x91CD;&#x5927;&#x3001; &#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x786E;&#x5B9A; GSTP1 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x591A;&#x91CD; QMSP &#x6D4B;&#x5B9A;&#xFF0C;APC &#x548C; RASSF1is &#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x8D77;&#x5230; 30 &#x4E2A;&#x6708;&#x540E;&#x521D;&#x59CB;&#x6D3B;&#x68C0;&#x9634;&#x6027;&#x4E0E;&#x6000;&#x7591;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x7537;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x589E;&#x52A0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6539;&#x5584;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x8BCA;&#x65AD;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x3002;

&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x68C0;&#x6D4B;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4E2D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x75C5;&#x7406;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x68C0;&#x67E5;&#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x9690;&#x533F;&#x6027;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF1A; MATLOC &#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

PURPOSE: Concern over possible false negative histopathology of prostate biopsies often leads to re-biopsy. A quantitative methylation-specific PCR (QMSP) assay panel, including GSTP1,APC and RASSF1, could serve to increase the sensitivity to detect cancer over pathologic review alone, leading towards a high negative predictive value (NPV) and a decrease of unnecessary repeat biopsies. MATERIALS AND METHODS: The MATLOC (Methylation Analysis To Locate Occult Cancer) study blindly tested archived prostate biopsy needle core tissue samples of 498 subjects from the UK and Belgium with histopathologically negative prostate biopsies followed by either a positive (cases) or negative (controls) repeat biopsy within 30 months. The clinical performance of the epigenetic marker panel, emphasizing NPV, was assessed and cross-validated. Multivariate logistic regression was used to evaluate all risk factors. RESULTS: The epigenetic assay performed on the first, negative biopsies from this retrospective review cohort resulted in an NPV of 90% (95% CI, 87-93%). In a multivariate model, correcting for age, PSA, DRE and histopathological characteristics of the first biopsy, the epigenetic assay proved to be a significant, independent predictor of patient outcome with an odds ratio of 3.17 (95% CI, 1.81-5.53). CONCLUSIONS: A multiplex QMSP assay determining the methylation status of GSTP1,APC and RASSF1is strongly associated with the outcome of a repeat biopsy up to 30 months after an initial negative biopsy in men with suspicion of prostate cancer. The addition of this epigenetic assay could improve the prostate cancer diagnostic process and reduce unnecessary repeat biopsies.

Clinical Utility of an Epigenetic Assay to Detect Occult Prostate Cancer in Histopathologically Negative Biopsies: Results of the MATLOC Study.

BUT : Inqui&eacute;tude possible histopathologie n&eacute;gatif faux de biopsies de la prostate conduit souvent &agrave; re-biopsie. Un panneau test de PCR (QMSP) m&eacute;thylation-sp&eacute;cifique quantitative, notamment GSTP1, APC et RASSF1, pourrait servir &agrave; augmenter la sensibilit&eacute; pour d&eacute;tecter le cancer au cours de l&#39;examen pathologique seul, menant vers une forte valeur pr&eacute;dictive n&eacute;gative (VPN) et une diminution de biopsies inutiles de r&eacute;p&eacute;ter. MAT&Eacute;RIEL et m&eacute;thodes : L&#39;&eacute;tude MATLOC (m&eacute;thylation analyse &agrave; localiser occulte Cancer) aveugl&eacute;ment test&eacute; archiv&eacute;es biopsie de la prostate aiguille tissu carottes de 498 sujets du Royaume-Uni et Belgique avec biopsies de la prostate examen histopathologique n&eacute;gatives suivie positive (cas) ou d&#39;une reprise de biopsie n&eacute;gative (contr&ocirc;les) dans les 30 mois. Les performances cliniques du panneau marqueurs &eacute;pig&eacute;n&eacute;tiques, soulignant la NPV, a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute; et une validation crois&eacute;e. R&eacute;gression logistique multivari&eacute;e a &eacute;t&eacute; utilis&eacute;e pour &eacute;valuer tous les facteurs de risque. R&Eacute;SULTATS : L&#39;&eacute;pig&eacute;n&eacute;tique essai effectu&eacute;e sur le premier, des biopsies n&eacute;gatives de cette &eacute;tude r&eacute;trospective de cohorte a abouti &agrave; une van de 90 % (IC &agrave; 95 %, 87-93 %). Dans un mod&egrave;le multivari&eacute;, correction pour l&#39;&acirc;ge, PSA, DRE et caract&eacute;ristiques histopathologiques de la premi&egrave;re biopsie, le dosage &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique s&#39;est av&eacute;r&eacute;e pour &ecirc;tre un pr&eacute;dicteur significatif, ind&eacute;pendamment des r&eacute;sultats pour les patients avec un rapport de cotes de 3.17 (95 % CI, 1,81-5.53). CONCLUSIONS : Un essai de QMSP multiplex, d&eacute;termination du statut de m&eacute;thylation de GSTP1, APC et RASSF1is fortement associ&eacute;s &agrave; l&#39;issue d&#39;une reprise de biopsie vers le haut &agrave; 30 mois apr&egrave;s une biopsie initiale n&eacute;gative chez les hommes avec suspicion de cancer de la prostate. L&#39;ajout de ce dosage &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique puisse am&eacute;liorer le processus de diagnostic de cancer de la prostate et de r&eacute;duire les biopsies inutiles de r&eacute;p&eacute;ter.

L&#39;utilit&eacute; clinique d&#39;un test &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique pour d&eacute;tecter Occult Cancer de la Prostate dans les Biopsies n&eacute;gatives examen histopathologique : r&eacute;sultats de l&#39;&eacute;tude MATLOC.

Zweck: Besorgnis &uuml;ber m&ouml;gliche falsche negative Histopathologie der Prostata Biopsien f&uuml;hrt h&auml;ufig zu Re-Biopsie. Eine quantitative Methylierungs-spezifische PCR (QMSP) Assay Panel, einschlie&szlig;lich GSTP1, APC und RASSF1, k&ouml;nnte dienen, um die Empfindlichkeit zur Erkennung von Krebs &uuml;ber pathologische Bewertung allein, in Richtung einer hohen negativen Vorhersagewert (NPV) und einem R&uuml;ckgang um unn&ouml;tige Wiederholung Biopsien erh&ouml;hen. Materialien und Methoden: Die Studie des MATLOC (Methylierung Analyse zu lokalisieren okkulten Krebs) Blind getestet archiviert Kern-Gewebe-Proben f&uuml;r die Prostata-Biopsie-Nadel 498 Themen aus dem Vereinigten K&ouml;nigreich und Belgien mit histopathologically negativen Prostata-Biopsien folgte ein positives (F&auml;lle) oder negativ (Steuerelemente) Wiederholung Biopsie innerhalb von 30 Monaten. Die klinische Leistung des Bereichs epigenetische Marker, Betonung der NPV, wurde bewertet und Kreuz-validiert. Multivariate logistische Regression wurde verwendet, um alle Risikofaktoren zu bewerten. Ergebnisse: Epigenetische Tests durchgef&uuml;hrt, die auf den ersten, negative Biopsien dieser Retrospektive Bewertung-Kohorte f&uuml;hrte ein NPV von 90 % (95 % CI, 87-93 %). In einem multivariaten Modell, Korrektur f&uuml;r Alter, PSA, DRE und histopathologische Merkmale der ersten Biopsie erwiesen der epigenetische Assay eine signifikante, unabh&auml;ngiger Pr&auml;diktor f&uuml;r Patienten Ergebnis mit eine Odds Ratio von 3.17 (95 % CI, 1,81-5,53). Schlussfolgerungen: Eine multiplex QMSP-Assay, bestimmen den Methylierung Status GSTP1, zugeordnete APC und RASSF1is stark das Ergebnis eine Wiederholung Biopsie bis 30 Monate nach einer anf&auml;nglichen negativen Biopsie bei M&auml;nnern mit Verdacht auf Prostatakrebs. Die Hinzuf&uuml;gung dieser epigenetische Probe konnte den Prostatakrebs-Diagnose-Prozess verbessern und reduziert unn&ouml;tige Wiederholung Biopsien.

Klinischen Nutzen eines epigenetischen Tests okkulter Prostatakrebs in Histopathologically Negative Biopsien zu erkennen: Ergebnisse der MATLOC Studie.

SCOPO: Preoccupazione per possibile falsi negativi istopatologia di biopsie della prostata spesso conduce alla re-biopsia. Un quantitativo metilazione-specific PCR (QMSP) dosaggio pannello, GSTP1, APC e RASSF1, potrebbe servire ad aumentare la sensibilit&agrave; per rilevare il cancro sopra patologica recensione da solo, che conduce verso un elevato valore predittivo negativo (NPV) e una diminuzione delle biopsie inutili ripetizioni. MATERIALI e metodi: Lo studio MATLOC (metilazione analisi per individuare occulto cancro) ciecamente testato archiviata campioni di tessuto del nucleo ago biopsia prostatica di 498 soggetti provenienti dal Regno Unito e Belgio con biopsie prostatiche diffusi negative seguita da una positiva (casi) o negativo (controlli) ripetizione biopsia entro 30 mesi. Le prestazioni cliniche del pannello Marcatori epigenetici, sottolineando il valore attuale netto, &egrave; stata valutata e cross-validated. Regressione logistica multivariata &egrave; stata utilizzata per valutare tutti i fattori di rischio. RISULTATI: Il dosaggio epigenetico eseguito sul primo, biopsie negative da questa coorte retrospettivo recensione provocato un NPV del 90% (95% CI, 87-93%). In un modello multivariato, correzione per et&agrave;, PSA, DRE e caratteristiche istopatologiche della prima biopsia, il dosaggio epigenetico si dimostr&ograve; per essere un predittore significativo, indipendente del paziente risultato con un odds ratio di 3,17 (95% CI, 1,81-5.53). CONCLUSIONI: Un&#39;analisi multiplex QMSP determinare lo stato di metilazione di GSTP1, APC e RASSF1is fortemente associato con il risultato di una biopsia di ripetizione fino a 30 mesi dopo un&#39;iniziale biopsia negativa negli uomini con sospetto di cancro alla prostata. L&#39;aggiunta di questo dosaggio epigenetico potrebbe migliorare il processo diagnostico del cancro della prostata e ridurre inutili biopsie ripetute.

Utilit&agrave; clinica di un test per rilevare il cancro prostatico occulto nelle biopsie Negative diffusi epigenetico: risultati dello studio MATLOC.

&#x76EE;&#x7684;: &#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x751F;&#x691C;&#x507D;&#x9670;&#x6027;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x5DE1;&#x308B;&#x61F8;&#x5FF5;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x751F;&#x691C;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GSTP1&#x3001;APC&#x3001;RASSF1 &#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x7279;&#x7570; PCR (QMSP) &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4; &#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;&#x8CA0;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x5024; (NPV) &#x3068;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x751F;&#x691C;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3066;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x5EA6;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6750;&#x6599;&#x3068;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x3084;&#x307F;&#x304F;&#x3082;&#x306B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; MATLOC &#xFF08;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x3066;&#x30AA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30C8;&#x304C;&#x3093;&#xFF09; &#x7814;&#x7A76;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x751F;&#x691C;&#x91DD;&#x30B3;&#x30A2;&#x7D44;&#x7E54;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB; 498 &#x79D1;&#x76EE;&#x3001;&#x82F1;&#x56FD;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AB;&#x30A4;&#x30D6;&#x3001;&#x30D9;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x3068;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x751F;&#x691C;&#x304C;&#x967D;&#x6027; (&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8CA0; (&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;) &#x518D;&#x751F;&#x691C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066; 30 &#x30F6;&#x6708;&#x4EE5;&#x5185;&#x3002;NPV&#x3001;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; &#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6027;&#x80FD;&#x304C;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x5909;&#x91CF;&#x30ED;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x56DE;&#x5E30;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: &#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5B9F;&#x884C;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC; &#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x751F;&#x691C;&#x306F; 90% (95 %ci&#x3001;87-93%) &#x306E; NPV &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x5E74;&#x9F62;, PSA, DRE &#x3068;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x751F;&#x691C;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x4FEE;&#x6B63;&#x591A;&#x5909;&#x91CF;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x30AA;&#x30C3;&#x30BA;&#x6BD4;&#x306F; 3.17 (95 %CI 1.81 5.53) &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30AB;&#x30E0;&#x306E;&#x91CD;&#x5927;&#x306A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x4E88;&#x6E2C;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: GSTP1 &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x91CD; QMSP &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3001;APC &#x3068; RASSF1is &#x5F37;&#x304F;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x691C;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x306B; 30 &#x30F5;&#x6708;&#x5F8C;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8CA0;&#x751F;&#x691C;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7591;&#x3044;&#x3092;&#x3082;&#x3064;&#x7537;&#x6027;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x8A3A;&#x65AD;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x751F;&#x691C;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x8CA0;&#x306E;&#x751F;&#x691C;&#x3067;&#x30AA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30C8;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x6709;&#x7528;&#x6027;: MATLOC &#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;

&#xBAA9;&#xC801;: &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; false &#xB124;&#xAC70;&#xD2F0;&#xBE0C; histopathology &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; biopsies&#xC758; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC740; &#xC885;&#xC885; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC0DD; &#xAC80; &#xB048;&#xB2E4;. &#xC591;&#xC801; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xD2B9;&#xC815; PCR (QMSP) &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xD328;&#xB110;, GSTP1, RASSF1, APC &#xB4F1; &#xC554; pathologic &#xAC80;&#xD1A0; &#xD63C;&#xC790; &#xB192;&#xC740; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC608;&#xCE21; &#xAC12; (NPV)&#xC640; &#xBD88;&#xD544;&#xC694; &#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; biopsies&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC120;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC9C0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC7AC;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xBC29;&#xBC95;: &#xB9F9;&#xBAA9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; MATLOC (&#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xCC3E;&#xC544; &#xC2E0;&#xBE44;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC554;) &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC601;&#xAD6D;&#xC5D0;&#xC11C; 498 &#xC8FC;&#xC81C;&#xC758; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC0DD; &#xAC80; &#xBC14;&#xB298; &#xD575;&#xC2EC; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC744; &#xBCF4;&#xAD00; &#xD558; &#xACE0; &#xBCA8;&#xAE30;&#xC5D0; histopathologically &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC640; &#xC591;&#xC218; (&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;) &#xB610;&#xB294; &#xC74C;&#xC218; (&#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;) &#xBC18;&#xBCF5; &#xC0DD; &#xAC80;&#xC744; &#xD558; &#xC5EC; 30 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xC774;&#xB0B4; &#xB4A4;. NPV, &#xAC15;&#xC870; epigenetic &#xB9C8;&#xCEE4; &#xD328;&#xB110;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC131;&#xB2A5; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xAC04; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4; &#xBCC0;&#xC218; &#xB85C;&#xC9C0;&#xC2A4;&#xD2F1; &#xD68C;&#xADC0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C;. &#xACB0;&#xACFC;: &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; epigenetic &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC774; &#xD68C;&#xACE0;&#xC804; &#xAC80;&#xD1A0; &#xCF54; &#xD638;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; biopsies 90% (95 %ci, 87-93%)&#xC758; NPV &#xACB0;&#xACFC;. &#xB2E4; &#xBCC0;&#xC218; &#xBAA8;&#xB378;, &#xB098;&#xC774;, PSA, &#xB4DC;&#xB808;&#xC640; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC0DD;&#xC758; histopathological &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC815; epigenetic &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; 3.17 (95 %ci, 1.81 5.53)&#xC758; &#xD655;&#xB960; &#xBE44;&#xC728; &#xD658;&#xC790; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;, &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC608;&#xCE21; &#xAC83;&#xC744; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xBA40;&#xD2F0;&#xD50C;&#xB809;&#xC2A4; QMSP &#xC2DC;&#xD5D8; gstp1&#xC758; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD655;&#xC778;, APC &#xBC0F; RASSF1is &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xC0DD; &#xAC80; &#xACB0;&#xACFC;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB0A8;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC758; &#xC758;&#xC2EC; &#xCD08;&#xAE30; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD; &#xD6C4; 30 &#xAC1C;&#xC6D4;. &#xC774; epigenetic &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558; &#xACE0; &#xBD88;&#xD544;&#xC694; &#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; biopsies&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Histopathologically &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; Biopsies&#xC5D0; &#xC2E0;&#xBE44;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC744; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558; Epigenetic &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;: MATLOC &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;.

PROP&Oacute;SITO: Preocupaci&oacute;n por posible histopatolog&iacute;a negativa falsa de las biopsias de la pr&oacute;stata a menudo conduce a re-biopsia. Un panel cuantitativa metilaci&oacute;n espec&iacute;fica ensayo PCR (QMSP), incluyendo GSTP1, APC y RASSF1, podr&iacute;a servir para aumentar la sensibilidad para detectar c&aacute;ncer solo, lleva a un alto valor predictivo negativo (VPN) y una disminuci&oacute;n de las biopsias innecesarias de repetici&oacute;n patol&oacute;gica comentario. MATERIALES y m&eacute;todos: El estudio MATLOC (metilaci&oacute;n an&aacute;lisis para buscar c&aacute;ncer oculto) probado ciegamente archiva muestras de tejido de la biopsia prost&aacute;tica aguja base de 498 temas desde el Reino Unido y B&eacute;lgica con biopsias de pr&oacute;stata histopatol&oacute;gicamente negativas seguido por un positivo (casos) o biopsia negativa (controles) de la repetici&oacute;n dentro de 30 meses. El rendimiento cl&iacute;nico del panel Marcadores epigen&eacute;ticos, destacando NPV, fue evaluado y validado por Cruz. Regresi&oacute;n log&iacute;stica multivariante se utiliz&oacute; para evaluar todos los factores de riesgo. Resultados: El epigen&eacute;tico ensayo realizado en la primera, biopsias negativas de esta cohorte de revisi&oacute;n retrospectiva dio lugar a un valor actual neto de 90% (IC del 95%, 87-93%). En un modelo multivariado, corregir por edad, PSA, DRE y caracter&iacute;sticas histopatol&oacute;gicas de la primera biopsia, el ensayo epigen&eacute;tico demostr&oacute; para ser un predictor significativo, independiente del resultado del paciente con un odds-ratio de 3.17 (95% CI, 1.81-5,53). CONCLUSIONES: Un ensayo m&uacute;ltiple de QMSP determinar el estatus de metilaci&oacute;n del GSTP1, APC y RASSF1is fuertemente asociados con el resultado de una biopsia de la repetici&oacute;n hasta a 30 meses despu&eacute;s de una biopsia negativa inicial en hombres con sospecha de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata. La incorporaci&oacute;n de este ensayo epigen&eacute;tico podr&iacute;a mejorar el proceso de diagn&oacute;stico de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata y reducir las biopsias repetici&oacute;n innecesarias.

Utilidad cl&iacute;nica de un ensayo epigen&eacute;tico para detectar c&aacute;ncer de pr&oacute;stata oculto en biopsias histopatol&oacute;gicamente negativas: resultados del estudio MATLOC.

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Marie O'Donnell

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