由于灵巧的手部操作能力主要是灵长类动物的特征，因此已在猕猴中开发出行为学任务。四种测量手部操作能力和力量的伸手抓握取物任务可用于评估中枢神经系统损伤后的功能恢复情况，并检验治疗效果。
本文内容
摘要
摘要
皮质脊髓束（CS）是灵长类动物精细操控小物体这一卓越运动能力的解剖学基础，这种能力主要为灵长类所特有1。当皮质脊髓投射系统在其起源部位（运动皮层区域损伤）或其传导路径上（颈髓损伤）受到损害时，会出现手部灵巧性的严重丧失（手部瘫痪），这在部分四肢瘫痪或偏瘫患者中可见。尽管此类损伤后可出现一定程度的自发性功能恢复，但在成年个体中这种恢复极为有限。目前提出了多种治疗策略（例如细胞治疗、中和抑制性轴突生长分子、应用生长因子等），但这些策略大多在啮齿类动物中进行开发。然而，在进入临床应用之前，通常建议在非人灵长类动物中验证治疗方案的可行性、有效性和安全性。当治疗目标是恢复中枢神经系统损伤后的手部灵巧性时，这一点尤为重要，因为啮齿类动物的运动系统组织结构与灵长类存在显著差异1,2。本文以猕猴为例，说明其作为评估灵长类手部灵巧性的合适行为模型，可用于反映运动皮层或颈髓损伤所导致的功能缺陷，量化自发性功能恢复的程度，并在实施治疗干预时，评估其对功能恢复的促进作用。
手部灵巧性的行为评估基于四种不同且互补的手部抓取任务（使用精细抓握方式抓取颗粒），需要对成年恒河猴进行初步训练。本文演示了动物的准备工作及其相对于行为实验装置的定位方法。针对每项任务，展示了典型猴子的表现情况。同时解释并演示了反映精细手部操作以及力量控制的相关参数的采集与分析方法，并辅以代表性结果。随后将这些数据置于更广泛的背景下，说明如何利用行为学数据来研究脊髓损伤或运动皮层损伤的影响，以及通过比较不同组别的猴子（例如治疗组与假治疗组），评估某种治疗手段在多大程度上能够促进自发功能恢复。文中还讨论了这些行为测试的优点与局限性。本研究所采用的行为学方法与以往研究一致，均强调了非人灵长类动物模型在神经系统疾病研究中的相关性2,3。
方案
实验的整体方案如图1所示。
1. 动物准备及转运至行为学实验室
- 在实验室中，准备行为学实验装置：将不同测试板（下文测试1至3）的孔中装入颗粒饲料，作为行为学测试期间的奖励物。
- 将猴子从群体饲养室转移至转运笼中。猴子经过训练可自行进入通向灵长类动物固定椅的通道，并完成头部定位。在将其转移至实验室的灵长类动物固定椅之前，需测量其体重。
2. 测试1：改良Brinkman板
- 该测试参考并改良自先前的研究报告4,5，是每次行为实验会话中需执行的基础行为任务。使用装置上方的数码相机启动录像（也可在板的两侧各增加一台相机），并将猴子置于Brinkman板前。
- 例如，打开灵长类实验椅的右侧窗口，使猴子可使用右手。猴子使用右手从50个槽孔（25个垂直，25个水平）中取出食物颗粒。
- 测试完成后，关闭右侧窗口，并用食物颗粒重新填满板上的槽孔。
- 打开左侧窗口，用左手重复进行测试。
- 测试结束后，给予动物少量葡萄干或一颗杏仁作为奖励；每次测试结束后均应重复此步骤，以在整个每日实验会话期间维持动物的动机。
附加信息：使用三台数码摄像机记录序列以供离线处理，摄像机分别放置在板的上方以及板的两侧（以精确定位执行抓握动作时手指的位置）。在同一日的实验环节中，猴子可以执行另一项任务（任务2和/或任务3和/或任务4；可在一周的不同日期之间进行分配）。对于测试1，如果猴子在第1天使用右手开始，则第2天应使用左手开始，依此类推。
- 可选：虽然上述分别使用单手进行的测试可用于比较左手与右手的表现（以确定“优势手”），但在训练的早期阶段，也可让猴子同时使用双手执行任务。如果猴子使用某一只手抓取颗粒的频率高于另一只手，则可将该手视为“偏好的手”。
3. 测试2：Brinkman箱（有视觉控制和无视觉控制）
- Brinkman 盒包含 20 个孔（10 个垂直孔和 10 个水平孔）。与测试 1 相比，猴子需要在有限空间内控制手部，以更少的自由度完成精细抓握动作。将颗粒物填满板面，并关闭盒子的上表面，以便首先在无视觉控制的情况下进行测试（依赖触觉探索）。
- 将猴子置于 Brinkman 盒前方。打开灵长类动物椅的左侧窗口，以在无视觉控制的情况下测试左手。猴子尝试取出 20 个颗粒物，同时由放置在盒子下方的数码相机记录操作序列。
- 关闭灵长类动物椅的左侧窗口。重新向板面填充颗粒物。打开灵长类动物椅的右侧窗口。猴子在无视觉控制的情况下用右手重复测试。随后关闭灵长类动物椅的右侧窗口。
- 为测试猴子在视觉控制下于 Brinkman 盒中抓取颗粒物的能力，打开盒子的上表面。
- 重新向盒子中填充颗粒物，猴子使用右手进行测试。
- 关闭灵长类动物椅的右侧窗口。重新向盒子中填充颗粒物。
- 打开灵长类动物椅的左侧窗口。猴子使用左手进行测试。重复步骤 2.5。
4. 测试3：旋转Brinkman板
- 该测试与 Brinkman 板任务（测试 1）类似，不同之处在于板子会旋转，迫使猴子预测板子向一个方向（顺时针）或另一个方向（逆时针）的位移。将颗粒物填入板中。使用放置在装置上方的数码相机记录操作过程（也可在两侧各放置一台附加相机）。
- 打开灵长类动物椅的右侧窗口。猴子在板顺时针旋转的同时，用右手从分布在四个同心圆环上的 32 个孔洞中取出颗粒物。
- 关闭右侧窗口。重新将颗粒物填入板中。
- 打开灵长类动物椅的左侧窗口。猴子用左手以与步骤 4.2 相同的方式完成测试。
- 重复步骤 4.2 至 4.4，此时板逆时针旋转（依次使用每只手）。重复步骤 2.5。
5. 测试 4：伸手抓取抽屉任务
- 为了将抓握能力与产生力量的能力结合起来，本实验（源自先前版本6-11）设计为：猴子需先对抽屉的把手施加握力，随后施加负载力以拉开抽屉，从而获取放置在抽屉内的食物颗粒。在抽屉保持打开的状态下，使用同一只手以精细抓握方式取回食物颗粒。在抽屉上方放置一台数码相机，用于记录实验过程，以便离线核对数据（例如检测错误试验）。
- 打开灵长类实验椅的右侧窗口。猴子使用右手对5种不同阻力水平各完成10次试验（以确保每种阻力水平至少有5次正确试验）。
- 用左手重复该测试（共50次试验）。重复步骤2.5。
附加信息：在下一次行为学每日实验中，轮换动物在前一次实验中首先使用的那只手。
6. 行为学实验结束
- 完成当天预定的测试后，除了测试期间获得的颗粒饲料外，还需额外喂食并奖励猴子食物。通常，猴子会获得谷物和水果。
- 将猴子送回集体饲养室，与同伴一起生活。
各项测试的精确时间顺序均记录在方案表格中。
7. 代表性结果
上述四种行为学测试（图1）已在本实验室被广泛应用于研究颈段脊髓（图2A）或运动皮层（图2B）损伤后的功能恢复，无论是否采用促进自发恢复的治疗干预12-19。
对于测试1（改良Brinkman板），分析集中在两个参数上（图3和图4A）：i）得分，即猴子在前30秒内成功取出的食丸数量，分别对垂直狭缝和水平狭缝进行计数（通过回放离线记录的视频序列）；ii）接触时间（CT），定义为手指与食丸接触的时间（持续时间）（另见图6底部系列图片）。该时间间隔指第一根手指（通常为食指）插入狭缝触碰食丸至开始将食丸从孔中取出之间的时间段，通过逐帧回放视频序列进行测量。CT值针对猴子尝试的前五个垂直狭缝和前五个水平狭缝分别测量。16-18得分曲线图展示了初始训练阶段、损毁前平台期、损毁后得分急剧下降（通常降至零）、以及随后逐渐（自发性）恢复至损毁后平台期的功能恢复过程。功能恢复程度以损毁后平台期中位得分与损毁前中位得分（平台期）的比值百分比表示。 *100 (图3和图4A对于 CT，由于数值增加反映功能缺损，因此以 % 表示的功能恢复率为损伤前中位 CT（平台期）与损伤后平台期中位 CT 的比值 *100. 基于测试1所显示的损伤后治疗效果，已在本实验室此前的报告中进行了详细阐述14,15,17. 进一步的分析可以探讨策略问题，即猴子访问各个位置槽的时间序列（图4B).
对于测试2（布林克曼箱），尽管评分也可参照测试1的方法进行，但更具意义的参数是“总时间”，定义为从第一槽中拾取颗粒到最后一槽（第20个th) 槽位 (图5可通过计算功能恢复百分比（%）来表示。该值通过伤前训练阶段末期（训练阶段结束后的平台期）的总时间中位数除以损伤后平台期的总时间中位数得出。 *100.
对于测试3（旋转Brinkman板），尽管评分也可如上所述（测试1）确定，但一个敏感参数是接触时间（CT，定义同测试1），测量前十个槽位的接触时间（图6）。
对于测试4（伸手抓取抽屉任务），实验装置包含多个检测器，用于记录离散事件，例如试验开始（手部阻断面板前方的光束）、手部接触旋钮、开始拉抽屉、抽屉完全打开、手部进入槽口（拾取进入时间）、手部退出槽口（拾取退出时间）。旋钮上的力传感器可测量握力（拇指与食指按压旋钮所施加的力）和载荷力（拉动抽屉以克服抽屉开启时所施加的不同阻力水平所用的力）。通过调节施加于抽屉背面安装的旋转电磁马达的电流强度，可实现对抽屉开启的不同阻力水平。该装置设计为施加与抽屉开启方向平行的阻力。抽屉装置的详细示意图可向通讯作者索取。所有数据均通过接口和软件Spike 2采集，并如图7所示进行显示。
如先前报道14,15，这些任务构成了行为学基础，用于研究针对促进轴突再生的特定治疗是否可增强颈髓损伤后的自发性功能恢复（图8）。
取回得分和接触时间参数反映了手部灵巧性的不同组成部分：前者包含完整的运动序列（伸手、抓握、手部回缩、将颗粒运送至口中），而后者仅关注抓握阶段。这两个参数在改良型和旋转式 Brinkman 板任务中尤为精确且具有互补性。在上述两项任务中，得分所代表的信息具有较大的冗余性，而接触时间则由于旋转式 Brinkman 板任务中槽口位置的变化性（相较于改良型 Brinkman 板任务中槽口的固定位置）提供了更多任务特异性信息。Brinkman 箱任务与前述两项任务不同，由于封闭空间限制了手部运动的自由度，因此 Brinkman 箱内板上各个槽口的位置在手动抓取操作的难度方面起着重要作用，这源于箱体空间的狭小。例如，用手从箱体右侧的槽口进行抓取时，会与右侧侧壁发生干扰。
因此，若像改良版Brinkman板那样将取回得分的评估限制在30秒内，则结果会因猴子在此有限时间内实际访问的槽位位置不同而产生偏差，导致不同实验会话之间出现较大变异性。基于这一原因，更合适的做法是纳入所有槽位（n=20），因此选择了“总时间”这一参数。在改良版Brinkman板中并未考虑总时间，因为猴子在某些情况下可能因需完成的槽位数量较多（n=50）而失去动机（例如在脑损伤后）。同理，对接触时间的分析也需将Brinkman箱的所有槽位都纳入考量（而在改良版Brinkman板中仅考虑了前五个槽位，因为所选槽位的位置对该参数影响甚微，甚至无影响）。因此，对于Brinkman箱，我们建议在初步分析中优先测定总时间，因为在我们的研究中，该参数至少在运动皮层损伤的猴子模型中被证明具有高度相关性和信息价值（目前尚无脊髓损伤猴子的相关数据）。然而，接触时间也可用于Brinkman箱的分析，但应在第二步中进行，并分别针对水平槽位和垂直槽位，同时包含全部二十个槽位（未展示结果）。
图 1. 实验总体流程示意图。动物从饲养设施被转移至灵长类实验椅中，随后运送至行为学实验室。在每次每日实验阶段，猴子首先进行测试 1；在交替的日子里，猴子接着进行测试 2 和/或测试 3 和/或测试 4。部分猴子（尤其是动机较强的个体）可能在同一次每日实验阶段中完成所有测试。食物奖赏颗粒由干燥香蕉或葡萄糖粉制成，压制成直径约 4 mm 的圆形颗粒。在所有行为学测试中，我们使用 BioServ 公司提供的无尘精密颗粒饲料（45 mg），地址：美国新泽西州弗伦奇敦第八街一号套房，邮编 08825。
改良型Brinkman板的尺寸为长240 mm、宽140 mm，而槽口的尺寸为长15 mm、宽8 mm、深6 mm。旋转式Brinkman板的直径为114 mm。
图2. 颈髓（A图；改自15）和运动皮层（B图；改自16）的代表性（手术性）损伤和（化学性）损伤，由相应的组织切片经SMI-32染色处理后获得。颈髓损伤的最大范围是根据脊髓连续矢状切面重建的（A图），而运动皮层损伤的范围和位置则是根据脑组织连续冠状切面重建，并重新定位在相应脑半球的外侧面视图上（B图中红点所示）。颈髓损伤由C7-C8水平的手术刀横断造成，导致背外侧索中的主要皮质脊髓束（CS束）单侧半切，该位置位于支配手部肌肉的运动神经元上方14,15,20。永久性皮层损伤是通过向已确定的手部运动代表区注入红藻氨酸（ibotenic acid）所致13,16,17，该区域此前已通过皮层内微刺激（ICMS，见16,21,22）确定。皮层损伤区域表现为中央沟前唇第III层和第V层神经元SMI-32染色的突然中断（B图中虚线框定的区域）。
图 3. 来自一只接受脊髓损伤（如图 2A 所示）的猴子在改良 Brinkman 板任务（测试 1）中获得的代表性数据。图表分别显示了垂直插槽（蓝色符号）和水平插槽（红色符号）的得分（纵坐标）。黄色符号表示在特定每日实验中垂直与水平得分的总和。横坐标表示行为实验连续进行的天数。垂直的红色虚线（第 0 天）表示实施损伤的日期。图中高亮显示了三个不同阶段：第一个阶段（黑色虚线）对应训练期，第二个阶段（蓝色虚线）对应损伤前的表现稳定期，第三个阶段（绿色虚线）对应功能恢复后的表现稳定期。数据经修改自15。
图 4A. 与图 3（测试 1）相同，但对象为一只接受运动皮层损伤的猴子（如图 2B 所示）。图中显示了得分（A 面板；符号含义同图 3）和接触时间（CT；B 面板）数据。横轴表示行为测试连续进行的天数。垂直的红色虚线（第 0 天）表示实施损伤的日期。在 B 面板中，每个点代表一次试验中手指与颗粒物在某一槽位接触的时间（每次实验每个方向 5 次试验；灰色条表示中位数值）。注意，在动物无法完成任务的试验中（损伤后立即发生的试验），接触时间显示为 5 秒的饱和值。数据经修改自16,17。
图4B. 在运动皮层损伤前（Pre）、恢复期（Recovery）及损伤后平台期（Post），使用对侧手执行改良Brinkman板任务时所采用策略的分析。每个槽的颜色表示猴子在一次会话中访问各槽的先后顺序（最先访问的槽用最深的蓝色表示，最后访问的槽用最深的红色表示）。注意，在损伤前，猴子从板的左侧开始，并系统地向右扫描。在恢复期间，其顺序策略发生了变化。在损伤后的平台期，损伤前采用的策略重新出现（即从左到右的系统性扫描）。
图 5. 来自 Brinkman 箱（测试 2）的代表性数据，记录一只猴子在视觉控制下执行任务的表现。纵坐标为每日训练会话（横坐标）中清空 20 个孔所需总时间，在运动皮层损伤前后进行（垂直虚线表示损伤时间点）。箱内可操作空间的容积为 1360 cm3（120 mm*110 mm*103 mm）。注意初始训练阶段表现出较大的会话间总耗时变异性。皮层损伤后，猴子无法完成该任务（数据点在 200 秒处饱和）。损伤前中位总耗时（左侧灰色矩形中心）与损伤后末期会话的中位总耗时（右侧灰色矩形中心）之间的差异具有统计学意义（p 值）。功能恢复百分比为 89.6%，而运动皮层损伤体积为 41.8 mm3。数据经修改自19。
图6. 来自旋转式Brinkman板任务（测试3）的代表性结果（上方两个图表），展示了同一只猴子在脑损伤前和脑损伤后对侧手接触时间的变化，图示惯例与图4A（面板B）相同（数据改编自17）。上方图表对应于板的顺时针（“Cl”）旋转，下方图表对应于板的逆时针（“C-Cl”）旋转。两条垂直的灰色箭头表示，在损伤后的少数几次实验中，由于猴子无法使用对侧手完成任务，接触时间无限延长。图底部的一系列图片说明了测量接触时间的方法（该方法适用于改良式Brinkman板和旋转式Brinkman板）。最左侧图片显示手指接近含有食物颗粒的狭槽（食指与颗粒接触前100 ms）。右侧下一帧对应接触时刻（0 ms）。随后，接触时间定义为从接触开始到达到最右侧帧（即颗粒被完全取出狭槽的时刻）之间的时间间隔（以ms为单位）。此处的接触时间为240 ms。
图 7. 一只猴子执行伸手抓取抽屉任务（测试 4）时获得的代表性数据。
图A：单次试验中在线获取的三个参数的原始数据：负载力（红色）、握力（蓝色）和抽屉位移（绿色）。任务过程中还记录了多个标记事件：“取食时间”指动物抓取奖励物的时刻，“完全打开”指抽屉完全打开的时刻，“触 knob”（tch）指动物首次接触 knob 的时间点。在分析中，于任务展开过程的关键时间点放置了七个光标（例如，底部三条水平线上的三个灰色光标）：1）以动物接触 knob 的时刻为时间锁定点；2）握力起始时刻；3）最大握力时刻；4）负载力起始时刻；5）最大负载力时刻；6）以抽屉完全打开的时刻为时间锁定点；7）以取食时间点为时间锁定点。
图B：任务过程中记录的两个参数的定量结果示意图：夹持力（使用食指和拇指抓握旋钮所用的力）和拉力（用于拉开抽屉的力），分别以两个图表显示：最大值（左图）和斜率值（从起始至最大值期间的斜率；右图）。
此处展示了五种不同相对阻力等级中的四种：R0（0 牛顿）、R3（1.4 N）、R5（2.75 N）至 R7（5 N）。抽屉拉手呈三角形且表面扁平，三角形底部连接抽屉，长度为 20 mm，顶部（距底部 15 mm 处）为一直径 7 mm 的圆形轮廓。抽屉本身的尺寸如下：长度 = 50 mm；宽度 = 27 mm；高度 = 45 mm。
图8. 提醒（改编自15），使用行为测试1来研究某种治疗（抗Nogo-A抗体）对颈髓损伤后功能恢复可能影响的示意图。在评分和接触时间两个指标上，以及在两种狭缝方向下，对照抗体处理的猴群（蓝色符号；n=6）的手部灵巧性恢复均不如抗Nogo-A抗体处理的猴群（红色符号；n=7），尤其是在损伤体积较大的情况下。两组之间的差异具有统计学意义，p值分别为p=0.035（图A）、p=0.022（图B）、p=0.035（图C）和p=0.008（图D）。
讨论
尽管目前的行为学任务在本实验室此前主要应用于颈髓损伤或运动皮层损伤的相关研究，以评估各种治疗方法（参见14,15,17 及 http://www.unifr.ch/neuro/rouiller >在顶部菜单栏中选择“research”，然后 >“motor system”>“recovery after lesion”），但这些任务也可能具有更广泛的应用价值，因为手部灵巧性也是其他病理状况中需要考虑的一个方面，例如帕金森病（MPTP 处理的猴子）或影响本体感觉和/或触觉的感觉传入障碍（尤其是无视觉控制条件下的测试 2）。
本文提出的运动行为学测试适用于研究前肢远端运动（如手部灵巧性）的运动控制。该测试的特异性体现在：当损伤未影响运动控制系统的关键组成部分时，动物几乎不表现出功能缺陷（仅在术后最初几天内出现短暂缺陷）；事实上，当损伤部位位于控制手部肌肉的运动神经元更尾侧时，未观察到任何功能缺陷。通过比较脑损伤后恢复曲线上两个时间点的视频序列，可以直观评估测试1的相关性，这两个时间点之间的功能恢复程度相差25%，这种改善可能与某种细胞治疗干预有关17。
尽管在开始阶段需要进行相对较短的初步训练（通常持续2-3个月），但本文提出的这些行为学测试与复杂的（例如条件性）任务相比，显得较为“自然”且直接，而后者对猴子的训练可能需要近一年甚至更长时间。本方法采用固体食物作为正向强化物，相较于复杂任务中常用的饮水剥夺法，在伦理方面更为可接受23。获得稳定且一致的实验结果无需对猴子进行食物剥夺。任务期间获得的食物颗粒是猴子在行为测试当天首次获得的食物（假设猴子在前一晚未进食；但可在前一日傍晚之前额外提供食物）。至关重要的是，每只猴子应在每天相同的时间进行行为测试，且同组猴子在饲养房间内的测试顺序应始终保持一致。由于猴子对外界干扰事件较为敏感，行为任务应在背景音乐的环境中进行，以掩盖来自邻近房间或实验室的潜在干扰噪音。在整个实验过程中（从初始训练到最后一次日常实验，持续数月甚至数年），每只猴子必须每天由同一名实验人员负责监督，这一点极为关键。
目前的行为学测试已在本实验室使用多年，用于量化灵巧的手部操作能力，这些测试在某种程度上可与其他近期文献中报道的手部灵巧性测试相比较24-28。然而，不同实验室之间迫切需要对测试方法进行标准化（以便更好地进行比较），这也是本报告尝试实现的目标之一。如有需要，对应作者可提供本文所示测试1-4所用装置的详细参数，以便复制实验条件。除了再生医学领域（如脊髓或大脑皮层损伤后的功能恢复）的应用之外，本系列测试还可用于研究正常非人灵长类动物的发育问题（例如灵巧动作运动发育的时间进程）、探究偏侧化现象（手偏好/优势手）以及通过比较包括人类在内的不同灵长类物种的运动能力来解答进化相关的问题。但需注意，实验装置的尺寸应根据灵长类物种手指的大小（粗细和长度）进行相应调整，因为这可能影响任务表现。在本研究中，实验对象为食蟹猴（macaca fascicularis），年龄范围为2.5至8岁，体重介于2.5至8 kg之间。其食指长度（首先用于操作颗粒物）在32至35 mm之间，而食指远端指节（指尖）的周长在22至25 mm之间。根据先前实验的验证，相同的抓握测试也适用于恒河猴（macaca mulatta）。
所有实验均按照 实验动物护理和使用的指南 （1996）年制定，并经当地（瑞士）兽医主管部门批准。有关猴子的所有实验操作及其在动物设施中的饲养条件，已在本实验室近期发表的报告中有详细描述：参见参考文献12-18。
披露
未声明任何利益冲突。
致谢
作者谨向 M.E. Schwab 教授、P. Freund 博士、A. Wyss 博士、S. Bashir 博士、A. Mir 博士、J. Bloch 博士、J.F. Brunet 博士、J. Aebischer 博士、A. Meszaros 博士、V. Goetschman 博士致谢，感谢他们对前期实验与分析所做出的贡献。实验装置由 André Gaillard、Bernard Aebischer 和 Laurent Monney 构建完成。在动物设施中，猴子由专业的动物饲养员 Josef Corpataux、Laurent Bossy 和 Jacques Maillard 负责照管。行为学测试与数据分析以及组织学工作，得到了实验技术人员 Véronique Moret（兼网站管理员）、Françoise Tinguely、Christine Roulin、Monica Bennefeld、Christiane Marti 和 Georgette Fischer 的宝贵协助。本研究得到了瑞士国家科学基金会的资助，项目编号为 31-61857.00、310000-110005、31003A-132465（EMR）、310030-118357、31003A-104061（TW）、310030-120411（ABS）、PZ00P3_121646（ES），以及诺华基金会和国家能力研究中心（NCCR）“神经可塑性与修复”项目的资助。
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