作者无任何利益冲突需要披露。

利用微机电系统（mems）开发诊断工具

Using Micro-Electro-Mechanical Systems (MEMS) to Develop Diagnostic Tools

利用微机电系统（MEMS）开发诊断工具

我是U De Mercy，是医学实验室Bio Stick MAMs项目的首席研究员。我在斯坦福大学获得电气工程博士学位，随后在哈佛医学院麻省总医院（MGH）进行博士后研究，主要从事生物声学MAMs，或主要是生物MAs方面的研究。现在，我继续在哈佛医学院以及哈佛大学与麻省理工学院联合设立的健康科学与技术部门担任教职，并持续开展我非常热爱的研究工作。我在攻读博士学位期间所做的研究与液滴密切相关，主要利用声学技术生成尺寸精确的液滴，并控制其位置与分布，以沉积对环境极为敏感的聚合物。目前，我们将类似的技术应用于将细胞包裹在液滴中，然后将其定位在表面，以实现组织工程中的多种应用，例如在表面上打印细胞以形成特定的细胞图案。此外，还有一些应用需要将少量细胞或单个细胞从同一细胞群体中进行包裹，以研究同一群体中不同细胞之间的差异。在这些应用中，能够以高通量速率（例如每秒约 10,000 个细胞）将细胞包裹在液滴中，对于理解生物学问题变得极为重要且极具价值。因此，我目前的研究可以说有两个主要方向。其中之一就是我刚刚提到的细胞包封技术。我们如何将一个细胞包裹在液滴中？如何重复、可靠且不损伤细胞地实现这一过程？因此，在细胞被喷出或包封到液滴中后，我们应能够将其精确定位在表面，并确保细胞保持功能正常、存活且具有活性。它不应受到喷射等因素的影响而受损。目前，我们采用一种系统，利用声波聚焦技术从开放液池中生成这些液滴，能够将单个细胞包裹在与细胞尺寸相当的微小液滴中。这一技术在细胞打印和组织工程领域的应用前景令人振奋。我研究的另一个方面是再次利用这些MAMs微机电系统技术，开发低成本的诊断工具。这项研究主要采用微流控方法，能够引入全血，体积非常小，例如指尖采血所得的血液，少于10 µL，即可导入芯片。通过该血液，我们能够包封或从全血中捕获特定的亚细胞群体。为什么这一点很重要？为什么这在非洲山区等全球健康应用场景中需要成本低廉？例如，你需要能够判断一名艾滋病患者体内究竟有多少 CD4+ T 淋巴细胞。因为世界卫生组织指出，当每微升血液中 CD4 细胞数量低于 200 时，就必须开始对患者进行治疗。而在发达国家，获取这一数据需要依赖价值数十万美元的流式细胞仪。当然，使用这些大型台式设备需要花费时间，并且需要具备相应的操作技能。我们的小型芯片只需引入一滴约10微升的全血，即可通过表面蛋白亲和力捕获CD4细胞。随后，你可以快速计数被捕获的细胞，因为这些细胞是特异性结合在芯片表面CD4蛋白抗体上的CD4细胞。通过调控流速和剪切力，可以优化这些细胞类型的特异性和效率。当然，非特异性结合始终存在，但通过我们的剪切方法，可将这些效应降至最低，确保误差在正负10%以内，这一精度足以支持在非洲最高峰进行诊断或预后判断。因此，这种技术在全球健康领域具有重要意义，同时，这些低成本、一次性使用的检测技术也能够影响发达国家，因为如今这些真正低成本的快速血液检测将改变我们在发达国家所使用的检测方法。如果它们被优化到更高的效率和特异性水平（我们的初步数据表明这是可行的），那么这必将对我们的生活产生重要影响。当我刚完成博士学位时，我对微流控技术以及MAMs的了解超过了其他任何领域。特别是液滴应用方面，我意识到，如果能够实现细胞打印、细胞包封，或对少量细胞乃至单个细胞进行操控，将在生物技术领域具有广阔的应用前景。我一直非常热衷于从事那些真正能够影响人们生活的研究工作。我过去将这些技术应用于半导体行业，但后来我希望直接为人们带来益处，因此我转向了医疗健康领域的问题。正因如此，我做出了重大转变，来到麻省总医院从事博士后研究。在那里，我逐渐接触到越来越多的问题，也越来越清楚地意识到，当今世界最重大的问题之一就是全球健康问题，结核病、艾滋病等疾病每天导致成千上万人死亡。而这些患者死亡的原因并非缺乏药物，而是缺乏足够的诊断工具，且这些诊断工具的成本远高于现有药物。因此，我对相关技术层面的问题有着深入的了解。我开始接触到生物学领域的问题，了解得越多，就越意识到自己能够产生影响。正是从那时起，一切逐渐发展起来，而这一过程至今仍在持续。正如我所看到的，生物技术在医学领域存在许多问题，这些问题实际上直接导致人们失去生命；而将技术层面的内容应用于现实世界的医学问题，我认为是一条非常值得追随的发展路径。这正是我认为整个生物技术领域正在不断发展的原因，它正变得极具影响力。试想一下，艾滋病、癌症，这些是全球范围内的主要致死疾病。而现有的微技术或当前的方法或许可以通过从血液中捕获这些细胞来实现癌症的早期检测，或将检测成本大幅降低，从而使其惠及大众。因此，我认为所有这些技术的融合将使微技术在医疗健康领域的应用对人类的未来产生深远影响。这大概就是所有这些因素相互结合的方式。在哈佛大学与麻省理工学院的健康科学与技术项目中，一端是前沿技术，另一端则是直接面向患者和布里格姆妇女医院医生的实际临床需求，我工作的环境正是如此，这为研究提供了极佳的条件。因为每一位你交流的对象都有其实际面临的问题，而你或许能凭借不同的背景，为这些现实世界中的难题提供富有启发性的解决方案。因此，我认为这正是我所理解的医学问题与技术领域交汇的全貌。我们力求以积极的方式影响人们的生活。在单细胞微囊封装或细胞封装中，主要挑战在于能够可靠且可重复地封装单个细胞。因此，你需要每秒喷射十万到一百万个细胞。那么，如何确保喷出的每个液滴中只含有一个细胞呢？这涉及到统计学问题，即通过改变液滴大小，并优化细胞大小与液滴大小之间的比例关系，从而尽可能实现单个细胞被包裹在单个液滴中。这本质上是一个将球体装入有限体积空间的经典问题，关键在于如何实现最高效的填充方式。因此，从技术角度来看，这是细胞打印领域面临的最大挑战。另一个方面是，现在你可以说出打印并精确定位这些细胞。如何生成这些三维组织？如何维持它们的存活？又如何进行移植？这就涉及生物学方面的问题，即现在需要精确地模拟天然组织的特性。我们目前已有方法能够打印一个眼状结构，即胰腺眼状结构，并且能够利用平滑肌细胞直接打印出模拟人体或红色膀胱中真实存在的膀胱组织，从而制造出此类组织，并测试其性能相较于真实存在的天然组织如何。因此，我认为主要挑战在于：如何利用这些新兴技术，制造出理想的可替代、可移植的组织。这从一开始就是最大的难题，因为对单个细胞的控制使我们能够精确定位它们。接下来的问题是，如何在此基础上实现组织的生长？因此，这是一个可移植的领域，关乎人类生命的影响。从这一角度来看，在组织工程领域，尤其是在南方封装以及利用微流控技术进行诊断方面，所面临的挑战是从数十亿个细胞中成功捕获到单个目标细胞。这就好比在一个装满盐粒的容器中有一个糖粒，你需要将这个糖粒挑选出来，而这个糖粒的比例仅为十亿分之一。因此，您正在处理微升到毫升量级的全血，希望能够在没有堵塞等技术问题或非特异性结合等生物学问题的情况下，高效且特异性地从一微升全血中分离出亿万个细胞中的单个细胞——一微升全血中包含数百万个细胞。以一微升全血中的CD4+ T淋巴细胞为例，其浓度约为每微升一千个细胞。这意味着我们需要在约一千个细胞中识别出目标细胞，而我们已经证明这一目标是可以实现的。但当需要针对癌症中的循环肿瘤细胞时，挑战就变成十亿分之一。因此，简而言之，这一挑战在于：我们如何从其周围的数十亿个其他细胞中捕获这一个细胞？其背后的技术要素又是什么？流速是多少？设备的设计是什么？什么，流速是多少？需要处理的血液体积是多少，以及如何确保捕获到的细胞确实是您想要捕获的细胞？所有这些方面共同构成了一个整体挑战，可以用一句话来概括：如何从数十亿个细胞中捕获那一个稀有细胞？这实际上是一个大海捞针式的问题，非常具有挑战性。我认为，推动这些技术向前发展以解决上述问题，是当前面临的技术挑战。能够将这些技术提升到足以完成其预期任务的水平是一方面；而将其推进到临床应用阶段并转化为产品，则需要另一套完全不同的专业知识，例如创办企业、为这些技术申请专利，以及其他诸多相关因素也都会随之进入考量范围。我认为，作为科研人员，我们通常并不具备将产品从实验室推向市场的全部技能。因此，与具有不同背景的人开展合作就显得尤为重要。目前已有许多技术，我认为它们具有很大的影响力和应用价值。有时，这些技术未能进入临床应用或造福人类，可能是因为时机未到、未能实现，或其他我刚刚提到的因素开始起作用。有时，人们无法直接看出某项技术实际上能够解决某个特定问题。而面对这些问题的人，或者说生物学家或医学领域的人士，多年来已经习惯于用某种固定方式来处理问题。而从事技术领域研究的人员，如果其研究方向并非以生物技术为重点，则大多不了解医学领域存在的问题。因此，将这两个领域结合起来是一项重要的跨学科研究。我认为，在过去几年中，无论是在美国国立卫生研究院（NIH）层面，还是我们在研究实验室和大学中所观察到的，整个科研界的重点都在于推动跨学科研究的发展。因此，人们最终获得博士学位时，需要掌握多个领域的知识。例如，我在攻读博士学位期间，必须了解声学，必须了解微机电系统（MEMS），必须了解微流控技术，并将这些知识应用于聚合物研究。因此，你会发现在某个领域达到深入理解的同时，实际上还需要很好地掌握另外三个领域的知识，才能解决相关问题。因此，我认为答案在于将跨学科研究与具备商业技能的人才相结合，从而使科研成果能够被大众所应用。这是一个庞大的系统工程，在某些环节会出现一些低效问题，这也正是导致技术转化率低的原因所在。

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