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Free Radicals in Chemical Biology: from Chemical Behavior to Biomarker Development

The involvement of free radicals in life sciences has constantly increased with time and has been connected to several physiological and pathological ...

Consiglio Nazionale delle Ricerche

Una serie de 2-oxopiperazine, 4 - aminomethyl - aminomethylpiperidine 3-amino y 3 an&aacute;logos de DM235 (sunifiram) y MN19 (sapunifiram), dos previamente registrados potenciadores potentes de la cognici&oacute;n, han sido sintetizados y probados en la prueba de evitaci&oacute;n pasiva de rat&oacute;n. Los compuestos mostrar&aacute;n la m&iacute;nimas dosis eficaces en el rango 0.3-10mg/kg. Aunque las nuevas sustancias no muestran actividad mejorada en comparaci&oacute;n con los compuestos de padres, se cuente con informaci&oacute;n &uacute;til para entender relaciones estructura-actividad. Adem&aacute;s, la parte 3-aminopiperidine parece ser un andamio prometedor para la s&iacute;ntesis de nuevos f&aacute;rmacos con actividad de mejora de la cognici&oacute;n.

Dise&ntilde;o, s&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n farmacol&oacute;gica preliminar de nuevos derivados de piperidina y piperazina como potenciadores de la cognici&oacute;n.

A series of 2-oxopiperazine, 4-aminomethyl-, 3-amino- and 3-aminomethylpiperidine analogues of DM235 (sunifiram) and MN19 (sapunifiram), two previously reported potent cognition-enhancers, have been synthesized and tested in the mouse passive-avoidance test. The compounds display minimal effective doses in the range 0.3-10mg/kg. Although the new substances do not show improved activity when compared to the parent compounds, some useful information has been obtained to understand structure-activity relationships. In addition, the 3-aminopiperidine moiety appears to be a promising scaffold to synthesize new drugs endowed with cognition-enhancing activity.

Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of new piperidine and piperazine derivatives as cognition-enhancers.

Une s&eacute;rie de 2-oxopiperazine, 4 - aminomethyl-, 3-amino - et 3-aminomethylpiperidine analogues de DM235 (sunifiram) et euros19 (sapunifiram), deux pr&eacute;c&eacute;demment rapport&eacute; puissants cognition-exhausteurs, a synth&eacute;tis&eacute; et test&eacute; dans le test d&#39;&eacute;vitement passif de souris. Les compos&eacute;s d&#39;affichage minimales doses efficaces dans la gamme 0,3-10mg/kg. Bien que les nouvelles substances ne montrent pas d&#39;activit&eacute; am&eacute;lior&eacute;e par rapport aux compos&eacute;s de base, des informations utiles ont &eacute;t&eacute; obtenues afin de comprendre les relations structure-activit&eacute;. De plus, la portion de 3-AMINOPIP&Eacute;RIDINE semble &ecirc;tre un &eacute;chafaudage prometteur pour synth&eacute;tiser de nouveaux m&eacute;dicaments dot&eacute;s d&#39;activit&eacute; favorable &agrave; la cognition.

Conception, synth&egrave;se et &eacute;valuation pharmacologique pr&eacute;liminaire de nouveaux d&eacute;riv&eacute;s de la pip&eacute;ridine et de la pip&eacute;razine comme am&eacute;liorateurs de la cognition.

Una serie di 2-oxopiperazine, 4 - amminometil-, 3-ammino - e 3-aminomethylpiperidine analoghi di DM235 (sunifiram) e MN19 (sapunifiram), due in precedenza riferito potente esaltatori di cognizione, sono stati sintetizzati e testato nel test di evitamento passivo del mouse. I composti visualizzare minime dosi efficaci nell&#39;intervallo 0,3-10mg/kg. Anche se le nuove sostanze non mostrano attivit&agrave; migliorata rispetto ai composti del genitore, alcune utili informazioni sono state ottenute per comprendere le relazioni struttura-attivit&agrave;. Inoltre, il gruppo 3-aminopiperidine sembra essere una promettente impalcatura per sintetizzare nuovi farmaci dotati di attivit&agrave; di cognizione di miglioramento.

Progettazione, sintesi e valutazione farmacologica preliminare di nuovi derivati di piperidina e piperazina come esaltatori di cognizione.

Una serie di ammidi, strutturalmente correlati a DM232 (unifiram) e DM235 (sunifiram), caratterizzata da un 1.234-tetrahydropyrazino [2,1-a] isoindol-6(2H)-uno, 1,4-diammino-cicloesano o 1,4-diaminobenzene anello, sono stati sintetizzati e testato per l&#39;attivit&agrave; di cognizione di miglioramento nel test di evitamento passivo del mouse. Alcuni dei composti visualizzare buona attivit&agrave; antiamnesica e procognitive, con potenza superiore di piracetam, mentre alcuni derivati del cicloesano sono dotati di propriet&agrave; di indurre amnesia.

Progettazione, sintesi e valutazione farmacologica preliminare dei nuovi analoghi di DM232 (unifiram) e DM235 (sunifiram) come modulatori di cognizione.

Una serie de amidas, relacionado estructuralmente con DM232 (unifiram) y DM235 (sunifiram), caracterizado por un 1.234-tetrahydropyrazino [2, 1-a] isoind&oacute;licos-6(2H)-one, 1, 4-diamino-ciclohexano o 1, 4-diaminobenzene anillo, han sido sintetizados y probados para la actividad de mejora de la cognici&oacute;n en la prueba de evitaci&oacute;n pasiva de rat&oacute;n. Algunos de los compuestos Mostrar buena actividad antiamnesic y procognitivo, con mayor potencia que el piracetam, mientras algunos derivados del ciclohexano est&aacute;n dotados de amnesia inducir propiedades.

Dise&ntilde;o, s&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n farmacol&oacute;gica preliminar de nuevos an&aacute;logos de DM232 (unifiram) y DM235 (sunifiram) como moduladores de la cognici&oacute;n.

A series of amides, structurally related to DM232 (unifiram) and DM235 (sunifiram), characterized by a 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[2,1-a]isoindol-6(2H)-one, 1,4-diamino-cyclohexane or 1,4-diaminobenzene ring, have been synthesized and tested for cognition-enhancing activity in the mouse passive-avoidance test. Some of the compounds display good antiamnesic and procognitive activity, with higher potency than piracetam, while some cyclohexane derivatives are endowed with amnesia inducing properties.

Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of new analogues of DM232 (unifiram) and DM235 (sunifiram) as cognition modulators.

Une s&eacute;rie d&#39;amides, structurellement apparent&eacute;s aux DM232 (unifiram) et DM235 (sunifiram), caract&eacute;ris&eacute;e par un 1 234-tetrahydropyrazino [2, 1-a] isoindol-6(2H)-1, 1, 4-diamino-cyclohexane ou 1, 4-diaminobenz&egrave;ne anneau, a synth&eacute;tis&eacute; et test&eacute; pour am&eacute;liorer la cognition de l&#39;activit&eacute; dans le test d&#39;&eacute;vitement passif de souris. Certains des compos&eacute;s affichent bonne activit&eacute; antiamnesic et procognitive, avec la plus grande puissance que piracetam, tandis que certains d&eacute;riv&eacute;s de cyclohexane sont dot&eacute;s d&#39;amn&eacute;sie induisant des propri&eacute;t&eacute;s.

Conception, synth&egrave;se et &eacute;valuation pharmacologique pr&eacute;liminaire de nouveaux analogues de DM232 (unifiram) et DM235 (sunifiram) en tant que modulateurs de la cognition.

Una serie de amidas y sulfamidas, relacionado estructuralmente con DM235 (sunifiram) y MN19 (sapunifiram), derivado por el anillo de expansi&oacute;n o contracci&oacute;n, o por inversi&oacute;n de la funci&oacute;n amida exocyclic, han sido sintetizados y probados para la actividad de mejora de la cognici&oacute;n en la prueba de evitaci&oacute;n pasiva de rat&oacute;n. Algunos de los compuestos muestran la buena actividad antiamnesic y procognitivo, con mayor potencia que el piracetam y con una potencia similar a los compuestos de padres.

Dise&ntilde;o, s&iacute;ntesis y Nootr&oacute;picos actividad de nuevos an&aacute;logos de sunifiram y sapunifiram, dos potentes potenciadores de cognici&oacute;n.

Une s&eacute;rie d&#39;amides et sulfamides, structurellement apparent&eacute;s aux DM235 (sunifiram) et euros19 (sapunifiram), d&eacute;riv&eacute; par anneau dilatation ou la contraction, soit par inversion de la fonction amide exocyclique, a synth&eacute;tis&eacute; et test&eacute; pour am&eacute;liorer la cognition de l&#39;activit&eacute; dans le test d&#39;&eacute;vitement passif de souris. Certains des compos&eacute;s affichent bonne activit&eacute; antiamnesic et procognitive, avec la plus grande puissance que piracetam et d&#39;une efficacit&eacute; similaire pour les compos&eacute;s parents.

Activit&eacute; de conception, synth&egrave;se et Nootropique de nouveaux analogues de sunifiram et sapunifiram, deux puissants cognition-rehausseurs.

Una serie di ammidi e sulfamidici, strutturalmente correlati a DM235 (sunifiram) e MN19 (sapunifiram), derivato dall&#39;anello di espansione o contrazione o dall&#39;inversione della funzione ammide exocyclic, sono stati sintetizzati e testato per l&#39;attivit&agrave; di cognizione di miglioramento nel test di evitamento passivo del mouse. Alcuni dei composti visualizzare buona attivit&agrave; antiamnesica e procognitive, con potenza superiore di piracetam e con una potenza simile ai composti di padre.

Attivit&agrave; di progettazione, sintesi e nootropica di nuovi analoghi di sunifiram e sapunifiram, due potenti rinforzatori di cognizione.

A series of amides and sulfonamides, structurally related to DM235 (sunifiram) and MN19 (sapunifiram), derived by ring expansion or contraction, or by inversion of the exocyclic amide function, have been synthesized and tested for cognition-enhancing activity in the mouse passive-avoidance test. Some of the compounds display good antiamnesic and procognitive activity, with higher potency than piracetam, and with a potency similar to the parent compounds.

Design, synthesis and nootropic activity of new analogues of sunifiram and sapunifiram, two potent cognition-enhancers.

New I(f) blockers have been designed and tested on HEK293 cells stably expressing the HCN1, HCN2, and HCN4 channels to find compounds able to discriminate among the channel isoforms. Among the synthesized compounds, the cis-butene derivative (R)-5 shows some preference for HCN2 while the pseudodimeric product (R)-6 shows selectivity for HCN1. These compounds can be important pharmacological tools to study the channels in native tissues and may be useful to design safe drugs.

Design, synthesis, and preliminary biological evaluation of new isoform-selective f-current blockers.

Nouveau on&eacute;reuses bloquants ont &eacute;t&eacute; con&ccedil;ues et test&eacute;es sur les cellules HEK293 exprimant de mani&egrave;re stable les canaux HCN1, HCN2 et HCN4 pour trouver des compos&eacute;s capables de discriminer entre les isoformes de canal. Parmi les compos&eacute;s synth&eacute;tis&eacute;s, le d&eacute;riv&eacute; cis-but&egrave;ne (R)-5 montre une pr&eacute;f&eacute;rence pour HCN2 tandis que le produit pseudodimeric (R)-6 illustre la s&eacute;lectivit&eacute; des HCN1. Ces compos&eacute;s peuvent &ecirc;tre des outils pharmacologiques importantes pour &eacute;tudier les voies dans les tissus natifs et pourraient &ecirc;tre utiles pour concevoir des m&eacute;dicaments s&ucirc;rs.

Conception, synth&egrave;se et une &eacute;valuation biologique pr&eacute;liminaire du nouveau s&eacute;lectifs isoforme f-current bloquants.

Nuove domanda bloccanti sono stati progettati e testati su cellule HEK293 che esprimono stabilmente i canali HCN1, HCN2 e HCN4 per trovare composti in grado di discriminare tra le isoforme di canale. Tra i composti sintetizzati, il derivato di cis-butene (R)-5 mostra qualche preferenza per HCN2 mentre il prodotto pseudodimeric (R)-6 dimostra selettivit&agrave; per HCN1. Questi composti possono essere importanti strumenti farmacologici per lo studio dei canali nei tessuti nativi e possono essere utili per la progettazione di farmaci sicuri.

Progettazione, sintesi e preliminare valutazione biologica di nuove isoforma selettivi f-corrente bloccanti.

Nuevos bloqueadores de I(f) han sido dise&ntilde;ados y probados en las c&eacute;lulas HEK293 estable expresando los canales HCN1, HCN2 y HCN4 para encontrar compuestos capaces de discriminar entre las isoformas de canal. Entre los compuestos sintetizados, el derivado de la cis-buteno (R)-5 muestra cierta preferencia para HCN2 mientras que el producto pseudodimeric (R)-6 muestra selectividad para HCN1. Estos compuestos pueden ser herramientas farmacol&oacute;gicas importantes para el estudio de los canales en tejidos nativos y pueden ser &uacute;tiles para dise&ntilde;ar f&aacute;rmacos seguros.

Dise&ntilde;o, s&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n biol&oacute;gica preliminar de nuevos isoforma selectivos bloqueadores de f-actual.

Heteroatom-centered free radicals are able to transform cis unsaturated fatty acids to the thermodynamically more stable, but unnatural, trans configuration. The "geometrical" radical stress can be estimated in biological samples using trans fatty acid isomers as lipid markers. Regioselectivity is an important feature of the "geometrical" radical stress, because the supramolecular organization of the polyunsaturated fatty acid moieties of phospholipids can lead to preferential monotrans isomer formation. The regioisomer recognition is a crucial step, which is helped by appropriate molecular libraries available through radical-based synthetic methodologies. Cholesteryl linoleate and arachidonate esters are interesting targets for their biochemical connection with membrane phospholipid turnover and their well-known roles in cardiovascular health. The synthesis of monotrans isomers of PUFA cholesteryl esters was achieved by a thiyl radical-catalyzed cis-trans isomerization. Valuable NMR, IR, and Raman spectroscopic data have been collected for promising application in metabolomics and lipidomics. The identification of monotrans cholesteryl ester isomers was carried out in human plasma by GC, Raman, and IR analyses, demonstrating for the first time the presence of specific regiosiomers connected to free radical stress. This work helps to highlight the chemical biology approach for the access to molecular libraries applicable to biomarker development, and the cis-trans isomerization as a relevant process to be integrated in the puzzling scenario of free radical-mediated lipid modifications.

Lipid markers of "geometrical" radical stress: synthesis of monotrans cholesteryl ester isomers and detection in human plasma.

H&eacute;t&eacute;roatome centr&eacute;e sur les radicaux libres sont capables de transformer le cis &agrave; la configuration trans thermodynamiquement le plus stable, mais non naturelle, des acides gras insatur&eacute;s. Le stress radical &laquo; g&eacute;om&eacute;trique &raquo; peut &ecirc;tre estim&eacute; dans des &eacute;chantillons biologiques utilisant des isom&egrave;res de l&#39;acide gras trans comme marqueurs lipidiques. R&eacute;gios&eacute;lectivit&eacute; est une caract&eacute;ristique importante de la contrainte radicale &laquo; g&eacute;om&eacute;trique &raquo;, car l&#39;organisation supramol&eacute;culaire des portions des acides gras polyinsatur&eacute;s des phospholipides peut conduire &agrave; la formation de l&#39;isom&egrave;re monotrans pr&eacute;f&eacute;rentiel. La reconnaissance de r&eacute;gioisom&egrave;res est une &eacute;tape cruciale, qui est aid&eacute;e par des biblioth&egrave;ques mol&eacute;culaires appropri&eacute;es disponibles par le biais de m&eacute;thodes synth&eacute;tiques ax&eacute;e sur le radical. Linol&eacute;ate de cholest&eacute;ryle et esters de l&#39;arachidonate sont des cibles int&eacute;ressantes pour leur lien biochimique avec chiffre d&#39;affaires de phospholipides membranaires et leurs r&ocirc;les bien connus dans la sant&eacute; cardiovasculaire. Il a r&eacute;alis&eacute; la synth&egrave;se d&#39;isom&egrave;res de monotrans des esters de cholest&eacute;rol AGPI par une isom&eacute;risation catalys&eacute;e par le radical cis-trans de thiyle. Des donn&eacute;es pr&eacute;cieuses de spectroscopie RMN, IR et Raman ont &eacute;t&eacute; recueillies pour une application prometteuse dans la m&eacute;tabolomique et lipidomique. L&#39;identification des isom&egrave;res de monotrans cholesteryl ester a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e dans le plasma humain par des analyses GC, Raman et infrarouge, ce qui d&eacute;montre pour la premi&egrave;re fois la pr&eacute;sence de regiosiomers sp&eacute;cifiques reli&eacute;e au stress radicalaire. Ce travail permet de mettre en &eacute;vidence l&#39;approche de la biologie chimique pour l&#39;acc&egrave;s &agrave; des biblioth&egrave;ques mol&eacute;culaires applicables au d&eacute;veloppement de biomarqueurs et l&#39;isom&eacute;risation cis-trans comme un processus &agrave; &ecirc;tre int&eacute;gr&eacute;es dans le sc&eacute;nario d&eacute;routant des modifications des lipides m&eacute;di&eacute;e par les radicaux libres.

Marqueurs lipidiques du stress radical &laquo; g&eacute;om&eacute;trique &raquo;: synth&egrave;se des isom&egrave;res de monotrans cholesteryl ester et d&eacute;tection dans le plasma humain.

Centrato eteroatomo i radicali liberi sono in grado di trasformare il cis la configurazione trans termodinamicamente pi&ugrave; stabile, ma innaturale, gli acidi grassi insaturi. Lo stress &quot;geometrico&quot; radicale pu&ograve; essere stimato in campioni biologici usando isomeri trans degli acidi grassi come marcatori di lipidi. Regioselettivit&agrave; &egrave; una caratteristica importante di stress radicalico &quot;geometrica&quot;, perch&eacute; l&#39;organizzazione supramolecolare delle moiety di acidi grassi polinsaturi dei fosfolipidi pu&ograve; portare alla formazione di isomero monotrans preferenziale. Il riconoscimento di regioisomer &egrave; un passo fondamentale, che &egrave; aiutato da appropriato molecolare librerie disponibili attraverso metodologie sintetiche basate su radicale. Linoleato del colesterolo ed esteri di arachidonato sono destinazioni interessanti per la loro connessione biochimica con fatturato di fosfolipidi di membrana e loro ruoli ben noti nella salute cardiovascolare. La sintesi di monotrans isomeri di esteri del colesterolo di PUFA &egrave; stato raggiunto da un&#39;isomerizzazione cis-trans radicale-catalizzata thiyl. Preziosi dati di spettroscopici NMR, IR e Raman sono stati raccolti per applicazione promettente in metabolomica e lipidomica. L&#39;identificazione degli isomeri di estere del colesterolo monotrans fu effettuata nel plasma umano mediante analisi GC, IR e Raman, dimostrando per la prima volta la presenza di regiosiomers specifici collegata allo stress dei radicali liberi. Questo lavoro aiuta ad per evidenziare l&#39;approccio di biologia chimica per l&#39;accesso alle librerie molecolari applicabili per lo sviluppo di biomarcatori e l&#39;isomerizzazione cis-trans come un processo rilevante per essere integrato in uno scenario sconcertante delle modificazioni dei lipidi mediata da radicali liberi.

Marcatori di lipidi di stress radicalico &quot;geometriche&quot;: sintesi di monotrans del colesterolo estere isomeri e rilevazione nel plasma umano.

Hetero&aacute;tomo-centrado de radicales libres son capaces de transformar cis &aacute;cidos grasos insaturados en la configuraci&oacute;n trans termodin&aacute;micamente m&aacute;s estable, pero antinatural. La tensi&oacute;n radical &quot;geom&eacute;trica&quot; puede estimarse en muestras biol&oacute;gicas mediante is&oacute;meros de &aacute;cidos grasos trans como marcadores de l&iacute;pidos. Regioselectividad es una caracter&iacute;stica importante de la tensi&oacute;n radical &quot;geom&eacute;trica&quot;, porque la organizaci&oacute;n supramolecular de las fracciones de &aacute;cidos grasos poliinsaturados de fosfol&iacute;pidos puede conducir a la formaci&oacute;n del is&oacute;mero de monotrans preferencial. El reconocimiento de regioisomer es un paso crucial, que es favorecido por las bibliotecas moleculares apropiadas disponibles a trav&eacute;s de metodolog&iacute;as sint&eacute;ticas basadas en radical. Colesterilo linoleato y Araquidonato &eacute;steres son objetivos interesantes para su conexi&oacute;n bioqu&iacute;mico con una facturaci&oacute;n de fosfol&iacute;pidos de membrana y sus papeles bien conocidos en la salud cardiovascular. La s&iacute;ntesis de is&oacute;meros monotrans de &eacute;steres de &aacute;cidos grasos Poliinsaturados colesterilo fue alcanzada por una isomerizaci&oacute;n cis-trans catalizada por radicales de thiyl. Valiosos datos espectrosc&oacute;picos RMN, IR y Raman han sido recogidos para prometedores metabol&oacute;mica y anti-l&iacute;pidos. La identificaci&oacute;n de los is&oacute;meros de &eacute;ster de colesterilo monotrans se llev&oacute; a cabo en plasma humano por an&aacute;lisis GC, Raman y IR, demostrando por primera vez la presencia de regiosiomers espec&iacute;ficos conectada al estr&eacute;s de radicales libres. Este trabajo ayuda a resaltar el enfoque de la Biolog&iacute;a qu&iacute;mica para el acceso a las bibliotecas moleculares aplicables al desarrollo de biomarcadores y la isomerizaci&oacute;n cis-trans como un proceso relevante para integrarse en el escenario de desconcierto de modificaciones de l&iacute;pidos mediada por radicales libres.

Marcadores de l&iacute;pidos de estr&eacute;s radical &quot;geom&eacute;trico&quot;: s&iacute;ntesis de is&oacute;meros de &eacute;ster de colesterilo monotrans y detecci&oacute;n en plasma humano.

BACKGROUND AND PURPOSE Selective hyperpolarization activated, cyclic nucleotide-gated channel (HCN) blockers represent an important therapeutic goal due to the wide distribution and multiple functions of these proteins, representing the molecular correlate of f- and h-current (I(f) or I(h) ). Recently, new compounds able to block differentially the homomeric HCN isoforms expressed in HEK293 have been synthesized. In the present work, the electrophysiological and pharmacological properties of these new HCN blockers were characterized and their activities evaluated on native channels. EXPERIMENTAL APPROACH HEK293 cells expressing mHCN1, mHCN2 and hHCN4 isoforms were used to verify channel blockade. Selected compounds were tested on native guinea pig sinoatrial node cells and neurons from mouse dorsal root ganglion (DRG) by patch-clamp recordings and on dog Purkinje fibres by intracellular recordings. KEY RESULTS In HEK293 cells, EC18 was found to be significantly selective for HCN4 and MEL57A for HCN1 at physiological membrane potential. When tested on guinea pig sinoatrial node cells, EC18 (10â€ƒÂµM) maintained its activity, reducing I(f) by 67% at -120â€ƒmV, while MEL57A (3â€ƒÂµM) reduced I(f) by 18%. In contrast, in mouse DRG neurons, only MEL57A (30 and 100â€ƒÂµM) significantly reduced I(h) by 60% at -80â€ƒmV. In dog cardiac Purkinje fibres, EC18, but not MEL57A, reduced the amplitude and slowed the slope of the spontaneous diastolic depolarization. CONCLUSIONS Our results have identified novel and highly selective HCN isoform blockers, EC18 and MEL57A; the selectivity found in recombinant system was maintained in various tissues expressing different HCN isoforms.

Novel blockers of hyperpolarization-activated current with isoform selectivity in recombinant cells and native tissue.

Hyperpolarisation s&eacute;lective de contexte et objet activ&eacute;e, bloqueurs des canaux de d&eacute;coupage en nucl&eacute;otides cycliques (HCN) repr&eacute;sentent un objectif th&eacute;rapeutique important en raison de la grande distribution et les multiples fonctions de ces prot&eacute;ines, ce qui repr&eacute;sente le corr&eacute;lat mol&eacute;culaire de f et h-courant (on&eacute;reuses ou i). R&eacute;cemment, les nouveaux compos&eacute;s capables de bloquer diff&eacute;remment les isoformes HCN homom&egrave;res exprim&eacute;es en HEK293 ont &eacute;t&eacute; synth&eacute;tis&eacute;s. Dans ce travail, les propri&eacute;t&eacute;s &eacute;lectrophysiologiques et pharmacologiques de ces bloqueurs HCN nouvelles ont &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;es et leurs activit&eacute;s &eacute;valu&eacute;es sur canaux natifs. Les cellules HEK293 approche exp&eacute;rimentale exprimant mHCN1, isoformes de mHCN2 et hHCN4 ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour v&eacute;rifier le blocage des canaux. Certains compos&eacute;s ont &eacute;t&eacute; test&eacute;s sur cobaye native noeud sino-auriculaire cellules et des neurones du ganglion de la racine dorsale de souris (DRG) par des enregistrements de patch-clamp et sur les fibres de Purkinje chien par des enregistrements intracellulaires. Cellules de r&eacute;sultats cl&eacute;s en HEK293, CE18 s&#39;est av&eacute;r&eacute; pour &ecirc;tre significativement s&eacute;lectif pour HCN4 et MEL57A pour HCN1 au potentiel de membrane physiologique. Lors d&#39;un essai sur cellules de noeud sino-auriculaire cobaye, CE18 (10 &micro;M) a maintenu son activit&eacute;, en r&eacute;duisant les on&eacute;reuses de 67 % &agrave; -120 mV, tout en MEL57A (3 &micro;M) r&eacute;duite on&eacute;reuses de 18 %. En revanche, dans les neurones de souris DRG, seulement MEL57A (30 et 100 &micro;M) a significativement r&eacute;duit i de 60 % &agrave; -80 mV. Dans les fibres de Purkinje chien cardiaques, CE18, mais pas de MEL57A, r&eacute;duit l&#39;amplitude et ralenti la pente de la d&eacute;polarisation diastolique spontan&eacute;e. CONCLUSIONS, que nos r&eacute;sultats ont identifi&eacute; roman et hautement s&eacute;lectifs bloqueurs isoforme HCN, CE18 et MEL57A ; la s&eacute;lectivit&eacute; dans syst&egrave;me recombinante a &eacute;t&eacute; maintenue dans divers tissus exprimant diff&eacute;rentes isoformes HCN.

Bloqueurs de roman du courant hyperpolarisation activ&eacute; avec l&#39;isoforme s&eacute;lectivit&eacute; en natif tissulaire et cellulaire recombinante.

BACKGROUND e scopo selettivo hyperpolarization attivato, bloccanti del canale nucleotide-gated ciclica (HCN) rappresentano un importante obiettivo terapeutico a causa della vasta distribuzione e molteplici funzioni di queste proteine, che rappresentano il correlato molecolare di f e h-corrente (domanda o lettera). Recentemente, sono stati sintetizzati nuovi composti in grado di bloccare differenzialmente le isoforme HCN homomeric espressi in HEK293. Nel presente lavoro, sono state caratterizzate le propriet&agrave; farmacologiche ed elettrofisiologiche di questi nuovi bloccanti HCN e loro attivit&agrave; valutate su canali nativi. Le cellule HEK293 approccio sperimentale che esprime mHCN1, mHCN2 e hHCN4 isoforme sono stati utilizzati per verificare il blocco del canale. Composti selezionati sono stati testati su cellule del nodo senoatriale nativo della guinea pig e neuroni dal ganglio dorsale radice di mouse (DRG) da registrazioni di patch-clamp e sulle fibre di Purkinje di cane da registrazioni intracellulari. Cellule HEK293 In chiave risultati, EC18 &egrave; stato trovato per essere significativamente selettiva per HCN4 e MEL57A per HCN1 al potenziale di membrana fisiologica. Quando testato sulle cellule del nodo senoatriale cavia, EC18 (10 &micro;M) mantenne la sua attivit&agrave;, riducendo la domanda di 67% a -120 mV, mentre MEL57A (3 &micro;M) ridotta domanda del 18%. Al contrario, nei neuroni DRG di mouse, solo MEL57A (30 e 100 &micro;M) ha ridotto significativamente lettera da 60% a -80 mV. Nelle fibre del Purkinje cardiache cane, EC18, ma non MEL57A, ridotta ampiezza e rallentato la pendenza della depolarizzazione diastolica spontanea. CONCLUSIONI che i nostri risultati hanno identificato romanzo e altamente selettivi HCN isoforma bloccanti, EC18 e MEL57A; la selettivit&agrave; trovata nel sistema ricombinante &egrave; stata mantenuta in vari tessuti che esprimono diverse isoforme HCN.

Romanzo bloccanti della corrente hyperpolarization-attivato con selettivit&agrave; isoforma in tessuto nativo e cellule ricombinanti.

Hiperpolarizaci&oacute;n selectiva de fondo y prop&oacute;sito activado, bloqueadores de los canales de cerrada de nucle&oacute;tidos c&iacute;clicos (HCN) representan un importante objetivo terap&eacute;utico debido a la amplia distribuci&oacute;n y m&uacute;ltiples funciones de estas prote&iacute;nas, que representan el correlato molecular de f y h-corriente (I(f) o I(h)). Recientemente, se han sintetizado nuevos compuestos capaces de bloquear diferencialmente las isoformas HCN homomeric expresadas en HEK293. En el presente trabajo, se caracterizaron las propiedades electrofisiol&oacute;gicas y farmacol&oacute;gicas de estos nuevos bloqueadores HCN y sus actividades evaluadas en canales nativos. C&eacute;lulas HEK293 de enfoque EXPERIMENTAL expresando mHCN1, isoformas de mHCN2 y hHCN4 fueron utilizados para verificar el bloqueo del canal. Compuestos fueron probados en c&eacute;lulas del n&oacute;dulo sinoauricular de nativa conejillo de Indias y las neuronas del ganglio de ra&iacute;z dorsal del rat&oacute;n (DRG) por grabaciones de patch-clamp y fibras de Purkinje de perro por grabaciones intracelulares. Las c&eacute;lulas HEK293 en resultados clave, EC18 result&oacute; para ser significativamente selectivo para HCN4 y MEL57A para HCN1 en potencial fisiol&oacute;gica de la membrana. Cuando se prueban en las c&eacute;lulas del n&oacute;dulo sinoauricular conejillo de Indias, EC18 (10 &micro;M) mantiene su actividad, reduciendo I(f) de 67% a -120 mV, mientras que MEL57A (3 &micro;M) reducido I(f) 18%. En cambio, en neuronas de rat&oacute;n DRG, s&oacute;lo MEL57A (30 y 100 &micro;M) redujo significativamente I(h) en un 60% a -80 mV. En fibras de Purkinje card&iacute;acas de perro, EC18, pero no MEL57A, reduce la amplitud y ralentiza la pendiente de la despolarizaci&oacute;n diast&oacute;lica espont&aacute;nea. CONCLUSIONES que nuestros resultados han identificado novela y bloqueadores de isoforma altamente selectivos de HCN, EC18 y MEL57A; la selectividad en sistema recombinante fue mantenida en varios tejidos expresando diferentes isoformas HCN.

Bloqueadores de novela de la corriente activada por hiperpolarizaci&oacute;n con selectividad de la isoforma en c&eacute;lulas recombinantes y tejido propio.

Eicosapentaenoic acid (EPA) is a polyunsaturated fatty acid present in fish oils used for omega-3 enriched diets. The natural cis double bond geometry can be transformed to the trans configuration during the deodorization process utilized in the food industry. The analytical discrimination of the possible five monotrans regioisomers represents a limiting step for the recognition and structure-activity relationship in connection with the harmful effects of trans fatty acids in health. We carried out a dual synthetic strategy, providing new access to monotrans EPA isomers and valuable information on GC and NMR characteristics for further applications in metabolomics and lipidomics. This small library was used as an analytical reference for isomer determination in deodorized fish oils and the follow-up of rats fed fish oil diets, evidencing for the first time that monotrans EPA isomers are incorporated in liver mitochondrial membranes after dietary intake.

Trans fatty acids: chemical synthesis of eicosapentaenoic acid isomers and detection in rats fed a deodorized fish oil diet.

L&#39;acide eicosapenta&eacute;no&iuml;que (EPA) est un acide gras polyinsatur&eacute; pr&eacute;sent dans les huiles de poisson utilis&eacute;es pour r&eacute;gimes enrichis d&#39;om&eacute;ga-3. La g&eacute;om&eacute;trie de double liaison cis naturels peut &ecirc;tre transform&eacute;e en configuration trans au cours du processus de d&eacute;sodorisation utilis&eacute; dans l&#39;industrie alimentaire. La discrimination analytique des r&eacute;gioisom&egrave;res possibles de monotrans cinq repr&eacute;sente une &eacute;tape de la relation structure-activit&eacute; reconnaissance dans le cadre de la nocivit&eacute; des acides gras trans en sant&eacute;. Nous avons effectu&eacute; une double strat&eacute;gie : synth&eacute;tique pr&eacute;voyant nouvel acc&egrave;s aux isom&egrave;res EPA monotrans et des informations pr&eacute;cieuses sur les caract&eacute;ristiques de la RMN et GC autres demandes en m&eacute;tabolomique et lipidomique. Cette petite biblioth&egrave;que a &eacute;t&eacute; utilis&eacute;e comme une analyse de r&eacute;f&eacute;rence pour la d&eacute;termination de l&#39;isom&egrave;re dans les huiles de poisson d&eacute;sodoris&eacute;e et le suivi des rats di&egrave;tes poisson huile, prouvant pour la premi&egrave;re fois que monotrans isom&egrave;res de l&#39;EPA sont incorpor&eacute;s dans les membranes mitochondriales du foie apr&egrave;s l&#39;apport alimentaire.

Les acides gras trans : synth&egrave;se chimique des isom&egrave;res acide eicosapenta&eacute;no&iuml;que et d&eacute;tection chez les rats nourris avec un r&eacute;gime d&#39;huile de poisson d&eacute;sodoris&eacute;e.

Acido eicosapentaenoico (EPA) &egrave; un acido grasso polinsaturo presente negli oli di pesce utilizzati per diete arricchite di omega-3. La geometria del doppio legame cis naturale pu&ograve; essere trasformata in configurazione trans durante il processo di deodorizzazione utilizzato nell&#39;industria alimentare. La discriminazione analitica il possibile regioisomers monotrans cinque rappresenta un passaggio limito per la relazione struttura-attivit&agrave; e riconoscimento in relazione gli effetti dannosi degli acidi grassi trans in salute. Abbiamo effettuato una duplice strategia sintetica, fornendo un nuovo accesso alle monotrans EPA isomeri e preziose informazioni sulle caratteristiche di GC e NMR per ulteriori applicazioni in metabolomica e lipidomica. Questa piccola libreria &egrave; stata usata come un riferimento analitico per la determinazione di isomero negli oli di pesce deodorizzato e il follow-up dei ratti alimentati con diete di olio di pesce, che provano per la prima volta che monotrans isomeri EPA sono incorporati nelle membrane mitocondriali fegate dopo assunzione.

Gli acidi grassi trans: sintesi chimica di isomeri acido eicosapentaenoico e rilevazione nei ratti alimentati una dieta di olio di pesce deodorizzato.

The biological consequences of free radical production is the central subject of a very lively scientific debate, focusing on the estimation of the type and extent of damage, as well as the efficiency of the protective and repair systems. When studying free radical based chemical mechanisms, it is very important to establish biomimetic models, which allow the experiments to be performed in a simplified environment, but suitably designed to be in strict connection with cellular conditions. The biomimetic modeling approach has been coupled with physical organic chemistry methodologies and knowledge of free radical reactivity. Molecular basis of important processes have been identified, building up molecular libraries of products concerning unsaturated lipids, sulfur-containing proteins and nucleic acids, to be developed as biomarkers. Ongoing projects in our group deal with lipidomics, genomics and proteomics of free radical stress and some examples will be described.

Biomimetic models of radical stress and related biomarkers.

Les cons&eacute;quences biologiques de production de radicaux libres est le sujet central d&#39;un tr&egrave;s vif d&eacute;bat scientifique, en se concentrant sur l&#39;estimation du type et l&#39;&eacute;tendue des d&eacute;g&acirc;ts, ainsi que l&#39;efficacit&eacute; des syst&egrave;mes de protection et de r&eacute;paration. Lorsque l&#39;&eacute;tudiant radical libre selon les m&eacute;canismes chimiques, il est tr&egrave;s important d&#39;&eacute;tablir des mod&egrave;les biomim&eacute;tique, qui permettent les exp&eacute;riences &agrave; effectuer dans un environnement simplifi&eacute;, mais convenablement con&ccedil;us pour &ecirc;tre dans le cadre strict des conditions cellulaires. La biomim&eacute;tique, approche de mod&eacute;lisation s&#39;accompagne de m&eacute;thodes de chimie physique organique et connaissance de la r&eacute;activit&eacute; des radicaux libres. Bases mol&eacute;culaires des processus importants, accumulent des biblioth&egrave;ques mol&eacute;culaires de produits concernant les lipides insatur&eacute;s, prot&eacute;ines contenant du soufre et des acides nucl&eacute;iques, &agrave; d&eacute;velopper comme biomarqueurs ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s. Projets en cours au sein du groupe traitent de la lipidomique, g&eacute;nomique et prot&eacute;omique de stress radicalaire et quelques exemples seront d&eacute;crites.

Mod&egrave;les biomim&eacute;tique du stress radicalaire et de biomarqueurs li&eacute;s.

Le conseguenze biologiche di produzione di radicali liberi &egrave; il soggetto centrale di un vivo dibattito scientifico, concentrandosi sulla stima del tipo e della entit&agrave; del danno, nonch&eacute; l&#39;efficienza dei sistemi di protezione e riparazione. Quando studiare radicale libero, basato su meccanismi chimici, &egrave; molto importante stabilire modelli biomimetici, che permettono gli esperimenti essere eseguito in un ambiente semplificato, ma opportunamente progettati per essere in stretta connessione con condizioni cellulari. Biomimetic approccio di modellazione &egrave; stato accoppiato con metodologie di chimica organica fisica e conoscenza della reattivit&agrave; di radicali liberi. Sono state identificate le basi molecolari di importanti processi, costruzione di librerie molecolari dei prodotti riguardanti i lipidi insaturi, contenenti zolfo proteine e acidi nucleici, per essere sviluppato come biomarcatori. Progetti in corso nel nostro gruppo affrontare lipidomica, genomica e proteomica di stress dei radicali liberi e verranno descritti alcuni esempi.

Modelli biomimetici di stress radicalico e biomarcatori correlati.

Metallothioneins (MTs) are small cysteine-rich proteins with the ability to coordinate heavy metal atoms through metal-thiolate bonds, which are widely distributed among the animal and plant kingdoms. Multifunctional roles for MTs have been proposed, including their ability to scavenger various radicals and reactive oxygen species. In the present article we summarize available information of four MT polypeptides from different organisms, forming metal complexes with Zn(II), Cd(II) or Cu (I) ions. Non-enzymatic modifications of MTs under ionizing radiations and their consequences on the lipidic membrane compartment were studied by Raman spectroscopy and a biomimetic model, respectively. The latter is based on liposome technology and allows to measure the trans unsaturated fatty acid content as a result of reductive radical stress on MTs. BIOLOGICAL SIGNIFICANCE: The effect of radical stress on the cell metabolism and functions is a very active field of research connecting various disciplines in life sciences. In this contest tandem radical damage has been the subject of recent investigations that pointed out its harmfulness in the general scenario of establishing the consequences of radical stress. By using biomimetic models of tandem damage we have for the first time tested the capability of metallothioneins (MTs), small metalloproteins rich of Cys residues, to damage another cell compartment like lipid membranes when they are undergone to reductive radical stress. The connection of MT reactivity with membrane lipid transformation can give a contribution to the puzzling context of radical stress occurring to biomolecules and the role as biological signaling. To this purpose, MT polypeptides from different organisms, exhibiting different sequence peculiarities, have been analyzed here. The spectroscopic analysis of these systems has allowed to identify modifications affecting metal-thiolate clusters, cystines, and Met residues, acting as efficient interceptors of reducing radical species. The chemical mechanism involving sulfur-containing moieties under reductive conditions discloses new scenarios that bring to the loss of sulfur-centered radicals by desulfurization reactions that change the natural sequences of MTs. Ala is a genetically coded amino acid, therefore the mutation of Cys to Ala occurring to a sequence by the radical process so far discussed, corresponds to a post-translational modification. Research on such mutation connected also to a free radical stress will be important to contribute for a complete picture of the degeneration associated to diseases and aging. Analogously, the Met to Aba mutation occurring after reductive stress transforms a natural amino acid into a natural, non-genetically-coded congener. Aba corresponds to a homologation of the alkyl chains normally present in genetically codified amino acids, such as methyl (in Ala) and isopropyl (in Leu), with an ethyl unit. Based on alkyl substitution, this modification can therefore be studied in order to understand its general consequences on the structure-activity relationships in proteins and, in particular, on molecular interactions. This article is part of a Special issue entitled: Protein Modifications.

Non-enzymatic modifications in metallothioneins connected to lipid membrane damages: Structural and biomimetic studies under reductive radical stress.

M&eacute;tallothion&eacute;ines (MTs) sont de petites prot&eacute;ines riches en cyst&eacute;ine avec la capacit&eacute; de coordonner des atomes de m&eacute;taux lourds par le biais de liens de m&eacute;tal-thiolate, qui sont tr&egrave;s r&eacute;pandus parmi les royaumes animales et v&eacute;g&eacute;tales. R&ocirc;les multifonctionnelles pour les MTs ont &eacute;t&eacute; propos&eacute;s, y compris leur capacit&eacute; de charognard divers radicaux et les esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne. Dans le pr&eacute;sent article nous r&eacute;sumons les informations disponibles de quatre polypeptides MT de diff&eacute;rents organismes, formant des complexes de m&eacute;taux avec Zn (II), CD (II) ou Cu (I) des ions. Modifications non enzymatique des MTs sous rayonnements ionisants et leurs cons&eacute;quences sur le compartiment de la membrane lipidique ont &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;es par spectroscopie Raman et un mod&egrave;le de la biomim&eacute;tique, respectivement. Ce dernier est bas&eacute; sur la technologie liposome et permet de mesurer la trans teneur en acides gras insatur&eacute;s due r&eacute;ductrice stress radicalaire sur MTS. importance biologique : l&#39;effet du stress radicale sur le m&eacute;tabolisme cellulaire et les fonctions est un domaine tr&egrave;s actif de recherche reliant les diverses disciplines dans les sciences de la vie. Dans ce concours, dommages de radical en tandem a fait l&#39;objet d&#39;enqu&ecirc;tes r&eacute;centes qui a soulign&eacute; sa nocivit&eacute; dans le sc&eacute;nario g&eacute;n&eacute;ral d&#39;&eacute;tablir les cons&eacute;quences du stress radicalaire. En utilisant des mod&egrave;les de biomim&eacute;tique de dommages en tandem, que nous avons pour la premi&egrave;re fois test&eacute; la capacit&eacute; des m&eacute;tallothion&eacute;ines (MTs), petite m&eacute;talloprot&eacute;ines riche en r&eacute;sidus Cys, d&#39;endommager un autre compartiment cellulaire comme membranes lipidiques lorsqu&#39;ils sont subis au stress radicalaire r&eacute;ductrice. La connexion de la r&eacute;activit&eacute; de MT avec la transformation des lipides membranaires peut donner une contribution au contexte d&eacute;routant du radical stress survenant aux biomol&eacute;cules et le r&ocirc;le biologique de la signalisation. &Agrave; cet effet, les polypeptides MT de diff&eacute;rents organismes, pr&eacute;sentant des particularit&eacute;s d&#39;ordre diff&eacute;rent, ont &eacute;t&eacute; analys&eacute;s ici. L&#39;analyse spectroscopique de ces syst&egrave;mes a permis d&#39;identifier les modifications affectant les amas de m&eacute;tal-thiolate, cystines et des r&eacute;sidus de Met, en qualit&eacute; d&#39;intercepteurs efficaces de r&eacute;duction des esp&egrave;ces radicalaires. Le m&eacute;canisme chimique impliquant des fractions contenant du soufre dans des conditions r&eacute;ductrices r&eacute;v&egrave;le de nouveaux sc&eacute;narios qui apportent &agrave; la perte des radicaux ax&eacute;s sur le soufre par des r&eacute;actions de d&eacute;sulfurisation qui change les s&eacute;quences naturelles des MTS. Ala est un aminoacide cod&eacute; g&eacute;n&eacute;tiquement, donc la mutation de Cys &agrave; Ala se produisant &agrave; une s&eacute;quence par le radical processus discut&eacute; jusqu&#39;&agrave; pr&eacute;sent, correspond &agrave; une modification post-traductionnelle. Recherche sur telle mutation li&eacute;e aussi &agrave; un stress radicalaire sera importante de contribuer pour une image compl&egrave;te de la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence li&eacute;e aux maladies et au vieillissement. Par analogie, le Met &agrave; la mutation de Aba survenant apr&egrave;s que stress r&eacute;ductrice transforme un cong&eacute;n&egrave;re naturel, non-g&eacute;n&eacute;tiquement cod&eacute; en un acide amin&eacute; naturel. ABA correspond &agrave; une homologation des cha&icirc;nes alkyles normalement pr&eacute;sentes dans les acides amin&eacute;s g&eacute;n&eacute;tiquement codifi&eacute;es, tels que le m&eacute;thyl (en Ala) et isopropyl (dans Leu), avec une unit&eacute; d&#39;&eacute;thyle. Bas&eacute; sur la substitution alkyle, cette modification peut donc &ecirc;tre &eacute;tudi&eacute;e afin de comprendre ses cons&eacute;quences g&eacute;n&eacute;rales sur les relations structure-activit&eacute; en prot&eacute;ines et, en particulier, sur les interactions mol&eacute;culaires. Cet article fait partie d&#39;un num&eacute;ro sp&eacute;cial intitul&eacute; : Modifications prot&eacute;iques.

Les modifications non enzymatique de m&eacute;tallothion&eacute;ines connect&eacute; aux lipides membranaires dommages : &eacute;tudes structurales et biomim&eacute;tiques sous stress radicalaire r&eacute;ductrice.

Metallothioneins (MTs) sono piccole proteine ricche di cisteina con la capacit&agrave; di coordinare gli atomi di metallo pesante attraverso legami metallo-thiolate, che sono ampiamente distribuiti tra i regni animale e vegetale. Ruoli multifunzionali per MTs sono state proposte, tra cui la capacit&agrave; di scavenger vari radicali e specie reattive dell&#39;ossigeno. Nel presente articolo abbiamo riassumere informazioni disponibili dei quattro polipeptidi MT da diversi organismi, formando complessi metallici con Zn(II), Cd(II) o Cu (I) gli ioni. Modifiche non-enzimatica di MTs in radiazioni ionizzanti e loro conseguenze sul vano porta membrana lipidica sono state studiate dalla spettroscopia Raman e un modello biomimetici, rispettivamente. Quest&#39;ultimo si basa sulla tecnologia liposomi e permette di misurare la trans degli acidi grassi insaturi contenuti in seguito a stress radicalico riduttivo su MTS. significato biologico: l&#39;effetto di stress radicale sul metabolismo cellulare e le funzioni &egrave; un campo molto attivo della ricerca collega varie discipline nelle scienze della vita. In questo concorso danno radicale tandem &egrave; stata oggetto di recenti indagini che hanno accertato la pericolosit&agrave; in uno scenario generale di stabilire le conseguenze di stress radicalico. Utilizzando modelli biomimetici di danni tandem che abbiamo per la prima volta testato la capacit&agrave; di metallothioneins (MTs), piccolo metalloproteine ricche di residui di Cys, di danneggiare un altro vano cella come membrane lipidiche quando essi sono sottoposti a stress radicalico riduttivo. La connessione di reattivit&agrave; MT con trasformazione dei lipidi di membrana pu&ograve; dare un contributo al contesto sconcertante di stress radicale che si verificano a biomolecole e il ruolo biologico di segnalazione. A questo scopo, polipeptidi MT da diversi organismi, esibendo le peculiarit&agrave; di sequenza diversa, sono stati analizzati qui. L&#39;analisi spettroscopica di questi sistemi ha permesso di identificare le modifiche che interessano metal-thiolate cluster, cystines e residui Met, agendo come intercettori efficienti di ridurre specie radicale. Il meccanismo chimico che coinvolge moiety contenenti zolfo in condizioni riduttive svela nuovi scenari che portano alla perdita di zolfo-centrato radicali dalle reazioni di desolforazione che cambiare le sequenze naturali di MTS. Ala &egrave; un amminoacido codificato geneticamente, pertanto la mutazione di Cys all&#39;Ala che si verificano in una sequenza dal radicale processo finora discusso, corrisponde ad una modifica alberino-di traduzione. Ricerca su tale mutazione collegato anche ad un radicale libero lo stress sar&agrave; importante contribuire per un quadro completo della degenerazione associato a malattie e invecchiamento. Analogamente, il Met a mutazione di Aba che si verificano dopo stress riduttivo un amminoacido naturale si trasforma in un congenere naturale, non geneticamente codificato. ABA corrisponde a un&#39;omologazione delle catene alchil normalmente presenti in amminoacidi geneticamente codificate, come metile (nell&#39;Ala) e isopropilico (in Leu), con il gruppo etilico. Basato sulla sostituzione di alchile, questa modifica pu&ograve; essere quindi studiata al fine di comprendere le sue conseguenze generali sulle relazioni struttura-attivit&agrave; in proteine e, in particolare, sulle interazioni molecolari. Questo articolo fa parte di un numero speciale dal titolo: le modifiche della proteina.

Modifiche non-enzimatica in metallothioneins collegato ai danni di membrana lipidica: studi strutturali e biomimetici sotto stress radicalico riduttivo.

Article	Year
Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of new piperidine and piperazine derivatives as cognition-enhancers. Bioorganic & medicinal chemistry\| PubMed ID: 17981042	2008
Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of new analogues of DM232 (unifiram) and DM235 (sunifiram) as cognition modulators. Bioorganic & medicinal chemistry\| PubMed ID: 18954993	2008
Design, synthesis and nootropic activity of new analogues of sunifiram and sapunifiram, two potent cognition-enhancers. Bioorganic & medicinal chemistry\| PubMed ID: 19786353	2009
Design, synthesis, and preliminary biological evaluation of new isoform-selective f-current blockers. Journal of medicinal chemistry\| PubMed ID: 20795648	2010
Lipid markers of "geometrical" radical stress: synthesis of monotrans cholesteryl ester isomers and detection in human plasma. Journal of the American Chemical Society\| PubMed ID: 21851063	2011
Novel blockers of hyperpolarization-activated current with isoform selectivity in recombinant cells and native tissue. British journal of pharmacology\| PubMed ID: 22091830	2012
Trans fatty acids: chemical synthesis of eicosapentaenoic acid isomers and detection in rats fed a deodorized fish oil diet. Chemical research in toxicology\| PubMed ID: 22283477	2012
Biomimetic models of radical stress and related biomarkers. Chimia\| PubMed ID: 22871276	2012
Non-enzymatic modifications in metallothioneins connected to lipid membrane damages: Structural and biomimetic studies under reductive radical stress. Journal of proteomics\| PubMed ID: 23542714	2013

Michele Melchiorre

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