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肌萎缩侧索硬化症（ALS）中延髓功能障碍的全面评估方案

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DOI：

10.3791/2422

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2011年2月21日

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1Department of Speech-Language Pathology, University of Toronto, 2ALS/ MN Clinic, Sunnybrook Health Science Centre, 3Department of Special Education and Communication Disorders, University of Nebraska-Lincoln, 4Department of Neurology, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, 5Department of Neurology, University of Toronto

本文内容

摘要

需要对支持言语的生理机制进行客观评估，以监测肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的疾病发生和进展，并在临床试验中量化治疗效果。在本视频中，我们介绍了一种基于仪器的全面方案，用于量化临床人群中的言语运动表现。

摘要

为了加快肌萎缩侧索硬化症（ALS）中延髓功能障碍的诊断，预测言语各子系统中的疾病进展，并满足正在进行的实验性治疗试验对敏感结局指标的迫切需求，有必要改进评估延髓功能障碍的方法。为满足这一需求，我们正在对100名个体进行基于综合性仪器评估的纵向延髓功能障碍分析，以获得客观的测量指标。在以往主要依赖主观性听觉感知评估言语功能的领域中，采用仪器化方法量化与言语相关的行为具有重要意义1。我们的评估方案测量了所有言语子系统的功能表现，包括呼吸系统、发声系统（喉部）、共鸣系统（腭咽部）以及构音系统。构音子系统进一步分为面部组成部分（下颌和唇部）以及舌部。先前的研究表明，每个言语子系统对ALS等神经系统疾病的反应各不相同。当前的方案设计旨在尽可能独立地测试每个言语子系统的功能表现。这些言语子系统的评估是在整体言语功能变化的背景下进行的，相关系统层面的变量包括语速和言语可懂度。

该方案需要专用仪器设备，以及商业和定制软件。采用压力-气流（空气动力学）和声学方法评估呼吸、发声和共振子系统，采用三维运动追踪技术评估构音子系统。用于量化延髓功能障碍的客观指标在言语研究文献中已有充分确立，并能敏感地反映疾病进展过程中延髓功能的变化。评估结果为每位受试者提供了一个涵盖各子系统的综合性能特征谱。将此特征谱与健康对照组的相同测量结果进行比较，可用于诊断目的。目前，我们正在检验这些指标在肌萎缩侧索硬化（ALS）诊断以及预测疾病进展速度方面的敏感性和特异性。从长远来看，通过本研究获得的更精细的延髓型ALS内表型，有望加强未来寻找ALS遗传位点的努力，并提高该疾病整体的诊断与治疗特异性。本视频所展示的客观评估方法可用于评估广泛的言语运动障碍，包括与脑卒中、创伤性脑损伤、多发性硬化和帕金森病相关的言语障碍。

方案

一、子系统分析

1. 呼吸系统子系统／言语呼吸

使用发声气流动力学系统（PAS）评估呼吸子系统。该系统可同步记录口腔压力、气流和语音声学信号（设备及制造商列表见表1）。记录时需使用一次性面罩和一次性压力感应管。记录前，应根据制造商的说明对流量和压力通道进行校准。

  1. 肺活量（VC）是指在最大吸气后所能呼出的最大气体体积。通过将一次性面罩连接至肺量计来评估肺活量。
    1. 选择PAS“肺活量”方案进行记录。
    2. 指导受试者尽可能充分地吸气，然后通过面罩尽可能用力呼气；该任务重复三次。
    3. 使用PAS软件计算最大呼气容积。
  2. 声门下压（Ps）是指肺部用于产生“压力”辅音的气压。Ps通过测量发音过程中口腔内音节串的峰值压力间接评估2,3。
    1. 选择PAS“发声效率”方案进行记录。
    2. 为记录/pa/发音时的口腔压力，将压力感应管置于舌面口腔内。
    3. 使用鼻夹封闭鼻腔通道，以防止可能的鼻腔漏气。
    4. 指导受试者吸入约为正常量两倍的空气，并通过面罩发出/pa/音。在一次呼气过程中重复发出七个音节/pa/，同时保持音高和响度一致，发音速率为每秒1.5个音节。
    5. 测量中间五个/pa/音节的峰值口腔压力。取这五次发音的平均值作为言语过程中Ps的代表值。
    6. 由于Ps与声压级（SPL）存在协变关系4,5，因此同时采集每个音节的SPL，并在后续分析中作为协变量使用。
  3. 言语呼吸在连续言语过程中进行评估，受试者朗读一段专为准确自动检测停顿边界而设计的标准60词段落（附录1）6。
    1. 选择PAS“最大发声”方案进行记录。
    2. 使用贴合面部的一次性面罩采集气流信号。
    3. 指导受试者以日常舒适的语速和响度朗读该段落。
    4. 将气流信号导出至Matlab中定制开发的言语-停顿分析（SPA）7软件程序。该程序可识别连续言语中的停顿，并计算包括停顿时间百分比在内的多项参数，即朗读过程中用于停顿的时间比例。

2. 发音系统

使用高质量的声学录音设备（表1）通过录音来评估发声系统。

  1. 麦克风放置在距离嘴巴约 15 cm 的位置。
  2. 使用鼻夹以消除腭咽闭合不全对发声质量可能产生的影响。
  3. 要求受试者进行“最长发声”测试。指导其吸入尽可能多的空气，然后以正常的音调和响度持续发出 /a/ 音，尽可能延长发声时间。在正式录音前至少练习一次，并强调必须尽最大努力完成该任务。
  4. 使用声学波形测量最长发声时间，单位为秒。
  5. 将数字化的声学波形导入多维嗓音特征分析软件（Multidimensional Voice Profile, MDVP）进行分析。提取发声时间段中间五秒的基频（F0）、噪声与谐波比（NHR）和微扰百分比（percent jitter）等参数的集中趋势和变异程度指标。

3. 呼吸系统

使用鼻音计（Nasometer）评估共鸣子系统。该设备包含一个带有挡板的头戴装置，将其置于鼻部下方，以分隔口腔和鼻腔。两个分别检测口腔和鼻腔声学信号的麦克风安装在挡板的两侧。

  1. 每次记录前均需对设备进行校准。
  2. 将耳机戴在头部，使挡板位于上唇上方，并与地面保持平行。
  3. 要求受试者以习惯的语速和响度，重复一句“鼻音”句子（例如：Mama made some lemon jam）和一句“非鼻音”句子（例如：Buy Bobby a puppy），每句重复三次。
  4. 将测得的口腔和鼻腔声学信号中浊音部分的强度转换为鼻音度评分（nasalance score），该评分定义为鼻腔声学能量与（鼻腔+口腔）总声学能量的比值，以百分比表示。鼻音度评分反映了语音流中鼻腔与口腔声学能量的相对比例8。
  5. Nasometer 软件可从鼻音度波形中计算出多种描述性统计参数。
  6. 鼻音度差值（nasalance distance）也可作为评价腭咽功能障碍的指标，其计算方法为：用鼻音句子（MMJ）的平均鼻音度减去非鼻音句子（BBP）的平均鼻音度9。

4. 构音子系统：面部

使用高分辨率光学运动捕捉系统10以三维方式记录面部（唇部和下颌）运动。红外数字摄像机同步捕捉15个反射标记点的位置，这些标记点被固定在每位受试者头部和面部的特定解剖标志位置。同时记录声学语音信号与语音运动学数据。

  1. 根据制造商的规格，在记录之前对系统进行校准。
  2. 使用头带将四个标记点固定在受试者的前额上。同时在左侧和右侧眉毛、鼻梁和鼻尖、上唇和下唇的唇红缘、左右口角，以及下巴的三个不同位置粘贴标记点。这是本方案中常用的标记点阵列，但该系统可支持任意数量的标记点。
  3. 要求受试者以习惯的语速和响度朗读句子和短语（见表2）。
  4. 采集一段“静息”状态的记录文件，用于后续处理，以校正不同测试会话间标记点位置的差异，并在需要时将数据重新表达为基于一致解剖结构的坐标系。
  5. 在后期处理过程中，检查面部标记点的运动轨迹是否存在追踪误差，并通过减去头部运动的平移和旋转分量来校正头部运动的影响。
  6. 将数据导入SMASH软件，该软件为基于Matlab开发的实验室自研程序。在SMASH中对数据进行滤波和分段处理。每个运动轨迹的峰值运动速度被提取出来，作为下颌和嘴唇发音功能的主要指标。三维速度由各发音器官在SMASH中欧几里得距离时间序列的一阶导数计算得出。

5. 构音子系统：舌

使用电磁跟踪设备（WAVE）实现舌部运动追踪，该设备可记录附着在舌头上的传感器的位置和旋转。与用于记录外部面部结构的光学运动追踪不同，电磁技术能够精确追踪言语过程中的舌部运动11。该系统采用5自由度（5DOF）和6自由度（6DOF）传感器组合，在校准的空间体积（30 × 30 × 30 cm）内记录发音器官的运动。运动数据与声学数据同步采集。

  1. 使用牙科胶（PeriAcryl Periodontal Adhesive）将两个传感器附着在发音器官上。一个参考传感器固定在鼻梁处，用于记录头部运动。另一个小型5自由度传感器（三维位置和二维角度测量）沿中线附着于舌面，位置大约在舌尖后方2 cm处。
  2. 为了获得不受下颌运动影响的独立舌部运动数据，每位受试者均配备一个预先制作好的5 mm咬块。该咬块由无毒缩合型印模膏制成（Henry Schein）。
  3. 将咬块置于口腔一侧的磨牙之间。咬块上附有一根细绳，固定于受试者面部，以防止其吞咽咬块。
  4. 要求受试者朗读句子和短语（见表2）。
  5. 舌部运动数据以头部位置为参考进行记录。
  6. 数据采集完成后，将数据导入SMASH软件，进行低通滤波处理，并根据垂直运动轨迹进行分段解析，进而计算三维运动速度。每次言语过程中运动的平均速度和最大速度被用作反映该发音器官疾病相关变化的指标。

II. 系统水平评估

除了子系统层面的变量外，还测量言语可懂度和语速。这些指标至关重要，因为它们是目前临床用于表征延髓性言语功能的“目标标准”，能够反映整个言语产生系统的功能状态，并量化言语障碍的严重程度。这些指标通过句子可懂度测试（Sentence Intelligibility Test, SIT）12获得。

  1. 在录音前，SIT 软件会生成一份包含 10 个句子的随机列表，句子长度依次增加（从 5 个词到 15 个词）。
  2. 将麦克风置于受试者头部，距离嘴巴约 15 cm。
  3. 要求受试者以其习惯的语速和音量朗读该列表。句子以 16 位分辨率、44.1k 的采样率进行数字录音。
  4. 若干名经过培训且不熟悉受试者的评判员对句子进行正字法转录，并测量句子的持续时间。
  5. SIT 软件自动计算言语可懂度，结果以正确转录的词数占总产出词数的百分比表示。同时报告语速，即每分钟朗读的词数。
子系统设备 / 软件信号采集设置
呼吸系统发声气动系统（PAS），KayPENTAX，美国新泽西州林肯公园声学、压力和气流采样率=200 Hz，低通滤波=30 Hz
发声系统闪存录音机（例如 PMD660），
专业级麦克风，
声压级计，Extech Instruments
软件：MDVP，KAYPentax		声学采样率=44.01 kHz，16位线性PCM
共振系统Nasometer，型号6400，KAYPentax声学采样率=11025 Hz
构音系统：面部Eagle Digital System，Motion Analysis Corp.运动学和声学采样率=120 Hz，低通滤波=10 Hz
构音系统：舌部WAVE，Northern Digital Inc，加拿大运动学和声学采样率=100 Hz，低通滤波=20 Hz

表1：子系统数据采集的仪器与采集参数设置

层级任务测量指标参考文献与常模
呼吸VC最大呼气肺容积13
/pa/ × 7声门下压2, 3
竹子段落停顿时间百分比6, 7, 14
发声最大元音/a/发声最大发声时长、平均基频F0、抖动率jitter、信噪比SNR15, 16, 17, 3
共鸣妈妈做了一些柠檬酱；给鲍比买只小狗鼻流量18, 19
构音：面部给鲍比买只小狗；再说一遍_（bat, tide, keep, tool）运动速度20, 21
构音：舌/ta/ × 5，再说一遍doily
系统层面SIT、句子言语可懂度与说话速率12

表2：各子系统和任务获得的测量结果

附录 1：竹段传代

竹墙正变得越来越受欢迎。它们坚固耐用、易于使用且外观美观，能为日式庭院提供良好的背景并营造出独特的氛围。竹子是一种禾本科植物，也是世界上生长最快的草本植物之一。许多种类的竹子生长于亚洲，尽管在美洲也有种植。去年我们购买了一处新居所，一直在打理花园中的花坛。再过几天，我们花园中的一道竹墙就将完工。我们非常享受这一项目带来的乐趣。

讨论

本文展示了一项用于评估肌萎缩侧索硬化症（ALS）中延髓（言语）功能障碍的全面方案。通过该方案获得的数据可用于深入理解ALS对言语产生过程的影响，并用于识别对疾病进展最为敏感的测量指标。尽管该方案目前主要用于研究，但相关研究成果将被用于开发更具成本效益且临床可行的量化延髓受累程度的方法。

致谢

本工作得到了美国国立卫生研究院、国立耳聋与其他沟通障碍研究所（资助号 R01DCO09890-02）、加拿大创新基金会（CFI-LOF #15704）以及多伦多大学康诺特基金会的支持。作者谨此感谢 Cynthia Didion、Mili Kuruvilla、Krista Rudy 和 Lori Synhorst 在数据收集与分析方面的协助，以及 Cara Ullman 在视频片段制作方面的贡献。

动画由 Blue Tree Publishing 制作（http://www.bluetreepublishing.com/）

SPA 和 SMASH 软件基于 Matlab 开发，可通过联系 Jordan Green（邮箱：jgreen4@unl.edu）获取。

参观我们的实验室：

延髓功能实验室（加拿大安大略省多伦多，Sunnybrook 健康科学中心）：
http://www.sunnybrook.ca/research/?page=sri_groups_bulb_home

言语产生实验室（美国内布拉斯加林肯大学）：
http://spl.unl.edu

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
发声气流动力学系统 (PAS)KayPENTAX
便携式闪存录音机PMD660
专业级质量麦克风
声压级计Extech Instruments
MDVPKayPENTAX
鼻音计KayPENTAX型号 6400
鹰眼数字系统Motion Analysis Corp.
WAVENorthern Digital Inc, Canada

参考文献

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