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神经科学展望

Perspectives on Neuroscience

通常，自然科学进步的主要推动力是方法学的发展。当然，概念上的进展也会随之而来并行发展，但我认为，神经科学领域的巨大扩展是由一系列在最低层次上的方法学突破所引发的。这些突破包括分子生物学和基因工程领域的进展，它们为研究发育过程以及某些疾病提供了模型系统。这些技术还为神经元的生物化学和分子鉴定提供了极为宝贵的工具。我们了解到，形态上看似相同的神经元实际上具有不同的分子机制，其多样性程度远超以往认知。所有这些进展都归功于分子生物学的发展。我认为第二个重要因素是非侵入性成像技术的发展，因为这使得我们能够将动物实验中已建立的大量概念转移到对人体受试者的研究中。因此，这是功能性磁共振成像和正电子发射断层扫描。此外，磁光全息技术的引入使得对大脑电活动的分析具有更高的空间分辨率，从而推动了该领域的发展。我认为另一个不可忽视的因素是计算机运算能力的日益强大。随着神经生物学开始应用多点记录技术（我认为这是分析神经网络特性的关键），数据变得越来越复杂，仅通过肉眼观察来评估数据变得愈发不可能。在我刚进入这一领域时，尚无计算机可用，我们不得不通过剪裁长条纸带并在地板上移动它们的方式来完成互相关分析。因此，计算能力的可获得性极大地推动了系统生理学的发展。我认为，这对上述进展产生了重大影响。最后但同样重要的是，这些计算机设施的可获得性还使我们能够在理论层面上研究神经网络的特性。神经网络所表现出的动力学特性极为复杂，只有通过建模研究和理论方法，我们才能提出有根据的假设。同样，在探索神经编码的过程中，我们也离不开这些研究工具。因此，我认为正是这些方法学上的进展推动了神经科学领域的巨大发展，这种发展在任何一门科学学科中都是前所未有的。就我自己的研究而言，我的学术生涯分为两个部分。最初，我研究了大脑中的发育过程。我尤其关注那些在出生后由经验所塑造的发育过程。采用这种方法的理由在于，我认为成熟大脑的结构极为复杂，因此我们最好研究其发育过程的基本原理，尝试理解这些发育机制，并推断这些发育过程最终将形成怎样的脑结构。然而，一个偶然的发现彻底改变了我的人生轨迹，而这一发现正是发生在这个我们此刻所处的实验室中。我无意中发现，当小猫处于清醒状态、实际上就坐在我身后的桌面上观察一个移动光栅时，其初级视皮层中的神经元会进入一种高度同步的振荡活动状态。这种振荡无法归因于刺激本身的退化，也与德国电网50赫兹的主频无关，因为它属于40赫兹频段的振荡。因此，我首次观察到，空间上广泛分布的神经元能够在毫秒级的时间精度上，远距离地协调其活动。这引发了这样一种设想：时间可能被用作协调分布式神经元反应的编码空间。我认为这一可能性极为有趣，因此决定放弃备受青睐的发育神经生物学领域，将我们的大部分精力投入到对这一现象的深入分析中。这距今已有将近15年或更长时间了。自那以后，我们将大部分时间投入到多部位记录以及分布式神经网络中时空模式的探索上，因为我们坚信，信息不仅如传统所假设并已证实的那样编码于神经元的放电频率中，而且额外的信息还编码于神经元个体放电之间精确的时间关系中，尤其是零相位滞后相关性。因此，精确的同步可能仅仅是冰山一角，但却是重要的一角，因为在神经网络中，同步活动特别值得关注，它极易传播，而同步化的反应是一种增强神经元反应显著性的机制，具有高度的时间精确性。可以在单个峰电位的基础上进行。最初的假设是，这种同步化在感觉信息处理的外周阶段被用来建立由空间上分离的神经元所处理的特征之间的关联。自那以后，越来越多的实验室开始致力于寻找同步化现象。我认为这一研究始于欧洲，当时像 RI 这样的同事将脑电图（EEG）技术应用于评估大脑中同步振荡活动，并将这些活动与认知功能联系起来。自那时起，关于振荡与同步作用的讨论一直充满争议。最初人们怀疑这种现象是否真实存在，但现在这些疑虑已基本被消除，目前我们都在致力于探索其功能意义。关于这一点可能意味着什么，存在着大量假说。我们如今面对着海量数据，且在应对这些数据方面存在极大困难，这种数据的积累是否反映了真正的进步？它确实反映了进步，因为我们对神经元、神经元网络以及大脑整体结构的了解正变得越来越多、越来越深入。这是自然科学中所采用的经典分析方法的必然结果。人们将一个子系统分离出来，然后对其进行越来越详细的描述。但这仅是科学探索的一半工作。我们还需要的是归纳策略，即对所有这些数据进行综合。而我们现在面临的问题是，我们拥有海量的文字信息。我们掌握着大量难以记忆的词汇，但在许多领域中，我们缺乏将这些词汇组合成有意义句子的句法。系统神经科学领域尤其如此。因此，我认为我们需要更多的理论，因为当前的条件已变得极为复杂，仅靠近乎口头的描述可能已不足以理解或完成这一综合过程。我们需要形式化的描述，需要能够帮助我们构建模型的分析工具，而这需要非常强大的计算能力。当然，我们还需要综合性的思考者，这可能是当前最重要的因素。那些能够将大量细节整合为有意义的假设或概念的人。当然，人们可以通过提供适当的环境来促进这一过程，目前全球各地都在努力创建此类环境，例如建立通常被称为计算神经科学研究所或理论神经科学研究所的机构。然而，目前这些机构中的许多仍然彼此孤立，与实验性研究机构之间的联系尚不充分。理想情况下，人们希望看到理论学家与实验学家之间开展非常紧密的合作，就像物理学领域那样富有成效——理论物理学家与实验物理学家密切协作，自由地交换数据和思想，且彼此之间毫无嫉妒之心，而这一点在我们的领域中尚未实现。但我认为，生物学目前正接近一个临界点，已经发展得足够成熟，能够以有意义的方式支持理论研究。为此，我们在法兰克福成立了法兰克福先进研究所，正是为了实现这一目标，因为我发现，当物理学家、数学家，即一般意义上的理论学家，被置于实验研究所中时，他们往往容易被边缘化。他们没有足够的同事可以交流，因为生物学家通常没有接受过他们所使用语言的训练。因此，我们萌生了建立一个研究所的想法，让理论科学家研究多种模型系统，即具有共同特征的生物模型系统——这些系统都是紧密耦合的多组分系统，例如月球系统或大脑。我们希望这些理论科学家能够发现这些复杂自组织系统中的共同规律，并能够共享分析工具和模型构建方法。我认为这一设想取得了成功，因为在大约一年内，该研究所的科研人员从零增长到了120人。该研究所特殊的结构对于美国的同行来说并不令人意外，但在欧洲却相当罕见：该研究所的资金完全来自私人捐赠者。它并非一所大学下属的研究所，尽管与法兰克福的大学有联系，但其经费来源方式完全不同，原因很简单——在传统院系体制内无法建立这样一个跨学科机构，因为研究所开展的工作本质上是跨学科的，跨越了不同学院的界限，而这类项目似乎只有通过拥有独立的建筑，并将来自不同学科领域的研究人员聚集在同一屋檐下才能实现。尽管这些术语最初源于物理系统，但它们仍然抓住了大脑某些特征的本质，因为大脑显然是一种自组织系统。大脑中没有指挥者来协调所有分布式的活动。大脑通过基因与环境之间的相互作用，以自组织的方式发育。不存在指导者，也不存在先天的蓝图。最后，这一术语非常适用于我们时常在复杂系统中观察到的现象，即复杂系统往往表现出无法通过其组成部分的性质来描述或推断的特性。大脑便是这一事实的典型例证，而这一点我们从所有复杂系统中早已知晓：大脑本身并无特殊之处。大脑的特殊性在于，我们一方面拥有可从第三人称视角进行描述的物质过程，即神经元之间的相互作用，这类过程与环境中其他任何过程一样可以被客观描述。这些心理现象，例如情绪、思想和决策，都是由神经元相互作用中涌现而来的。因此，存在着一类我希望称之为社会现实的现象，它们通过大脑之间的相互交流、相互映射以及相互赋予属性而产生或形成。我们也可以将“大脑”替换为“人”，这并无实质区别，因为最终构成人的，正是处于其身体环境中的大脑。正是由于这些相互作用，才涌现出一些必须被视为真实存在的现象，即客观现实；但这些现象需要用不同于其产生基础——即神经元相互作用——的语言来描述。因此，我认为这是一个典型的涌现现象案例：复杂系统生成了全新的事物，即便我们完全了解神经元，甚至彻底掌握神经网络的全部细节，也几乎不可能从中推断出这些相互作用的大脑网络竟然能够发展出价值体系。我认为，在修复大脑的过程中，主要问题在于神经元在中枢神经系统中不易再生，而且一旦其突起被切断，它们便难以重新延伸，其原因我们尚不清楚。也许在进化过程中，并没有促使这类机制发展的压力，因为大规模导致脑细胞死亡的脑损伤通常与生存不相容。恢复受损神经元网络的最大难题在于，很难重现其发育过程。成熟的大脑具有极为复杂的神经环路，这种环路是在基因与日益分化的细胞环境之间持续相互作用的复杂自组织过程中逐步发育形成的。这一过程本质上是自下而上的：外周结构首先成熟，随后经历关键期，其连接性逐渐固定，从而使更高级的脑区能够依赖已建立的基础，并在此已有结构的基础上进一步自我组织。这一过程在人体内会持续到20岁左右，随后神经回路逐渐定型，此后我们便只能依靠此时已形成的脑结构生活。尽管学习和神经可塑性仍会带来进一步的改变，但这种改变是有限的。如果试图在高级信息处理区域替换神经元，例如通过注射干细胞等方式，我们知道这些细胞已经具备分化能力，其前体细胞可以转变为神经元，但问题在于，这些新生的神经元能否找到它们必须相互作用的伴侣细胞？在发育过程中引导轴突生长、引导特定连接形成的那些信息是否仍然存在？我们知道，在很大程度上，这些信息已不复存在，因为在发育过程中表达必要标记分子所需的基因，一旦发育结束就会被关闭。而真正需要的可能不仅仅是提供能够分化为神经元（当然也包括胶质细胞）的细胞，更重要的是重新激活那些在发育过程中发挥作用的基因，或帮助机体重新开启这些基因，从而表达出所有必要的分子机制，以指导细胞与哪些细胞建立连接、在何处建立连接。当然，无法轻易重建的是所有独特的神经连接以及因学习过程而形成的突触可塑性调整。新整合的神经元自然不会保留任何记忆，也不会重现那些已经消失的神经元在其形态、结构和功能上所记录下的经验。因此，恢复能力存在一定的局限性。而我们逐渐意识到，在某些脑区，这种神经元的替换似乎并不构成太大问题，因为自然界已经预见到神经元的终生再生，并显然保留了促进神经元持续再生与整合所需的机制，例如在海马体和嗅球中即是如此。但在其他结构中，这种替换可能带来严重问题；迄今为止已尝试的首批细胞替代治疗虽取得一定成功，但效果尚不理想，这些尝试主要集中在拓扑特异性要求不高的调节系统。这些系统更类似于内分泌或旁分泌系统，通过释放特定的神经递质，以维持一定的兴奋性张力。这些系统更容易被替换，因为特异性问题较小，但未来将揭示我们在此方向上能够达到何种程度。目前已有非常有前景的方法，通过抑制成体中阻碍轴突生长的因子，并激活发育过程中促进轴突生长的机制，从而在多个脊髓中重新启动轴突生长。该领域已取得一些令人鼓舞的成果，但也应认真考虑神经假体技术的可能性，即从神经活动仍存在的部位记录信号，再通过机械装置和计算机接口激活效应器，将这些神经活动转化为运动系统的实际动作。或者从感觉层面来看，人工耳蜗已经表现出极佳的效果。目前人们正尝试开发视网膜植入物，以恢复因视网膜退化而失明者的基本视觉功能。此外，还有一种极具前景的方法是将光控离子通道植入视网膜细胞，使原本对光不敏感的细胞（例如神经节细胞或双极细胞）获得光敏感性，从而原则上可以通过将光敏感性转移至第二或第三级神经元，来重建因光感受器退化而丧失的部分功能。这在动物实验中已经可以实现，可能是一条值得探索的有前景的途径。我认为，欧洲在19世纪末发展概念方面具有非常深厚的传统，当时涌现出一些开创性人物，他们在一定程度上为后来的实验神经生物学奠定了基础。他们也是众多在欧洲活跃的系统生理学家的师祖。我认为，欧洲在系统神经科学领域有着良好的传统，在线性系统理论仍处于鼎盛时期的年代，控制论（当时称为 cybernetics）在欧洲拥有一些非常杰出的代表人物，例如 rehad。随后，欧洲同其他地区一样，经历了一场所谓的“分子转向”，分子生物学逐渐占据主导地位，取代了许多以系统为导向的研究方法。部分原因是最初使用整体动物进行研究的成本较高，部分原因是当时无创技术尚不可用，因而无法在动物身上开展某些如今可在人体受试者中进行的研究。但我认为，系统生理学正经历一次强劲的复兴，尽管在欧洲，我们在基础研究方面仍需与动物保护主义者进行艰难的抗争，这是一个真正关键的问题。能够获得许可证开展灵长类动物研究的实验室正变得越来越少，而仍持有许可证的实验室也日益稀少。对于我们而言，情况正是如此：我们经常面临公众的批评，但系统神经科学仍正在经历一次复兴。我认为这一现象背后有充分的理由，因为随着神经元和微小神经回路特性所产生的海量数据不断积累，我们将越来越需要系统神经科学来帮助我们理解这些数据。而这些数据只有在我们具备了来自系统神经科学的概念——例如关于神经编码的本质、脑区之间的协作、过程的全局协调以及分布式信息处理——之后，才可能被有效整合。目前，所有这些问题都在热烈讨论中，我们迫切需要开展更多相关实验。我认为欧洲完全有能力开展这类研究。同样不应忽视以色列的贡献，我们的以色列同事在概念上的贡献也非常重要。

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