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微生物群落生物学——访谈

Biology of Microbial Communities  - Interview

我是罗伯托·Coulter。我是哈佛医学院微生物学与分子遗传学教授，自1983年以来一直在此工作。我领导一个约有10人的实验室，所有成员均为博士后，研究兴趣涵盖微生物世界的多个领域。因此，如果可以的话，我想先说一下，因为您可能想向我提出一些具体问题。但请允许我先介绍一下，我的实验室在研究方向上有些多元化。有些实验室的研究领域非常集中，而如果要我说一下我的实验室的特点，那就是每一位博士后都专注于一个特定领域，但博士后之间的研究方向几乎没有任何重叠。因此，要向您说明我的实验室具体是做什么的、我的研究工作是什么，可能有些困难，因为这不仅涉及非常广泛的领域，而且与五年前相比也已大不相同。十年前，我们的研究主要集中在所谓的静止期细胞生理学，也就是针对那些不处于活跃生长状态的细胞所发生的变化。而当时的情况是，十年前我们已经开始提出这些问题，形成了这样的组合。到那时，整个领域——我的意思是，微生物生理学家们总体上已经逐渐接受了应该关注非生长状态细菌的理念。而我当时决定在一定程度上放弃这一方向，转而研究那些不仅处于生长或非生长状态，而且是在表面生长或至少依赖表面生存的细菌。这就是生物膜的概念。在20世纪90年代中期，工程师们对此产生了兴趣，主要是由于管道中流体流动等相关问题。但微生物生理学家和遗传学家此前并未对此给予太多关注。因此，我们开始在模式系统中构建无法附着于表面的突变株。那么，十年后的今天，我可以总结一下所取得的进展吗？现在，我想我们所做的一项工作是，重点关注了一种特别出色的模式生物——枯草芽孢杆菌。这种生物能够形成孢子，从而让我们能够在细胞以群体形式附着于表面的背景下，研究其非常特异的分化途径。我认为，在过去十年中，人们观察到一个显著趋势：许多原本研究悬浮培养细胞的科研人员，如今开始关注这些细胞在附着于表面时的行为和特性。因此，过去主要从工程学角度看待的生物膜研究，如今已吸引了微生物学领域内众多从事遗传学、分子生物学等不同方向研究的科研人员的广泛关注。那么，这对微生物学意味着什么？我不确定它带来了多么巨大的影响，但如今人们越来越意识到，细胞在表面生存的状态与悬浮状态下的生存存在显著差异，这一点令人十分兴奋。在形成群落的过程中，细胞之间需要进行一定程度的组织，而我们发现，这种组织涉及细胞间的相互交流。这指的是在悬浮液中研究细菌生理学时，你可以观察到细胞如何因其环境变化而发生变化。在此过程中，该细胞完全不需要与其中的其他细胞发生化学或物理接触。你只是通过对整个群体的观察结果进行平均，来推断单个细胞内可能正在发生的变化。当你震荡细胞群体，使所有细胞悬浮于液体中时，其他细胞是否存在实际上对目标细胞并无影响。这对研究者而言很重要，因为研究者需要据此计算平均值，但对细胞本身而言则无关紧要。细胞的生理状态取决于其对环境的反应，而不一定取决于其对其他细胞的反应。一旦细胞沉降下来并开始形成加速器基质，便会逐渐在该群落内分化为不同类型的细胞，此时它们开始相互之间进行交流。因此，通过表面相关群落的研究，细胞间通讯这一整个研究领域得以展开。当前，在生物膜研究领域所面临的挑战，我认为，对于我们而言，特别是在我的实验室所从事的工作中，如何能够追踪单个细胞的谱系及其命运，仍需要依赖我们刚刚开始发展的技术。我想问，如何在成千上万个其他细胞的背景下，实际评估单个细胞的生理状态？从技术上讲，这非常困难。我们虽然有报告基因，也有相应的检测方法，但仍然面临巨大挑战：即在不干扰细胞的情况下，能够评估其在生理学上的变化，尤其是在我所从事的细胞间通讯相关领域中。一个巨大的挑战是，我们如何才能真正了解微生物世界？近年来，微生物学领域逐渐认识到自然界中存在着惊人的微生物多样性。如果你想构建一张能够广泛捕获信息的“网”，以全面了解微生物在自然状态下的真实情况——即环境中存在多少种微生物信号，我们该如何设计这样一张足够广泛的“网”？因此，一个重大的概念性挑战在于：我们目前所依赖的完全人工的实验室培养体系，在其中观察到的细菌行为，是否真的能够反映它们在自然环境中的真实活动？我的意思是，或者这完全是一种人为产物，即它们相互传递的分子层面，甚至是它们所形成的结构层面。因此，我们对这些微生物群落所作的解剖学描述，是否真正适用于这些生物体在真实世界中的实际行为？而我们并不清楚，因为很少有人能够真正深入自然环境中，以我们在实验室中所能达到的观测水平去观察细菌在真实环境中的实际活动；而当我们真正进入自然环境进行观察时，所采用的观察方式却与实验室中完全不同。是的，我尽量避免过于武断地预测我们目前所做的研究工作将来会如何与现实世界产生关联，因为我不确信两者之间存在直接的联系。但让我先介绍一下人们通常对两个领域的普遍看法：其中一个领域是生物膜，另一个则是细胞间的通讯。因此，人们普遍认识到，如今所见的许多细菌感染，涉及的细菌往往很难用常规疗法进行治疗。这并非因为这些细菌在基因上具有抗性，或存在其他所有条件，而是因为当这些细菌处于生物膜——即与表面相关的群落中时，其生理状态会使其对抗生素治疗产生抗性或耐受性。例如，像导管这样的植入性装置一旦被感染，这种感染就很难根除，因为附着在导管表面的细菌对已知疗法具有很强的抗性。因此，人们希望，通过更深入地了解生物膜中细胞的状态，将更容易开发出新的策略来应对那些传统方法无法根除的细菌。这是一种可能的方向。此外，我们也可以认为，如果我们能够了解细菌在这些生物膜中的行为方式，将来就有可能让它们为我们生产出更有价值的物质。生物加工的整体概念正是如此，而且其应用范围远不止于医药领域。可以设想，在许多利用细菌的工业领域中，如果我们知道如何让细菌以生物膜的形式更高效地生产物质，它们将会变得更加有效和高效。用细菌覆盖表面这一理念实际上非常有趣，因为这种现象几乎覆盖了地球上任何类型的表面。因此，即使是参与航运线路的人员，也会思考如何保持船舶上的生物性能，以使船舶运行更加高效。由此可见，仅是理解细菌与表面相互作用的自然环境，就在方方面面都具有重大影响。但我并不刻意认为我们所做的一切最终必将带来改进，因为我知道，这些成果会自然而然地发生。我还想向您介绍的另一个领域是细胞间的通讯。这个领域非常有趣，因为我们确实有一些被称为抗生素的物质。归根结底，我之前向您提到的内容是：在实验室和医学领域，我们清楚地知道这些化合物是什么，它们被称为抗生素，对吧？因此，它们能够杀死细菌。实际上，这些抗生素是由细菌产生的。大多数抗生素都是由细菌制造的。而且，有趣的是，我们这些科学界的研究人员实际上对这些化合物在自然界中的作用完全不清楚。是的，我们没有任何直接证据表明产生这些化合物的细菌之所以合成它们，是因为想将它们用作抗生素，对吧？因此，大量迹象表明，这些化合物实际上起着信号分子的作用，其功能并非杀死其他微生物，而是用于传递信号。这样做的好处在于，你可以反向思考：如果我们发现了新的信号分子，这些分子或许最终可被用作有效的抗生素。因此，转化研究的一个可能方向是：找到新的信号化合物，然后研究通过干扰这些信号通路，是否能够开发出新的治疗方法；或者，我们所发现的某些信号分子本身，未来或许能成为有用的治疗剂。是的，这一直是个挑战。 我的意思是，我可以告诉你，五年后我可能会做些什么。但我不确定这是否一定是最重要的。我认为，你永远无法准确预测五年后的未来。但是，但我会回到我之前提到过的一个观点。我认为在微生物生态学方面，需要构建复杂的群落，研究物种间的相互作用。我相信，我们必须充分利用这样一个理念：如今我们能够在单细胞水平上实现越来越精确的操控。因此，我认为我们未来需要发展的方向是探索微生物生态学，这并不是说我们就不需要再像过去20年那样，继续到海洋和森林中进行实地采样——这种类似“集邮式”的研究方法在过去非常有价值。但我们更需要开始关注这些种类繁多的微生物之间是如何相互作用的，而且不应仅着眼于迄今为止研究中常见的庞大种群规模，而应聚焦于与单个细胞尺度相关或真实存在的种群规模。因此，我认为应当回归到对少量微生物的显微分析，以观察它们之间的相互作用。因此，我认为我们在这方面做得越多，就越能了解这些真实的相互作用，然后就可以将这些发现外推到海洋中正在发生的各类群落中。但我觉得我们需要回到这些尺度中，去观察与细菌尺寸相关的尺度。目前几乎所有研究都是通过对对该生物体而言堪称整个宇宙的巨大尺度进行平均化处理来完成的，对吧？因此人们可能认为微小的尺度是以厘米计，但在一立方厘米的土壤中，实际上可能含有10的9次方个生物体以及多达10的4次方个物种，对吧？因此，我们真正需要深入到微米尺度的微小空间中，观察这些细胞是如何相互作用的？它们的生理状态又是怎样的？在这一背景下，他们是如何看待自己所处的世界的？如果我今天要开始我的博士后研究，我会非常认真地对待。我认为，每当有新的博士后加入我的实验室，我都相当于在重新启动我的实验室。这与大多数实验室非常不同，对吧？因此在某种意义上，每当有新的博士后加入这里时，我确实都有这样的体验：是的，我过去的工作积累了一些传统，但我认为自己始终在以全新的视角看待世界。我认为我会选择微生物生态学这个领域，但我会将其置于实验生态学的框架下进行，也就是说，我可以真正地操控和控制我所研究的相互作用的种群和物种，而不是仅仅去观察自然界中已有的微生物生态现象。我的意思是，我不认为这个领域是人们必须去做的重要方向，而且我也不认为它能回答所有的问题。我们真正需要关注的是物种间相互作用的机制及其机制基础。同时，你必须将其简化到足以应对的程度。事实上，我认为整个生态学领域，而不仅仅是微生物生态学，都将极大地受益于实验生态学。这种进步将源于对细菌系统的研究，因为在这些系统中，物种是可控的，我们可以真正地操控各种条件。因此，这正是我目前会选择去做的事情。这正是我正在做的。

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