截肢患者骨整合智能植入物设计系统的生物电分析

摘要

由于血管阻塞性疾病和创伤导致的肢体缺失，亟需开发替代性的假体固定方法。本研究的目的是引入一种骨整合智能植入物设计系统，以增强骨骼固定效果，并降低需要骨整合技术的患者的假体周围感染率。

摘要

预计到2050年，美国截肢者人数将上升至360万。许多截肢者依赖假肢完成日常活动，但使用传统接受腔技术的假肢悬吊系统可能给截肢者带来不便和不适。此外，对于高位近端截肢者而言，残肢长度过短可能完全无法安装外置假肢。骨整合植入技术是一种新型外科手术方法，可实现宿主骨骼与植入物之间的牢固连接。欧洲截肢患者初步应用骨整合植入物的结果显示，该技术可通过将负荷直接传递至骨-植入物界面，改善临床疗效。尽管骨整合技术相较于传统接受腔具有明显优势，但目前的康复流程仍需经历较长时间的限制性负重期，而通过电刺激加速骨整合过程可能缩短这一周期。骨整合智能植入系统（OIID）的设计目标是将植入物纳入电刺激系统，以加快骨骼结合速度，并有助于预防假体周围感染。为确定最佳电极尺寸与放置位置，我们首先通过计算建模方法，对截肢者残肢在电刺激过程中产生的电场和电流密度进行概念验证研究。为确保患者安全，本研究经伦理审查委员会（IRB）和《健康保险可携性与责任法案》（HIPAA）批准，选取具有回顾性计算机断层扫描（CT）数据的受试者，利用定制软件程序（Seg3D和SCIRun）构建三维解剖模型，以确保解剖结构的准确性。这些软件工具支持个体化患者模型的建立，并允许对电极位置和尺寸进行交互式调整。初步结果表明，在植入物界面可产生电场和电流密度，形成诱导成骨细胞迁移、增强骨骼固定的均匀电场分布，并可能有助于预防假体周围感染。根据模型中实验的不同电极构型，未来将推荐采用外部双环带式构型。

方案

第一部分：使用计算机断层扫描（CT）进行截肢患者重建

1. 在获得机构审查委员会（IRB）和健康保险可携性和责任法案（HIPAA）批准后，从犹他大学和退伍军人事务部医院收集了回顾性CT扫描图像。
2. 选择CT扫描是因为其能够基于X射线吸收率清晰区分不同类型的组织。
3. 对CT图像进行人工检查，并根据是否存在金属植入物来决定是否纳入研究，以避免产生图像伪影。

第二部分：使用 Seg3D 进行模型生成

1. 将文件以Dicom图像格式下载，并作为新体数据载入Seg3D软件（版本1.11.0，software.sci.utah.edu）中。
2. 在确定几何定义的组织结构之前，使用中值滤波对导入的体数据进行平滑处理。
3. 通过交互式阈值分割CT文件，生成骨、骨髓、器官和脂肪组织的组织边界（图1）。
   
   图1：经阈值分割并划分为特定组织类型的截肢残肢矢状截面图。
4. 通过在阈值分割后的肌肉组织内部手动设置种子点，并使用置信连接滤波器查找与种子点相连的所有组织，从而获取肌肉结构。此步骤可消除因CT吸收率相似而可能被错误归入肌肉的其他组织。
5. 由于皮肤无法从CT图像中可靠识别，因此基于平均皮肤厚度将最外层组织向外扩张2毫米，生成一层均匀厚度的皮肤，包裹整个模型¹。
6. 对分割结果进行人工检查和修正以确保准确性，并按层级结构合并为有限元分析所需的单一标签图（图1）。
   
   图2：使用Seg3D创建的双侧截肢患者代表性分层模型。

第3部分：有限元分析的准备工作

1. 使用 Matlab 设计了一个 10 cm 的植入物，作为植入式骨科器械和电刺激的阴极，并将其导入 SCIRun（版本 4.0，software.sci.utah.edu）。

第4部分：电极放置与设计

1. 采用 SCIRun 进行电极设计，因为它支持交互式电极放置与仿真。
2. 创建了一个网络，并将模块按特定功能进行组织，以生成网格（图 3）。这些模块在定义边界条件、组织电导率、网格细化、生成 Matlab 直方图、记录场数据等方面具有重要作用（表 1）。
   
   图 3： 来自一项预试验的代表性网络图像，使用双带式外部电极配置。
   

   表 1
   分配给分割组织的电导率
   组织类型	电导率 [S/m]
   器官	0.22
   皮肤	0.26
   脂肪组织	0.09
   肌肉	0.25
   皮质骨	0.02
   骨髓	0.07

3. 电极配置包括单贴片电极、双贴片电极、单连续带和双连续带。
4. 外部电极带应用于基于患者 CT 扫描生成的模型残肢部位，厚度为 1.6 cm。
5. 电极贴片以条带形式放置，覆盖残肢直径的约一半，厚度为 3 cm。
6. 代表骨整合植入物的内部皮质内植入物被设定为髓腔内直径，以实现完美的植入物贴合与填充²。

第5部分：有限元分析

1. 模拟基于以下假设生成：电学参数可通过准静态方法计算，且不依赖时间。
2. 该模型通过求解每种组织类型的拉普拉斯方程得出，组织类型数据来源于 Seg3D 的分割结果。
3. 边界条件由注入电流的电极以及电流保持在体内的准则构成。
4. 由于电极和植入物的导电性远高于周围组织，因此假设植入物（阴极）处于恒定电位，同样地，体表电极也被建模为与经皮植入物之间具有恒定的电位差。
5. 为评估电极构型和尺寸的疗效，建立了患者特异性模型，并利用植入物界面周围的电势来确定局部电场强度。
6. 该模型采用六面体网格生成，包含约180万个单元，均被视为分段均质、欧姆性和各向同性的。
7. 该实验的最优模型是通过相对差异选定的 <通过网格敏感性研究验证了电压梯度的5%差异，以确保模型的准确性（表2）。
   

   表 2
   截肢模型的网格敏感性研究
   网状结构	元素	节点	相对差异
   100 100 50	149089	161131	0.0995
   125 125 75	350180	371472	0.0802
   150 150 100	673032	706082	0.0545
   175 175 125	1146778	1194044	0.0527
   200 200 150	1796690	1860772	0.0439
   250 250 200	3745038	3850202	0.0364
   275 275 225	5097243	5226587	0.0301
   300 300 250	6742588	6898729	0.0000

8. 使用迭代求解器计算了电极构型下有限元模型中的电学参数。

讨论

理解电刺激范式

战场医疗护理和后送策略的改进使得在战争相关严重创伤中幸存的战士人数增加。尽管生存率的提高是医学进步的体现，但服役人员从战场返回后常伴有截肢伤残，需要退伍军人事务医疗保健系统提供 intensive 的后续治疗、广泛的康复训练以及昂贵的假肢服务³。国会报告指出，由于持久自由行动（Operation Enduring Freedom, OEF）和伊拉克自由行动（Operation Iraqi Freedom, OIF）冲突，已发生超过1,000例与战争相关的截肢病例⁴。

对于参加过伊拉克和阿富汗战争的退伍军人而言，约有15%的归国战士失去了多个肢体，且大量归国军人残肢较短，无法使用接受腔技术，或患者已拒绝接受该技术。上肢假肢的停用率据报道甚至超过50%，原因是固定装置笨重且难以舒适使用。⁵下肢假肢同样存在诸多问题，与软组织接受腔相关的常见问题包括无法在复杂地形上行走6，以及残肢长度不足⁷患者不适⁵，关注非生理载荷问题⁸异位骨化引起的刺激⁹ 以及致残性疾病的风险¹⁰然而，骨整合技术是一种可能减轻疼痛的新型外科技术¹¹皮肤刺激¹²，增强骨感知¹³，改善活动能力⁶，减少与接受腔相关的压疮⁶，降低行走时的能量消耗^7,14 更好地服务于残肢长度有限的退伍军人和战士¹⁵.

尽管骨整合具有诸多生理和心理上的优势，但其相关外科手术需要更先进的感染预防治疗策略¹⁶，需要长期的康复计划，并包括限制性负重方案，术后可能持续长达1.5年¹⁷。由于宿主骨的活性和残肢长度对肌肉附着和功能至关重要，因此开发新型装置以改善骨整合对于退伍军人至关重要。因此，开发一种采用可控电刺激的骨整合智能植入物设计（OIID）系统，可能缩短康复时间，并增强退伍军人及伤残军人的骨骼附着。然而，由于目前尚无面向经皮骨整合植入物使用的商业化设备，该研究项目的动机在于通过有限元分析验证其安全性和有效性。

关于电刺激在骨重建中的作用，特别是对类骨质沉积和矿化的影响，目前仍处于推测阶段。然而，骨骼中观察到的电活动可能是机械负荷的结果^18,19，因此电刺激可能是一种有效诱导骨修复的机制¹⁹。该假说的逻辑可通过骨折愈合模型加以解释。当长骨受到负荷时，受拉侧呈电正性，而受压侧呈电负性^20,21；然而，一旦骨骼断裂，骨折部位相对于周围环境将保持电负性，直至愈合启动并恢复稳态²¹。通过电信号模拟自然愈合级联反应，被认为有助于钙沉积²²、轻微调节氧含量和pH值²³、募集生长因子²²，并促进成骨细胞迁移及其分泌更多细胞外基质²⁴。

仅靠电刺激就能实现完全骨修复的观点已被重新定义，目前新的假说认为，完全骨愈合是由机械负荷与电刺激共同作用所形成的¹⁹观察到的电冲动 体内 与胶原的压电形变或离子成分流经骨基质矿化部分所产生的大电动力电流相关²⁵事实上，已有报道称骨内可产生高达6毫伏的自发电位，并与骨矿物质沉积率的增加相关。²⁶.

20世纪60年代和70年代，Brighton和Friedenberg^18,21,27,28率先提出利用电刺激促进骨再生的概念，并证明与传统愈合方法相比，使用直流电可在更短时间内修复骨不连。后续研究模型在限制负重条件下观察骨形成，结果显示，与对照组相比，接受电刺激的肢体成骨活性提高了31%²⁵。

尽管电刺激领域的研究人员已为理解成骨细胞在电刺激下基质沉积的机制奠定了基础，但认识上的不足限制了该技术的进一步发展。虽然已有许多成功促进骨不连愈合及骨折愈合模型的案例，但文献中同样广泛记载了患者不适和治疗失败的实例²⁹。电刺激应用中的问题源于科研人员和临床医生控制了错误的电学参数，并且仅关注电流强度。以往研究人员曾将电流视为解决每年约50万例骨不连问题的“灵丹妙药”³⁰。然而，由于焦耳热效应带来的复杂性³¹以及未能明确电流密度³²，不同模型之间的可重复性受到限制。事实上，根据国际电工委员会的规定，所有制造的生物医学设备必须将电流密度限制在2 mA/cm²以下，以防止局部组织坏死和患者不适³³。

除了辅助骨骼固定外，可控的电刺激还可能防止细菌在骨科植入物上的黏附，降低骨髓炎和生物膜形成的风险^34-37。骨科器械上的生物膜形成会导致患者出现并发症，并给依赖这些器械的患者带来显著痛苦³⁸。目前强调手术前必须对器械和植入物进行彻底灭菌³⁹，然而细菌黏附往往难以诊断，许多培养结果为阴性的病例实际上已被感染⁴⁰。这一问题通常还伴随着生物膜本身生长缓慢的特性⁴⁰，其在体外难以准确培养in vitro³⁹，且其形成过程依赖于细菌种类、表面清洁程度以及宿主免疫系统状态³⁹。对使用骨整合技术的欧洲经股骨截肢患者进行的研究显示，最常见的问题是感染（常见浅表感染，三分之一为假体周围感染）⁴¹。尽管外科术前准备已有显著改进，但由于生物膜因其非浮游形态而比浮游细菌难以清除500至5000倍^34,35,39，因此清除细菌仍是提高骨整合成功率的基本因素之一。因此，利用电刺激作为清除有害细菌菌落并增强骨骼固定的方法，对于保障患者健康及骨整合植入装置（OIID）的有效性具有重要意义。

使用退伍军人和战士截肢者的优势在于，这些个体相对年轻且整体健康状况良好，是进行强化康复的理想人群，而经皮穿刺杆可作为助行辅助装置，并可开发为电刺激的暴露阳极。骨整合植入物的存在无需额外手术来插入电学组件，允许设备由外部控制，并避免进一步的感染风险⁴²。因此，通过理解向退伍军人和战士截肢者残肢注入电流的方法，可在植入物界面建立、控制并测量强度为1–10 V/cm的电场。人们假设，这将能够安全地输送可诱导成骨细胞迁移并改善骨骼附着的电刺激水平。该强度的电场将增加植入物界面处骨组织的数量和质量，从而改善截肢者的康复速度和骨骼固定的前景。电刺激作为加速髓内假体植入物骨整合的一种手段尚未被研究，这为转化研究以改善患者护理提供了众多机遇。

实验结果

该研究支持了使用经皮电刺激装置时建立患者特异性模型的必要性。为所提出的生物医学装置开发的模拟表明，该装置可能具有促进成骨细胞迁移并防止细菌黏附的能力，从而加快骨骼附着^27,34,36,39。计算建模有效显示，利用植入体作为功能性阴极，可产生1-10 V/cm的电场和低于2 mA/cm²的电流密度，并且采用双环形外部电极时电场分布最为均匀。OIID系统可能是解决电刺激领域经典难题的第一步，即无法在人体内明确定义电流路径⁴³。因此，建立有助于增强骨骼附着的工具，可能有助于缩短骨整合手术所需的康复时间。

对老年截肢患者使用电刺激也是一个必须深入探索的关键方面。骨骼质量在骨骼生长停止后约十年达到峰值，但在第八和第九个十年期间会显著下降⁴⁴。随着年龄增长，长骨结构发生变化，骨内膜直径的增长速度往往超过骨外膜直径，这可能导致植入物松动⁴⁵。这一问题加上因肌肉力量减弱导致骨骼所受应变减少，可能促成骨质疏松症和骨量减少等致残性疾病的发生⁴⁵，并为接受骨整合植入物的患者带来额外的治疗需求。然而，可控的电刺激与机械负荷可能协同促进骨组织生长，并有助于维持使用OIID系统的老年患者宿主骨床的完整性。