本文描述了标准化、全面且完全定量的自主神经功能检测方法。自主神经功能测试包括对三大主要自主神经功能域的评估,即心迷走神经、肾上腺素能和泌汗功能。通过复合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。
本文描述了标准化、全面且完全定量的自主神经功能检测方法。自主神经功能测试包括对三大主要自主神经功能域的评估,即心迷走神经、肾上腺素能和泌汗功能。通过复合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。
与自主神经系统功能障碍相关的疾病相当常见,却经常被忽视。定量自主神经功能检测在临床和科研中均可成为评估这些疾病的重要工具。尽管存在多种自主神经功能检测方法,但其中经过临床验证或具有定量性质的却寥寥无几。本文介绍一种完全定量且经过临床验证的自主神经功能检测方案。一个基本的临床自主神经功能实验室应配备倾斜床、心电监护仪、连续无创血压监测仪、呼吸监测仪以及评估汗腺能域的手段。用于记录和分析自主神经功能检测数据的软件对于数据的准确评估至关重要。本方案评估三大主要自主神经功能域:心迷走神经、肾上腺素能和汗腺能。检测项目包括深呼吸试验、瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva maneuver)、头高位倾斜试验以及定量汗腺轴突反应测试(QSART)。采用综合自主神经功能障碍严重程度评分(Composite Autonomic Severity Scores, CASS)对自主神经功能障碍的严重程度和分布情况进行量化。本文提供了详细的检测方案,重点强调了正确数据采集、相关参数获取以及自主神经信号的无偏评估。同时提供了参考正常值数据及用于结果解读的CASS评分算法。
1. 自主神经信号的设备、数据采集与处理
临床自主神经功能检测实验室至少应配备电动倾斜床、心电图仪、无创逐搏血压监测仪、呼吸监测仪以及评估汗腺功能的手段。推荐设备列于表9中。数据采集与分析软件对于实验室的有效运行至关重要。遗憾的是,市面上适用的软件存在一定限制,因此大多数自主神经功能实验室均自行开发了内部使用的采集或分析软件。准确可靠地检测R波以及血压(甚至血流)中的相应收缩压和舒张压值具有极其重要的意义。在马萨诸塞大学,我们采用基于ADInstrument的记录系统(图1-4、表9),该系统易于编程,并能实时提供多种数学运算功能。
本文所采用的实验方案基于 Dr. P. Low 及其团队(1)开发的方法学。本文假设读者已掌握如何正确放置心电图(ECG)电极、设置连续血压监测仪以及如何记录数据。有关电极/传感器放置的具体细节及推荐的数据采集标准,请参见参考文献4。
2. 深呼吸
深呼吸试验用于评估心脏副交感神经功能。由于心脏对深呼吸的反应由迷走神经介导,该试验也称为心迷走神经功能测试。深呼吸试验通过每分钟6次的深呼吸频率,评估瞬时心率发生的变化。该试验在受试者仰卧位时进行。测试开始前设有静息期,以便患者放松。我们通常在开始深呼吸测试前记录一分钟的基础数据。
正常值
正常值数据见表1。
结果解读
深呼吸试验用于评估心迷走神经功能。评估心迷走神经功能的分级需要同时进行深呼吸试验和瓦尔萨尔瓦动作。下文将描述瓦尔萨尔瓦动作及心迷走神经功能损害的分级方法。
3. 瓦尔萨尔瓦动作
Valsalva 动作评估:1)通过血压反应评估交感性肾上腺能功能;以及 2)通过心率反应评估心脏迷走(副交感)功能。Valsalva 动作包括在15秒内对抗阻力进行用力呼气,使加压期的呼气压力维持在40 mm Hg。
吹嘴组件
测量呼气压的简便方法是将压力计连接到5-10 ml的塑料注射器上,然后向注射器或任何类似的吹嘴内吹气。管路中应保留一个小的通气孔,以防止声门关闭。
技术
通常在仰卧位进行瓦尔萨尔瓦动作。如果瓦尔萨尔瓦动作呈现方盒样反应且无心力衰竭怀疑,则可将检查床抬高30度,从而使瓦尔萨尔瓦动作转变为更常见的四相模式。
正常参考值:
正常值范围在 表2 和 表3.
结果解读
Valsalva 动作可评估交感神经功能和心脏迷走神经功能。评估交感神经功能损害程度需要同时进行 Valsalva 动作和倾斜试验。评估心脏迷走神经功能损害程度则需要深呼吸试验和 Valsalva 比值。
4. 倾斜试验
该试验通过在受控的实验室环境中,将受试者从仰卧位被动移动至直立倾斜位,以产生体位应激,从而刺激自主神经系统。
技术
正常值:
倾斜试验期间心率的正常反应是心率增加10 - 30次/分钟,同时最大心率应小于120次/分钟。倾斜试验期间血压的正常反应是收缩压下降小于30 mm Hg,或平均血压下降小于20 mm Hg。
结果解读
倾斜试验主要用于评估肾上腺素能功能。肾上腺素能功能损害的分级需要结合瓦尔萨尔瓦动作和倾斜试验的结果,详见第6节。
5. 副交感神经汗腺功能测试(QSART)
定量泌汗轴突反射测试(QSART)用于评估节后交感胆碱能功能。最常用的设备是 WR Medical Electronics 公司生产的 Q-Sweat。该测试包含两种反应类型:自发反应和诱发反应。通常使用较大的采集室(采样面积 5.06 cm2,容积 3.614 cm3)检测自发反应,而较小的采集室(采样面积 0.7871 cm2,容积 0.1229 cm3)用于检测诱发反应。以下内容均针对较小采集室。刺激时的典型参数设置为:电流 2 mA,持续时间 5 分钟。
正常值
正常值见表4。
结果解读
汗腺功能损害的分级如下
6. 使用复合自主神经功能障碍严重程度评分(CASS)对自主神经功能障碍进行分级
CASS评分可对心迷走神经、肾上腺素能和泌汗功能域的自主神经功能进行无偏倚且全面的定量评估。总评分具有直接的临床意义,因其可将广泛性自主神经功能障碍分为轻度、中度和重度。我对CASS原始定义(3)中存在的一些模糊之处进行了修正。
CASS 包含以下子评分:1)心迷走神经功能(表 5);2)交感肾上腺功能(表 6);以及 3)泌汗功能(表 7)。
计算心迷走神经评分需要深呼吸和Valsalva比值两项指标。交感神经评分需要Valsalva动作和倾斜试验的结果。泌汗评分可根据定量节段性发汗功能检测(QSART)结果或体温调节发汗试验(TST,本文未作描述)结果进行计算。
由于自主神经功能检测评估的是整体自主神经功能,因此结果以广义自主神经功能衰竭(GAF)来解读。结果被归类为正常(CASS总评分为0)或异常。异常程度分为轻度GAF(CASS总评分1-3)、中度(CASS总评分4-6)或重度(CASS总评分7-10)。
轻度GAF,评分为1时,通常临床意义不明确或有限。评分高于1通常具有临床意义,通常提示存在自主神经病变。
7. 代表性结果:
数据采集的示例如图1-4所示。所有记录的信号应能够从远处清晰可见,以便技术人员立即发现并纠正任何记录问题。原始数据以及相应的收缩压、舒张压和平均压数值均应实时显示(图1)。数据采集系统应提供高度灵活的屏幕设置选项,例如应易于调整时间尺度(图2),或可在原始数据曲线与数值显示之间进行切换(图3)。
正常与异常深呼吸试验的示例如图6-8所示。为便于观察,纵轴中央粗线的长度对应10次/分钟(BPM)。图6为正常的深呼吸试验结果。请注意,深呼吸试验的正常参考值依赖于年龄,而与性别无关(表1)。图7显示心迷走神经功能中度异常,而图8则显示心率基本固定,符合严重的心迷走神经功能衰竭。
图9 显示了瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva maneuver)中的典型四个时相。请注意,压力恢复时间是从收缩压计算得出。瓦尔萨尔瓦动作的方波变异形式见图10。瓦尔萨尔瓦比值的计算方法见图11。图12 显示了正常的血压反应。轻度(图13)、中度(图14)和重度(图15)肾上腺素能功能障碍会导致瓦尔萨尔瓦动作诱发的明显不同的血压变化。
图16 在10分钟倾斜试验期间,心率和血压表现出正常反应。 轻度体位性低血压伴随轻度肾上腺素能功能障碍出现于 图17 还需注意大脑中动脉的血压和血流速度均出现显著波动,这可能与肾上腺素能功能障碍相关。严重的肾上腺素能功能障碍可导致血压进行性下降,如所见于 图 18混合性晕厥的示例,兼具血管减压型和血管迷走性反应特征,见于 图19.
正常的QSART反应见图26。从轻度到重度的汗腺功能障碍异常见图28-31。
| 年龄范围(岁) | 正常呼吸性窦性心律不齐的最低值(次/分钟) |
| 10-29 | ≥14 |
| 30-39 | ≥12 |
| 40-49 | ≥10 |
| 50-59 | ≥9 |
| 60-69 | ≥7 |
表1. 深呼吸试验的正常参考值。
| 变量 | 正常值 |
| 早期第2相平均动脉压(MBP)最大下降值 | ≥ 20 mmHg |
| 晚期第2相(恢复期)平均动脉压(MBP) | ≥ 基线水平(mm Hg) |
| 第4相(反跳期)平均动脉压(MBP) | > 基线水平(mm Hg) |
| 脉压最大下降值 | ≥ 基线水平的50% |
| 收缩压恢复时间 | < 4 秒 |
表2. 血压瓦尔萨尔瓦动作的正常值。
| 年龄范围(年) | 正常VR的最低值 | |
| 女性 | 男性 | |
| 10-29 | 1.46 | 1.59 |
| 30-39 | 1.5 | 1.52 |
| 40-49 | 1.51 | 1.44 |
| 50-59 | 1.47 | 1.36 |
| 60-69 | 1.39 | 1.29 |
表3. 瓦尔萨尔瓦比值的正常参考值。
| 男性 | 年龄范围(岁) | ||
| 部位 | 10 – 29 | 30-49 | ≥ 50 |
| 前臂 | 0.38-2.53 | 0.38-2.53 | 0.38-2.53 |
| 近端腿部 | 0.80-2.86 | 0.58-2.64 | 0.36-2.42 |
| 远端腿部 | 0.72-2.79 | 0.52-2.41 | 0.31-2.02 |
| 足部 | 0.39-2.02 | 0.35-1.83 | 0.31-1.64 |
| 女性 | 年龄范围(岁) | ||
| 部位 | 10 – 29 | 30-49 | ≥ 50 |
| 前臂 | 0.10-1.39 | 0.10-1.39 | 0.10-1.39 |
| 近端下肢 | 0.23-1.99 | 0.23-1.99 | 0.23-1.99 |
| 远端下肢 | 0.32-1.51 | 0.21-1.21 | 0.10-0.90 |
| 足部 | 0.10-1.38 | 0.08-1.28 | 0.05-1.19 |
表4. Q-Sweat 仪器的正常值。所有数值单位均为微升。
| 结果 | 异常程度 | 心迷走神经评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 深呼吸或Valsalva比值降低,但仍 ≥* 正常最低值的50% |
| 中度 | 2 | 深呼吸或Valsalva比值降低至 < 50% 正常最低值 | |
| 重度 | 3 | 深呼吸和Valsalva比值均降低至 < 50% 正常最低值 | |
* 原始定义为 >50%,如果该值恰好等于50%,将导致错误。
表5. 心迷走神经评分的计算。
| 结果 | 异常程度 | 交感神经评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 瓦尔萨尔动作: 早期II相下降幅度 < 40 且 >20* mmHg 或 晚期II相未恢复至基线水平 或 脉压降低 ≤ 基线的50% 或 收缩压恢复时间 4-5 秒 |
| 中度 | 2 | 瓦尔萨尔动作: 早期II相下降幅度 > 40 且 > 20 mmHg 并且 缺失晚期II相 或 缺失IV相 或 收缩压恢复时间 6-9 秒 | |
| 重度 | 3 | 倾斜试验: 体位性低血压(SBP 下降 = 30 mm Hg;MBP 下降 = 20 mm Hg)(****) 或 瓦尔萨尔动作: 早期II相下降 = (**) 40 mmHg 同时 缺失II相 同时 缺失IV相 或 缺失II相和IV相,且收缩压恢复时间 = 10 秒 (***) | |
| 4 | 倾斜试验 + 瓦尔萨尔动作: #3 + 体位性低血压(SBP 下降 = 30 mm Hg;MBP 下降 = 20 mm Hg) | ||
* 关于肾上腺素能衰竭的标准,在文献3中所定义的标准与较新的文献5略有不同。本文采用的*标准来自最初的经验证研究3。** 为消除歧义,将原标准中的“>”修改为“≥”。*** 文献3和5对肾上腺素能评分3分的定义不同,因此本文采用文献3中的定义,并结合文献5中收缩压恢复时间的指标进行了扩展。**** 在原始定义中,伴有正常瓦尔萨尔动作(Valsalva maneuver)的体位性低血压(OH)评分为0分。尽管这种情况较为罕见(正常瓦尔萨尔动作合并体位性低血压),但在瓦尔萨尔动作的部分方波样变异中仍可观察到。由于体位性低血压提示严重的肾上腺素能功能损害,因此将孤立的体位性低血压归为3分。
表6. 肾上腺素能评分的计算
| 结果 | 异常程度 | 汗腺功能评分 | |
| 数值 | 定义 | ||
| 正常 | 0 | ||
| 异常 | 轻度 | 1 | 单一部位异常且 ≥ 下限值的50%,或长度依赖性模式*,或持续性出汗活动 |
| 中度 | 2 | 单一部位 < 下限值的50%,或两个及以上部位降低且 ≥ 下限值的50% | |
| 重度 | 3 | 两个及以上部位 < 下限值的50% | |
应至少研究3个位点。*QSART中的长度依赖性模式定义为远端汗液量减少超过近端值的1/3。加粗文本已添加以提高清晰度。
表7. 健康评分的计算。
| 心脏迷走神经功能评估 | ||
| 检测项目 | 结果 | 正常值下限* |
| 深呼吸 [BPM] | 5 | 7 |
| 瓦尔萨尔瓦比值 | 1.35 | 1.51 |
| *正常参考值已根据患者的性别和年龄进行调整 | ||
| 肾上腺素能评估 | |||||
| 检测:Valsalva动作期间的血压反应 | |||||
| 压力 [mmHg] | 基线 | 第二相 | 压力恢复时间 | 第四相 | |
| 早期 | 晚期 | ||||
| 收缩压 | 144.6 | 104.2 | 108 | 3.3 | 149 |
| 平均压 | 106 | 81.5 | 85.7 | n/a | 111.1 |
| 舒张压 | 86.7 | 70.2 | 74.5 | n/a | 92.2 |
| 检测:倾斜试验 | |||||
| 体位 | 心率 [BPM] | 收缩压 [mmHg] | 舒张压 [mmHg] | ||
| 仰卧位 | 68 | 194 | 93 | ||
| 倾斜 [分钟] | 1 | 69 | 170 | 89 | |
| 2 | 70 | 165 | 89 | ||
| 3 | 70 | 161 | 87 | ||
| 4 | 71 | 159 | 88 | ||
| 5 | 69 | 152 | 86 | ||
| 6 | 72 | 155 | 85 | ||
| 7 | 70 | 148 | 86 | ||
| 8 | 71 | 142 | 82 | ||
| 9 | 71 | 136 | 82 | ||
| 10 | 71 | 138 | 82 | ||
| 直立性低血压评估 | |||||
| 压力 [mmHg] | 与基线相比的最大压力下降值 | 压力下降持续时间 [分钟] | |||
| 收缩压 | 58 | 8 | |||
| 平均压 | 26.7 | n/a | |||
| 舒张压 | 11 | n/a | |||
| 汗腺功能评估 | ||||
| 检测项目:定量促汗轴突反射试验(QSART) | ||||
| 部位 | 位置(左/右) | 潜伏期 [min] | 汗液量 | 正常最小汗液量* |
| 前臂 | 左 | 2.3 | 2.487 | 0.3 |
| 小腿近端 | 左 | 2.07 | 0.123 | 0.23 |
| 小腿远端 | 左 | 3.45 | 0.631 | 0.23 |
| 足部 | 左 | 2.54 | 0.644 | 0.27 |
| *正常参考值已根据患者的性别和年龄进行校正 | ||||
| 复合自主神经功能障碍严重程度评分 | |||||||
| 心脏迷走神经 | 1 | 肾上腺素能 | 4 | 汗腺 | 1 | 总计 | 6 |
表8. 自主神经功能测试结果示例及其对应的CASS评分。

图1 推荐的采集系统设置。屏幕分为原始数据和计算数据。HR = 心率,SBP/DBP/MBP = 收缩压/舒张压/平均血压,PP = 脉压,SBF/DBF/MBF = 收缩期/舒张期/平均血流速度。

图 2 屏幕被划分为两个视图,分别显示相同信号的长时间尺度(趋势)和短时间尺度(细节)。该设置在长时间倾斜实验中尤为有用,因为此类实验既需要关注趋势变化,也需要关注实时数值。

图 3 数据采集软件的灵活设置。例如,应可轻松添加显示的数值(如三个窗口中所示),或添加/删除通道。

图4 Valsalva动作记录示例。

图 5 呼吸性窦性心律不齐(RSA)振幅的计算。平均 RSA 振幅为 21.9,计算方法如下:平均 RSA = [(89.2 - 68.8) + (89.7 - 67.7) + (90.5 - 67.4) + (91.1 - 67.7) + (90.1 - 66.2) + (87.7 - 69.1)] / 6。

图6 正常反应。从一名55岁男性获得的平均呼吸性窦性心律不齐(RSA)振幅 = 9.7。

图7 中度异常的深呼吸试验。平均呼吸性窦性心律失常(RSA)振幅为3.2,数据来自一名54岁男性。瓦尔萨尔瓦比值正常。

图8 严重异常的深呼吸试验。心率保持恒定,平均呼吸性窦性心律不齐(RSA)振幅为0.6。这相当于比正常值下限(7 bpm)降低了91%(表1)。数据来自一名71岁女性。


图9. 健康受试者对瓦尔萨尔瓦动作(VM)的典型血压反应分为4个阶段(A-B)。图(C-E)展示如何测量第2阶段和第4阶段期间血压的变化。基线血压取自VM开始前的数值。压力恢复时间(PRT,F)定义为从第3阶段血压最低点开始,至血压恢复至基线水平所经历的时间间隔(以秒为单位)。PRT根据收缩压计算,其余所有参数均从平均动脉压获取。MBP = 平均动脉压,SBP/DBP = 收缩压/舒张压,PP = 脉压。

图10. VM的一种方波变体。

图11. 瓦尔萨尔瓦比值定义为动作期间的最大心率(121.2 mmHg)与在最大心率后30秒内测得的最低心率(78.2 mmHg)之比。本示例中,瓦尔萨尔瓦比值等于1.55(= 121.2 / 78.2)。

图 12. 正常的瓦尔萨尔瓦动作反应。晚期第2相(100.2 mmHg)和第4相(107.5 mmHg)均超过基线值(96.8 mmHg)。

图13. 轻度异常的瓦尔萨尔瓦动作。第2相末期的平均动脉压(72 mmHg)未能恢复至基线水平(74.2 mmHg)。

图14. 中度异常的Valsalva动作。与图13相比,平均血压在基线与第2时相末之间的差异增大。第4时相正常(108.5 mmHg)。

图15. 严重异常的瓦尔萨尔瓦动作。第2相末期平均血压的恢复以及第4相的血压反跳均缺失。另请注意通常伴随严重全身性自主神经功能障碍出现的卧位高血压。

图16. 心率和血压对倾斜的正常反应。

图17. 倾斜试验结束时出现轻度体位性低血压。请注意血流保持稳定。

图 18. 倾斜过程中出现严重进行性直立性低血压。

图19. 混合性晕厥。在倾斜过程中,心率显著升高(1),但仍不足以防止血压下降(2),直至发生血管迷走反应(3),患者意识丧失。

图20. 左侧为带管路的汗液采集胶囊,右侧为组装好的胶囊。

图21. 使用自粘性弹性绷带将胶囊固定在皮肤上的示例。

图22. 自发性出汗的稳定基线。

图23. 自发性出汗的基线漂移。

图 24. 刺激标记与记录位置的放置。

图25. 潜伏期和汗液体积测量原理。

图26. 正常QSART,CASS-汗腺评分= 0,59岁男性。

图 27. 持续性汗液分泌活动,31岁女性,此模式通常提示轻度泌汗功能障碍,可见于痛性神经病变或糖尿病。

图28. QSART轻度异常,CASS-汗腺功能=1。该检查显示汗液分泌量正常,但远端汗液输出减少,符合长度依赖性分布模式。47岁女性。

图 29. 轻度异常的QSART,CASS-泌汗功能=1。检测显示远端容积减少。42岁女性。

图30. 中度异常,QSART CASS-自主神经汗腺功能 = 2。64岁女性。

图31. QSART严重异常,CASS-节前交感胆碱能(sudomotor)功能 = 3。56岁女性。
注意事项
大多数患者完成自主神经功能检测较为顺利,通常可在1小时内完成。以下将讨论检测各步骤中的具体注意事项。
自主神经信号的设备、数据采集与处理。
存在若干主要与数据质量相关的陷阱。皮肤清洁不充分可能导致心电图信号噪声过大,从而难以检测R波。血压传感器放置不当可能产生虚假的高值或低值。由于老年人颅骨较厚导致声窗较小,获取高质量的经颅多普勒信号可能较为困难。数据处理软件可能不够稳健,无法有效区分血压信号中的伪影,例如在伴有震颤的帕金森病患者中。
深呼吸
瓦尔萨尔瓦动作
Valsalva 动作需要受试者有较高的配合度。许多老年或体弱的患者无法正确执行 Valsalva 动作。最常见的原因是口部肌肉无力,导致在呼吸用力过程中出现漏气。此时,用手指轻轻封住导管周围的漏气处是有效的处理方法6。
无法通过方波型乏氏动作来评估肾上腺素能功能(图10)。这种反应较为罕见,但在健康受试者或充血性心力衰竭患者中仍可能观察到。
倾斜试验
多种药物可能影响倾斜试验,使试验结果的解读变得困难。在检查前停用药物并不总是可行的。
在运动障碍患者中获得高质量的记录可能较为困难,例如在伴有震颤的帕金森病患者中。
汗腺功能测试(QSART)
使用综合自主神经功能障碍严重程度评分(CASS)对自主神经功能障碍进行分级。
生成CASS评分相当繁琐,因为它涉及对绝对值和百分比值的多次比较。遗憾的是,目前尚无商业软件能够自动计算该评分。在UMASS,我们使用专有软件来自动生成CASS评分。CASS评分的示例如表8所示。
未声明任何利益冲突。
作者感谢兰 Qin 博士和 Shane Stanek 在数据收集方面提供的帮助。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 表9:推荐设备。 | |||
| 电动倾斜床 | WR Medical Electronics Co. | 可在5-10秒内平稳运动至70度角的任意设备 | |
| 心电监护仪 | 任何具有模拟输出功能的设备 | ||
| 无创逐搏血压监测仪 | Finapres Medical Systems | 有多种型号可供选择,性能相似 | |
| Q-Sweat | WR Medical Electronics Co. | ||
| 经颅多普勒超声仪 | 任何具有模拟输出功能的设备 | ||
| 记录系统 | ADInstruments | 编程简单 | |
| 记录系统 | Labview | 编程复杂 | |
| 记录系统 | Matlab | 编程复杂 | |
| 记录系统 | WR Medical Electronics Co. | 即用型,但灵活性有限 | |
| 二氧化碳监测仪 | 多种用于睡眠研究的型号 | ||
| 呼吸监测仪 | 连接至记录系统的简易热敏电阻传感器 |