本文描述了标准化、全面且完全定量的自主神经功能检测方法。自主神经功能测试包括对三大主要自主神经功能域的评估,即心迷走神经、肾上腺素能和泌汗功能。通过复合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。
方法文章
本文描述了标准化、全面且完全定量的自主神经功能检测方法。自主神经功能测试包括对三大主要自主神经功能域的评估,即心迷走神经、肾上腺素能和泌汗功能。通过复合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。
与自主神经系统功能障碍相关的疾病相当常见,却经常被忽视。定量自主神经功能检测在临床和科研中均可成为评估这些疾病的重要工具。尽管存在多种自主神经功能检测方法,但其中经过临床验证或具有定量性质的却寥寥无几。本文介绍一种完全定量且经过临床验证的自主神经功能检测方案。一个基本的临床自主神经功能实验室应配备倾斜床、心电监护仪、连续无创血压监测仪、呼吸监测仪以及评估汗腺能域的手段。用于记录和分析自主神经功能检测数据的软件对于数据的准确评估至关重要。本方案评估三大主要自主神经功能域:心迷走神经、肾上腺素能和汗腺能。检测项目包括深呼吸试验、瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva maneuver)、头高位倾斜试验以及定量汗腺轴突反应测试(QSART)。采用综合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores, CASS)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。本文提供了详细的检测方案,重点强调了正确数据采集、相关参数获取以及自主神经信号的无偏评估。同时提供了参考正常值数据及用于结果解读的CASS评分算法。
1. 自主神经信号的设备、数据采集与处理
作为最基本的要求,临床自主神经功能实验室必须配备电动倾斜床、心电图仪、无创逐搏血压监测仪、呼吸监测仪以及评估汗腺功能的手段。推荐的设备列于表9。数据采集与分析软件对于实验室的有效运行至关重要。遗憾的是,目前 commercially available 的软件存在一些限制,因此大多数自主神经功能实验室均自行开发了内部使用的采集或分析软件。准确可靠的R波检测,以及同步检测血压(甚至血流)中的收缩压/舒张压数值,具有至关重要的意义。在马萨诸塞大学,我们采用基于ADInstrument的记录系统(图1-4,表9),该系统易于编程,并能实时提供多种数学运算功能。
本文所采用的方案基于 Dr. P. Low 及其团队开发的方法学(1)。本文假设读者已掌握如何正确放置心电图电极、设置连续血压监测仪以及记录数据的方法。有关电极/传感器放置的具体细节及数据采集的推荐标准,请参见参考文献4。
2. 深呼吸
深呼吸试验用于评估心脏副交感神经功能。由于心脏对深呼吸的反应由迷走神经介导,该试验也被称为心迷走神经功能测试。深呼吸试验通过每分钟6次的“深”呼吸,评估瞬时心率发生的变化。该试验在受试者仰卧位时进行。测试开始前有一段静息期,以便患者放松。我们通常在开始深呼吸测试前记录一分钟的基础数据。
正常值
正常值数据见表1。
结果解读
深呼吸试验用于评估心脏迷走神经功能。评估心脏迷走神经功能的分级需要同时进行深呼吸试验和瓦尔萨尔瓦动作。瓦尔萨尔瓦动作及心脏迷走神经功能损害的分级方法如下所述。
3. 瓦尔萨尔瓦动作
Valsalva动作用于评估:1)通过血压反应来评价交感性肾上腺能功能;以及2)通过心率反应来评价心脏迷走神经(副交感)功能。Valsalva动作包括在15秒内对抗阻力进行用力呼气,使呼气期的压力维持在40 mm Hg。
口件组件
测量呼气压的简便方法是将压力计连接到5-10 ml的塑料注射器上,然后向注射器或任何类似的吹嘴内吹气。管路中应留有微小的漏气口,以防止声门关闭。
技术
通常在仰卧位进行瓦尔萨尔瓦动作。如果瓦尔萨尔瓦动作呈现方盒型反应且未怀疑存在心力衰竭,可将检查床抬高30度,从而使瓦尔萨尔瓦动作转变为更常见的四相型模式。
正常值:
正常值见表2和表3。
结果解读
Valsalva 动作可评估交感神经功能和心脏迷走神经功能。评估交感神经功能损害程度需要同时进行 Valsalva 动作和倾斜试验。评估心脏迷走神经功能损害程度则需要深呼吸试验和 Valsalva 比值。
4. 倾斜试验
该试验通过在受控的实验室环境中,将受试者从仰卧位被动移动至直立倾斜位,以产生体位应激,从而刺激自主神经系统。
技术
正常值:
倾斜试验期间心率的正常反应是心率增加10至30次/分钟,同时最大心率应小于120次/分钟。倾斜试验期间血压的正常反应是收缩压下降小于30 mm Hg,或平均血压下降小于20 mm Hg。
结果解读
倾斜试验主要用于评估肾上腺素能功能。肾上腺素能功能损害的分级需要结合瓦尔萨尔瓦动作和倾斜试验的结果,详见第6节。
5. 汗腺功能测试(QSART)
定量泌汗轴突反射测试(QSART)用于评估节后交感胆碱能功能。最常用的设备是 WR Medical Electronics 公司生产的 Q-Sweat。该测试包含两种反应类型:自发反应和诱发反应。通常使用较大的采集室(采样面积 5.06 cm2,容积 3.614 cm3)检测自发反应,而较小的采集室(采样面积 0.7871 cm2,容积 0.1229 cm3)用于检测诱发反应。以下内容均针对较小采集室。刺激时的典型参数设置为:电流 2 mA,持续时间 5 分钟,
正常值
正常值见表4。
结果解读
汗腺功能损害的分级如下
6. 使用复合自主神经功能障碍严重程度评分(CASS)对自主神经功能障碍进行分级
CASS评分可对心迷走神经、肾上腺能和泌汗功能域的自主神经功能进行无偏倚且全面的定量评估。总评分具有直接的临床意义,因其可将广泛性自主神经功能障碍分为轻度、中度和重度。我对CASS原始定义(3)中的一些模糊之处进行了修正。
CASS 包含以下子评分:1)心迷走神经(表5);2)肾上腺素能(表6);以及 3)汗腺运动(表7)。
计算心迷走神经评分需要深呼吸试验和瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva)比值。交感神经评分需要瓦尔萨尔瓦动作和倾斜试验的结果。泌汗功能评分可根据定量泌汗轴突反射试验(QSART)结果或体温调节发汗试验(TST,本文未描述)结果进行计算。
由于自主神经功能检测评估的是整体自主神经功能,因此结果以广义自主神经功能衰竭(GAF)来解释。结果被归类为正常(CASS总评分为0)或异常。异常程度分为轻度GAF(CASS总评分1-3)、中度(CASS总评分4-6)或重度(CASS总评分7-10)。
GAF 评分为1分通常临床意义不明确或有限。评分高于1分通常具有临床意义,通常提示存在自主神经病变。
7. 代表性结果:
数据采集的示例如图1-4所示。所有记录的信号应能够从远处清晰可见,以便技术人员立即发现并纠正任何记录问题。原始数据以及相应的收缩压、舒张压和平均压数值均应实时显示(图1)。数据采集系统应提供高度灵活的屏幕设置选项,例如,应易于调整时间尺度(图2),或可在原始数据曲线与数值显示之间进行切换(图3)。
正常和异常深呼吸试验的示例如图6-8所示。为便于说明,纵轴中央粗线的长度对应10次/分钟(BPM)。正常深呼吸试验见图6。注意,深呼吸试验的参考值数据依赖于年龄,而与性别无关(表1)。图7显示心迷走功能中度异常,而图8显示心率基本固定,符合严重的心迷走功能衰竭。
图9 显示了瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva maneuver)的典型四个时相。请注意,压力恢复时间是从收缩压开始计算的。图10 为瓦尔萨尔瓦动作的方波变异型。图11 展示了瓦尔萨尔瓦比值的计算方法。图12 显示了正常的血压反应。轻度(图13)、中度(图14)和重度(图15)肾上腺素能功能受损会导致瓦尔萨尔瓦动作(VM)诱发明显不同的血压变化。
图16 显示了倾斜试验10分钟期间心率和血压的正常反应。 图17 显示与轻度肾上腺素能功能障碍相关的轻度直立性低血压。同时注意大脑中动脉的血压和血流速度均出现明显波动,这些波动可能与肾上腺素能功能障碍相关。严重的肾上腺素能功能障碍可导致血压进行性下降,如图18所示。图19 为兼具血管减压型和血管迷走性反应特征的混合型晕厥示例。
正常的QSART反应见图26。从轻度到重度的汗腺功能障碍异常见图28-31。
| 年龄范围(岁) | 正常呼吸性窦性心律失常的最低值(次/分钟) |
| 10-29 | ≥14 |
| 30-39 | ≥12 |
| 40-49 | ≥10 |
| 50-59 | ≥9 |
| 60-69 | ≥7 |
表1. 深呼吸试验的正常值。
| 变量 | 正常值 |
| 早期第2时相平均血压(MBP)最大下降值 | ≥ 20 mmHg |
| 晚期第2时相(恢复期)MBP | ≥ 基线水平(mm Hg) |
| 第4时相(反跳期)MBP | > 基线水平(mm Hg) |
| 脉压最大下降值 | ≥ 基线水平的50% |
| 收缩压恢复时间 | < 4 秒 |
表2. 血压Valsalva动作的正常值。
| 年龄范围(岁) | 正常VR的最小值 | |
| 女性 | 男性 | |
| 10-29 | 1.46 | 1.59 |
| 30-39 | 1.5 | 1.52 |
| 40-49 | 1.51 | 1.44 |
| 50-59 | 1.47 | 1.36 |
| 60-69 | 1.39 | 1.29 |
表3. 瓦尔萨尔瓦比值的正常参考值。
| 男性 | 年龄范围(岁) | ||
| 部位 | 10 – 29 | 30–49 | ≥ 50 |
| 前臂 | 0.38–2.53 | 0.38–2.53 | 0.38–2.53 |
| 近端腿部 | 0.80–2.86 | 0.58–2.64 | 0.36–2.42 |
| 远端腿部 | 0.72–2.79 | 0.52–2.41 | 0.31–2.02 |
| 足部 | 0.39–2.02 | 0.35–1.83 | 0.31–1.64 |
| 女性 | 年龄范围(岁) | ||
| 部位 | 10 – 29 | 30–49 | ≥ 50 |
| 前臂 | 0.10–1.39 | 0.10–1.39 | 0.10–1.39 |
| 近端腿部 | 0.23–1.99 | 0.23–1.99 | 0.23–1.99 |
| 远端腿部 | 0.32–1.51 | 0.21–1.21 | 0.10–0.90 |
| 足部 | 0.10–1.38 | 0.08–1.28 | 0.05–1.19 |
表4. Q-Sweat 仪器的正常值。所有数值单位均为微升。
| 结果 | 异常程度 | 心迷走评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 深呼吸或瓦尔萨尔瓦比值降低,但仍 ≥* 正常最低值的 50% |
| 中度 | 2 | 深呼吸或瓦尔萨尔瓦比值降低至 < 正常最低值的 50% | |
| 重度 | 3 | 深呼吸和瓦尔萨尔瓦比值均降低至 < 正常最低值的 50% | |
* 原始定义为大于50%,如果数值恰好等于50%将导致错误。
表5. 心迷走分数的计算。
| 结果 | 异常程度 | 肾上腺素能评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 瓦尔萨尔动作: 早期II相下降幅度 < 40 >20* mmHg 或 晚期II相未恢复至基线水平 或 脉压降低 ≤ 基线值的50% 或 收缩压恢复时间 4-5 秒 |
| 中度 | 2 | 瓦尔萨尔动作: 早期II相降低 > 40 > 20 mmHg 且 缺失晚期II相 或 缺失IV相 或 收缩压恢复时间 6-9 秒 | |
| 重度 | 3 | 倾斜试验: 体位性低血压(SBP降低 = 30 mm Hg;MBP = 20 mm Hg)(****) 或 瓦尔萨尔动作: 早期II相降低 = (**) 40 mmHg 加 缺失II相 加 缺失IV相 或 缺失II相和IV相,且收缩压恢复时间 = 10 秒 (***) | |
| 4 | 倾斜试验 + 瓦尔萨尔动作: # 3 + 体位性低血压(SBP降低 = 30 mm Hg;MBP = 20 mm Hg) | ||
* 关于肾上腺素能衰竭的诊断标准,文献3所定义的标准与较新的文献5略有不同。本文采用的是最初经验证的研究3中的定义*。** 为消除歧义,将>修改为≥。*** 文献3和5对肾上腺素能评分3的定义存在差异,因此本文采用文献3的定义,并结合文献5中的收缩压恢复时间进行了扩展。**** 在原始定义中,直立性低血压(OH)且Valsalva动作正常者评分为0。尽管这种情况较为罕见(Valsalva动作正常合并OH),但在Valsalva动作的部分方波变异型中仍可观察到。由于OH提示存在严重的肾上腺素能功能损害,因此单独的OH被归为评分3。
表6. 肾上腺素能评分的计算
| 结果 | 异常程度 | 汗腺功能评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 单一部位异常 且 ≥ 下限值的 50%,或长度依赖性模式*,或持续性出汗活动 |
| 中度 | 2 | 单一部位 < 下限值的 50%,或两个及以上部位降低 且 ≥ 下限值的 50% | |
| 重度 | 3 | 两个及以上部位 < 下限值的 50% | |
应至少研究3个位点。*QSART中的长度依赖性模式定义为远端汗液量减少超过近端值的1/3。加粗文本已添加以提高清晰度。
表7. 汗腺功能评分的计算。
| 心脏迷走神经功能评估 | ||
| 检测项目 | 结果 | 正常值最低限* |
| 深呼吸试验 [次/分钟] | 5 | 7 |
| 瓦尔萨尔瓦比值(Valsalva ratio) | 1.35 | 1.51 |
| *正常参考值已根据患者的性别和年龄进行调整 | ||
| 肾上腺素能评估 | |||||
| 检测:Valsalva动作期间的血压反应 | |||||
| 血压 [mmHg] | 基线 | 第二相 | 血压恢复时间 | 第四相 | |
| 早期 | 晚期 | ||||
| 收缩压 | 144.6 | 104.2 | 108 | 3.3 | 149 |
| 平均压 | 106 | 81.5 | 85.7 | n/a | 111.1 |
| 舒张压 | 86.7 | 70.2 | 74.5 | n/a | 92.2 |
| 检测:倾斜试验 | |||||
| 体位 | 心率 [BPM] | 收缩压 [mmHg] | 舒张压 [mmHg] | ||
| 仰卧位 | 68 | 194 | 93 | ||
| 倾斜 [分钟] | 1 | 69 | 170 | 89 | |
| 2 | 70 | 165 | 89 | ||
| 3 | 70 | 161 | 87 | ||
| 4 | 71 | 159 | 88 | ||
| 5 | 69 | 152 | 86 | ||
| 6 | 72 | 155 | 85 | ||
| 7 | 70 | 148 | 86 | ||
| 8 | 71 | 142 | 82 | ||
| 9 | 71 | 136 | 82 | ||
| 10 | 71 | 138 | 82 | ||
| 直立性低血压评估 | |||||
| 血压 [mmHg] | 与基线相比血压最大降幅 | 血压下降持续时间 [分钟] | |||
| 收缩压 | 58 | 8 | |||
| 平均压 | 26.7 | n/a | |||
| 舒张压 | 11 | n/a | |||
| 汗腺功能评估 | ||||
| 检测项目:定量促汗轴突反射测试(QSART) | ||||
| 部位 | 检测点(左/右) | 潜伏期 [分钟] | 出汗量 | 正常最小出汗量* |
| 前臂 | 左 | 2.3 | 2.487 | 0.3 |
| 小腿近端 | 左 | 2.07 | 0.123 | 0.23 |
| 小腿远端 | 左 | 3.45 | 0.631 | 0.23 |
| 足部 | 左 | 2.54 | 0.644 | 0.27 |
| *正常参考值已根据患者的性别和年龄进行校正 | ||||
| 复合自主神经功能障碍严重程度评分 | |||||||
| 心脏迷走神经 | 1 | 肾上腺素能 | 4 | 泌汗 | 1 | 总计 | 6 |
表8. 自主神经功能检测结果示例及相应的CASS评分。

图1 推荐的采集系统设置。屏幕分为原始数据和计算数据两部分。HR=心率,SBP/DBP/MBP=收缩压/舒张压/平均血压,PP=脉压,SBF/DBF/MBF=收缩期/舒张期/平均血流速度。

图2 屏幕被分为两个部分,分别显示同一信号的长时间尺度(趋势)和短时间尺度(细节)。此设置在长时间倾斜实验中尤为有用,因为此时信号的趋势和即时数值均具有重要意义。

图3 数据采集软件的灵活设置。例如,应能够方便地添加可见的数值显示(如三个窗口中所示),或增加/删除通道。

图4 Valsalva动作记录示例。

图 5 RSA 振幅的计算。平均 RSA 振幅为 21.9,计算方法如下:平均 RSA = [(89.2 - 68.8) + (89.7 - 67.7) + (90.5 - 67.4) + (91.1 - 67.7) + (90.1 - 66.2) + (87.7 - 69.1)] / 6。

图6 正常反应。从一名55岁男性获得的平均RSA振幅 = 9.7。

图7 中度异常的深呼吸试验。平均呼吸性窦性心律失常(RSA)振幅为3.2,数据来自一名54岁男性。Valsalva比值正常。

图8 严重异常的深呼吸试验。心率固定,平均呼吸性窦性心律不齐(RSA)振幅为0.6,相当于较正常值上限(7次/分钟)下降了91%(表1)。数据来自一名71岁女性。


图9. 健康受试者对瓦尔萨尔瓦动作(VM)的典型血压反应具有4个时相(A-B)。图(C-E)展示如何测量第2时相和第4时相期间血压的变化。基线血压取自VM开始前即刻。压力恢复时间(PRT,F)定义为从第3时相血压最低点开始,至血压恢复至基线水平为止的时间间隔(以秒为单位)。PRT根据收缩压计算,其余所有参数均来自平均血压。MBP = 平均血压,SBP/DBP = 收缩压/舒张压,PP = 脉压。

图10. VM的一种方波变体。

图11. 瓦尔萨尔瓦比值定义为动作期间的最大心率(121.2 mmHg)除以在最大心率出现后30秒内获得的最低心率(78.2 mmHg)。在此示例中,瓦尔萨尔瓦比值等于1.55(= 121.2 / 78.2)。

图12. 正常通气代谢(VM)。晚期2相(100.2 mm Hg)和4相(107.5 mmHg)均超过基线值(96.8 mmHg)。

图13. 轻度异常的脑血管反应性。在第2相结束时,平均动脉压(72 mm Hg)未达到基线水平(74.2 mmHg)。

图14. 中度异常的血管运动反应(VM)。与图13相比,此图中第2相结束时与基线之间的平均血压(MBP)差异增大。第4相正常(108.5 mmHg)。

图15. 严重异常的VM。第2相末期MBP的恢复以及第4相的反跳性升高均消失。另请注意通常伴随严重全身性自主神经功能衰竭出现的卧位高血压。

图16. 倾斜时心率和血压的正常反应。

图17. 倾斜试验结束时出现轻度直立性低血压。请注意,血流量保持稳定。

图18. 倾斜过程中出现严重进行性直立性低血压。

图19. 混合型晕厥。在倾斜试验过程中,心率显著增加(1),但仍不足以防止血压下降(2),直至发生血管迷走反应(3),患者意识丧失。

图20. 左侧为带管路的汗液采集胶囊,右侧为组装完成的胶囊。

图21. 使用自粘性弹性绷带将胶囊固定在皮肤上的示例。

图22. 自发性出汗的稳定基线。

图23. 自发性出汗的基线漂移。

图24. 刺激和记录位点的标记放置。

图25. 潜伏期和汗液量测量原理。

图26. 正常QSART,CASS-自主神经汗腺评分=0,59岁男性。

图27. 持续性汗液活动,31岁女性,此种模式通常提示轻度汗腺运动功能障碍,可见于疼痛性神经病变或糖尿病。

图28. QSART轻度异常,CASS-汗腺功能=1。该检查显示汗液容积正常,但远端汗液分泌减少,符合长度依赖性模式。47岁女性。

图29. QSART轻度异常,CASS-汗腺功能=1。检测显示远端容积减少。42岁女性。

图30. 中度异常,QSART CASS-泌汗功能 = 2。64岁女性。

图31. QSART严重异常,CASS-汗腺功能 = 3。56岁女性。
注意事项
大多数患者完成自主神经功能检测较为顺利,通常可在1小时内完成。以下将讨论检测各步骤中的具体注意事项。
自主神经信号的设备、数据采集与处理。
存在若干主要与数据质量相关的陷阱。皮肤清洁不充分可能导致心电图信号噪声过大,从而难以检测R波。血压传感器放置不当可能产生虚假的高值或低值。由于老年人颅骨较厚导致声窗较小,获取高质量的经颅多普勒信号可能较为困难。数据处理软件可能不够稳健,无法有效区分血压信号中的伪影,例如在伴有震颤的帕金森病患者中。
深呼吸
瓦尔萨尔瓦动作
Valsalva 动作需要受试者有较高的配合度。许多老年或体弱的患者无法正确执行 Valsalva 动作。最常见的原因是口部肌肉无力,导致在呼吸用力过程中出现漏气。此时,用手指轻轻封住导管周围的漏气处是有效的处理方法6。
无法通过方波型乏氏动作来评估肾上腺素能功能(图10)。这种反应较为罕见,但在健康受试者或充血性心力衰竭患者中仍可能观察到。
倾斜试验
多种药物可能影响倾斜试验,使试验结果的解读变得困难。在检查前停用药物并不总是可行的。
在运动障碍患者中获得高质量的记录可能较为困难,例如在伴有震颤的帕金森病患者中。
汗腺功能测试(QSART)
使用综合自主神经功能障碍严重程度评分(CASS)对自主神经功能障碍进行分级。
生成CASS评分相当繁琐,因为它涉及对绝对值和百分比值的多次比较。遗憾的是,目前尚无商业软件能够自动计算该评分。在UMASS,我们使用专有软件来自动生成CASS评分。CASS评分的示例如表8所示。
未声明任何利益冲突。
作者感谢兰 Qin 博士和 Shane Stanek 在数据收集方面提供的帮助。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 表9:推荐设备。 | |||
| 电动倾斜床 | WR Medical Electronics Co. | 可在5-10秒内平稳移动至70度角的任意设备 | |
| 心电监护仪 | 具备模拟信号输出功能的任意设备 | ||
| 无创逐搏血压监测仪 | Finapres Medical Systems | 有多种型号可供选择,性能相似 | |
| Q-Sweat | WR Medical Electronics Co. | ||
| 经颅多普勒超声仪 | 具备模拟信号输出功能的任意设备 | ||
| 记录系统 | ADInstruments | 编程简单 | |
| 记录系统 | Labview | 编程复杂 | |
| 记录系统 | Matlab | 编程复杂 | |
| 记录系统 | WR Medical Electronics Co. | 即开即用,但灵活性有限 | |
| CO2监测仪 | 多种用于睡眠研究的型号 | ||
| 呼吸监测仪 | 连接至记录系统的简易热敏电阻装置 | ||
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