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Purification of Transcripts and Metabolites from <em>Drosophila</em> Heads

For the last decade, we have tried to understand the molecular and cellular mechanisms of neuronal degeneration using Drosophila as a model organism. ...

University of Florida 

&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x7C7B;&#x578B; 1 (SCA1) &#x662F; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x6269;&#x5F20;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x5728; SCA1&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6269;&#x5927;&#x751F;&#x4EA7;&#x86CB;&#x767D; ataxin-1 &#x5F02;&#x5E38;&#x957F; polyglutamine &#x9053;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; polyglutamine &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5806;&#x79EF;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5185;&#x5728;&#x6B64;&#x79EF;&#x7D2F;&#x673A;&#x7406;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x660E;&#x786E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; 14-3-3 &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x548C;&#x7A33;&#x5B9A; ataxin-1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; ataxin-1 &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x4ECE;&#x800C;&#x51CF;&#x7F13;&#x5176;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x4E0E; 14-3-3 ataxin-1 &#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x53D7;&#x76D1;&#x7BA1; Akt &#x78F7;&#x9178; SCA1&#xFF0C;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x4E24;&#x4E2A; 14-3-3 &#x548C; Akt &#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;/Akt &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C; 14-3-3 &#x8FDB;&#x884C;&#x5408;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684; ataxin-1 &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF; SCA1 &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6807;&#x8BC6;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

14-3-3 &#x4E0E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; Akt &#x78F7;&#x9178; ataxin-1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03; 1 &#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is one of several neurological disorders caused by a CAG repeat expansion. In SCA1, this expansion produces an abnormally long polyglutamine tract in the protein ataxin-1. Mutant polyglutamine proteins accumulate in neurons, inducing neurodegeneration, but the mechanism underlying this accumulation has been unclear. We have discovered that the 14-3-3 protein, a multifunctional regulatory molecule, mediates the neurotoxicity of ataxin-1 by binding to and stabilizing ataxin-1, thereby slowing its normal degradation. The association of ataxin-1 with 14-3-3 is regulated by Akt phosphorylation, and in a Drosophila model of SCA1, both 14-3-3 and Akt modulate neurodegeneration. Our finding that phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling and 14-3-3 cooperate to modulate the neurotoxicity of ataxin-1 provides insight into SCA1 pathogenesis and identifies potential targets for therapeutic intervention.

Interaction of Akt-phosphorylated ataxin-1 with 14-3-3 mediates neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 1.

Ataxie spinoc&eacute;r&eacute;belleuse de type 1 (SCA1) est l&#39;un des plusieurs troubles neurologiques caus&eacute;s par une expansion de r&eacute;p&eacute;tition de CAG. Cette expansion SCA1, produit un tract polyglutamine anormalement longue dans la prot&eacute;ine ataxin-1. Les prot&eacute;ines mutantes polyglutamine s&#39;accumulent dans les neurones, induisant la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence, mais le m&eacute;canisme sous-jacent &agrave; cette accumulation a &eacute;t&eacute; peu clair. Nous avons d&eacute;couvert que la prot&eacute;ine 14-3-3, une mol&eacute;cule r&eacute;glementaire multifonctionnelle, intervient dans la neurotoxicit&eacute; du ataxin-1 en contraignant &agrave; et en stabilisant ataxin-1, ce qui ralentit sa d&eacute;gradation normale. L&#39;association d&#39;ataxin-1 &agrave; 14-3-3 est r&eacute;glement&eacute;e par la phosphorylation de l&#39;Akt et dans un mod&egrave;le drosophile de SCA1, deux 14-3-3 et Akt modulent la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence. Nous avons conclu que la signalisation de phosphatidylinositol 3-kinase/Akt et 14-3-3 coop&egrave;rent pour moduler la neurotoxicit&eacute; du ataxin-1 donne un aper&ccedil;u de la pathogen&egrave;se SCA1 et identifie les cibles potentielles pour une intervention th&eacute;rapeutique.

Interaction entre phosphoryl&eacute;s Akt ataxin-1 et 14-3-3 le m&eacute;diateur neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans l&#39;Ataxie spinoc&eacute;r&eacute;belleuse de type 1.

Atassia spinocerebellare tipo 1 (SCA1) &egrave; uno dei diversi disturbi neurologici causati da un&#39;espansione di ripetizione di CAG. Nella SCA1, questa espansione produce un tratto delle poliglutamine anormalmente lunghe nella proteina atassina-1. Proteine mutanti delle poliglutamine accumulano nei neuroni, indurre neurodegenerazione, ma il meccanismo alla base di questa accumulazione &egrave; stata poco chiaro. Abbiamo scoperto che la proteina 14-3-3, una molecola di regolamentazione multifunzionale, da intermediario la neurotossicit&agrave; dell&#39;atassina-1 di associazione e stabilizzazione atassina-1, rallentando cos&igrave; la normale degradazione. L&#39;associazione di atassina-1 con 14-3-3 &egrave; regolata dalla fosforilazione di Akt e in un modello di Drosophila di SCA1, entrambi 14-3-3 e Akt modulano la neurodegenerazione. La nostra ricerca che fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt signaling e 14-3-3 collaborano per modulare la neurotossicit&agrave; dell&#39;atassina-1 fornisce la comprensione nella patogenesi di SCA1 e identifica potenziali bersagli per l&#39;intervento terapeutico.

Interazione di Akt fosforilato atassina-1 con 14-3-3 media neurodegenerazione nell&#39;atassia spinocerebellare di tipo 1.

&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x5909;&#x6027;&#x75C7;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1 (SCA1) CAG &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x81A8;&#x5F35;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;SCA1 &#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x9577;&#x3044; 2p018 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x304C;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x901F;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x898F;&#x5236;&#x5206;&#x5B50; 14-3-3 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;14-3-3 &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051; Akt &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; SCA1 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9; 14-3-3 &#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x3001;Akt &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;/Akt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068; 14-3-3 &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x3066;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B; SCA1 &#x75C5;&#x614B;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

14-3-3 &#x3068; Akt &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3067;&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7; 1 &#x578B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Spinocerebellar &#xC99D; &#xC720;&#xD615; 1 (SCA1) CAG &#xBC18;&#xBCF5; &#xD655;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5;&#xC560; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. SCA1&#xC5D0;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; ataxin 1&#xC5D0; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE34; polyglutamine&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; polyglutamine &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; neurodegeneration, &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xCD95;&#xC801;&#xC774; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC7A5;&#xCE58; &#xBD84;&#xBA85; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; 14-3-3 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; &#xADDC;&#xC81C; &#xBD84;&#xC790;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xC548;&#xC815;&#xD654; ataxin-1 ataxin-1&#xC758; neurotoxicity&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xB454;&#xD654; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 14-3-3 Ataxin-1 &#xD611;&#xD68C;&#xB294; Akt &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACE0;&#xC758; SCA1, &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB450; 14-3-3 &#xBC0F; &#xADDC;&#xC81C; Akt neurodegeneration&#xC744; &#xC870;&#xC808;. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; 14-3-3 ataxin-1&#xC758; neurotoxicity &#xBCC0;&#xC870;&#xB97C; &#xD611;&#xB825; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCC3E;&#xB294; SCA1 &#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

14-3-3 Ataxin-1 Akt phosphorylated &#xC0C1;&#xD638; &#xC911;&#xC7AC; neurodegeneration spinocerebellar &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E4; &#xC870; &#xC99D; 1 &#xD615;&#xC5D0;&#xC11C;.

Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) es uno de varios desordenes neurol&oacute;gicos causados por una extensi&oacute;n de la repetici&oacute;n de CAG. En SCA1, esta expansi&oacute;n produce un tracto de poliglutaminas anormalmente largo en la prote&iacute;na ataxin-1. Prote&iacute;nas mutantes poliglutaminas se acumulan en las neuronas, induciendo la neurodegeneraci&oacute;n, pero el mecanismo subyacente a esta acumulaci&oacute;n ha sido claro. Hemos descubierto que la prote&iacute;na 14-3-3, una mol&eacute;cula multifuncional regulador, interviene en la neurotoxicidad de ataxin-1 por atar a y estabilizaci&oacute;n de ataxin-1, lo que se retardar&iacute;a su degradaci&oacute;n normal. La Asociaci&oacute;n de ataxin-1 14-3-3 est&aacute; regulada por la fosforilaci&oacute;n de Akt y en un modelo de Drosophila de SCA1, ambos 14-3-3 y Akt modulan la neurodegeneraci&oacute;n. Nuestro hallazgo de que la se&ntilde;alizaci&oacute;n de fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt y 14-3-3 cooperan para modular la neurotoxicidad de ataxin-1 proporciona la penetraci&oacute;n en patogenesia SCA1 e identifica objetivos potenciales para la intervenci&oacute;n terap&eacute;utica.

Interacci&oacute;n de Akt-phosphorylated ataxin-1 14-3-3 media neurodegeneraci&oacute;n en la ataxia espinocerebelosa tipo 1.

Synapses are specialized communication points between neurons, and their number is a major determinant of cognitive abilities. These dynamic structures undergo developmental- and activity-dependent changes. During brain aging and certain diseases, synapses are gradually lost, causing mental decline. It is, thus, critical to identify the molecular mechanisms controlling synapse number. We show here that the levels of phosphoinositide 3 kinase (PI3K) regulate synapse number in both Drosophila larval motor neurons and adult brain projection neurons. The supernumerary synapses induced by PI3K overexpression are functional and elicit changes in behavior. Remarkably, PI3K activation induces synaptogenesis in aged adult neurons as well. We demonstrate that persistent PI3K activity is necessary for synapse maintenance. We also report that PI3K controls the expression and localization of synaptic markers in human neuroblastoma cells, suggesting that PI3K synaptogenic activity is conserved in humans. Thus, we propose that PI3K stimulation can be applied to prevent or delay synapse loss in normal aging and in neurological disorders.

Age-independent synaptogenesis by phosphoinositide 3 kinase.

&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x662F;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x901A;&#x4FE1;&#x70B9;&#x4E4B;&#x95F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x4EBA;&#x6570;&#x662F;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x52A8;&#x6001;&#x7ED3;&#x6784;&#x4EA7;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x671F;&#x95F4;&#x8111;&#x8001;&#x5316;&#x548C;&#x67D0;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7A81;&#x89E6;&#x9010;&#x6E10;&#x4E22;&#x5931;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x7CBE;&#x795E;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#xFF0C;&#x627E;&#x51FA;&#x63A7;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x6570;&#x76EE;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3 &#x6FC0;&#x9176; (&#x808C;&#x9187;&#xFF09; &#x6C34;&#x5E73;&#x8C03;&#x8282;&#x679C;&#x8747;&#x5E7C;&#x866B;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x8111;&#x6295;&#x5C04;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x89E6;&#x6570;&#x76EE;&#x3002;&#x808C;&#x9187;&#x8868;&#x8FBE;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x7F16;&#x5916;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x808C;&#x9187;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EE5;&#x53CA;&#x8001;&#x5E74;&#x6210;&#x4EBA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6301;&#x7EED;&#x6027;&#x808C;&#x9187;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x62A5;&#x544A;&#x808C;&#x9187;&#x63A7;&#x5236;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x808C;&#x9187; synaptogenic &#x6D3B;&#x52A8;&#x5B88;&#x6052;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x6807;&#x8BB0;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5E94;&#x7528;&#x808C;&#x9187;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x6216;&#x63A8;&#x8FDF;&#x7A81;&#x89E6;&#x635F;&#x5931;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x8001;&#x5316;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3 &#x6FC0;&#x9176;&#x3002;

Les synapses sont des points de communication sp&eacute;cialis&eacute;s entre neurones, et leur nombre est un d&eacute;terminant majeur des capacit&eacute;s cognitives. Ces structures dynamiques subissent des changements de fonction du d&eacute;veloppement et l&#39;activit&eacute;. Durant le vieillissement c&eacute;r&eacute;bral et de certaines maladies, synapses disparaissent progressivement, causant mentale diminue. Ainsi, il est essentiel d&#39;identifier les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires contr&ocirc;lant le nombre de synapses. Nous montrons ici que les niveaux de la phosphoinositide 3 kinase (PI3K) r&eacute;glementent nombre de synapse dans les motoneurones larves de drosophile et les neurones de projection de cerveau adulte. Les synapses surnum&eacute;raires induites par la surexpression de PI3K sont fonctionnels et suscitent des changements dans le comportement. Remarquablement, PI3K activation induit la synaptog&eacute;n&egrave;se dans les neurones adultes &acirc;g&eacute;s aussi bien. Nous d&eacute;montrons que l&#39;activit&eacute; persistante de PI3K est n&eacute;cessaire pour l&#39;entretien de la synapse. Nous rapportons &eacute;galement que PI3K contr&ocirc;le l&#39;expression et la localisation des marqueurs synaptiques dans les cellules de neuroblastome humain, ce qui sugg&egrave;re que PI3K synaptogenic activit&eacute; est conserv&eacute;e chez les humains. Ainsi, nous proposons que la stimulation PI3K peut s&#39;appliquer pour emp&ecirc;cher ou retarder la perte de la synapse dans le vieillissement normal et dans les troubles neurologiques.

Synaptogen&egrave;se ind&eacute;pendants de l&#39;&acirc;ge par la kinase du phosphoinositide 3.

Sinapsi sono i punti di comunicazione specializzata tra neuroni, e il loro numero &egrave; un determinante della capacit&agrave; cognitive. Queste strutture dinamiche subiscono cambiamenti di sviluppo e attivit&agrave;-dipendente. Durante l&#39;invecchiamento del cervello e alcune malattie, sinapsi sono gradualmente persi, causando mentale declino. &Egrave;, quindi, fondamentale per identificare i meccanismi molecolari di controllo numero di sinapsi. Mostriamo qui che i livelli di phosphoinositide 3 chinasi (PI3K) regolano il numero di sinapsi in drosofila larvale motoneuroni e neuroni di proiezione del cervello adulto. Le sinapsi sovrannumerari indotte dalla sovraespressione di PI3K sono funzionali e provocano cambiamenti nel comportamento. Notevolmente, attivazione di PI3K induce pervasivi in et&agrave; adulti neuroni pure. Dimostriamo che persistente attivit&agrave; di PI3K &egrave; necessario per la manutenzione di sinapsi. Segnaliamo inoltre che PI3K controlla l&#39;espressione e la localizzazione di synaptic marcatori in cellule di neuroblastoma umano, suggerendo che PI3K synaptogenic attivit&agrave; &egrave; conservato negli esseri umani. Cos&igrave;, noi proponiamo che PI3K stimolazione pu&ograve; essere applicata per prevenire o ritardare la perdita di sinapsi nell&#39;invecchiamento normale e nelle patologie neurologiche.

Indipendente dalla et&agrave; pervasivi di chinasi di phosphoinositide 3.

&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x901A;&#x4FE1;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x81EA;&#x5206;&#x306E;&#x756A;&#x53F7;&#x306F;&#x8A8D;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x69CB;&#x9020;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x6D3B;&#x52D5;&#x4F9D;&#x5B58;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8133;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x3042;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306F;&#x5F90;&#x3005; &#x306B;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x7CBE;&#x795E;&#x7684;&#x306A;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6570;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI3K&#xFF09; &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x5E7C;&#x866B;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x8133;&#x6295;&#x5C04;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6570;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PI3K &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x904E;&#x5270;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;PI3K &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3082;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A; PI3K &#x6D3B;&#x52D5;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; &#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; PI3K &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5C40;&#x5728;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E; PI3K synaptogenic &#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x4EBA;&#x9593;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;PI3K &#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9045;&#x5EF6;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x640D;&#x5931;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8001;&#x5316;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3002;

&#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xB294; &#xB274;&#xB7F0; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xD2B9;&#xC218; &#xD1B5;&#xC2E0; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC22B;&#xC790;&#xB294; &#xC778;&#xC2DD; &#xB2A5;&#xB825;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xACB0;&#xC815;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3D9;&#xC801; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBC0F; &#xD65C;&#xB3D9;-&#xC885;&#xC18D; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB1CC; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xD2B9;&#xC815; &#xC9C8;&#xBCD1;, &#xC911; &#xB0C5; &#xC810;&#xCC28; &#xC190;&#xC2E4;, &#xC815;&#xC2E0;&#xC801; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xAC70;&#xC808;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC218;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; phosphoinositide 3 &#xD0A4; (PI3K) &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xC560;&#xBC8C;&#xB808; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xB1CC; &#xD504;&#xB85C;&#xC81D;&#xC158; &#xB274;&#xB7F0; &#xB0C5; &#xC22B;&#xC790; &#xD45C;&#xC2DC;. PI3K overexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; supernumerary &#xB0C5; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, PI3K &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC131;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; synaptogenesis. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC601;&#xAD6C; PI3K &#xD65C;&#xB3D9; &#xB0C5; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xC124;&#xBA85;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; PI3K &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; PI3K synaptogenic &#xD65C;&#xB3D9; &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC874; &#xC81C;&#xC548; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; PI3K &#xC790;&#xADF9; &#xBC29;&#xC9C0; &#xB610;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xB0C5; &#xC190;&#xC2E4; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Phosphoinositide 3 &#xD0A4;&#xB85C; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; synaptogenesis.

Las sinapsis son puntos especializados de comunicaci&oacute;n entre las neuronas, y su n&uacute;mero es un determinante de las habilidades cognitivas. Estas estructuras din&aacute;micas experimentan cambios dependientes del desarrollo y actividad. Durante el envejecimiento del cerebro y ciertas enfermedades, las sinapsis se pierden gradualmente, causando mental depreciaci&oacute;n. Por lo tanto, es fundamental para identificar los mecanismos moleculares que controlan el n&uacute;mero de sinapsis. Aqu&iacute; mostramos que los niveles de Fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) regulan n&uacute;mero de sinapsis en las neuronas motoras larvas Drosophila y neuronas de proyecci&oacute;n del cerebro adulto. Las sinapsis supernumerarias inducidas por la sobreexpresi&oacute;n de PI3K son funcionales y provocan cambios en el comportamiento. Notable, induce la activaci&oacute;n de PI3K sinaptog&eacute;nesis en edad adultas neuronas as&iacute;. Demostramos que la persistente actividad PI3K es necesario para el mantenimiento de la sinapsis. Tambi&eacute;n Divulgamos que PI3K controla la expresi&oacute;n y localizaci&oacute;n de marcadores sin&aacute;pticos en c&eacute;lulas de neuroblastoma humano, sugiriendo que la PI3K sinaptog&eacute;nica actividad se conserva en los seres humanos. Por lo tanto, proponemos que la PI3K estimulaci&oacute;n puede aplicarse para prevenir o retrasar la p&eacute;rdida de sinapsis en el envejecimiento normal y en trastornos neurol&oacute;gicos.

Independiente de la edad sinaptog&eacute;nesis por Fosfoinositol 3 quinasa.

&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x7C7B;&#x578B; 1 (SCA1) &#x548C;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x662F;&#x5206;&#x522B;&#x7F16;&#x7801;&#x7684; Ataxin-1 &#x548C; Huntingtin &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x533A;&#x57DF;&#x5185;&#x7684; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x6269;&#x5C55;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; polyglutamine &#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5377;&#x5165;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D; polyglutamine &#x75BE;&#x75C5;&#x4E00;&#x822C;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x660E;&#x4E5F;&#x662F;&#x7279;&#x5B9A;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5229;&#x7528;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x6269;&#x5927; Ataxin-1 &#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x96C6;&#x5408;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5206;&#x6790;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x540C;&#x6837;&#x5728; SCA1 &#x548C;&#x9AD8;&#x6E05;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x67D0;&#x4E9B;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x57FA;&#x56E0;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x6709;&#x7279;&#x5B9A;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x67D0;&#x4E9B;&#x4FEE;&#x9970;&#x57FA;&#x56E0;&#x4FEE;&#x6539; SCA1 &#x548C;&#x9AD8;&#x6E05;&#x6A21;&#x5F0F;&#x76F8;&#x53CD;&#x7684;&#x65B9;&#x5411;&#xFF0C;&#x5373;&#x8868;&#x73B0;&#x4E3A;&#x6291;&#x5236;&#x5668;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6848;&#x4EF6;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5242;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x4E0E;&#x6539;&#x5EFA;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6838;&#x5185;&#x5305;&#x6DB5;&#x4F53;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x6CA1;&#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x6307;&#x5411;&#x6F5C;&#x5728;&#x5171;&#x540C;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x7684;&#x65B0;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x800C;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x901A;&#x8DEF;&#x8D1F;&#x8D23; Ataxin-1 &#x548C; Huntingtin &#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

&#x6BD4;&#x8F83;&#x5206;&#x6790;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x6307;&#x5411; polyglutamine &#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x7406;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

Spinocerebellar Ataxia type 1 (SCA1) and Huntington's disease (HD) are two polyglutamine disorders caused by expansion of a CAG repeat within the coding regions of the Ataxin-1 and Huntingtin proteins, respectively. While protein folding and turnover have been implicated in polyglutamine disorders in general, many clinical and pathological differences suggest that there are also disease-specific mechanisms. Taking advantage of a collection of genetic modifiers of expanded Ataxin-1-induced neurotoxicity, we performed a comparative analysis in Drosophila models of the two diseases. We show that while some modifier genes function similarly in SCA1 and HD Drosophila models, others have model-specific effects. Surprisingly, certain modifier genes modify SCA1 and HD models in opposite directions, i.e. they behave as suppressors in one case and enhancers in the other. Furthermore, we find that modulation of toxicity does not correlate with alterations in the formation of neuronal intranuclear inclusions. Our results point to potential common therapeutic targets in novel pathways, and to genes and pathways responsible for differences between Ataxin-1 and Huntingtin-induced neurodegeneration.

Comparative analysis of genetic modifiers in Drosophila points to common and distinct mechanisms of pathogenesis among polyglutamine diseases.

L&#39;Ataxie spinoc&eacute;r&eacute;belleuse type 1 (SCA1) et maladie de Huntington (MH) sont deux troubles polyglutamine caus&eacute;es par l&#39;expansion d&#39;une r&eacute;p&eacute;tition CAG dans les r&eacute;gions codantes des prot&eacute;ines Ataxin-1 et la huntingtine, respectivement. Tandis que le repliement des prot&eacute;ines et chiffre d&#39;affaires ont &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;s dans des troubles de polyglutamine en g&eacute;n&eacute;ral, beaucoup de cliniques et diff&eacute;rences pathologiques sugg&egrave;rent qu&#39;il existe aussi des m&eacute;canismes propres &agrave; la maladie. Profitant d&#39;une collection de modificateurs g&eacute;n&eacute;tiques &eacute;largi neurotoxicit&eacute; induite par l&#39;ataxine-1, nous avons effectu&eacute; une analyse comparative dans des mod&egrave;les de drosophile des deux maladies. Alors que certaines fonctions de g&egrave;nes modificateur de la m&ecirc;me fa&ccedil;on dans les mod&egrave;les SCA1 et Drosophila HD, nous montrons que d&#39;autres ont des effets sp&eacute;cifiques au mod&egrave;le. &Eacute;tonnamment, certains g&egrave;nes modificateur modifier les mod&egrave;les SCA1 et HD dans des directions oppos&eacute;es, c&#39;est-&agrave;-dire qu&#39;ils se comportent comme des suppresseurs dans un cas et exhausteurs dans l&#39;autre. En outre, on trouve que la modulation de la toxicit&eacute; n&#39;est pas corr&eacute;l&eacute;e avec des alt&eacute;rations dans la formation d&#39;inclusions intranucl&eacute;aires neuronales. Nos r&eacute;sultats montrent de potentielles cibles th&eacute;rapeutiques courantes dans des voies nouvelles et pour les g&egrave;nes et les voies responsables pour les diff&eacute;rences entre la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence Ataxin-1 et induite par la huntingtine.

Analyse comparative des modificateurs g&eacute;n&eacute;tiques chez la drosophile pointe vers des m&eacute;canismes de la pathogen&egrave;se des maladies polyglutamine distincts et communs.

Atassia spinocerebellare tipo 1 (SCA1) e la malattia di Huntington (HD) sono due delle poliglutamine disturbi causati dall&#39;espansione di una ripetizione CAG entro le regioni codificanti delle proteine atassina-1 e huntingtina, rispettivamente. Mentre il protein folding e fatturato sono stati implicati poliglutamine disturbi in generale, molti clinici e patologiche differenze suggeriscono che ci sono anche meccanismi specifici per la malattia. Approfittando di una collezione di modificatori genetici della neurotossicit&agrave; indotta da atassina-1 espansa, abbiamo eseguito un&#39;analisi comparativa in modelli di drosofila delle due malattie. Mostriamo che mentre qualche funzione di geni modificatori Analogamente nei modelli SCA1 e HD drosofila, altri hanno effetti specifici del modello. Sorprendentemente, alcuni geni modificatori modificare modelli SCA1 e HD in direzioni opposte, cio&egrave; si comportano come soppressori in un caso e rinforzatori in altro. Inoltre, troviamo che la modulazione della tossicit&agrave; non correlare con alterazioni nella formazione di Inclusioni intranucleari neuronali. I nostri risultati punto di potenziali bersagli terapeutici comuni in nuovi percorsi e di geni e percorsi responsabili per le differenze tra neurodegenerazione atassina-1 e huntingtina-indotta.

Analisi comparativa dei modificatori genetici della drosofila punti a comune e distinti meccanismi di patogenesi tra malattie delle poliglutamine.

&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1 (SCA1) &#x3068;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17; (HD) &#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C; CAG &#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x3068; Huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x9818;&#x57DF;&#x5185;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x3088;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3068;&#x56DE;&#x8EE2;&#x7387;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306F;&#x4E00;&#x822C;&#x306B;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x9055;&#x3044;&#x75C5;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6D3B;&#x7528;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x6BD4;&#x8F03;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD; SCA1 HD &#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x4E2D;&#x4ED6;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; SCA1 &#x53CA;&#x3073; HD &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061; 1 &#x3064;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5909;&#x8ABF;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6838;&#x5185;&#x5C01;&#x5165;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x9053;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; 1 &#x3068; Huntingtin &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x62C5;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Spinocerebellar &#xC99D; &#xC720;&#xD615; 1 (SCA1) &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD)&#xB294; &#xAC01;&#xAC01; Ataxin 1, Huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCF54;&#xB529; &#xC601;&#xC5ED; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; CAG &#xBC18;&#xBCF5;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xB450; polyglutamine &#xC7A5;&#xC560;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; &#xBC0F; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xB3D9;&#xC548; polyglutamine &#xC7A5;&#xC560; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC784;&#xC0C1;&#xACFC; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xCC28;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; Ataxin 1 &#xC720;&#xB3C4; neurotoxicity &#xC720;&#xC804; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xBE44;&#xAD50; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC218;&#xD589;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC1FC;&#xB294; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; SCA1 &#xBC0F; HD &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBD80; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBAA8;&#xB378; &#xD2B9;&#xC815; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0AC;&#xB78C;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD2B9;&#xC815; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC218;&#xC815; SCA1 &#xBC0F; HD &#xBAA8;&#xB378; &#xBC18;&#xB300; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC989;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC9C4;&#xC555; &#xD55C; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xAC15;&#xD654; &#xB3D9;&#xC791;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870; &#xC2E0;&#xACBD; intranuclear &#xD3EC;&#xD568;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xC124; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0A4;&#xACE0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xB85C; Ataxin 1, Huntingtin&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; neurodegeneration &#xAC04;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744;.

&#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50; &#xBD84;&#xC11D; polyglutamine &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC911; pathogenesis&#xC758; &#xACF5;&#xD1B5; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ataxia espinocerebeloso tipo 1 (SCA1) y enfermedad de Huntington (EH) son dos trastornos de poliglutaminas causados por la extensi&oacute;n de una repetici&oacute;n de CAG dentro de las regiones de codificaci&oacute;n de las prote&iacute;nas Ataxin-1 y la huntingtina, respectivamente. Mientras que el plegamiento de la prote&iacute;na y el volumen de negocios han sido implicados en poliglutaminas trastornos en general, muchos cl&iacute;nicos y patol&oacute;gicas diferencias sugieren que tambi&eacute;n existen mecanismos espec&iacute;ficos de la enfermedad. Aprovechando un conjunto de modificadores gen&eacute;ticos de la neurotoxicidad inducida por Ataxin-1 ampliado, realizamos un an&aacute;lisis comparativo en modelos de Drosophila de las dos enfermedades. Demostramos que cuando alguna funci&oacute;n de genes modificadores semejantemente en modelos SCA1 y Drosophila HD, otros tienen efectos de modelo espec&iacute;fico. Sorprendentemente, ciertos genes modificadores modificar modelos SCA1 y HD en direcciones opuestas, es decir, se comportan como supresores en un caso y potenciadores en el otro. Adem&aacute;s, encontramos que la modulaci&oacute;n de la toxicidad no se correlaciona con alteraciones en la formaci&oacute;n de inclusiones intranucleares neuronales. Nuestros resultados se&ntilde;alan posibles dianas terap&eacute;uticas comunes en nuevos caminos y v&iacute;as responsables diferencias entre Ataxin-1 y la huntingtina-inducida de la neurodegeneraci&oacute;n y genes.

An&aacute;lisis comparativo de modificadores gen&eacute;ticos en Drosophila puntos comunes y distintos mecanismos de patog&eacute;nesis entre poliglutaminas enfermedades.

&#x8DE8;&#x80DA;&#x5C42;&#x611F;&#x5E94;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x5728;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269; (&#x8C2D;&#xFF0C;&#x7F16;&#x7EC7;&#x888B;&#xFF0C;M.&#x91D1;&#x4E95;-Azuma &#x548C; Y.&#x91D1;&#x4E95;&#x3002;2003.&#x56FA;&#x6001;&#x7EE7;&#x7535;&#x5668;&#x3002;&#x5965;&#x5E73;&#x6813;&#x3002;&#x57FA;&#x682A;&#x3002;&#x5F00;&#x53D1; 13:393-400 &#xFF1B;&#x4E2D;&#x8D8A;&#xFF0C;H.2005&#x3002;&#x5F00;&#x53D1;&#x589E;&#x957F;&#x6709;&#x6240;&#x4E0D;&#x540C;&#x3002;47:383-392&#xFF09;&#x3002; &#x5728;&#x82CD;&#x8747;&#xFF0C;&#x5185;&#x810F;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x5206;&#x6CCC;&#x5F25;&#x6F2B;&#x5230;&#x5E95;&#x5C42;&#x7684;&#x80A0;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#xFF0C;&#x5728;&#x4FDD;&#x5B88;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6805;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5507; Hox &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x94DC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50; (M.Bienz&#xFF0C;1997&#x5E74;&#x3002;&#x56FA;&#x6001;&#x7EE7;&#x7535;&#x5668;&#x3002;&#x5965;&#x5E73;&#x6813;&#x3002;&#x57FA;&#x682A;&#x3002;&#x5F00;&#x53D1; 7:683-688)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5EA7;&#x7684;&#x72D0;&#x72F8;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;FoxK&#xFF0C;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x505C;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGF-&beta;) &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x80DA;&#x80CE;&#x80A0;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x679C;&#x8747;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;FoxK &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80DA;&#x80CE;&#x65E0;&#x6CD5;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x80A0;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x548C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x524D;&#x7684;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x89C2;&#x5BDF;&#x8868;&#x660E; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x76F4;&#x63A5;&#x8C03;&#x63A7; FoxK &#x901A;&#x8FC7;&#x529F;&#x80FD; Smad Mad &#x7F20;&#x8DB3;&#x7AD9;&#x70B9;&#xFF0C;&#x800C; FoxK&#xFF0C;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5507;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86; FoxK &#x548C; Dfos/AP-1&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x80A0;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684;&#x5507;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x5408;&#x4F5C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6B64;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5E76;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x5507;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; TGF-&beta; &#x6548;&#x5E94; mad.&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; TGF-&beta; &#x9776;&#x57FA;&#x56E0; FoxK &#x548C; Dfos &#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

FoxK &#x4ECB;&#x5BFC; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x82CD;&#x8747;&#x4E2D;&#x80A0;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Inductive signals across germ layers are important for the development of the endoderm in vertebrates and invertebrates (Tam, P.P., M. Kanai-Azuma, and Y. Kanai. 2003. Curr. Opin. Genet. Dev. 13:393-400; Nakagoshi, H. 2005. Dev. Growth Differ. 47:383-392). In flies, the visceral mesoderm secretes signaling molecules that diffuse into the underlying midgut endoderm, where conserved signaling cascades activate the Hox gene labial, which is important for the differentiation of copper cells (Bienz, M. 1997. Curr. Opin. Genet. Dev. 7:683-688). We present here a Drosophila melanogaster gene of the Fox family of transcription factors, FoxK, that mediates transforming growth factor beta (TGF-beta) signaling in the embryonic midgut endoderm. FoxK mutant embryos fail to generate midgut constrictions and lack Labial in the endoderm. Our observations suggest that TGF-beta signaling directly regulates FoxK through functional Smad/Mad-binding sites, whereas FoxK, in turn, regulates labial expression. We also describe a new cooperative activity of the transcription factors FoxK and Dfos/AP-1 that regulates labial expression in the midgut endoderm. This regulatory activity does not require direct labial activation by the TGF-beta effector Mad. Thus, we propose that the combined activity of the TGF-beta target genes FoxK and Dfos is critical for the direct activation of lab in the endoderm.

FoxK mediates TGF-beta signalling during midgut differentiation in flies.

Signaux inductifs &agrave; travers des couches de germe sont importants pour le d&eacute;veloppement de l&#39;endoderme chez les vert&eacute;br&eacute;s et les invert&eacute;br&eacute;s (Tam, P.P., M. Kanai-Azuma et Y. Kanai. 2003. Curr. Opin. Genet. Dev 13:393-400 ; Nakagoshi, H. 2005. Dev. croissance diff&egrave;rent. 47:383-392). Chez les mouches, le m&eacute;soderme visc&eacute;ral s&eacute;cr&egrave;te des mol&eacute;cules de signalisation que diffuse dans l&#39;endoderme sous-jacente de l&#39;intestin moyen, lorsque conserv&eacute;e signalisation cascades activer le g&egrave;ne Hox labial, qui est important pour la diff&eacute;renciation des cellules en cuivre (Bienz, M. 1997. Curr. Opin. Genet. Dev 7:683-688). Nous pr&eacute;sentons ici un g&egrave;ne melanogaster de drosophile de la famille Fox de facteurs de transcription, FoxK, qui sert d&#39;interm&eacute;diaire transforming growth factor beta (TGF-b&ecirc;ta) signalisation dans l&#39;endoderme embryonnaire de l&#39;intestin moyen. FoxK embryons mutants ne parviennent pas &agrave; g&eacute;n&eacute;rer des constrictions de l&#39;intestin moyen et manquent de labiale dans l&#39;endoderme. Nos observations sugg&egrave;rent que TGF-b&ecirc;ta signalisation r&eacute;gule directement FoxK par le biais de sites de Smad/Mad-liaison fonctionnelles, tandis que FoxK, a &agrave; son tour, r&eacute;gule expression labiale. Nous d&eacute;crivons &eacute;galement une nouvelle activit&eacute; coop&eacute;rative des facteurs de transcription FoxK et MPO/AP-1 qui r&eacute;gule l&#39;expression labiale dans l&#39;endoderme de l&#39;intestin moyen. Cette activit&eacute; r&eacute;glementaire ne n&eacute;cessite pas d&#39;activation labiale directe par l&#39;effecteur de TGF-b&ecirc;ta Mad. Ainsi, nous proposons que l&#39;activit&eacute; combin&eacute;e des g&egrave;nes cibles TGF-b&ecirc;ta FoxK et MPO est critique pour l&#39;activation directe du laboratoire dans l&#39;endoderme.

FoxK m&eacute;die TGF-b&ecirc;ta signalisation durant la diff&eacute;renciation de l&#39;intestin moyen chez les mouches.

Segnali induttivi attraverso strati germinali sono importanti per lo sviluppo dell&#39;endoderma in vertebrati e invertebrati (Tam, P.P., M. Kanai-Azuma e Y. Kanai. 2003. Curr. OPIN. Genet. Dev 13:393-400; Nakagoshi, H. 2005. Dev. crescita differiscono. 47:383-392). In mosche, il mesoderma viscerale secerne molecole di segnalazione che diffusa nell&#39;endoderma sottostante intestino, dove conservato segnalazione cascades attivare il gene Hox labiale, che &egrave; importante per la differenziazione delle cellule di rame (Bienz, M. 1997. Curr. OPIN. Genet. Dev 7:683-688). Presentiamo qui un gene di melanogaster della drosofila della famiglia Fox di fattori di trascrizione, FoxK, che media transforming growth factor beta (TGF-beta) segnalazione in endoderma dell&#39;intestino embrionale. FoxK mutanti embrioni non riescono a generare costrizioni di intestino e la mancanza di labiali nell&#39;endoderma. Le nostre osservazioni suggeriscono che TGF-beta segnalazione direttamente regola FoxK attraverso siti di Smad/Mad-legame funzionali, considerando che FoxK, a sua volta, regola l&#39;espressione labiale. Descriviamo anche una nuova attivit&agrave; cooperativa dei fattori di trascrizione FoxK e Dfos/AP-1 che regola l&#39;espressione labiale in endoderma dell&#39;intestino. Questa attivit&agrave; normativa non richiede l&#39;attivazione labiali diretto dal effector di TGF-beta Mad. Cos&igrave;, noi proponiamo che l&#39;attivit&agrave; combinata dei geni bersaglio TGF-beta FoxK e Dfos &egrave; fondamentale per l&#39;attivazione diretta del laboratorio nell&#39;endoderma.

FoxK media TGF-beta segnalazione durante la differenziazione di intestino in mosche.

&#x80DA;&#x82BD;&#x5C64;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B; (&#x30BF;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;PP &#x306E;&#x91D1;&#x4E95;&#x6771;&#x96C5;&#x3068;&#x91D1;&#x4E95;&#x3002;2003 &#x5E74;&#x73FE;&#x5728;&#x3002;Opin&#x3002;&#x30B8;&#x30E5;&#x30CD;&#x3002;&#x958B;&#x767A; 13:393-400&#x3002;&#x4E2D;&#x8D8A;&#x4FE1;&#x535A; 2005&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;47:383-392). &#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x5185;&#x81D3;&#x306E;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x5206;&#x6CCC;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x306E;&#x4E2D;&#x8178;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306B;&#x3073;&#x307E;&#x3093;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x5507;&#x306E; Hox &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3092;&#x4FDD;&#x5B58;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x9285;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x3067;&#x3059; &#xFF08;Bienz&#x3001;m. 1997&#x5E74;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x3002;Opin&#x3002;&#x30B8;&#x30E5;&#x30CD;&#x3002;&#x958B;&#x767A; 7:683-688)&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; &#x30AD;&#x30A4;&#x30ED;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30D5;&#x30A9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x80DA;&#x306E;&#x4E2D;&#x8178;&#x5185;&#x80DA;&#x8449; &#xFF08;TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#xFF09; &#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; FoxK&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;FoxK &#x5909;&#x7570;&#x80DA;&#x4E2D;&#x8178;&#x72ED;&#x7A84;&#x90E8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x5507;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;FoxK&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x3001;&#x5507;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x76F4;&#x63A5; FoxK &#x6A5F;&#x80FD; Smad/&#x30E2;&#x30ED;&#x30C3;&#x30B3; &#x30C7;&#x30A3;&#x30EB;&#x30CF;&#x30E0;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; FoxK &#x3068; Dfos/ap &#x901A;&#x4FE1;-1&#x3001;&#x4E2D;&#x8178;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x5507;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5354;&#x529B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3082;&#x8FF0;&#x3079;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x6D3B;&#x52D5;&#x76F4;&#x63A5;&#x5507;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;TGF-&beta; &#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; &#x30DE;&#x30C3;&#x30C9;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; TGF-&beta; &#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; FoxK &#x3068; Dfos &#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C;&#x30E9;&#x30DC;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;.

FoxK TGF-&beta; &#x306E;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x4E2D;&#x8178;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xADE0; &#xB808;&#xC774;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xD638; endoderm &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4; (&#xD0D0;, &#xD3F4;, M. &#xCE74; &#xB098; &#xC544;&#xC988;&#xB9C8;&#xC640; Y. &#xAE08; &#xC815;. 2003&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Curr&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Opin. &#xAC00;&#xC8FD;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB370; &#xBE0C; 13:393-400; &#xBD80;&#xD765;&#xC744;, H. 2005&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC7A5;&#xCE58; &#xC131;&#xC7A5;&#xC774; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;. 47:383-392). &#xD30C;&#xB9AC;, &#xB0B4;&#xC7A5; mesoderm secretes &#xACC4;&#xACE1; &#xC785;&#xC220; Hox &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCF4;&#xC874; &#xC5B4;&#xB514; &#xAE30;&#xBCF8; midgut endoderm&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC0B0;, &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAD6C;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; (Bienz, M. 1997. Curr&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Opin. &#xAC00;&#xC8FD;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB370; &#xBE0C; 7:683-688). &#xC120;&#xBB3C;&#xC774; &#xC5EC;&#xAE30; Drosophila melanogaster &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBCA0;&#xD0C0; (TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;) &#xBC30;&#xC544; midgut endoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; FoxK &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC5EC;&#xC6B0; &#xAC00;&#xC871;&#xC758;. FoxK &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xBC30;&#xC544; &#xC0DD;&#xC131; midgut constrictions endoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC21C; &#xC74C; &#xBD80;&#xC871; &#xB418;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAD00;&#xCE21; &#xC81C;&#xC548;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;, Smad/&#xB9E4;&#xB4DC; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; Foxk&#xC744; &#xC870;&#xC808; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638; FoxK, &#xCC28;&#xB840; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C;, &#xC785;&#xC220; &#xD45C;&#xD604; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Foxk&#xC640; Dfos/AP-1 midgut endoderm &#xC785;&#xC220; &#xC2DD; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD611;&#xB825; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xADDC;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC774;&#xD399;&#xD130; Mad.&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; &#xC785;&#xC220; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FoxK &#xBC0F; Dfos TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9; endoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

FoxK &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; midgut &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC911; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC;.

Inductivas se&ntilde;ales a trav&eacute;s de capas germinales son importantes para el desarrollo del endodermo en vertebrados e invertebrados (Tam, P.P., M. Kanai-Azuma y Y. Kanai. 2003. Curr. Opin. Genet. 13:393 Dev-400; Nakagoshi, H. 2005. Dev. crecimiento difieren. 47:383-392). En moscas, el mesodermo visceral secreta mol&eacute;culas de se&ntilde;alizaci&oacute;n que difusa en el endodermo subyacente del intestino medio, donde se conserva la se&ntilde;alizaci&oacute;n cascadas activan los genes Hox labial, que es importante para la diferenciaci&oacute;n de c&eacute;lulas cobre (Bienz, M. 1997. Curr. Opin. Genet. 7:683 Dev-688). Aqu&iacute; presentamos un gen de Drosophila melanogaster de la familia Fox de factores de transcripci&oacute;n, FoxK, que media el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) en el endodermo embrionario del midgut. Embriones mutantes FoxK no generar constricciones del midgut y carecen de Labial en el endodermo. Nuestras observaciones sugieren que TGF-beta se&ntilde;alizaci&oacute;n regula directamente FoxK a trav&eacute;s de sitios de Smad/Mad-Uni&oacute;n funcionales, mientras que FoxK, a su vez, regula la expresi&oacute;n labial. Tambi&eacute;n describimos una nueva actividad cooperativa de los factores de transcripci&oacute;n FoxK y Dfos/AP-1 que regula la expresi&oacute;n labial en el endodermo del intestino medio. Esta actividad normativa no requiere activaci&oacute;n labial directa por el efector de TGF-beta Mad. Por lo tanto, proponemos que la actividad combinada de los genes diana de TGF-beta FoxK y Dfos es cr&iacute;tica para la activaci&oacute;n directa del laboratorio en el endodermo.

FoxK media se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-beta durante la diferenciaci&oacute;n celular en moscas.

&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x65E0;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x6108;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP(C)) &#x8F6C;&#x6362;&#x6210;&#x7EA0;&#x7F20;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53; &#xFF08;PrP(Sc)) &#x6709;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5316;&#x5B66;&#x548C;&#x7ED3;&#x6784;&#x6027;&#x80FD;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x5173;&#x8054;&#x8D77;&#x6765;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5982;-&#x75AF;&#x725B;&#x75C5;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x901A;&#x5E38;&#x4E0E;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x539F;&#x7C4D;&#x56FD;&#x3001; &#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x6C89;&#x79EF;&#x3002;&#x6446;&#x8131;&#x5BF9;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8F7B;&#x578B; PrP &#x7ECF;&#x5386;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x5206;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x4ECE;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x82CD;&#x8747;&#x5728;&#x4ED3;&#x9F20;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x3002;&#x5728;&#x5E74;&#x8F7B;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#xFF0C;PrP &#x6F14;&#x793A;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x826F;&#x6027;&#x7684; PrP(C) &#xFF1B;&#x5728;&#x65E7;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#xFF0C;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; misfolds&#x3001; &#x83B7;&#x53D6;&#x751F;&#x5316;&#x548C;&#x7ED3;&#x6784;&#x6027;&#x80FD;&#x7684; PrP(Sc)&#xFF0C;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5927;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D77;&#x7EF5;&#x72B6;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x8001;&#x5E74;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; PrP&#xFF0C;&#x6297;&#x62D2;&#x53D8;&#x6027;&#x5242;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x5F88;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5305;&#x542B; PrP (Sc)-&#x7279;&#x5B9A;&#x6784;&#x8C61;&#x6297;&#x539F;&#x51B3;&#x5B9A;&#x7C07;&#x3002;&#x4E0E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4ECE; PrP(Sc)&#xFF0C;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x662F;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x8FC5;&#x901F;&#x8F6C;&#x6362;&#x4F53;&#x5185;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5178;&#x578B;&#x7684; PrP(Sc)&#x3002;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x5728; PrP &#x6298;&#x53E0;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x53EF;&#x9632;&#x6B62;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; (Sc)-&#x559C;&#x6B22;&#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91;&#x548C;&#x9632;&#x6B62; PrP &#x4F9D;&#x8D56;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6D89;&#x53CA;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x548C; PrP&#xFF0C;&#x5982;&#x8102;&#x7B4F;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x819C;&#x5FAE;&#x533A;&#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x80FD;&#x591F;&#x81EA;&#x53D1;&#x5730;&#x5C06;&#x4F53;&#x5185;&#x8F6C;&#x6362;&#x6210;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E00;&#x60F3;&#x6CD5;&#x6297;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; PrP(Sc) &#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x654F;&#x611F;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x5728;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x7EA0;&#x7F20; PrP.&#x603B;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; PrP &#x81EA;&#x53D1;&#x79EF;&#x7D2F;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#x548C;&#x53D1;&#x73B0;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x751F;&#x6210;&#xFF1A; &#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x7684;&#x7EA0;&#x7F20;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Prion diseases are incurable neurodegenerative disorders in which the normal cellular prion protein (PrP(C)) converts into a misfolded isoform (PrP(Sc)) with unique biochemical and structural properties that correlate with disease. In humans, prion disorders, such as Creutzfeldt-Jakob disease, present typically with a sporadic origin, where unknown mechanisms lead to the spontaneous misfolding and deposition of wild type PrP. To shed light on how wild-type PrP undergoes conformational changes and which are the cellular components involved in this process, we analyzed the dynamics of wild-type PrP from hamster in transgenic flies. In young flies, PrP demonstrates properties of the benign PrP(C); in older flies, PrP misfolds, acquires biochemical and structural properties of PrP(Sc), and induces spongiform degeneration of brain neurons. Aged flies accumulate insoluble PrP that resists high concentrations of denaturing agents and contains PrP(Sc)-specific conformational epitopes. In contrast to PrP(Sc) from mammals, PrP is proteinase-sensitive in flies. Thus, wild-type PrP rapidly converts in vivo into a neurotoxic, protease-sensitive isoform distinct from prototypical PrP(Sc). Next, we investigated the role of molecular chaperones in PrP misfolding in vivo. Remarkably, Hsp70 prevents the accumulation of PrP(Sc)-like conformers and protects against PrP-dependent neurodegeneration. This protective activity involves the direct interaction between Hsp70 and PrP, which may occur in active membrane microdomains such as lipid rafts, where we detected Hsp70. These results highlight the ability of wild-type PrP to spontaneously convert in vivo into a protease-sensitive isoform that is neurotoxic, supporting the idea that protease-resistant PrP(Sc) is not required for pathology. Moreover, we identify a new role for Hsp70 in the accumulation of misfolded PrP. Overall, we provide new insight into the mechanisms of spontaneous accumulation of neurotoxic PrP and uncover the potential therapeutic role of Hsp70 in treating these devastating disorders.

In vivo generation of neurotoxic prion protein: role for hsp70 in accumulation of misfolded isoforms.

Les maladies &agrave; prions sont neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives incurables dans lequel la prot&eacute;ine prion cellulaire normale (PrP(C)) transformable en une isoforme mal repli&eacute;e (PrP(Sc)) avec des propri&eacute;t&eacute;s biochimiques et structurales uniques qui sont en corr&eacute;lation avec la maladie. Chez l&#39;homme, troubles du prion, comme la maladie de Creutzfeldt - Jakob, pr&eacute;sentent g&eacute;n&eacute;ralement avec une origine sporadique, lorsque les m&eacute;canismes inconnus conduisent &agrave; la spontan&eacute;e mauvais repliement et des d&eacute;p&ocirc;ts de type sauvage PrP. Pour faire la lumi&egrave;re sur comment sauvage PrP subit des changements conformationnels et qui sont les composants cellulaires impliqu&eacute;s dans ce processus, nous avons analys&eacute; la dynamique de la PrP sauvage de hamster chez les mouches transg&eacute;niques. Chez les jeunes mouches, PrP montre des propri&eacute;t&eacute;s de le PrP(C) b&eacute;nigne ; chez les mouches &acirc;g&eacute;es, PrP misfolds, acquiert des propri&eacute;t&eacute;s biochimiques et structurales de PrP(Sc) et induit une d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence spongiforme des neurones du cerveau. Mouches &acirc;g&eacute;s s&#39;accumulent des PrP insoluble qui r&eacute;siste &agrave; fortes concentrations d&#39;agents de d&eacute;naturation et contient des PrP (Sc)-des &eacute;pitopes conformationnels sp&eacute;cifiques. Contrairement aux PrP(Sc) de mammif&egrave;res, le PrP est d&eacute;pendante de la prot&eacute;inase chez les mouches. Ainsi, PrP sauvage rapidement convertit in vivo une isoforme neurotoxique, sensibles &agrave; la prot&eacute;ase distincte de PrP(Sc) prototypique. Ensuite, nous avons &eacute;tudi&eacute; le r&ocirc;le de chaperons mol&eacute;culaires en PrP mauvais repliement in vivo. Remarquablement, Hsp70 emp&ecirc;che l&#39;accumulation de la PrP (Sc)-aime les conform&egrave;res et prot&egrave;ge contre la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence PrP-d&eacute;pendante. Cette activit&eacute; protectrice implique l&#39;interaction directe entre Hsp70 et PrP, qui peut se produire dans la membrane active microdomaines, tels des radeaux lipidiques, o&ugrave; nous avons d&eacute;tect&eacute; Hsp70. Ces r&eacute;sultats mettent en &eacute;vidence la capacit&eacute; de la PrP sauvage spontan&eacute;ment convertir in vivo une isoforme de la prot&eacute;ase sensible qui est neurotoxique, soutenant l&#39;id&eacute;e que PrP(Sc) r&eacute;sistante aux prot&eacute;ases n&#39;est pas n&eacute;cessaire pour la pathologie. En outre, nous identifions un nouveau r&ocirc;le pour la Hsp70 dans l&#39;accumulation de mal repli&eacute;es PrP. dans l&#39;ensemble, nous fournissons des nouvel &eacute;clairage sur les m&eacute;canismes d&#39;accumulation spontan&eacute;e de la PrP neurotoxique et d&eacute;couvrir le r&ocirc;le th&eacute;rapeutique potentiel de Hsp70 dans le traitement de ces maladies d&eacute;vastatrices.

Production in vivo de la prot&eacute;ine prion neurotoxiques : r&ocirc;le de hsp70 dans l&#39;accumulation des isoformes mal repli&eacute;es.

Malattie da prioni sono malattie neurodegenerative incurabili in cui la proteina prionica cellulare normale (PrP(C)) converte in un&#39;isoforma malpiegata (PrP(Sc)) con unica propriet&agrave; biochimiche e strutturali che correlano con la malattia. Negli esseri umani, disturbi da prioni, come la malattia di Creutzfeldt &ndash; Jakob, presentano tipicamente un&#39;origine sporadica, dove sconosciuti meccanismi conducono al misfolding spontanea e deposizione di tipo selvatico PrP. Per far luce su come wild-type PrP subisce cambiamenti conformazionali e quali sono i componenti cellulari coinvolti in questo processo, abbiamo analizzato le dinamiche del selvaggio-tipo PrP da criceto in mosche transgeniche. In giovani mosche, PrP illustrate della PrP(C) benigna; in pi&ugrave; vecchi mosche, PrP misfolds, acquisisce propriet&agrave; biochimiche e strutturali del PrP(Sc) e induce degenerazione spongiforme dei neuroni del cervello. Mosche invecchiati si accumulano PrP insolubile che resiste a elevate concentrazioni di agenti denaturanti e contiene PrP (Sc)-epitopi conformazionali specifici. In contrasto con PrP(Sc) da mammiferi, PrP &egrave; proteinasi-sensibile nelle mosche. Cos&igrave;, selvaggio-tipo PrP rapidamente converte in vivo in un&#39;isoforma neurotossico, proteasi sensibile distinto dal prototipo PrP(Sc). Successivamente, abbiamo studiato il ruolo di chaperoni molecolari in PrP misfolding in vivo. Notevolmente, Hsp70 impedisce l&#39;accumulo di PrP (Sc)-come conformisti e protegge contro la neurodegenerazione PrP-dipendente. Questa attivit&agrave; protettiva coinvolge l&#39;interazione diretta tra Hsp70 e PrP, che pu&ograve; verificarsi in membrana attiva microdomains come zattere lipidiche, dove abbiamo rilevato Hsp70. Questi risultati evidenziano la capacit&agrave; del selvaggio-tipo PrP spontaneamente convertire in vivo in un&#39;isoforma di proteasi sensibile che &egrave; neurotossico, sostenendo l&#39;idea che PrP(Sc) resistente alle proteasi non &egrave; richiesto per la patologia. Inoltre, identifichiamo un nuovo ruolo per Hsp70 nell&#39;accumulo di malpiegata PrP. Overall, forniamo nuova comprensione dei meccanismi di accumulo spontaneo di PrP neurotossici e scoprire il potenziale ruolo terapeutico delle Hsp70 nel trattamento di queste malattie devastanti.

Generazione in vivo della proteina prionica neurotossici: ruolo di hsp70 in accumulo di isoforme malpiegata.

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x306F;&#x4E0D;&#x6CBB;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (PrP(C)) &#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; (PrP(Sc)) &#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x4E00;&#x610F;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x69CB;&#x9020;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C4; &#x30D5;&#x30A7;&#x30EB;&#x30C8; &#x30FB; &#x30E4;&#x30B3;&#x30D6;&#x75C5;&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x304C;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x8D77;&#x6E90;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x5C4B;&#x306B;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x5149;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316; prp &#x3057;&#x3001;&#x3059;&#x308B;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x643A;&#x308F;&#x308B;&#x6211;&#x3005; &#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x30CF;&#x30E0;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x82E5;&#x3044;&#x30CF;&#x30A8;&#x3001;PrP &#x826F;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x30CF;&#x30A8;&#x3001;PrP &#x4E0D;&#x53EF;&#x9006; prp (sc) &#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x69CB;&#x9020;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6D77;&#x7DBF;&#x72B6;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x30CF;&#x30A8;&#x84C4;&#x7A4D;&#x62B5;&#x6297;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x5316;&#x5264;&#x306E;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3001;PrP (Sc) &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x306E; PrP-&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3002;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x304B;&#x3089; prp &#x304C; (sc) &#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; PrP &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x30CF;&#x30A8;&#x3067;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x6025;&#x901F;&#x306B; in vivo &#x795E;&#x7D4C;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x306E;&#x539F;&#x578B; prp (sc) &#x304B;&#x3089;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x63DB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;in vivo &#x3067;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F; PrP &#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;Hsp70 PrP (Sc) &#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x9632;&#x3050;-&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x3068; PrP &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x306F; Hsp70 &#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x819C;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x6211;&#x3005; Hsp70 &#x691C;&#x51FA;&#x3001;&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x306A;&#x3069;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059; PrP &#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x8010;&#x6027; prp (sc) &#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x8003;&#x3048;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PrP &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5F79;&#x5272; Hsp70 &#x306E;&#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F; PrP&#x3002; &#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027; PrP &#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x58CA;&#x6EC5;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B; Hsp70 &#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x6210;: hsp70 &#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC740; &#xBD88; &#xCE58; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP(C)) &#xBCC0;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; misfolded isoform (PrP(Sc)) &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xAD6C;&#xC870; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294;, &#xD06C;&#xB85C;&#xC774;&#xCE20;&#xD3A0;&#xD2B8;-&#xC57C;&#xCF65; &#xBCD1; &#xAC19;&#xC740; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xD658; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xAE30;&#xC6D0; &#xC5B4;&#xB514; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; misfolding &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; Prp&#xC758; &#xC99D; &#xCC29; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC81C;&#xC2DC;. &#xCC3D; &#xACE0;&#xB97C; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC5D0; &#xBE5B; PrP &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xACAA; &#xC2B5; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD584;&#xC2A4;&#xD130;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; Prp&#xC758; &#xC5ED;&#xD559; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC80A;&#xC740; &#xD30C;&#xB9AC; PrP &#xC591;&#xC131; PrP(C);&#xC758; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; PrP misfolds, PrP(Sc)&#xC758; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBC0F; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xD68D;&#xB4DD; &#xBC0F; &#xC720;&#xB3C4; &#xB1CC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xC131; &#xD574;. &#xC138; &#xD30C;&#xB9AC; &#xCD95;&#xC801; &#xBCC0;&#xC131; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC800;&#xD56D; &#xD558; &#xACE0; PrP (Sc)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; PrP-&#xD2B9;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; epitopes. &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; PrP(Sc), &#xB2EC;&#xB9AC; Prp&#xC740; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; PrP &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xBCC0;&#xD658; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD;, protease&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; isoform &#xC6D0;&#xD615; Prp(sc)&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC720; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; PrP vivo&#xC5D0;&#xC11C; misfolding &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. Hsp70 PrP (Sc)&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C;,-conformers&#xC744; &#xC88B;&#xC544;&#xD558;&#xACE0; PrP &#xC885;&#xC18D; neurodegeneration &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; Hsp70 &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;, &#xC5B4;&#xB514; &#xC6B0;&#xB9AC; Hsp70 &#xAC10;&#xC9C0; &#xB4F1; &#xD65C;&#xC131; &#xB9C9; microdomains&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; Prp&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; &#xB0B4;&#xC131; PrP(Sc) &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC740; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; isoform&#xC5D0; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBCC0;&#xD658; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; Prp&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;. &#xB610;&#xD55C;, misfolded PrP. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD95;&#xC801;&#xC758; hsp70&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2E0;&#xACBD; Prp&#xC758; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xCD95;&#xC801;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5C4;&#xCCAD;&#xB09C; &#xC7A5;&#xC560; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; hsp70&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC0DD;&#xC131;: hsp70 misfolded isoforms&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;.

Enfermedades pri&oacute;nicas son trastornos neurodegenerativa incurable en la cual la prote&iacute;na pri&oacute;nica celular normal (PrP(C)) convertidos en una isoforma mal plegada (PrP(Sc)) con propiedades bioqu&iacute;micas y estructurales &uacute;nicas que correlacionan con la enfermedad. En los seres humanos, trastornos del pri&oacute;n, tales como la enfermedad de Creutzfeldt - Jakob, presentan t&iacute;picamente con un origen espor&aacute;dico, donde mecanismos desconocidos se llevan al mal plegamiento espont&aacute;neo y deposici&oacute;n de tipo salvaje PrP. Para arrojar luz sobre c&oacute;mo salvaje-tipo PrP sufre cambios conformacionales y cu&aacute;les son los componentes celulares involucrados en este proceso, se analiz&oacute; la din&aacute;mica de PrP salvaje-tipo de h&aacute;mster en moscas transg&eacute;nicas. En j&oacute;venes moscas, PrP muestra propiedades de la PrP(C) benigna; PrP en moscas mayores, misfolds, adquiere propiedades bioqu&iacute;micas y estructurales de PrP (SC) e induce la degeneraci&oacute;n espongiforme de neuronas del cerebro. Moscas de acumulan PrP insoluble que resiste las altas concentraciones de agentes desnaturalizantes y contiene PrP (Sc)-epitopos conformacionales espec&iacute;ficos. En contraste con PrP (SC) de mam&iacute;feros, PrP es sensible a la proteinasa en moscas. As&iacute;, salvaje-tipo PrP r&aacute;pidamente convierte in vivo en una isoforma neurot&oacute;xica, sensible a la proteasa distinta protot&iacute;pico PrP (SC). A continuaci&oacute;n, investigamos el papel de chaperonas moleculares en el PrP misfolding in vivo. Notable, Hsp70 previene la acumulaci&oacute;n de PrP (Sc)-como conformadores y protege contra la neurodegeneraci&oacute;n PrP-dependiente. Esta actividad protectora implica la interacci&oacute;n directa entre Hsp70 y PrP, que puede ocurrir en microdominios de membrana activa como las balsas lip&iacute;dicas, donde detectamos la Hsp70. Estos resultados destacan la capacidad de PrP salvaje-tipo espont&aacute;neamente convertir en vivo en una isoforma de proteasa-sensible que es neurot&oacute;xica, apoyando la idea de que el PRP proteasa-resistente (SC) no se requiere para la patolog&iacute;a. Adem&aacute;s, identificamos un nuevo papel para Hsp70 en la acumulaci&oacute;n de mal plegadas PrP. general, proporcionar la nueva penetraci&oacute;n en los mecanismos de acumulaci&oacute;n espont&aacute;nea de PrP neurot&oacute;xico y descubrir el papel terap&eacute;utico potencial de Hsp70 en el tratamiento de estos trastornos devastadores.

Generaci&oacute;n in vivo de la prote&iacute;na del pri&oacute;n neurot&oacute;xicos: papel de hsp70 en acumulaci&oacute;n de isoformas mal plegadas.

&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x652F;&#x6301;&#x306E;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;100 &#x5E74;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x3068;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306B;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x6700;&#x9AD8;&#x3067;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306E; 75 &#xFF05; &#x4EE5;&#x4E0A;&#x304C;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E; 10 &#x5E74;&#x9593;&#x306B;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30A4; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6311;&#x6226;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x7406;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x8A98;&#x8D77;&#x52D5;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x96E3;&#x6CBB;&#x6027;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x66B4;&#x304F;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x63A2;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x57FA;&#x76E4;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x63A2;&#x7D22;: &#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x3092;&#x8D85;&#x3048;&#x3066;&#x3002;

&#xACFC;&#xC77C; &#xD30C;&#xB9AC; Drosophila melanogaster 100 &#xB144; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD638; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0;&#xB294; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;, &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC791; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB418;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xC131; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xC0AC;&#xC2E4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; 75% &#xC774;&#xC0C1;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300;&#xC751; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xB09C; 10 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xB9CE;&#xC740; &#xD50C;&#xB77C;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; pathogenesis &#xC911;&#xC7AC; &#xC18C;&#xC124; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3C4;&#xC804; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559;&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBAA8;&#xB378; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB3D9;&#xC801; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC628;&#xC21C;&#xD55C; in vivo &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding &#xBC0F; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC720;&#xB3C4; neurodegeneration &#xC870;&#xC808; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD3ED;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xB4F1;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xAD00;&#xB828; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xD0D0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xD0D0;&#xAD6C;: &#xC720;&#xC804;&#xD559;&#xC744; &#xB118;&#xC5B4;.

Il moscerino della frutta Drosophila melanogaster &egrave; stato uno strumento privilegiato per gli studi genetici per oltre 100 anni ed &egrave; diventato un sistema ottimo modello per studiare lo sviluppo, trasduzione del segnale, biologia cellulare, immunit&agrave; e comportamento. La rilevanza della drosofila agli esseri umani &egrave; forse meglio illustrata dal fatto che oltre il 75% dei geni identificati nelle malattie umane hanno controparti in drosofila. Durante l&#39;ultimo decennio, molti volare modelli di malattie neurodegenerative, hanno contribuito all&#39;individuazione di nuovi percorsi mediazione patogenesi. Tuttavia, lo sviluppo di modelli di malattie da prioni in mosche &egrave; stata notevolmente impegnativo. Abbiamo recentemente riportato un modello di Drosophila di patologia da prioni sporadici che condivide caratteristiche pertinenti con la malattia tipica nei mammiferi. Questo nuovo modello fornisce la base per esplorare gli aspetti rilevanti della biologia della proteina prionica, come scoprire i meccanismi genetici che regolano misfolding di proteine prioniche e neurodegenerazione indotta da prioni, in un sistema dinamico, geneticamente trattabili in vivo.

Esplorando la biologia della proteina prionica in mosche: genetica e oltre.

&#x679C;&#x8747;&#x679C;&#x8747; 100 &#x591A;&#x5E74;&#x4E00;&#x76F4;&#x4E3A;&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x6709;&#x5229;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x4F18;&#x79C0;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7814;&#x7A76;&#x5F00;&#x53D1;&#x3001; &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3001; &#x514D;&#x75AB;&#x548C;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5BF9;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x7684; 75%&#x4EE5;&#x4E0A;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x4E2D;&#x6709;&#x5BF9;&#x5E94;&#x7684;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x6700;&#x80FD;&#x8BF4;&#x660E;&#x3002;&#x5728;&#x8FC7;&#x53BB;&#x7684;&#x5341;&#x5E74;&#x671F;&#x95F4;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x98DE;&#x6A21;&#x578B;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8C03;&#x89E3;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x65B0;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x82CD;&#x8747;&#x7684;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E00;&#x76F4;&#x975E;&#x5E38;&#x5177;&#x6709;&#x6311;&#x6218;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x62A5;&#x9053;&#x4E86;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x75C5;&#x5BB3;&#x4E0E;&#x5171;&#x4EAB;&#x76F8;&#x5173;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x96F6;&#x661F;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75C5;&#x7406;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B0;&#x6A21;&#x5F0F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4F9D;&#x636E;&#xFF0C;&#x63A2;&#x8BA8;&#x6709;&#x5173;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5982;&#x53D1;&#x73B0;&#x8C03;&#x8282;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x3001; &#x57FA;&#x56E0;&#x6E29;&#x987A;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3002;

&#x63A2;&#x7D22;&#x5728;&#x82CD;&#x8747;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#xFF1A; &#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x548C;&#x8D85;&#x8D8A;&#x3002;

The fruit fly Drosophila melanogaster has been a favored tool for genetic studies for over 100 years and has become an excellent model system to study development, signal transduction, cell biology, immunity and behavior. The relevance of Drosophila to humans is perhaps best illustrated by the fact that more than 75% of the genes identified in human diseases have counterparts in Drosophila. During the last decade, many fly models of neurodegenerative disorders have contributed to the identification of novel pathways mediating pathogenesis. However, the development of prion disease models in flies has been remarkably challenging. We recently reported a Drosophila model of sporadic prion pathology that shares relevant features with the typical disease in mammals. This new model provides the basis to explore relevant aspects of the biology of the prion protein, such as uncovering the genetic mechanisms regulating prion protein misfolding and prion-induced neurodegeneration, in a dynamic, genetically tractable in vivo system.

Exploring prion protein biology in flies: genetics and beyond.

La drosophile Drosophila melanogaster est un outil privil&eacute;gi&eacute; pour l&#39;&eacute;tude g&eacute;n&eacute;tique depuis plus de 100 ans et est devenu un syst&egrave;me excellent mod&egrave;le pour &eacute;tudier le d&eacute;veloppement, transduction du signal, biologie cellulaire, l&#39;immunit&eacute; et comportement. La pertinence de la drosophile &agrave; l&#39;homme est peut-&ecirc;tre mieux illustr&eacute;e par le fait que plus de 75 % des g&egrave;nes identifi&eacute;s dans les maladies humaines ont des homologues chez la drosophile. Au cours de la derni&egrave;re d&eacute;cennie, de nombreux mod&egrave;les de mouches de maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives ont contribu&eacute; &agrave; l&#39;identification des voies nouvelles m&eacute;diatrices pathogen&egrave;se. Cependant, le d&eacute;veloppement de mod&egrave;les de maladies &agrave; prions chez les mouches a &eacute;t&eacute; remarquablement difficile. Nous avons r&eacute;cemment rapport&eacute; un mod&egrave;le drosophile de pathologie sporadique prion qui partage des caract&eacute;ristiques pertinentes avec la maladie typique chez les mammif&egrave;res. Ce nouveau mod&egrave;le fournit la base pour explorer les aspects pertinents de la biologie de la prot&eacute;ine prion, comme d&eacute;couvrir les m&eacute;canismes g&eacute;n&eacute;tiques un mauvais repliement des prot&eacute;ines prion et neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence induite par le prion, dans un syst&egrave;me dynamique g&eacute;n&eacute;tiquement tractable in vivo.

Explorer la biologie prot&eacute;ine prion chez les mouches : g&eacute;n&eacute;tique et au-del&agrave;.

La mosca de la fruta Drosophila melanogaster ha sido una herramienta favorita para los estudios gen&eacute;ticos para m&aacute;s de 100 a&ntilde;os y se ha convertido en un sistema modelo excelente para estudiar el desarrollo, transducci&oacute;n, biolog&iacute;a celular, inmunidad y comportamiento. La relevancia de Drosophila a los seres humanos quiz&aacute; se ilustra mejor por el hecho de que m&aacute;s del 75% de los genes identificados en enfermedades humanas tienen contrapartes en Drosophila. Durante la &uacute;ltima d&eacute;cada, muchos modelos de moscas de trastornos neurodegenerativos han contribuido a la identificaci&oacute;n de nuevas v&iacute;as mediar patogenesia. Sin embargo, el desarrollo de modelos de enfermedades pri&oacute;nicas en moscas ha sido extraordinariamente dif&iacute;cil. Nos inform&oacute; recientemente un modelo de Drosophila de patolog&iacute;a del pri&oacute;n espor&aacute;dicos que comparte caracter&iacute;sticas relevantes con la enfermedad t&iacute;pica en los mam&iacute;feros. Este nuevo modelo proporciona la base para explorar los aspectos relevantes de la biolog&iacute;a de la prote&iacute;na del pri&oacute;n, como descubrir los mecanismos gen&eacute;ticos que regulan mal plegamiento de la prote&iacute;na del pri&oacute;n y neurodegeneraci&oacute;n del pri&oacute;n-inducida, en un din&aacute;mico sistema gen&eacute;ticamente manejable en vivo.

Explorar la biolog&iacute;a de la prote&iacute;na del pri&oacute;n en moscas: gen&eacute;tica y m&aacute;s all&aacute;.

&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x7531;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP) &#x6298;&#x53E0;&#x6210;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x7684;&quot;&#x75D2;&quot;&#x6784;&#x8C61;&#x5F15;&#x8D77;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x7406;&#x89E3;&#x6307;&#x5BFC; PrP &#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316; &#xFF08;&#x8F6C;&#x6362;&#xFF09; &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x8010; (&#x5154;) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x82CD;&#x8747;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x3001; PrP &#x52A8;&#x6001;&#x4ECE;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x6613; &#xFF08;&#x4ED3;&#x9F20;&#x548C;&#x9F20;&#x6807;&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x5C55;&#x793A;&#x89C9;&#x5F97;&#x4ED3;&#x9F20; PrP &#x8BF1;&#x4F7F;&#x6D77;&#x7EF5;&#x72B6;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x548C;&#x7D2F;&#x79EF;&#x6210;&#x5728;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x82CD;&#x8747;&#x7684;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x805A;&#x5408;&#x3001; &#x75D2;&#x75C5;&#x6837;&#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x73B0;&#x5728;&#xFF0C;&#x5154; PrP &#x4E0D;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D77;&#x7EF5;&#x72B6;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x548C;&#x4E0D;&#x8F6C;&#x6362;&#x5230;&#x75D2;&#x6837;&#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x9F20;&#x6807; PrP &#x8BF1;&#x4F7F;&#x5F31;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x548C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x5C11;&#x91CF;&#x7684;&#x75D2;&#x6837;&#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x98DE;&#x5176;&#x6784;&#x8C61;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x4E2D;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x663E;&#x8457;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5C5E;&#x6027;&#x4E2D;&#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x65B9;&#x5F0F;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x8981;&#x9610;&#x660E;&#x3002;

&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Prion diseases are neurodegenerative disorders caused by misfolding of the normal prion protein (PrP) into a pathogenic "scrapie" conformation. To better understand the cellular and molecular mechanisms that govern the conformational changes (conversion) of PrP, we compared the dynamics of PrP from mammals susceptible (hamster and mouse) and resistant (rabbit) to prion diseases in transgenic flies. We recently showed that hamster PrP induces spongiform degeneration and accumulates into highly aggregated, scrapie-like conformers in transgenic flies. We show now that rabbit PrP does not induce spongiform degeneration and does not convert into scrapie-like conformers. Surprisingly, mouse PrP induces weak neurodegeneration and accumulates small amounts of scrapie-like conformers. Thus, the expression of three highly conserved mammalian prion proteins in transgenic flies uncovered prominent differences in their conformational dynamics. How these properties are encoded in the amino acid sequence remains to be elucidated.

Sequence-dependent prion protein misfolding and neurotoxicity.

Les maladies &agrave; prions sont des troubles neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratifs caus&eacute;s par un mauvais repliement de la prot&eacute;ine prion normale (PrP) dans une conformation pathog&egrave;ne &laquo; tremblante &raquo;. Pour mieux comprendre les m&eacute;canismes cellulaires et mol&eacute;culaires qui r&eacute;gissent les changements de conformation de la PrP (conversion), nous avons compar&eacute; la dynamique de la PrP de mammif&egrave;res sensibles (hamster et souris) et r&eacute;sistant (lapin) pour les maladies &agrave; prions chez les mouches transg&eacute;niques. Nous avons montr&eacute; r&eacute;cemment que hamster PrP induit une d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence spongiforme et s&#39;accumule dans les conform&egrave;res hautement agr&eacute;g&eacute;es, tremblante comme chez les mouches transg&eacute;niques. Nous montrons maintenant que lapin PrP n&#39;induit pas de d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence spongiforme et ne convertit pas en tremblante comme conform&egrave;res. &Eacute;tonnamment, souris PrP induit de faible neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence et accumule de petites quantit&eacute;s de tremblante comme conform&egrave;res. Ainsi, l&#39;expression de trois prot&eacute;ines prion mammif&egrave;re hautement conserv&eacute;e dans transg&eacute;nique vole d&eacute;couverts diff&eacute;rences importantes dans leur dynamique conformationnelle. Comment ces propri&eacute;t&eacute;s sont encod&eacute;es dans la s&eacute;quence d&#39;acides amin&eacute;s reste &agrave; &eacute;lucider.

Un mauvais repliement des prot&eacute;ines prion s&eacute;quence d&eacute;pendant et neurotoxicit&eacute;.

Prionenkrankheiten sind Neurodegenerative Erkrankungen, die die durch das normale Prion-Protein (PrP) in eine pathogene &quot;Traberkrankheit&quot;-Konformation misfolding. Zum besseren Verst&auml;ndnis die zellul&auml;ren und molekularen Mechanismen, die die Konformationsver&auml;nderungen (Umwandlung) von PrP regieren, verglichen wir die Dynamik der PrP aus S&auml;ugetieren anf&auml;llig (Hamster und Maus) und best&auml;ndig (Kaninchen), Prion-Krankheiten in transgene fliegen. Wir zeigten k&uuml;rzlich, dass Zwerghamster PrP induziert spongiforme Entartung und sammelt in hoch aggregierten, wie Scrapie-Konformere in transgene fliegen. Wir zeigen jetzt, dass Kaninchen PrP nicht spongiforme Entartung induzieren und nicht in Scrapie-artigen Konformere konvertiert. &Uuml;berraschenderweise Maus PrP induziert schwach Neurodegeneration und sammelt kleine Mengen von Scrapie-artigen Konformere. So fliegt der Ausdruck der drei stark konservierten S&auml;ugetier-Prionproteine in transgenen ungedeckten prominenten Unterschiede in ihrer Konformations&auml;nderungen Dynamik. Wie diese Eigenschaften in der Aminos&auml;uresequenz codiert werden muss noch gekl&auml;rt werden.

Sequenz-abh&auml;ngige Prion Protein misfolding und Neurotoxizit&auml;t.

Malattie da prioni sono malattie neurodegenerative causate da misfolding della proteina prionica normale (PrP) in una conformazione patogeni &quot;scrapie&quot;. Per comprendere meglio i meccanismi cellulari e molecolari che regolano i cambiamenti conformazionali (conversione) di PrP, abbiamo confrontato la dinamica del PrP da mammiferi sensibili (criceto e mouse) e (coniglio) resistenti alle malattie da prioni in mosche transgeniche. Abbiamo recentemente dimostrato che criceto PrP induce degenerazione spongiforme e si accumula in conformisti altamente aggregate, scrapie, come nelle mosche transgeniche. Mostriamo ora che coniglio PrP non induce degenerazione spongiforme e non convertire in scrapie-come conformisti. Sorprendentemente, mouse PrP induce la neurodegenerazione debole e accumula piccole quantit&agrave; di scrapie-come conformisti. Cos&igrave;, l&#39;espressione di tre proteine prioniche mammifero altamente conservato in transgenici vola scoperte importanti differenze nelle loro dinamiche conformazionali. Come queste propriet&agrave; sono codificate nella sequenza dell&#39;amminoacido rimane da essere chiarito.

Sequenza-dipendente prion protein misfolding e neurotossicit&agrave;.

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x6B63;&#x5E38;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (PrP) &#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x300C;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30D4;&#x30FC;&#x300D;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x69CB;&#x9020;&#x306B;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;PrP &#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316; (&#x5909;&#x63DB;) &#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9; PrP &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x304B;&#x3089; &#xFF08;&#x30CF;&#x30E0;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#xFF09; &#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30CF;&#x30A8;&#x3067;&#x8010;&#x6027; (&#x30A6;&#x30B5;&#x30AE;) &#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;PrP &#x6D77;&#x7DBF;&#x72B6;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30CF;&#x30A8;&#x3067;&#x306F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x96C6;&#x7D04;&#x3001;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30D4;&#x30FC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306B;&#x306F;&#x30CF;&#x30E0;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A6;&#x30B5;&#x30AE; PrP &#x6D77;&#x7DBF;&#x72B6;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3057;&#x3001;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30D4;&#x30FC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x4ECA;&#x3067;&#x306F;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; PrP &#x306F;&#x5F31;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3001;&#x5C11;&#x91CF;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30D4;&#x30FC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;3 &#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x767A;&#x73FE;&#x6458;&#x767A;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306B;&#x98DB;&#x3076;&#x3002;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x5185;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x9042;&#x884C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9806;&#x5E8F;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC740; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &quot;scrapie&quot; &#xB098; &#xB780;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP)&#xC758; misfolding&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. Prp&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654; (&#xBCC0;&#xD658;)&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB354; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5ED;&#xD559; Prp&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC5D0;&#xC11C; (&#xD584;&#xC2A4;&#xD130; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;)&#xC640; &#xB0B4;&#xC131; (&#xD1A0;&#xB07C;) &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD30C;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xADF8; &#xD584;&#xC2A4;&#xD130; PrP &#xD574; &#xBCC0;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xAC8C; &#xC9D1;&#xACC4;, scrapie &#xAC19;&#xC740; conformers&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD1A0;&#xB07C; PrP &#xD574; &#xBCC0;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xACE0; scrapie &#xAC19;&#xC740; conformers&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; PrP &#xC57D;&#xD55C; neurodegeneration&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC18C;&#xB7C9;&#xC758; scrapie &#xAC19;&#xC740; conformers &#xB204;&#xC801;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC5ED;&#xD559;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xCC28;&#xC774; &#xB09C;&#xB2E4;. &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC11C; &#xC5F4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xBC29;&#xC2DD; &#xD574;&#xBA85; &#xB420; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xC885;&#xC18D; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding &#xBC0F; neurotoxicity&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedades pri&oacute;nicas son trastornos neurodegenerativos causados por mal plegamiento de la prote&iacute;na normal del pri&oacute;n (PrP) en la conformaci&oacute;n de una pat&oacute;geno &quot;scrapie&quot;. Para comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares que rigen los cambios conformacionales (conversi&oacute;n) de PrP, comparamos la din&aacute;mica de PrP de mam&iacute;feros susceptibles (h&aacute;mster y rat&oacute;n) y resistente (conejo) para enfermedades pri&oacute;nicas en moscas transg&eacute;nicas. Recientemente hemos demostrado eso h&aacute;mster PrP induce degeneraci&oacute;n espongiforme y se acumula en altamente agregados, tembladera-como conformadores de moscas transg&eacute;nicas. Mostramos ahora que conejo PrP no induce la degeneraci&oacute;n espongiforme y no convertir en tembladera-como conformadores. Sorprendentemente, rat&oacute;n PrP induce la neurodegeneraci&oacute;n d&eacute;bil y acumula peque&ntilde;as cantidades de tembladera-como conformadores. As&iacute;, la expresi&oacute;n de tres prote&iacute;nas pri&oacute;nicas mam&iacute;feros altamente conservado en transg&eacute;nico vuela al descubierto diferencias prominentes en su din&aacute;mica conformacional. &iquest;C&oacute;mo estas propiedades est&aacute;n codificadas en la secuencia de amino&aacute;cidos sigue siendo ser aclarada.

Secuencia dependiente pri&oacute;n mal plegamiento de prote&iacute;nas y neurotoxicidad.

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#x9010;&#x6B65;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x662F;&#x65E0;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x6108;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;AD &#x8111;&#x4E2D;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; &beta; 1-42 &#x80BD; &#xFF08;A&beta;&#xFF09; &#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x79EF;&#x7D2F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8C03;&#x89E3; A&beta; &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x9014;&#x5F84;&#x4FDD;&#x6301;&#x795E;&#x79D8;&#x3002;&#xFF08;ER&#xFF09; &#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x671F;&#x95F4;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x548C;&#x6709;&#x95F4;&#x63A5;&#x7275;&#x8FDE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x7684; A&beta; &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6765;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x5230; A&beta; &#x5728;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x82CD;&#x8747;&#x6FC0;&#x6D3B; ER &#x5E94;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x56E0;&#x5B50; X &#x6846;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1 (XBP1) &#x548C;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A97;&#x4F53;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; XBP1s&#x3002; XBP1s &#x663E;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A; A&beta; &#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#x6CBB;&#x7597; A&beta; &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x3002;&#x8BD5;&#x56FE;&#x786E;&#x5B9A;&#x8C03;&#x89E3; XBP1s &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728; PC12 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597; A&beta; &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#xFF0C;XBP1s &#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x9499;&#x79BB;&#x5B50; (&#x7EC6;&#x80DE;&#x6EB6;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684; Ca(2+))&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x7ECF;&#x901A;&#x9053;&#xFF0C;RyR3 &#x5177;&#x4F53;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x3002;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x79CD;&#x770B;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53; (RyR) &#x5728;&#x82CD;&#x8747;&#x8FD8;&#x53D6;&#x6D88; A&beta; &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x503C;&#x6307;&#x793A;&#x4E24;&#x4E2A; AD &#x6A21;&#x578B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728; A&beta; &#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x5F3A;&#x8C03;&#x529F;&#x80FD; XBP1s &#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x548C;&#x63ED;&#x9732; XBP1 &#x548C; RyR &#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x4F5C;&#x4E3A; AD &#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

ER &#x5E94;&#x529B;&#x56E0;&#x5B50; XBP1s &#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62; &#xFF0D; &beta; &#xFF0D; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Alzheimer's disease (AD) is an incurable neurodegenerative disorder clinically characterized by progressive cognitive impairment. A prominent pathologic hallmark in the AD brain is the abnormal accumulation of the amyloid-Î² 1-42 peptide (AÎ²), but the exact pathways mediating AÎ² neurotoxicity remain enigmatic. Endoplasmic reticulum (ER) stress is induced during AD, and has been indirectly implicated as a mediator of AÎ² neurotoxicity. We report here that AÎ² activates the ER stress response factor X-box binding protein 1 (XBP1) in transgenic flies and in mammalian cultured neurons, yielding its active form, the transcription factor XBP1s. XBP1s shows neuroprotective activity in two different AD models, flies expressing AÎ² and mammalian cultured neurons treated with AÎ² oligomers. Trying to identify the mechanisms mediating XBP1s neuroprotection, we found that in PC12 cells treated with AÎ² oligomers, XBP1s prevents the accumulation of free calcium (Ca(2+)) in the cytosol. This protective activity can be mediated by the downregulation of a specific isoform of the ryanodine Ca(2+) channel, RyR3. In support of this observation, a mutation in the only ryanodine receptor (RyR) in flies also suppresses AÎ² neurotoxicity, indicating the conserved mechanisms between the two AD models. These results underscore the functional relevance of XBP1s in AÎ² toxicity, and uncover the potential of XBP1 and RyR as targets for AD therapeutics.

The ER stress factor XBP1s prevents amyloid-beta neurotoxicity.

La maladie d&#39;Alzheimer (ma) est une maladie neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rative incurable cliniquement caract&eacute;ris&eacute;e par des troubles cognitifs progressifs. Une importante caract&eacute;ristique pathologique dans le cerveau est l&#39;accumulation anormale du peptide amylo&iuml;de-&beta; 1-42 (A&beta;), mais les voies exactes m&eacute;diation neurotoxicit&eacute; A&beta; restent &eacute;nigmatiques. Stress du r&eacute;ticulum endoplasmique (ER) est induite au cours de l&#39;AD et a &eacute;t&eacute; indirectement impliqu&eacute; comme m&eacute;diateur de la neurotoxicit&eacute; de l&#39;A&szlig;. Nous rapportons ici que A&beta; active le facteur de r&eacute;ponse de stress ER GRB2 X-box 1 (XBP1) chez les mouches transg&eacute;niques et dans des neurones cultiv&eacute;s chez les mammif&egrave;res, ce qui donne sa forme active, le facteur de transcription XBP1s. XBP1s montre une activit&eacute; neuroprotectrice dans deux mod&egrave;les diff&eacute;rents d&#39;AD, mouches exprimant A&beta; et neurones en culture mammif&egrave;res traitement avec des oligom&egrave;res b&ecirc;ta-amylo&iuml;des. Tenter d&#39;identifier les m&eacute;canismes de m&eacute;diation XBP1s neuroprotection, nous avons constat&eacute; que dans les cellules PC12 trait&eacute;s avec des oligom&egrave;res b&ecirc;ta-amylo&iuml;des, XBP1s emp&ecirc;che l&#39;accumulation de calcium libre (Ca(2+)) dans le cytosol. Cette activit&eacute; protectrice peut &ecirc;tre m&eacute;di&eacute;e par la diminution de l&#39;expression d&#39;une isoforme sp&eacute;cifique de la ryanodine Ca(2+) canal, RyR3. &Agrave; l&#39;appui de cette observation, une mutation dans le receveur de la seule de la ryanodine (RyR) chez les mouches supprime &eacute;galement la neurotoxicit&eacute; de l&#39;A&szlig;, indiquant les m&eacute;canismes conserv&eacute;s entre les deux mod&egrave;les de AD. Ces r&eacute;sultats soulignent la pertinence fonctionnelle des XBP1s dans la toxicit&eacute; de b&ecirc;ta-amylo&iuml;des et d&eacute;couvrent le potentiel de XBP1 et RyR comme cibles pour les th&eacute;rapies de AD.

Le facteur de stress ER XBP1s emp&ecirc;che la neurotoxicit&eacute; de la b&ecirc;ta-amylo&iuml;de.

La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; una malattia neurodegenerativa incurabile clinicamente caratterizzata da progressivo deterioramento cognitivo. Una prominente caratteristica patologica nel cervello AD &egrave; l&#39;accumulo anormale del peptide amiloide-beta 1-42 (A&beta;), ma i percorsi esatti mediando la neurotossicit&agrave; A&beta; rimangono enigmatici. Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) &egrave; indotta durante l&#39;annuncio ed &egrave; stato indirettamente coinvolto come mediatore di neurotossicit&agrave; A&beta;. Segnaliamo qui che A&beta; attiva il fattore di risposta ER stress X-box binding protein 1 (XBP1) in mosche transgeniche e in mammiferi neuroni coltivati, producendo la sua forma attiva, il fattore di trascrizione XBP1s. XBP1s Mostra attivit&agrave; neuroprotettiva in due diversi modelli di annuncio, mosche esprimendo A&beta; e neuroni coltivati nei mammiferi trattati con oligomeri A&beta;. Cercando di identificare i meccanismi di mediazione XBP1s neuroprotezione, abbiamo trovato che in cellule PC12 trattate con oligomeri A&beta;, XBP1s impedisce l&#39;accumulo di calcio libero (Ca(2+)) nel citosol. Questa attivit&agrave; protettiva pu&ograve; essere mediata da downregulation di un isoform specifico del canale rianodinico Ca(2+), RyR3. A sostegno di questa osservazione, una mutazione nel recettore rianodinico solo (RyR) in mosche sopprime anche neurotossicit&agrave; A&beta;, che indica i meccanismi conservati tra i due modelli di annuncio. Questi risultati sottolineano l&#39;importanza funzionale del XBP1s in tossicit&agrave; A&beta; e scoprire le potenzialit&agrave; di XBP1 e RyR come bersagli per terapie AD.

Il fattore di stress ER XBP1s impedisce la neurotossicit&agrave; di beta-amiloide.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; &#xFF08;AD&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x4E0D;&#x6CBB;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;AD &#x8133;&#x3067;&#x8457;&#x540D;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4; 1 42 &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (a &beta;) &#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304C; a &beta; &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8B0E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5E83;&#x544A;&#x4E2D;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5; a &beta; &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x505C;&#x8005;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8; a &beta; &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E; X-&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; 1 &#xFF08;XBP1) &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; XBP1s&#x3002; XBP1s &#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5E83;&#x544A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3001;a &beta; &#x3068;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x57F9;&#x990A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30CF;&#x30A8; a &beta; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;XBP1s &#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7279;&#x5B9A;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; a &beta; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B; pc12 &#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x81EA;&#x7531;&#x306A;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; (&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3067; Ca(2+))&#x3002; XBP1s &#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5; RyR3 &#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x578B;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x30CF;&#x30A8;&#x3067;&#x306F;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (RyR) &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x307E;&#x305F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x9593;&#x4FDD;&#x5B58;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;a &beta; &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;a &beta; &#x6BD2;&#x6027;&#x306E; XBP1s &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3001;AD &#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066; XBP1 &#x3068; RyR &#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8981;&#x56E0; XBP1s &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC774; &#xC9C4;&#xBCF4; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; &#xC784;&#xC0C1; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xBD88; &#xCE58; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;. &#xAD11;&#xACE0; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; pathologic &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; 1-42 &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; (A&beta;)&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xCD95;&#xC801; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; A&beta; neurotoxicity &#xC911;&#xC7AC; &#xC218;&#xC218;&#xAED8;&#xB07C;&#xC758; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER) &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, &#xAD11;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C1;&#xC811; A&beta; neurotoxicity &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xD558;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xC5EC;&#xAE30;&#xB294; A&beta; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; &#xC778;&#xC790; X &#xC0C1;&#xC790; &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 (XBP1)&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xBC30;&#xC591;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; XBP1s. XBP1s &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xAD11;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD30C;&#xB9AC; A&beta;&#xC640; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE58;&#xB8CC; A&beta; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;. XBP1s neuroprotection &#xC911;&#xC7AC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; PC12 &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; A&beta; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;, XBP1s &#xBB34;&#xB8CC; &#xCE7C;&#xC298; (ca(2+))&#xB294; cytosol&#xC5D0;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xBC29;&#xC9C0;. &#xC774; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD2B9;&#xC815; isoform ryanodine Ca(2+) &#xCC44;&#xB110;, Ryr3&#xC758; downregulation&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAD00;&#xCE21; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC758; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (RyR)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB450; &#xAD11;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; A&beta; neurotoxicity&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; A&beta; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; xbp1s&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; AD &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; XBP1 &#xACE0; Ryr&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;.

ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC694;&#xC778; XBP1s &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; neurotoxicity &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden de neurodegenerativa incurable caracterizado cl&iacute;nicamente por deterioro cognitivo progresivo. Una prominente caracter&iacute;stica patol&oacute;gica en el cerebro de AD es la acumulaci&oacute;n anormal del p&eacute;ptido amiloide-&beta; 1-42 (A&beta;), pero las v&iacute;as exactas mediar neurotoxicidad A&beta; siendo enigm&aacute;ticas. Ret&iacute;culo endopl&aacute;smico (ER) estr&eacute;s es inducido durante el anuncio y se ha implicado indirectamente como un mediador de la neurotoxicidad de A&szlig;. Divulgamos aqu&iacute; que A&beta; activa el factor de respuesta de estr&eacute;s ER prote&iacute;na 1 (XBP1) de la Uni&oacute;n de la X-box en moscas transg&eacute;nicas y en mam&iacute;feras neuronas cultivadas, que rinde a su forma activa, el factor de transcripci&oacute;n XBP1s. XBP1s muestra actividad neuroprotectora en dos modelos diferentes de AD, moscas expresando A&beta; y neuronas cultivadas mam&iacute;feras trataron con olig&oacute;meros A&beta;. Tratando de identificar los mecanismos de mediaci&oacute;n XBP1s neuroprotecci&oacute;n, encontramos que en las c&eacute;lulas PC12 tratadas con olig&oacute;meros de A&szlig;, XBP1s previene la acumulaci&oacute;n de calcio libre (CA en el citosol. Esta actividad protectora puede estar mediada por la regulaci&oacute;n a la baja de una isoforma espec&iacute;fica del canal CA rianodina, RyR3. En apoyo de esta observaci&oacute;n, una mutaci&oacute;n en el receptor de rianodina &uacute;nica (RyR) en moscas tambi&eacute;n suprime la neurotoxicidad de A&szlig;, indicando los mecanismos conservados entre los dos modelos de AD. Estos resultados subrayan la importancia funcional de XBP1s en la toxicidad de A&szlig; y descubren el potencial de XBP1 y RyR como blancos para terapias de AD.

El factor de estr&eacute;s ER XBP1s previene la neurotoxicidad de beta-amiloide.

&#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP) &#x662F;&#x4F01;&#x4E1A;&#x6700;&#x51FA;&#x540D;&#x7684;&#x662F;&#x5176;&#x4E0E;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86; PrP &#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x4E2D;&#x6709;&#x4E89;&#x8BAE;&#x7684;&#x65B0;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x548C; AD &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x8868;&#x660E;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x53EF;&#x80FD;&#x53C2;&#x4E0E; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x6781;&#x5F3A;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;-&beta; (A&beta;42) &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x3002;&#x56FA;&#x5B9A;&#x5316;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; (huPrP) &#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x548C;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684; A&beta;42 &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x627E;&#x5230;&#x805A;&#x5408;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; huPrP &#x548C; A&beta;42 &#x4ECE; AD co-purified &#x7684;&#x5C0F;&#x8BF4;&#x8111;&#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6297; PrP &#x6297;&#x4F53;&#x548C;&#x4EE3;&#x7406;&#x7684;&#x4E13;&#x95E8;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; (iPrP) co-precipitate &#x4ECE; AD &#x4EBA;&#x8111;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; A&beta;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x8DE8;&#x8D8A;&#x6574;&#x4E2A;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x6210;&#x719F; huPrP &#x7684; 99 13 mer &#x80BD;&#x7684;&#x80BD;&#x819C;&#x9635;&#x5217;&#xFF0C;&#x4E24;&#x79CD;&#x622A;&#x7136;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x4E0A; huPrP A&beta; &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x6807;&#x8BC6;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E13;&#x95E8;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; A&beta;42 &#x548C; A&beta;42 &#x548C; A&beta;40 &#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;A&beta;42 &#x7279;&#x5B9A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x88AB;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5728;&#x516B;&#x80BD;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x533A;&#x57DF;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x800C;&#x7ED1;&#x5B9A; A&beta;40 &#x548C; A&beta;42 &#x7684;&#x7F51;&#x7AD9;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5904;&#x4E8E;&#x6781;&#x7AEF;&#x7684; N &#x7AEF;&#x6216; C &#x7AEF;&#x57DF;&#x7684;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;iPrP &#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684; PrP &#x7269;&#x79CD;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; A&beta;42 &#x4F53;&#x5185;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x8868;&#x793A; AD &#x8111;&#x4E2D;&#x7684; huPrP &#x4E0E; A&beta;42 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;iPrP/A&beta;42 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x610F;&#x4E49;&#x4ECD;&#x7136;&#x6210;&#x7ACB;&#x3002;

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; beta42 &#x4E3B;&#x8981;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x8111;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;

The prion protein (PrP) is best known for its association with prion diseases. However, a controversial new role for PrP in Alzheimer disease (AD) has recently emerged. In vitro studies and mouse models of AD suggest that PrP may be involved in AD pathogenesis through a highly specific interaction with amyloid-Î² (AÎ²42) oligomers. Immobilized recombinant human PrP (huPrP) also exhibited high affinity and specificity for AÎ²42 oligomers. Here we report the novel finding that aggregated forms of huPrP and AÎ²42 are co-purified from AD brain extracts. Moreover, an anti-PrP antibody and an agent that specifically binds to insoluble PrP (iPrP) co-precipitate insoluble AÎ² from human AD brain. Finally, using peptide membrane arrays of 99 13-mer peptides that span the entire sequence of mature huPrP, two distinct types of AÎ² binding sites on huPrP are identified in vitro. One specifically binds to AÎ²42 and the other binds to both AÎ²42 and AÎ²40. Notably, AÎ²42-specific binding sites are localized predominantly in the octapeptide repeat region, whereas sites that bind both AÎ²40 and AÎ²42 are mainly in the extreme N-terminal or C-terminal domains of PrP. Our study suggests that iPrP is the major PrP species that interacts with insoluble AÎ²42 in vivo. Although this work indicated the interaction of AÎ²42 with huPrP in the AD brain, the pathophysiological relevance of the iPrP/AÎ²42 interaction remains to be established.

Amyloid-beta42 interacts mainly with insoluble prion protein in the Alzheimer brain.

La prot&eacute;ine prion (PrP) est surtout connue pour son association avec les maladies &agrave; prions. Toutefois, un nouveau r&ocirc;le controvers&eacute; PrP dans la maladie d&#39;Alzheimer (ma) a r&eacute;cemment vu le jour. Des &eacute;tudes in vitro et des mod&egrave;les de souris de AD sugg&egrave;rent que le PrP peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute; dans la pathogen&egrave;se de AD gr&acirc;ce &agrave; une interaction tr&egrave;s sp&eacute;cifique avec des oligom&egrave;res amylo&iuml;de-&beta; (A&beta;42). Immobilis&eacute; recombinante humaine PrP (huPrP) a &eacute;galement une haute affinit&eacute; et sp&eacute;cificit&eacute; pour A&beta;42 oligom&egrave;res. Nous rapportons ici le roman selon laquelle les formes globales de huPrP et A&beta;42 sont co-purified de AD extraits de cerveau. En outre, un anticorps anti-PrP et un agent qui se lie sp&eacute;cifiquement &agrave; la PrP insoluble (iPrP) co-precipitate A&beta; insoluble du cerveau humain. Enfin, l&#39;utilisation de tableaux de membrane de peptide de 99 13-mer peptides qui s&#39;&eacute;tendent sur toute la s&eacute;quence de huPrP mature, deux types de sites de liaison A&szlig; huPrP sont identifi&eacute;s in vitro. On se lie sp&eacute;cifiquement &agrave; A&beta;42 et l&#39;autre se lie &agrave; la fois A&beta;42 et A&beta;40. En particulier, les sites de liaison sp&eacute;cifiques A&beta;42 sont localis&eacute;s surtout dans la r&eacute;gion de r&eacute;p&eacute;tition de l&#39;octapeptide, tandis que les sites qui lient les deux A&beta;40 et A&beta;42 sont principalement dans les domaines extr&ecirc;mes de N-terminal ou C-terminale de la PrP. Notre &eacute;tude sugg&egrave;re qu&#39;iPrP est la principale esp&egrave;ce de PrP qui interagit avec A&beta;42 insoluble in vivo. Bien que ce travail ait indiqu&eacute; l&#39;interaction de A&beta;42 avec huPrP dans le cerveau, la pertinence physiopathologique de l&#39;interaction de l&#39;iPrP/A&beta;42 reste &agrave; &eacute;tablir.

Beta42-amylo&iuml;de interagit principalement avec les prot&eacute;ines insolubles de prion dans le cerveau Alzheimer.

Das Prionprotein (PrP) ist bekannt f&uuml;r seine Verbindung mit Prion-Krankheiten. Eine umstrittene neue Rolle f&uuml;r PrP Alzheimer-Krankheit (AD) hat jedoch vor kurzem entwickelt. In vitro Studien und Mausmodelle der Anzeige zufolge PrP in AD Pathogenese durch eine sehr spezifische Interaktion mit Amyloid-&beta; (A&beta;42) Oligomere beteiligt sein kann. Immobilisierten rekombinanten menschlichen PrP (HuPrP) stellte hohe Affinit&auml;t und Spezifit&auml;t f&uuml;r A&beta;42 Oligomere. Hier berichten wir finden, dass aggregierte Formen von HuPrP und A&beta;42 aus AD co-purified Roman Ausz&uuml;ge des Gehirns. Dar&uuml;ber hinaus co-precipitate ein Anti-PrP-Antik&ouml;rper und ein Agent, der speziell an unl&ouml;slichen PrP (iPrP) bindet unl&ouml;slichen A&beta; aus AD-Gehirn. Schlie&szlig;lich werden mithilfe von Peptid-Membran-Arrays 99 13-Mer-Peptide, die die gesamte Sequenz der Reifen HuPrP erstrecken, zwei verschiedene Arten von A&beta;-Bindungsstellen auf HuPrP in-vitro-identifiziert. Man bindet spezifisch an A&beta;42 und die andere Bindung an A&beta;42 und A&beta;40. Insbesondere sind A&beta;42-spezifische Bindungsstellen im Wiederholbereich Octapeptide, &uuml;berwiegend lokalisiert, haupts&auml;chlich in den extremen N-Terminal oder C-terminalen Dom&auml;nen der PrP-Sites, die sowohl die A&beta;40 als auch die A&beta;42 zu binden sind. Unsere Studie schl&auml;gt vor, dass iPrP die gro&szlig;en PrP-Art ist, die mit in-vivo unl&ouml;slich A&beta;42 interagiert. Obwohl diese Arbeit das Zusammenspiel von A&beta;42 mit HuPrP im Gehirn AD angezeigt, bleibt die pathophysiologische Bedeutung der Interaktion iPrP/A&beta;42 hergestellt werden.

Amyloid-beta42 interagiert haupts&auml;chlich mit unl&ouml;slichen Prionproteins im Alzheimer-Gehirn.

La proteina prionica (PrP) &egrave; meglio conosciuta per la sua associazione con malattie da prioni. Tuttavia, recentemente &egrave; emerso in un nuovo ruolo controverso per PrP nella malattia di Alzheimer (AD). Studi in vitro e in modelli murini di annuncio suggeriscono che il PrP pu&ograve; essere coinvolto nella patogenesi di annuncio attraverso un&#39;interazione con oligomeri di amiloide-beta (A&beta;42) altamente specifica. Immobilizzato PrP umano ricombinante (huPrP) esposto anche ad alta affinit&agrave; e specificit&agrave; per gli oligomeri A&beta;42. Qui riportiamo il romanzo trovando che forme aggregate di huPrP e A&beta;42 sono co-purified da AD estratti del cervello. Inoltre, un agente che si lega specificamente al PrP insolubile (iPrP) e un anticorpo anti-PrP co-precipitate insolubile A&beta; dal cervello umano AD. Infine, utilizzando matrici membrana del peptide di 99 13-mer peptidi che abbracciano l&#39;intera sequenza di maturo huPrP, due tipi distinti di siti leganti A&beta; su huPrP sono identificati in vitro. Uno in particolare si lega a A&beta;42 e l&#39;altra lega a A&beta;42 sia A&beta;40. In particolare, i siti di legame specifici A&beta;42 sono localizzati prevalentemente nella regione di ripetizione octapeptide, considerando che siti che legano sia A&beta;40 e A&beta;42 sono principalmente nei domini N-terminale o C-terminali estremi del PrP. Il nostro studio suggerisce che iPrP &egrave; la principale specie PrP che interagisce con insolubile A&beta;42 in vivo. Anche se questo lavoro indicato l&#39;interazione di A&beta;42 con huPrP nel cervello D.C., la rilevanza fisiopatologica dell&#39;interazione iPrP/A&beta;42 rimane essere stabilito.

Amiloide-beta42 interagisce principalmente con la proteina prionica insolubile nel cervello Alzheimer.

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF; (PrP) &#x306F;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3067;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PrP &#x306E;&#x7269;&#x8B70;&#x3092;&#x91B8;&#x3059;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;In vitro &#x8A66;&#x9A13;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x306E; PrP (a &beta; 42) &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; AD &#x767A;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x56FA;&#x5B9A;&#x5316;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30D2;&#x30C8; PrP &#xFF08;huPrP&#xFF09; &#x3082;&#x9AD8;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3068;&#x7279;&#x7570;&#x6027; a &beta; 42 &#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; huPrP &#x3068; a &beta; 42 &#x306E;&#x96C6;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304C; AD &#x304B;&#x3089; co-purified &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x5831;&#x544A;&#x8133;&#x62BD;&#x51FA;&#x7269;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6297; PrP &#x6297;&#x4F53;&#x3068;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; PrP &#xFF08;iPrP&#xFF09; &#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; &beta; &#x30D2;&#x30C8; AD &#x8133;&#x304B;&#x3089; co-precipitate &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F; huPrP &#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x304C;&#x308B; 99 &#x306E; 13 mer &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x819C;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; huPrP &#x306E; a &beta; &#x7D50;&#x5408;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E; in vitro &#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306F;&#x7279;&#x306B; a &beta; 42 &#x3068; a &beta; 42 &#x3068; A&beta;40 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3078;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;A&beta;40 &#x3068; a &beta; 42 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x4E3B;&#x306B;&#x3001;&#x6975;&#x7AEF;&#x306A; N &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; PrP &#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; a &beta; 42 &#x56FA;&#x6709;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30AA;&#x30AF;&#x30BF;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; iPrP &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; a &beta; 42 &#x306E; in vivo &#x3067;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981; PrP &#x7A2E;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F; AD &#x8133;&#x3067; huPrP &#x3068; a &beta; 42 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;iPrP/a &beta; 42 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Beta42 &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x4E3B;&#x306B;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP)&#xB294; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD00;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC798; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, Alzheimer &#xC9C8;&#xBCD1; (AD)&#xC5D0;&#xC11C; Prp&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB17C;&#xB780;&#xC774; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; PrP &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; (A&beta;42)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC774;&#xC9C0; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC778;&#xAC04; PrP (huPrP)&#xB3C4; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xB192;&#xC740; &#xCE5C; &#xD654;&#xB825;&#xACFC; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; A&beta;42 &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xB294; &#xC9D1;&#xACC4; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; Huprp&#xC640; a&beta;42&#xB294; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; co-purified &#xC18C;&#xC124; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB1CC; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC548;&#xD2F0;-PrP &#xD56D; &#xCCB4;&#xC640; &#xD2B9;&#xD788; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; PrP (iPrP)&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB418;&#xB294; &#xC0C1;&#xB2F4;&#xC6D0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04; &#xAD11;&#xACE0; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; A&beta; co-precipitate. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC131;&#xC219; Huprp&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; 99 13 &#xBA54; &#xB974; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB294; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xB9C9; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; Huprp&#xC5D0; A&beta; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xD558;&#xB098; &#xD2B9;&#xD788; a&beta;42&#xC640; a&beta;42&#xC640; A&beta;40 &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, A&beta;42 &#xC804;&#xC6A9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB418;&#xC5B4; &#xC8FC;&#xB85C; octapeptide &#xBC18;&#xBCF5; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; A&beta;40 &#xBC0F; A&beta;42 &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB294; Prp&#xC758; &#xADF9;&#xB2E8;&#xC801;&#xC778; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB610;&#xB294; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xB85C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; Iprp&#xB294; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; A&beta;42 vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; PrP &#xC885;&#xC774; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xC5C5; &#xD45C;&#xC2DC; &#xAD11;&#xACE0; &#xB1CC;&#xC5D0; Huprp&#xC640; a&beta;42&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; pathophysiological iPrP/A&beta;42 &#xC0C1;&#xD638; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBE0C;&#xB808;&#xC778;&#xC5D0; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; beta42.

La prote&iacute;na del pri&oacute;n (PrP) es mejor conocida por su asociaci&oacute;n con enfermedades pri&oacute;nicas. Sin embargo, recientemente ha surgido un nuevo papel controvertido de PrP en la enfermedad de Alzheimer (AD). Estudios in vitro y modelos de rat&oacute;n de AD sugieren que PrP puede implicar en la patogenesia de AD a trav&eacute;s de una interacci&oacute;n altamente espec&iacute;fica con olig&oacute;meros de amiloide-&beta; (A&beta;42). Inmovilizados PrP humana recombinante (huPrP) tambi&eacute;n exhibi&oacute; gran afinidad y especificidad por A&beta;42 olig&oacute;meros. Aqu&iacute; divulgamos la novela encontrar que forma agregado de huPrP y A&beta;42 es purificado de AD extractos del cerebro. Por otra parte, un agente que se une espec&iacute;ficamente a PrP insoluble (iPrP) y un anticuerpo anti-PrP agua-sales A&beta; insoluble del cerebro humano de AD. Finalmente, utilizando matrices de membrana de p&eacute;ptido de 99 p&eacute;ptidos 13-mer que abarcan toda la secuencia de huPrP maduro, dos tipos de sitios de uni&oacute;n de A&szlig; en huPrP son identificados in vitro. Uno se une espec&iacute;ficamente a A&beta;42 y el otro se une a A&beta;40 y A&beta;42. En particular, sitios de Uni&oacute;n espec&iacute;ficos A&beta;42 se localizan predominante en la regi&oacute;n de repetici&oacute;n octap&eacute;ptido, mientras que los sitios que se unen tanto A&beta;40 y A&beta;42 son principalmente en los extremos N-terminal o terminal C dominios de PrP. Nuestro estudio sugiere que IPRP es la principal especie de PrP que interact&uacute;a con A&beta;42 insoluble en vivo. Aunque este trabajo indica la interacci&oacute;n de A&beta;42 con huPrP en el cerebro de AD, la relevancia patofisiol&oacute;gica de la interacci&oacute;n de iPrP/A&beta;42 queda por establecerse.

Amiloide-beta42 interact&uacute;a principalmente con la prote&iacute;na pri&oacute;nica insoluble en el cerebro de Alzheimer.

Enfermedad de Alzheimer (EA) es una edad relacionadas con trastorno neurodegenerativo progresivo. Una de las razones de la neuropatolog&iacute;a de la enfermedad de Alzheimer es la generaci&oacute;n de grandes agregados de A&szlig;42 que son t&oacute;xicos en la naturaleza e inducen estr&eacute;s oxidativo, se&ntilde;alizaci&oacute;n aberrante y muchas otras alteraciones celulares que provocan la muerte de c&eacute;lulas neuronales. Sin embargo, los mecanismos exactos que conducen a la muerte celular no se entienden claramente.

Activaci&oacute;n de se&ntilde;alizaci&oacute;n JNK media muerte celular amiloide &szlig;-dependiente.

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x9010;&#x6B65;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x6C0F;&#x75C7;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x4EE3;&#x5927;&#x805A;&#x5408;&#x7684; A&szlig;42&#xFF0C;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x3001; &#x5F02;&#x5E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x8BB8;&#x591A;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6539;&#x5EFA;&#xFF0C;&#x89E6;&#x53D1;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; JNK &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;-&#x2466;-&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

Alzheimer's disease (AD) is an age related progressive neurodegenerative disorder. One of the reasons for Alzheimer's neuropathology is the generation of large aggregates of AÃŸ42 that are toxic in nature and induce oxidative stress, aberrant signaling and many other cellular alterations that trigger neuronal cell death. However, the exact mechanisms leading to cell death are not clearly understood.

Activation of JNK signaling mediates amyloid-ÃŸ-dependent cell death.

La maladie d&#39;Alzheimer (ma) est une &eacute;poque li&eacute;s &agrave; cette maladie neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rative progressive. Une des raisons pour la neuropathologie de l&#39;Alzheimer est la g&eacute;n&eacute;ration de grands agr&eacute;gats de A&szlig;42 qui sont toxiques dans la nature et d&#39;induire un stress oxydatif, signalisation aberrante et nombreux autres alt&eacute;rations cellulaires qui d&eacute;clenchent la mort neuronale. Cependant, les m&eacute;canismes exacts conduisant &agrave; la mort cellulaire ne sont pas clairement compris.

Activation de la signalisation de JNK intervient dans la mort cellulaire d&eacute;pendante de &szlig;-amylo&iuml;de.

La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; un&#39;et&agrave; correlate malattia neurodegenerativa progressiva. Uno dei motivi di Neuropatologia della malattia di Alzheimer &egrave; la generazione di grandi aggregati di A&szlig;42 che sono tossiche in natura e indurre stress ossidativo, segnalazione aberrante e molte altre alterazioni cellulari che innescano la morte delle cellule neuronali. Tuttavia, l&#39;esatto meccanismo che conduce alla morte delle cellule non &egrave; chiaramente compreso.

Attivazione di JNK segnalazione media morte delle cellule &szlig;-amiloide-dipendente.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; &#xFF08;AD&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x95A2;&#x9023;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x75C5;&#x614B;&#x306E;&#x7406;&#x7531;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6BD2;&#x6027;&#x3057;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x4ED6;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306E; A&szlig;42 &#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

JNK &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xC2DC;&#xB300;&#xB294; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xAD00;&#xB828;. &#xCE20;&#xC758; neuropathology&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC720; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xC790;&#xC5F0;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xC131; &#xC720;&#xBC1C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, &#xD0C8; &#xC120; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xBC29; &#xC544; &#xC1E0; &#xB2E4;&#xB978; &#xB9CE;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xACBD; a&szlig;42&#xC758; &#xD070; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xC138;&#xB300;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;&#xB2E4;.

JNK &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &szlig; &#xC885;&#xC18D; &#xC140; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP) &#x662F;&#x552F;&#x4E00;&#x7C7B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6813;&#x819C;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75C5;&#x6709;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x4F7F;&#x5176;&#x6709;&#x522B;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&quot;&#x4EC5;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&quot;&#x5047;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7684; PrP &#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91; &#xFF08;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#xFF09; &#x8D1F;&#x8D23;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D77;&#x7EF5;&#x72B6;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x8111;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x4F20;&#x67D3;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3; PrP &#x6784;&#x8C61;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x662F;&#x53D1;&#x5C55;&#x5173;&#x952E;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x7ECF;&#x5178;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75BE;&#x75C5;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x6700;&#x8FD1;&#x4ECE;&#x6613;&#x4E0E;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x652F;&#x6301;&#x4ED3;&#x9F20;&#x9F20;&#x6807;&#xFF09; &#x548C;&#x6297; &#xFF08;&#x5154;&#x3001; &#x9A6C;&#x3001; &#x72D7;) &#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x786E;&#x5B9A;&#x5173;&#x952E;&#x6B8B;&#x7559;&#x5728; PrP &#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x83B7;&#x5F97;&#x62DF;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684; &beta; &#x7ED3;&#x6784;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x3002;

&#x62C9;&#x5154;&#x670A;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x79D8;&#x5BC6;&#x3002;

The Prion protein (PrP) is a membrane-tethered glycoprotein that plays a central role in a unique class of neurodegenerative diseases that affect humans and other mammals. Prion diseases have genetic and sporadic origins, but their infectious nature sets them apart from other neurodegenerative disorders. According to the "protein-only" hypothesis, misfolded PrP conformers (prions) are responsible for both spongiform degeneration of the brain and disease transmissibility. Thus, understanding PrP conformational dynamics is key to developing effective therapies. Classic studies showing the different susceptibility to prion disease in mammals have recently found support in structural and transgenic studies with PrP from susceptible (mouse, hamster) and resistant (rabbit, horse, dog) animals. These studies identify key residues in PrP that determine both PrP structure and its propensity to acquire a Î²-structure conformation proposed to be neurotoxic.

Pulling rabbits to reveal the secrets of the prion protein.

La prot&eacute;ine Prion (PrP) est une glycoprot&eacute;ine membranaire-attach&eacute; qui joue un r&ocirc;le central dans une classe unique de maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives qui affectent les humains et autres mammif&egrave;res. Les maladies &agrave; prions ont des origines g&eacute;n&eacute;tiques et sporadiques, mais leur nature infectieuse les distingue des autres maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives. Selon l&#39;hypoth&egrave;se de &laquo; prot&eacute;ine seule &raquo;, mal repli&eacute;es PrP conform&egrave;res (prions) sont responsables de ces deux d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence spongiforme de la transmissibilit&eacute; du cerveau et de la maladie. Ainsi, la dynamique conformationnelle comprendre PrP est clef du d&eacute;veloppement de th&eacute;rapies efficaces. &Eacute;tudes classiques, montrant la sensibilit&eacute; diff&eacute;rente aux maladies &agrave; prions chez les mammif&egrave;res ont r&eacute;cemment trouv&eacute; appui dans les &eacute;tudes structurales et transg&eacute;niques avec PrP de sensibles (souris, hamster) et r&eacute;sistant (lapin, cheval, chien) animaux. Ces &eacute;tudes identifient les r&eacute;sidus cl&eacute;s en PrP qui d&eacute;terminent la structure de la PrP et sa propension &agrave; acqu&eacute;rir une conformation &beta;-structure propos&eacute;e est neurotoxique.

Tirant lapins pour r&eacute;v&eacute;ler les secrets de la prot&eacute;ine prion.

Das Prion-Protein (PrP) ist ein Membran-gefesselte Glykoprotein, das eine zentrale Rolle in einer einzigartigen Klasse neurodegenerativer Erkrankungen spielt, die Menschen und andere S&auml;ugetiere zu beeinflussen. Prionenkrankheiten sporadische und genetische Ursachen haben, aber ihre infekti&ouml;se Natur setzt sie neben anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Nach der &quot;nur-Protein&quot; Hypothese sind misfolded PrP Konformere (Prionen) f&uuml;r beide spongiforme Degeneration des Gehirns und Krankheit &Uuml;bertragbarkeit verantwortlich. Also Verst&auml;ndnis PrP Konformations&auml;nderungen Dynamik Schl&uuml;ssel f&uuml;r wirksame Therapien zu entwickeln. Klassische Studien, die zeigen der unterschiedlichen Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Prion-Krankheit bei S&auml;ugetieren haben vor kurzem fand Unterst&uuml;tzung in strukturellen und transgenen Studien mit PrP aus anf&auml;llig (Maus, Hamster) und best&auml;ndig (Kaninchen, Pferd, Hund) Tiere. Diese Studien identifizieren wichtige R&uuml;ckst&auml;nde in PrP die PrP-Struktur und seiner Bereitschaft erwirbt eine &beta;-Struktur-Konformation vorgeschlagen, neurotoxische werden fest.

Ziehende Kaninchen, die Geheimnisse des Prionproteins zu offenbaren.

La proteina prionica (PrP) &egrave; una glicoproteina di membrana-tethered che svolge un ruolo centrale in una classe unica di malattie neurodegenerative che colpiscono gli esseri umani e altri mammiferi. Malattie da prioni hanno origini genetiche e sporadici, ma la loro natura infettiva li distingue da altre patologie neurodegenerative. Secondo l&#39;ipotesi &quot;&quot;della proteina-solo, malpiegate PrP conformisti (prioni) sono responsabili entrambi degenerazione spongiforme di trasmissibilit&agrave; del cervello e malattia. Cos&igrave;, comprensione PrP conformazionale dinamica &egrave; chiave per lo sviluppo di terapie efficaci. Classici studi che mostrano la diversa suscettibilit&agrave; alle malattie da prioni nei mammiferi hanno recentemente trovato sostegno negli studi strutturali e transgenici con PrP da sensibili (topo, criceto) e resistente (coniglio, cavallo, cane) gli animali. Questi studi identificano residui chiave nel PrP che determinano struttura PrP e la sua propensione ad acquisire una conformazione &beta;-struttura ha proposta di essere neurotossico.

Tirando conigli per rivelare i segreti della proteina prionica.

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF; (PrP) &#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3067;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x819C;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308C;&#x305F;&#x7CD6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x907A;&#x4F1D;&#x3068;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x8D77;&#x6E90;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x304B;&#x3089;&#x96E2;&#x308C;&#x3066;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3092;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x300C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x307F;&#x300D;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306B;&#x3088;&#x308C;&#x3070;&#x3001;&#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F; PrP &#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE; (&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;) &#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x8133;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x4F1D;&#x9054;&#x7387;&#x306E;&#x6D77;&#x7DBF;&#x72B6;&#x5909;&#x6027;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;PrP &#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;: &#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x9375;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x53E4;&#x5178;&#x7684;&#x306A;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x6700;&#x8FD1;&#x767A;&#x898B;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048; PrP &#x3068;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044; &#xFF08;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x30CF;&#x30E0;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF09; &#x3068;&#x62B5;&#x6297;&#x6027; &#xFF08;&#x30A6;&#x30B5;&#x30AE;&#x3001;&#x99AC;&#x3001;&#x72AC;&#xFF09; &#x52D5;&#x7269;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;PrP &#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6027;&#x5411;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848; &beta; &#x69CB;&#x9020;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6B8B;&#x57FA; PrP &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x79D8;&#x5BC6;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x30A6;&#x30B5;&#x30AE;&#x3092;&#x5F15;&#x3063;&#x5F35;&#x3063;&#x3066;&#x304F;&#x308B;&#x3002;

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP) &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xD3EC;&#xC720;&#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB2FF;&#xB294; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xAE30;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xC790;&#xC5F0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC744; &#xCC28;&#xBCC4;. &quot;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC804;&#xC6A9;&quot; &#xAC00;&#xC124;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; misfolded PrP conformers (prions) &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1; transmissibility&#xC758; &#xB450; &#xD574; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC5ED;&#xD559; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC5F4;&#xC1E0;&#xB294; Prp&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xB2E4;&#xB978; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xACE0;&#xC804;&#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC5D0;&#xC11C; Prp&#xC640; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. (&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, &#xD584;&#xC2A4;&#xD130;)&#xC640; &#xB0B4;&#xC131; (&#xD1A0;&#xB07C;, &#xB9D0;, &#xAC1C;) &#xB3D9;&#xBB3C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; PrP &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB420; &#xAC83;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &beta;-&#xAD6C;&#xC870; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xD68D;&#xB4DD; &#xD558;&#xB294; &#xC131;&#xD5A5;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; Prp&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBE44;&#xBC00;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558;&#xB294; &#xD1A0;&#xB07C;&#xAC00; &#xACA0; &#xC9C0;.

La prote&iacute;na del pri&oacute;n (PrP) es una glicoprote&iacute;na de membrana-atado que desempe&ntilde;a un papel central en una &uacute;nica clase de enfermedades neurodegenerativas que afectan a los seres humanos y otros mam&iacute;feros. Enfermedades pri&oacute;nicas tienen or&iacute;genes gen&eacute;ticos y espor&aacute;dicos, pero su naturaleza contagiosa les distingue de otros trastornos neurodegenerativos. Seg&uacute;n la hip&oacute;tesis de &quot;s&oacute;lo prote&iacute;na&quot;, mal plegadas conformadores de PrP (priones) son responsables de ambos degeneraci&oacute;n espongiforme de la transmisibilidad de cerebro y de la enfermedad. Por lo tanto, entender el PrP conformacional din&aacute;mica es clave para desarrollar terapias efectivas. Estudios cl&aacute;sicos, mostrando la diferente susceptibilidad a la enfermedad pri&oacute;nica en mam&iacute;feros recientemente han encontrado apoyo en los estudios estructurales y transg&eacute;nicos con PrP de susceptibles (rat&oacute;n, h&aacute;mster) y resistente (conejo, caballo, perro) animales. Estos estudios identifican residuos claves en el PrP que determinan la estructura del PrP y su propensi&oacute;n a adquirir una conformaci&oacute;n &beta;-estructura propuesta para ser neurot&oacute;xicos.

Tirar conejos para revelar los secretos de la prote&iacute;na del pri&oacute;n.

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x6C0F;&#x75C7;&#x3001; &#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3001; &#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x662F;&#x590D;&#x6742;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x6C89;&#x79EF;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x7387;&#x5F88;&#x9AD8;&#x3002;&#x5728;&#x8FC7;&#x53BB;&#x4E8C;&#x5341;&#x5E74;&#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8D1F;&#x8D23;&#x82E5;&#x5E72;&#x4EBA;&#x7C7B; &#39;proteinopathies&#39; &#x4E2D;&#x53D6;&#x5F97;&#x4E86;&#x76F8;&#x5F53;&#x5927;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x7EA0;&#x7F20;&#xFF0C;&#x5E76;&#x83B7;&#x5F97;&#x6784;&#x8C61;&#x4E30;&#x5BCC; &#x2466; &#x8868; &#xFF08;&#x2466; &#x72B6;&#x6001;&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4EBA;&#x4E91;&#x4EA6;&#x4E91;&#x5F62;&#x6210;&#x6740;&#x5B9A;&#x578B;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5267;&#x6BD2;&#x81EA;&#x96C6;&#x3002;&#x4E0D;&#x5E78;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6270;&#x52A8;&#x7684;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x4E86;&#x89E3;&#x4E0D;&#x4E86;&#x5355;&#x4E2A;&#x4FEE;&#x6539;&#x75BE;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x5341;&#x5E74;&#x524D;&#xFF0C;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x8868;&#x660E;&#x4EBA;&#x7C7B; proteinopathies &#x91CD;&#x73B0;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x5728;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x82CD;&#x8747;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x86CB;&#x767D; mis-folding&#x3001; &#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x521D;&#x6B65;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x7206;&#x70B8;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x7406;&#x89E3;&#x8C03;&#x63A7;&#x6784;&#x8C61;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x53F6;&#x6805;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4F5C;&#x51FA;&#x4E86;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x4FDD;&#x6301;&#x6709;&#x5173;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x7ADE;&#x4E89;&#x6FC0;&#x70C8;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x5C06;&#x9700;&#x8981;&#x6269;&#x5927;&#x5176;&#x7075;&#x6D3B;&#x3001; &#x521B;&#x65B0;&#x3001; &#x548C;&#x591A;&#x5B66;&#x79D1;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x627E;&#x5230;&#x65B0;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;

Proteinopathies &#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#xFF1A; &#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x5C0F;&#x82CD;&#x8747;&#x3002;

Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's disease are complex neurodegenerative conditions with high prevalence characterized by protein misfolding and deposition in the brain. Considerable progress has been made in the last two decades in identifying the genes and proteins responsible for several human 'proteinopathies'. A wide variety of wild type and mutant proteins associated with neurodegenerative conditions are structurally unstable, misfolded, and acquire conformations rich in ÃŸ-sheets (ÃŸ-state). These conformers form highly toxic self-assemblies that kill the neurons in stereotypical patterns. Unfortunately, the detailed understanding of the molecular and cellular perturbations caused by these proteins has not produced a single disease-modifying therapy. More than a decade ago, several groups demonstrated that human proteinopathies reproduce critical features of the disease in transgenic flies, including protein mis-folding, aggregation, and neurotoxicity. These initial reports led to an explosion of research that has contributed to a better understanding of the molecular mechanisms regulating conformational dynamics and neurotoxic cascades. To remain relevant in this competitive environment, Drosophila models will need to expand their flexible, innovative, and multidisciplinary approaches to find new discoveries and translational applications.

Drosophila models of proteinopathies: the little fly that could.

Alzheimer, maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratrices complexes &agrave; forte pr&eacute;valence, caract&eacute;ris&eacute;e par un mauvais repliement des prot&eacute;ines et des d&eacute;p&ocirc;ts dans le cerveau. Des progr&egrave;s consid&eacute;rables accomplis dans les deux derni&egrave;res d&eacute;cennies dans l&#39;identification des g&egrave;nes et des prot&eacute;ines responsables de plusieurs humains &laquo; proteinopathies &raquo;. Une grande vari&eacute;t&eacute; de type sauvage et les prot&eacute;ines mutantes associ&eacute;es aux affections neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives sont structurellement instable, mal repli&eacute;es et acqu&eacute;rir des conformations riches en &szlig;-feuilles (&szlig;-&Eacute;tat). Ces conform&egrave;res forment self-assembl&eacute;es hautement toxiques qui tuent les neurones dans les mod&egrave;les st&eacute;r&eacute;otyp&eacute;s. Malheureusement, la compr&eacute;hension d&eacute;taill&eacute;e des perturbations mol&eacute;culaires et cellulaires caus&eacute;es par ces prot&eacute;ines n&#39;a pas produit une seule th&eacute;rapie de modificateurs de la maladie. Plus de dix ans, plusieurs groupes ont d&eacute;montr&eacute; que les humains proteinopathies reproduire les caract&eacute;ristiques essentielles de la maladie chez les mouches transg&eacute;niques, y compris les prot&eacute;ines mis-folding, agr&eacute;gation et neurotoxicit&eacute;. Ces rapports initiaux conduit &agrave; une explosion de la recherche qui a contribu&eacute; &agrave; une meilleure compr&eacute;hension des m&eacute;canismes mol&eacute;culaires r&eacute;gissant la dynamique conformationnelle et cascades neurotoxiques. Pour demeurer pertinente dans ce contexte concurrentiel, mod&egrave;les de Drosophila devront &eacute;largir leur approche flexible, innovatrice et multidisciplinaire pour trouver de nouvelles d&eacute;couvertes et applications translationnelles.

Mod&egrave;les de drosophile de proteinopathies : la petite mouche qui pourrait.

Morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e la malattia di Huntington sono condizioni neurodegenerative complesse con elevata prevalenza caratterizzata da misfolding di proteine e deposizione nel cervello. Ha compiuto notevoli progressi negli ultimi due decenni nell&#39;identificare i geni e le proteine responsabili diversi umano &#39;proteinopathies&#39;. Un&#39;ampia variet&agrave; di wild type e mutanti proteine associate condizioni neurodegenerative sono strutturalmente instabile, malpiegata e acquisire conformazioni ricchi di &szlig;-fogli (&szlig;-stato). Questi conformisti formano self-assembly altamente tossici che uccidono i neuroni in modelli stereotipati. Purtroppo, la comprensione dettagliata delle perturbazioni molecolari e cellulari causati da queste proteine non ha prodotto una singola terapia modificanti la malattia. Pi&ugrave; di un decennio fa, diversi gruppi hanno dimostrato che proteinopathies umano riproducono caratteristiche critiche della malattia nelle mosche transgeniche, tra cui proteine spiegamento, aggregazione e neurotossicit&agrave;. Questi rapporti iniziali ha condotto ad un&#39;esplosione di ricerca che ha contribuito a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari di regolazione dinamiche conformazionali e cascades neurotossici. Per rimanere rilevanti in questo ambiente competitivo, modelli di drosofila avr&agrave; bisogno di espandere i loro approcci flessibili, innovativi e multidisciplinari per trovare nuove scoperte e applicazioni traslazionale.

Modelli della drosofila del proteinopathies: il volo poco che potrebbe.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x6709;&#x75C5;&#x7387;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3068;&#x8133;&#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x304C;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30FB; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; &#39;proteinopathies&#39; &#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E; 2 &#x3064;&#x5341;&#x5E74;&#x3067;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x3092;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5909;&#x7570;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x5909;&#x6027;&#x3001;&#x3057; &beta;-&#x30B7;&#x30FC;&#x30C8; (&szlig; &#x72B6;&#x614B;) &#x304C;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE; &#x30B9;&#x30C6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x7684;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x96C6;&#x5408;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B8B;&#x5FF5;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x30FB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6442;&#x52D5;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;10 &#x5E74;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3082;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x4EBA;&#x9593; proteinopathies &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; mis-folding&#x3001;&#x96C6;&#x7D04;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306E;&#x30CF;&#x30A8;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3088;&#x308A;&#x826F;&#x3044;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7206;&#x767A;&#x306B;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7AF6;&#x4E89;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x306F;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x767A;&#x898B;&#x3068;&#x4E26;&#x9032;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3001;&#x9769;&#x65B0;&#x7684;&#x306A;&#x67D4;&#x8EDF;&#x304B;&#x3064;&#x5B66;&#x969B;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Proteinopathies &#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;: &#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5C11;&#x3057;&#x30D5;&#x30E9;&#x30A4;&#x3002;

Alzheimer&#xC640; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;, &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D; &#xCC29;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xAE09;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74;. &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#39;proteinopathies&#39;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xB09C; 2 &#xB144;&#xAC04;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC9C4;&#xD589;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;, misfolded, &#xBC0F; &#xCDE8;&#xB4DD; conformations &szlig;-&#xC2DC;&#xD2B8; (&szlig;-&#xC0C1;&#xD0DC;)&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xC720;&#xD615; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; conformers&#xB294; &#xD2C0;&#xC5D0; &#xBC15;&#xD78C; &#xD328;&#xD134;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC8FD; &#xC77C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB3C5;&#xC131; &#xC790;&#xCCB4; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD88;&#xD589; &#xD558; &#xAC8C;&#xB3C4;,&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC758; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xC774;&#xD574;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC218;&#xC815; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC791; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 10 &#xB144; &#xC774;&#xC0C1; &#xC804;, &#xBA87;&#xBA87; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; proteinopathies &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; mis-folding, &#xC9D1;&#xACC4;, neurotoxicity &#xB4F1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7AC;&#xD604; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCD08;&#xAE30; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC5ED;&#xD559;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xACC4;&#xACE1;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xD3ED;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACBD;&#xC7C1;&#xC801;&#xC778; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC9C0;, &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBC1C;&#xACAC; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD658; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xCC3E;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD601;&#xC2E0;&#xC801;&#xC774; &#xACE0;, &#xC720;&#xC5F0; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xD655;&#xC7A5; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Proteinopathies&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;: &#xC218; &#xC791;&#xC740; &#xBE44;&#xD589;.

Alzheimer, Parkinson y la enfermedad de Huntington son condiciones neurodegenerativas complejos con alta prevalencia caracterizado por mal plegamiento de la prote&iacute;na y la deposici&oacute;n en el cerebro. Se ha avanzado considerablemente en las &uacute;ltimas dos d&eacute;cadas en la identificaci&oacute;n de los genes y las prote&iacute;nas responsables de varios humanos &#39;proteinopat&iacute;as&#39;. Una amplia variedad de tipo salvaje y mutantes prote&iacute;nas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas son estructuralmente inestable, mal plegadas y adquirir conformaciones ricos en hojas &szlig; (&szlig; estado). Estos conformadores forman uno mismo-asambleas altamente t&oacute;xicas que matan a las neuronas en patrones estereotipados. Por desgracia, la comprensi&oacute;n detallada de las perturbaciones moleculares y celulares causado por estas prote&iacute;nas no ha producido una sola terapia modificadores de la enfermedad. Hace m&aacute;s de una d&eacute;cada, varios grupos demostraron que el proteinopat&iacute;as humanos reproducen las caracter&iacute;sticas cr&iacute;ticas de la enfermedad en moscas transg&eacute;nicas, incluyendo la prote&iacute;na mis-folding, agregaci&oacute;n y neurotoxicidad. Estos informes iniciales condujeron a una explosi&oacute;n de la investigaci&oacute;n que ha contribuido a una mejor comprensi&oacute;n de los mecanismos moleculares de regulaci&oacute;n din&aacute;mica conformacional y cascadas neurot&oacute;xicos. Para seguir siendo relevante en este entorno competitivo, modelos de Drosophila necesitar&aacute; ampliar sus enfoques innovadores, flexibles y multidisciplinares para encontrar nuevos descubrimientos y aplicaciones traslacionales.

Modelos de Drosophila de proteinopat&iacute;as: la peque&ntilde;a mosca que podr&iacute;a.

&#x51E0;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x6444;&#x52A8;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x786E;&#x5B9A;&#x4FDD;&#x62A4;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027; ER &#x5E94;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94; XBP1 (X-&#x76D2;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1&#xFF09; &#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;-&szlig;1-42 (A&szlig;42) &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x53CA;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;subtoxic A&szlig;42 &#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x805A;&#x5408; &#xFF08;&#x9F50;&#x805A;&#x7269;&#xFF09; &#x6D53;&#x5EA6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x62FC;&#x63A5; &#xFF08;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF09; &#x7684; XBP1 &#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;A&szlig;42 &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x652F;&#x6301;&#x53C2;&#x4E0E; ER &#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E09;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x989D;&#x5916; amyloidogenic &#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x5206;&#x6790; RNA &#x4E00;&#x7EA7; XBP1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&Alpha;-Synuclein (&alpha;-Syn)&#x3001; &#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP106-126&#xFF09;&#xFF0C;&#x548C;&#x82F1;&#x56FD;&#x75F4;&#x5446;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD; (ABri1-34) &#x9F50;&#x6B21;&#x7B79;&#x5907; SY5Y &#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x9AD8;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x5355;&#x4F53;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&alpha;-Syn &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5355;&#x4F53;&#x6216;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; XBP1 &#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x611F;&#x5E94;&#x3002;&#x53E6;&#x4E00;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;PrP106-126 &#x548C; ABri1 34 &#x4E0D;&#x6FC0;&#x6D3B; XBP1&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BF4;&#x660E;&#x751F;&#x7269;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8FA9;&#x79F0;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x6BD2;&#x6027;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7279;&#x5B9A;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;

&#x9274;&#x522B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; ER &#x5E94;&#x529B;&#x56E0;&#x5B50; XBP1 &#x7684;&#x5BE1;&#x805A;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x3002;

Several neurodegenerative disorders are characterized by protein misfolding, a phenomenon that results in perturbation of cellular homeostasis. We recently identified the protective activity of the ER stress response factor XBP1 (X-box binding protein 1) against Amyloid-ÃŸ1-42 (AÃŸ42) neurotoxicity in cellular and Drosophila models of Alzheimer's disease. Additionally, subtoxic concentrations of AÃŸ42 soluble aggregates (oligomers) induced accumulation of spliced (active) XBP1 transcripts, supporting the involvement of the ER stress response in AÃŸ42 neurotoxicity. Here, we tested the ability of three additional disease-related amyloidogenic proteins to induce ER stress by analyzing XBP1 activation at the RNA level. Treatment of human SY5Y neuroblastoma cells with homogeneous preparations of Î±-Synuclein (Î±-Syn), Prion protein (PrP106-126), and British dementia amyloid peptide (ABri1-34) confirmed the high toxicity of oligomers compared to monomers and fibers. Additionally, Î±-Syn oligomers, but not monomers or fibers, demonstrated potent induction of XBP1 splicing. On the other hand, PrP106-126 and ABri1-34 did not activate XBP1. These results illustrate the biological complexity of these structurally related assemblies and argue that oligomer toxicity depends on the activation of amyloid-specific cellular responses.

Differential activation of the ER stress factor XBP1 by oligomeric assemblies.

Plusieurs maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives sont caract&eacute;risent par la prot&eacute;ine mauvais repliement, un ph&eacute;nom&egrave;ne qui se traduit par une perturbation de l&#39;hom&eacute;ostasie cellulaire. R&eacute;cemment, nous avons identifi&eacute; l&#39;activit&eacute; protectrice du facteur de r&eacute;ponse de stress ER XBP1 (prot&eacute;ine de liaison X-box 1) contre 42-&szlig;1-amylo&iuml;de (A&szlig;42) neurotoxicit&eacute; chez les cellulaires et les mod&egrave;les de drosophile de la maladie d&#39;Alzheimer. En outre, les concentrations sub-toxiques d&#39;agr&eacute;gats solubles A&szlig;42 (oligom&egrave;res) induites par accumulation d&#39;&eacute;pissage transcriptions XBP1 (actives), appuyant la participation de la r&eacute;ponse au stress ER au A&szlig;42 neurotoxicit&eacute;. Ici, nous avons test&eacute; la capacit&eacute; des trois prot&eacute;ines suppl&eacute;mentaires li&eacute;s &agrave; la maladie amylo&iuml;dog&egrave;ne &agrave; induire un stress ER en analysant XBP1 activation au niveau du RNA. Traitement des cellules de neuroblastome humains SY5Y avec des pr&eacute;parations homog&egrave;nes de la synucl&eacute;ine &alpha; (&alpha;-Syn), prot&eacute;ine de Prion (PrP106-126) et peptide b&ecirc;ta-amylo&iuml;de d&eacute;mence Britannique (ABri1-34) confirme la grande toxicit&eacute; des oligom&egrave;res par rapport aux monom&egrave;res et de fibres. En outre, des oligom&egrave;res de &alpha;-Syn, mais pas de monom&egrave;res ou de fibres, montr&eacute; induction puissante de l&#39;&eacute;pissage XBP1. En revanche, PrP106-126 et ABri1-34 ne s&#39;est pas d&eacute;clench&eacute;e XBP1. Ces r&eacute;sultats illustrent la complexit&eacute; biologique de ces assembl&eacute;es de structure apparent&eacute;es et font valoir que la toxicit&eacute; oligom&egrave;re d&eacute;pend de l&#39;activation des r&eacute;ponses cellulaires sp&eacute;cifiques amylo&iuml;de.

Diff&eacute;rentiels d&#39;activation du facteur de stress ER XBP1 oligom&eacute;riques assembl&eacute;es.

Diverse patologie neurodegenerative sono caratterizzate da protein misfolding, un fenomeno che si traduce in una perturbazione dell&#39;omeostasi cellulare. Abbiamo recentemente identificato protettivo attivit&agrave; del fattore di risposta stress ER XBP1 (X-box binding protein 1) contro la neurotossicit&agrave; amiloide-&szlig;1-42 (A&szlig;42) nel cellulare e modelli della drosofila del morbo di Alzheimer. Inoltre, subtoxic concentrazioni di A&szlig;42 solubili aggregati (oligomeri) indotta da accumulo di impiombato trascrizioni di XBP1 (attive), sostenendo il coinvolgimento della risposta di stress ER in A&szlig;42 neurotossicit&agrave;. Qui, abbiamo testato la capacit&agrave; di indurre stress ER analizzando XBP1 attivazione a livello di RNA tre proteine amiloidogeniche supplementari riguardanti le malattie. Trattamento di cellule di neuroblastoma umano SY5Y con preparazioni omogenee di &alpha;-sinucleina (&alpha;-Syn), proteina prionica (PrP106-126) e peptide amiloide demenza britannico (ABri1-34) ha confermato l&#39;elevata tossicit&agrave; di oligomeri rispetto ai monomeri e fibre. Inoltre, &alpha;-Syn oligomeri, ma non i monomeri o le fibre, dimostrata potente induzione di XBP1 splicing. D&#39;altra parte, PrP106-126 e ABri1-34 non ha fatto attivare XBP1. Questi risultati illustrano la complessit&agrave; biologica di queste assemblee strutturalmente correlate e sostengono che la tossicit&agrave; oligomero dipende l&#39;attivazione dell&#39;amiloide-specifiche risposte cellulari.

Attivazione differenziale del fattore di stress ER XBP1 oligomerici assembly.

&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x306E;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6442;&#x52D5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x73FE;&#x8C61;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x56E0;&#x5B50; XBP1 &#x306E; (X-&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1) &#x3092;&#x643A;&#x5E2F;&#x3067;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;-&szlig;1-42 (A&szlig;42) &#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;subtoxic &#x6FC3;&#x5EA6; A&szlig;42 &#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x9AA8;&#x6750; &#xFF08;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#xFF09; &#x306E; A&szlig;42 &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; (&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;) XBP1 &#x6210;&#x7E3E;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067; XBP1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B; 3 &#x3064;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x95A2;&#x9023;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;SY5Y &#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642; &alpha;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3; (&alpha;-Syn)&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (PrP106-126&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x82F1;&#x56FD;&#x75F4;&#x5446;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (ABri1-34) &#x306E;&#x540C;&#x8CEA;&#x306A;&#x6E96;&#x5099;&#x3092;&#x30E2;&#x30CE;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x9AD8;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&alpha; Syn &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x304C;&#x3001;&#x306A;&#x3044;&#x30E2;&#x30CE;&#x30DE;&#x30FC;&#x3084;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x3001;XBP1 &#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;PrP106 126&#x3001;ABri1 34 XBP1 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x6BD2;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x7279;&#x5B9A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x4E3B;&#x5F35;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC; &#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50; XBP1 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

&#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding, &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC758; &#xC12D; &#xB3D9; &#xD604;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; &#xC778;&#xC790; XBP1 (X &#xC0C1;&#xC790; &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1) &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;-&szlig;1-42 (A&szlig;42) neurotoxicity&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD655;&#xC778;. &#xB610;&#xD55C;, A&szlig;42 &#xC6A9; &#xD574; &#xC9D1;&#xACC4; (&#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;)&#xC758; subtoxic &#xB18D;&#xB3C4; A&szlig;42 neurotoxicity&#xC5D0; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; (&#xD65C;&#xC131;) XBP1 &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; XBP1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; RNA &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; amyloidogenic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &Alpha;-Synuclein (&alpha;-Syn), &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP106-126), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC601;&#xAD6D; &#xCE58; &#xB9E4; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; (ABri1-34)&#xC758; &#xADE0;&#xC9C8; &#xC900;&#xBE44;&#xC640; &#xC778;&#xAC04; SY5Y &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E8;&#xC704;&#xCCB4;&#xC640; &#xC12C;&#xC720;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB192;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xC704;&#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xC12C;&#xC720;, &alpha;-Syn &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2DC;&#xC5F0; XBP1 &#xC811;&#xD569;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xD55C;&#xD3B8;&#xC73C;&#xB85C;, PrP106-126 &#xBC0F; ABri1-34 xbp1&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xB17C;&#xC7C1;&#xC744; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB3C5;&#xC131; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xAD00;&#xB828; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Oligomeric &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC694;&#xC778; xbp1&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;.

Varias enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la prote&iacute;na mal plegamiento, un fen&oacute;meno que se traduce en la perturbaci&oacute;n de la homeostasis celular. Recientemente se identificaron la actividad protectora del factor de respuesta de estr&eacute;s ER XBP1 (prote&iacute;na 1 de uni&oacute;n de X-box) contra la neurotoxicidad de amiloide-SS1-42 (A&szlig;42) en celulares y modelos de Drosophila de la enfermedad de Alzheimer. Adem&aacute;s, las concentraciones subt&oacute;xicas de A&szlig;42 solubles agregados (olig&oacute;meros) inducida por acumulaci&oacute;n de transcritos de XBP1 (activos) empalmados, apoyando la participaci&oacute;n de la respuesta de estr&eacute;s de ER en A&szlig;42 neurotoxicidad. Aqu&iacute;, hemos probado la capacidad de inducir estr&eacute;s ER analizando XBP1 activaci&oacute;n a nivel de RNA de tres prote&iacute;nas adicionales relacionados con la enfermedad amyloidogenic. Tratamiento de las c&eacute;lulas de neuroblastoma SY5Y humanas con preparaciones homog&eacute;neas de &alpha;-sinucle&iacute;na (&alpha;-Syn), la prote&iacute;na del pri&oacute;n (PrP106-126) y p&eacute;ptido amiloide de demencia brit&aacute;nico (ABri1-34) confirm&oacute; la alta toxicidad de olig&oacute;meros comparado con mon&oacute;meros y fibras. Adem&aacute;s, olig&oacute;meros de &alpha;-Syn, pero no de mon&oacute;meros o fibras, demostraron potente inducci&oacute;n de empalme XBP1. Por otra parte, PrP106-126 y ABri1-34 no activar XBP1. Estos resultados ilustran la complejidad biol&oacute;gica de estas asambleas estructuralmente relacionadas y argumentan que la toxicidad del olig&oacute;mero depende de la activaci&oacute;n de respuestas celulares espec&iacute;ficas de amiloide.

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Pedro Fernandez-Funez

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