14.2: 经典 Wnt 信号通路

Wnt 家族蛋白是分泌的脂质修饰糖蛋白，其名称来源于果蝇中的 Wingless 基因和脊椎动物中的 Integrated 基因的合成词，这两种基因都编码 Wnt 蛋白。

该蛋白家族调节一个保守的信号通路，该通路控制所有动物的许多关键发育事件。

例如，Wnt 在细胞命运决定中发挥作用 – 细胞是否会存活、分裂或经历凋亡 – 以及细胞运动和极性 – 和器官发生以及干细胞更新。

人类中存在 19 种不同的 Wnt 蛋白，它们可以通过三种不同的途径调节基因。

在所有这三种途径中，靶细胞中的信号转导是通过称为卷曲受体的跨膜受体以及低密度脂蛋白相关蛋白 （LRP） 等辅助受体介导的。

Wnt 蛋白与这些蛋白结合形成 Wnt-Frizzled-辅助受体复合物。

但在这一点上，这三种途径发生了分歧。

被称为 Wnt β-catenin 通路的经典途径调节蛋白质 β-catenin 的分解，它在基因转录的调节中起着重要作用，也是细胞间粘附过程中钙粘蛋白-catenin-actin 复合物的重要组成部分。

在没有 Wnt 信号转导的情况下，胞质 β-catenin 不断被降解复合物磷酸化和泛素化，以便被蛋白酶体降解。

然而，Wnt 蛋白与 Frizzled 和 LRP 蛋白的结合在一种称为 dishevelled 的磷蛋白的帮助下中断了降解复合物的活性 – 这有助于募集轴蛋白、GSK3 和 CK1 – 降解复合物的主要成分到膜。

这导致细胞质 β-catenin 水平升高，并转位到细胞核中，在那里它与 T 细胞家族的转录因子结合，取代 Gro 阻遏蛋白并诱导 Wnt 靶基因的表达。

两个最突出的 Wnt 靶基因是细胞周期蛋白 D1 和 c-myc。它们都是癌基因，可调节细胞生长和增殖的刺激以及细胞死亡。

由于 Wnt 信号通路异常导致的过度表达可导致细胞生长和增殖不受控制，并最终导致癌症进展。