高频多普勒超声是一种用于评估局部心肌功能的新型技术。本研究首次证明了这种多功能成像平台在缺血-再灌注（IR）小鼠心脏中重复测量心肌应变、dp/dt及二尖瓣反流的可行性。
本文内容
摘要
摘要
缺血-再灌注（IR）在小鼠心脏中通过手术方式实施，随后进行重复成像以监测具有重要临床意义的功能参数随时间的变化。以高帧率（8 kHz）采集二维电影图像，并用于估算高质量的心肌应变。可视化呈现了二维弹性图（应变图像）及应变曲线。结果能够有力地定量评估完整小鼠在IR前后跳动心脏中心脏事件的变化，包括左心室（LV）收缩、左心室舒张以及等容相变。此外，还观察到梗死心肌区域按节段分布的室壁运动障碍及解剖结构变形。除已知受小鼠心肌梗死影响的标准生理指标外，弹性图独特地提供了以下参数信息：二尖瓣口和主动脉的内径、有效反流口面积、心肌应变（周向及径向）、彩色多普勒电影和速度曲线所揭示的血流湍流、左心室节段运动不同步，以及显示室壁运动减慢和不对称的矢量长度与方向的变化。本研究重点在于直观展示此类分析的执行过程。
关键词：缺血-再灌注，小鼠心脏，心肌应变，弹性成像，左心室功能，室壁运动，心肌梗死，多普勒超声，二维应变成像，心血管功能评估
方案
实验方案
采用以下不同方案以确定无创研究小鼠心脏缺血-再灌注（IR）的测量可行性。首先进行基线超声心动图成像，随后通过手术诱导缺血-再灌注（IR，方案1），并在IR恢复期间的多个时间点进行超声心动图检查。
方案 1. 左前降支（LAD）动脉缺血再灌注：手术操作
雄性C57BL/6成年小鼠（8周龄；24.5±1.5 g，均值±标准差；Harlan Technologies，IN）在标准实验室饲养条件下饲养，自由摄取饲料和饮水 随意小鼠通过腹腔注射氯胺酮（100 mg/kg）和赛拉嗪（10 mg/kg）混合物进行麻醉，置于保温手术台上，并行经气管插管。通过夹趾反射消失及呼吸减慢判断啮齿类动物达到适当的麻醉深度。手术器械通过70%乙醇清洗并高压灭菌进行消毒。任何离开无菌区域的器械在继续使用前均需插入热珠灭菌器中灭菌1分钟。小鼠使用空气-异氟烷混合气体进行机械通气（Harvard Apparatus，波士顿，MA），通气频率和潮气量适当调节。手术过程中通过三导联心电图系统监测心脏电生理变化，并使用PC Powerlab软件（AD Instruments）记录数据。
通过左侧开胸术暴露心脏。将左肺牵开以显露心包。抬起左心耳，暴露冠状动脉前降支（LAD），并使用带锥形针的7-0 Prolene缝线将其分离。将缝线结扎于一段PE-10管上，以诱导可逆性缺血。LAD阻断持续60分钟。60分钟后，松开缝线，使受损心肌恢复再灌注。成功再灌注后，胸腔采用间断的7-0 Prolene缝线关闭，皮肤切口则用5-0 Prolene缝线缝合。
手术过程中，使用加热的手术台维持体温在36.7 ± 0.5°C，并通过直肠温度探针进行监测。缺血发作会导致左心室心肌颜色变苍白，可通过肉眼观察到。关闭胸腔并缝合，拔除气管插管，使小鼠恢复自主呼吸。随后将动物放回笼中，并置于设定为37°C的加热板上。待其完全恢复后，在进行超声心动图成像前将其送回动物饲养室。所有操作均经俄亥俄州立大学机构实验动物护理与使用委员会（ILACUC）批准。
测定心脏功能及检测室壁运动异常的M型超声成像方案
为评估心脏功能及室壁运动异常的径向和纵向变化，我们采用高频高分辨率超声成像系统（Visual Sonics Inc.，多伦多，加拿大）进行缺血再灌注（IR）前成像。在各时间点（IR前、第3天和第7天），利用内置的M型超声心动图检测程序，评估包括室壁厚度、收缩期与舒张期容积、每搏输出量、射血分数（EF）、缩短分数（FS）、心输出量（CO）以及收缩期和舒张期内径等标准M型超声参数。
方案3. VevoStrain散斑追踪算法方案
采用B型超声电影图像，并利用内置的VevoStrain算法进行处理，以完成应变分析。通过界面中提供的独立单选按钮，可分别评估速度、位移、应变和应变率，点击控制面板中的相应图标即可生成交互式曲线图、M型图像及对应的数据值。
应变的散斑追踪评估
在左心室短轴切面以 >275 帧/秒的帧率获取二维灰阶 cine 图像序列。每次实验至少记录三个连续的心动周期，并将图像数字存储于硬盘中，供后续在工作站上离线分析使用。我们采用 Vevo2100 内置的斑点追踪算法进行分析，应变分析由同一名经过培训的观察者完成。在对应最小心内膜面积的图像上，将感兴趣区域覆盖于心室横截面。软件算法随后自动将左心室短轴切面分为六个节段，用于在整个心动周期中进行斑点追踪。随后对追踪质量进行目视检查，若至少五个节段的追踪效果满意，则接受该次描记结果。
方案4. 多普勒血流测量方案
为了研究二尖瓣反流并计算左心室收缩期血压的变化率（dP/dt），采用了多普勒血流检测方案。具体操作中，通过将探头置于二尖瓣反流束和主动脉射流处，获取功率多普勒血流速度曲线。在成像血流速度后，进一步进行测量，以获得峰值和平均速度、峰值和平均压差、速度时间积分以及时间等参数的数值。在计算 dP/dt 时，利用二尖瓣反流速度曲线测量收缩早期的速度（取速度曲线最陡斜率以最小化负荷依赖性）及对应斜率的时间。最终，通过伯努利方程实现速度-压力转换，从而确定收缩压上升速率。
超声心动图数据采集
由经验丰富的操作人员将小鼠固定于俯卧左侧卧位，在室温37°C、环境光照减弱的条件下，以清醒状态进行成像。采用二维模式，通过胸骨旁长轴和短轴切面观察心脏，设置成像深度为1.0 cm，帧率≥270帧/秒。M型超声图像以200 mm/s的扫描速度获取。所有测量均依据美国超声心动图学会（American Society of Echocardiography）提供的指南进行。
在清醒小鼠中进行成像，同时联合记录心电图。将左心室最小面积定义为收缩末期。通过从舒张末期时间点开始积分相应的信号，构建节段性圆周应变（Scirc）和径向应变（Srad）曲线，随后取平均值得到平均节段应变曲线。然后从平均应变曲线中获取收缩末期应变值。
代表性结果
采用高帧率（8 kHz）获取的二维电影图像来估算高质量的心肌应变。二维弹性图（应变图像）以及应变随时间变化的曲线有助于评估缺血再灌注（IR）的功能性后果。上述方法实现了对以下参数的可靠检测：
标准介入放射学结局指标（文献中常报告）
- 左心室（LV）收缩
- 损伤会损害心脏的收缩和舒张功能，导致心功能丧失
- 左心室心腔面积和质量的变化（肥厚）
- 搏动心脏在缺血前-再灌注前（pre-IR）和再灌注后（post-IR）等容舒张期的左心室舒张功能
- 节段性室壁运动异常
- 彩色多普勒电影图像和速度曲线显示的血流模式紊乱
- 左心室形态趋向球形化改变
- 射血分数降低
- 缩短分数减弱
独特的IR后结果
（在小鼠缺血再灌注模型中此前从未报道，但在人类中已知具有临床意义）
- 有效反流口（ERO）
- 评价瓣膜功能不全的基本指标
- 心肌应变降低（包括周向和径向）
- 评价心肌收缩力及解剖结构形变的基本指标
- 左心室节段运动不同步
- 反映心脏内在周期性泵血功能特性的基本指标
- 室壁运动及其对称性
- 反映受累部位向量在幅度、方向及对称性方面的变化
- 二尖瓣与主动脉的尺寸
- 二尖瓣口和主动脉内部直径的变化
- 二尖瓣反流
- 由于二尖瓣叶关闭不全，导致血液从左心室反流至左心房
- 根据美国超声心动图学会划分的左心室节段，径向（Srad）和圆周向（Scir）应变幅度的节段性变化
- 应变率的变化，以及相对于缺血再灌注（IR）前数据其变化模式的显著差异
- 按照美国超声心动图学会标准划分的左心室各节段的同步性
- 通过组织多普勒和应变成像评估，心室机械同步性与心肌僵硬度增加及心肌收缩力下降之间的关联
- 动态影像中显示的向量大小和方向的变化，揭示缺血再灌注损伤区域运动受损（缓慢且不对称）
- 二尖瓣口和主动脉的内径
图 1i. 心肌应变测量：舒张末期完全松弛状态由最短向量表示（M1）
图 1ii. 心肌应变测量：左心室收缩通过矢量的方向和长度显示，损伤部位（绿色点）收缩受限（M2）
图 1iii. 心肌应变测量：收缩末期，最短向量表示完全收缩（M3）
图 1iv. 心肌应变测量：舒张期长轴（M4）
图 1v. 心肌径向应变（Srad）测量：彩色编码曲线代表图1.i-iv（M5）图像中相应颜色标记点处的应变值
图 1vi. 心肌周向应变（Scir）测量：彩色编码曲线代表图1.i-iv（M6）图像中相应颜色标记点处的应变值
图1. B模式电影图像显示缺血再灌注（IR）后左心室（LV）心腔大小在舒张末期（ED）和收缩末期（ES）的变化。
采用二维斑点追踪超声心动图分析B模式图像，以测定左心室周向应变（Scirc）和径向应变（Srad）。
采用 VevoStrain 斑点追踪算法观察心肌运动的方向与幅度矢量图，通过长轴及胸骨旁长轴切面显示受损心肌损伤部位的矢量情况。
基础状态小鼠与IR后第7天小鼠的径向和纵向应变。彩色编码的应变曲线显示了心肌在基础状态（IR前）和处理后（IR后第7天）不同部位的彩色编码点。LV—左心室，RV—右心室，Srad—径向应变，Scir—周向应变。
图 2. 心肌节段同步性。
基于缺血再灌注（IR）前后应变数据的分析。根据美国超声心动图学会建议，将左心室划分为六个节段（1 = 后壁基底段，4 = 前壁基底段，2 = 后壁中段，5 = 前壁中段，3 = 后壁心尖段，6 = 前壁心尖段）。通过组织多普勒和应变成像评估心肌硬度，验证心室机械同步性与其关联性。
彩色编码图像面板显示了1至6号节段及其对应节段的达峰时间（单位：毫秒）。通过图表形式提供了射频消融术前（pre-IR）和术后（post-IR）的径向和纵向同步性数据。图表中的颜色与相应节段的颜色相对应。
图3i. 解剖学测量：小鼠心脏二尖瓣反流口直径（蓝色线条，含重复测量值），主动脉中的采样体积（黄色线条）（M8）
图 3ii. 小鼠心脏中的反流血流曲线，二尖瓣（M9）处上方为前向血流，下方为反向血流
图 3iii. 小鼠心脏（M10）主动脉流出道速度曲线
图 3iv. 二尖瓣反流口，Ao = 主动脉，LA = 左心房，LV = 左心室，r = 半径（M11）
图3. 二尖瓣反流分数（RF）。
用于测量反流分数（RF）的超声心动图图像面板。主动脉直径（AoD）和二尖瓣口直径（MVD）的测量，显示了取样容积在反流束和主动脉中的位置。这些测量提供了反流速度曲线以及升主动脉血流，其中基线以上和以下的速度曲线分别表示流向左心室和返回左心房的正向与反向血流。使用公式计算RF（以%表示）：RF = （二尖瓣瓣口面积（MV CSA）× 二尖瓣舒张期反流束速度时间积分（VTI） - 主动脉瓣口面积（Ao CSA）× 主动脉收缩期射流VTI）× 100 / 二尖瓣瓣口面积（MV CSA）× 二尖瓣反流束VTI。
反流分数的定量分析显示，心肌梗死再灌注（post-IR）小鼠模型中二尖瓣反流分数升高，提示存在二尖瓣反流。由于左心室（LV）球形化，心肌梗死再灌注后二尖瓣有效反流口面积（ERO）发生变化。代表性彩色多普勒图像显示血液从左心房流向左心室。血流口扩大提示存在湍流及异常血流速度增加。ERO 可反映瓣膜功能不全。血流速度出现混叠现象。脉冲波多普勒可用于判断层流到湍流的转变过程。ERO 通过公式计算：ERO = 流量/Vmax = 2 π r² Va /Vmax，其中 Va 为混叠速度，r 为反流口半径，Vmax 为最大血流速度。
图 4i. 缺血再灌注前小鼠功能参数的测量。软件通过追踪计算参数，红色垂直线代表舒张期，绿色垂直线代表收缩期（M12）
图 4ii. 缺血再灌注后小鼠功能参数的测量。软件通过追踪计算参数，红色垂直线代表舒张期，绿色垂直线代表收缩期（M13）
图4. 心室收缩压变化率（dP/dt）：缺血再灌注前和再灌注后。
射血分数（EF）与dP/dt的相关性。图像面板显示一幅M型超声图像，用于获取基本功能测量参数。
随时间区分心肌收缩力；显示缺血再灌注后dP/dt的柱状图。表明对一个参数的测量可为另一个参数提供临床信息。
图 5. 短轴电影图像，展示缺血再灌注前应变测量。
通过胸骨旁切面获取小鼠心脏的超声心动电影图像，用于观察缺血再灌注前小鼠心脏的形态学结构。
图6. 短轴电影图像展示IR后左心室应变测量
代表性小鼠左心室短轴电影图像，内膜边界已标记，显示组织应变矢量，并包含五个特定测量点。
图7. 胸骨旁长轴彩色多普勒电影图像
彩色多普勒血流电影图像，显示在心脏舒张期，血液从左心房经二尖瓣泵入左心室，而在收缩期，血液通过主动脉泵出。血流方向以蓝色表示远离超声探头，红色表示朝向超声探头（BART）。
讨论
基于斑点追踪算法测量获得的应变数据对观察者的依赖性相对较低，因为大部分分析由软件自动完成。然而，在B模式视频中勾画心外膜和心内膜边界时，观察者仍需格外谨慎，该步骤更依赖操作者的经验。此外，M型分析及速度剖面的测量也具有较低的观察者依赖性。但在测量压力上升速率和时间参数时，观察者必须非常仔细，因为根据伯努利公式，压力变化直接与峰值速度的平方成正比，测量中的微小误差可能导致dP/dt总误差成平方倍放大。此外，反流口面积在收缩期内并非恒定，这可能会影响对反流严重程度的评估。较高剂量的麻醉可能导致缩短分数显著降低，进而影响其他功能参数。因此，标准化地使用镇静剂对于获得更好的结果至关重要。大多数参数也可通过其他成像方式测量，例如，MRI标记技术可测量二维和三维应变。然而，超声心动图更具用户友好性。
致谢
NHLBI R01 HL073087 资助 CKS。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Vevo2100 | VisualSonics, inc. | SN2100-0032 | |
| 通风装置 | 哈佛仪器 | 不适用 | |
| PC Powerlab 软件 |  ADInstruments | 不适用 | |
| 异氟烷 | Vedco, Inc. | 5260-04-12 | |
| Aquasonic 凝胶 100 | Parker Laboratories Inc. | 01-02 |
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