本摘要介绍了一种评估接受化疗患者神经毒性发展的新方法。传统评估方法在检测神经功能早期变化方面存在局限性，而神经兴奋性技术能够早期识别有严重神经毒性风险的患者，并揭示其病理生理机制。
本文内容
摘要
摘要
化疗所致的神经毒性是癌症治疗的一个严重后果，某些最常用的化疗药物即可引发此反应1,2。化疗引起的周围神经病变会导致四肢麻木和感觉异常等症状，可能进一步发展为精细运动技能障碍和行走困难，从而造成功能损害。除了引发令人困扰的症状外，化疗性神经病变还可能限制治疗效果，导致剂量减少或提前终止治疗。神经病变症状可能长期持续，使预后良好的患者遗留永久性神经损伤3。随着化疗越来越多地被用作预防手段，且患者生存率不断提高，持久且显著的神经毒性问题将日益重要。
目前尚无确立的神经保护或治疗方案，且缺乏敏感的评估方法。对神经毒性的恰当评估将作为预后因素以及未来神经保护剂临床试验合适终点指标的关键所在。当前评估化疗诱导神经病变严重程度的方法主要依赖基于临床医生的分级量表，但这些量表已被证明对变化的敏感性不足，且存在观察者间客观性差的问题。4常规神经传导研究可提供复合动作电位的波幅和传导速度信息，这些指标相对缺乏特异性，无法反映离子通道功能或静息膜电位情况。因此，既往研究表明，常规神经传导研究对化疗所致神经毒性早期改变不敏感4-6相比之下，神经兴奋性研究采用阈值追踪技术，该技术已发展用于评估离子通道、泵和交换体。 体内 在大型有髓鞘的人类轴突中7-9.
神经兴奋性检测技术已确立为一种用于评估化疗诱导神经毒性发生及严重程度的工具10-13包含多项兴奋性参数的神经兴奋性研究可用于评估输注后立即出现的急性神经毒性以及慢性累积性神经毒性的发生。神经兴奋性检测技术可在临床环境中实施，每项测试仅需5至10分钟即可完成。神经兴奋性检测设备易于通过商业途径获得，且已有便携式系统被开发，以便对患者进行现场检测 原位 在输注中心环境中，这些技术还可根据多种化疗方案进行调整和应用。
在接受奥沙利铂化疗的患者中（该药物主要用于结直肠癌治疗），神经兴奋性检测技术可提供一种在慢性神经病变发生之前识别神经毒性高风险患者的方法。神经兴奋性研究揭示了运动和感觉轴突中急性 Na+ 通道病的发生10-13。重要的是，早期治疗阶段即出现兴奋性改变的患者，后续更有可能发展为中至重度的神经毒性11。然而，在整个治疗过程中，显著的纵向变化仅在感觉轴突中被识别，并且能够预测80%患者的临床神经学结局10。这些变化表现出与奥沙利铂输注后急性期所见不同的模式，最可能反映了在奥沙利铂治疗过程中随时间推移而逐渐发展的感觉神经显著轴突损伤及膜电位改变10。在治疗早期即已出现显著异常，且早于任何传统神经功能检测指标的下降，提示兴奋性参数可能作为一种敏感的生物标志物。
方案
1. 患者准备
- 患者由肿瘤内科转诊，在开始化疗前进行基线神经兴奋性检测。
- 必须评估患者是否适合进行兴奋性检测。若患者有周围神经病变病史或基线神经生理学证据，曾接受过神经毒性化疗，或存在兴奋性检测的任何禁忌证，则应排除。
2. 轴突兴奋性实验步骤
- 使用半自动计算机系统 QTracS（Institute of Neurology, Queen Square, UK）、隔离式线性双极恒流刺激器（Digitimer, Welwyn Garden City, UK）和放大器（Sapphire IIA, Medelec, UK），对正中神经进行感觉和运动兴奋性检测。
- 在腕部和前臂皮肤表面使用研磨凝胶或磨砂垫进行准备，以降低皮肤电阻，随后用酒精棉片擦拭。
- 准备运动记录的记录部位——将非极化电极置于拇短展肌肌腹，参考电极置于远端4 cm处，用于记录复合肌肉动作电位（CMAPs）。
- 准备感觉记录的记录部位——使用环形电极，分别置于近端和远端指间关节作为记录电极和参考电极，用于记录复合感觉动作电位（CSAPs）。
- 在手掌放置电外科中性接地板，并使用导电凝胶。
- 应尽可能消除记录装置中的电噪声，可使用 Humbug 50/60 Hz 噪声消除器（Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada）。
- 在腕部刺激正中神经。应使用可移动的双极电极，随后使用非极化电极，选择阈值最低的部位作为刺激点。
- 阳极电极应置于刺激电极近端10 cm处的骨面上。
- 在整个测试过程中监测刺激部位的温度，并确保温度高于32 °C。
3. 轴突兴奋性实验方案
- 通过逐步增加刺激强度，记录刺激-反应曲线，直至反应达到最大值，且进一步增加刺激强度时反应不再增强。
- 阈值追踪的目标波幅自动设定为最大波幅的30%–40%，对应于刺激-反应曲线上斜率最陡的区域。
- 根据 Bostock et al.，1998 年所述方法，在线追踪为达到目标波幅所需的阈值电流的变化。
- 记录多种兴奋性参数，包括阈值电紧张（TE）、恢复周期（RC）以及电流-阈值（I/V）关系，具体方法参见 Kiernan 等，2000 年和 Kiernan 等，2001 年。
- 采用持续 100 ms 的阈下极化电流评估阈值电紧张，极化电流设定为对照阈值的 ±40%（图 1）。记录去极化和超极化后为维持目标反应波幅所需的阈值电流变化。阈值电紧张可用于评估结间导电性及膜电位，其中在极化脉冲末期（90–100 ms）朝超极化方向的反应与膜电位密切相关。
- 采用成对脉冲范式评估恢复周期（图 2），即先给予一个超强 conditioning 刺激，随后在不同时间间隔（从 2.5 ms 到 200 ms）施加测试刺激。超强刺激之后，产生后续反应的难度增加，称为“不应性”，反映了电压门控 Na+ 通道的失活；在不应期之后，会出现一段易化期，称为超常兴奋性。
- 电流-阈值关系通过持续 200 ms、强度从阈值的 +50% 到 -100% 不等的极化电流进行评估。
4. 患者评估
- 采用这些技术，可在化疗过程中对患者进行急性期和长期的评估。为评估急性神经毒性，患者需在化疗后48小时内返回进行治疗后评估。
- 为评估慢性神经毒性，需在化疗输注前进行基线评估，并在各治疗周期中进行纵向比较。
- 除轴突兴奋性检测外，还应采用常规临床分级量表评估化疗诱导的神经毒性，包括美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准感觉神经病亚量表（National Cancer Institute - Common Criteria for Adverse Events Neuropathy Sensory Subscale）、总神经病评分（Total Neuropathy Score）以及患者报告结局评估。
5. 分析与解读
- 为识别急性神经毒性，需比较化疗前与化疗后的结果。为评估神经功能的纵向变化，需比较各治疗阶段的结果。评估的关键参数包括不应期、超兴奋性、阈值适应（去极化90-100 ms）中的阈值变化程度，以及峰幅值和潜伏期等常规参数。
- 为评估治疗过程中兴奋性参数的整体变化，计算综合兴奋性评分。将三个参数——超兴奋性、不应期和阈值适应（去极化90-100 ms）——从初始治疗到最终治疗的变化值相加，以获得反映总体变化的指标。
6. 典型结果
提供了经奥沙利铂治疗的患者兴奋性检测结果的示例。奥沙利铂输注后立即出现感觉和运动兴奋性的急性改变，提示功能性Na+通道病的形成10 -13。然而，仅在感觉轴突中，多种兴奋性参数在奥沙利铂治疗过程中逐渐发生显著变化，而运动轴突不受影响（图3），这反映了广泛的感觉轴突损伤及膜电位改变。该模式与慢性奥沙利铂诱导神经毒性临床症状的表现相符。感觉轴突的兴奋性改变早于通过常规神经传导技术评估的峰值波幅降低，提示轴突兴奋性检测技术可能为奥沙利铂诱导神经毒性的早期评估提供一种敏感的工具。
图 1. 阈值电紧张图，显示对长时间亚阈值极化电流（100 ms）的反应波形，其中超极化方向绘制在下方象限（蓝色），去极化方向绘制在上方象限（红色）。下方为产生阈值电紧张反应所施加的刺激波形。
图 2. 兴奋性恢复周期，显示动作电位传导后兴奋性变化的典型序列：在给予超强刺激后3毫秒内出现兴奋性降低期（不应期），随后为兴奋性升高期（超强兴奋性），在5-7毫秒时达到峰值，之后为兴奋性降低期（低兴奋性）。插图中展示了双脉冲刺激范式方案。
图3. 奥沙利铂治疗患者感觉轴突兴奋性的变化，基线记录以黑色表示，奥沙利铂治疗4-6个月后的记录以白色表示。这些变化被认为反映了广泛的轴突损伤和膜电位改变。左侧显示了肿瘤科环境中兴奋性检测装置的示意图。点击此处查看大图。
讨论
化疗诱导的神经病变是癌症治疗的一种严重副作用，可能影响治疗进程并导致患者长期残疾。目前缺乏敏感且客观的评估手段，以专门测量接受化疗患者的神经功能障碍。轴突兴奋性技术的临床发展为评估化疗诱导的神经毒性提供了有用且具有预测价值的信息。这些技术通过提供有关离子通道功能、静息电位以及轴突膜功能的信息，有助于深入了解接受化疗的癌症患者中轴突功能障碍背后的病理生理过程。此外，轴突兴奋性技术已被证明在临床肿瘤学环境中具有可行性，单次检测可在5至10分钟内完成。
在奥沙利铂治疗的患者中，轴突兴奋性检测技术提供了一种敏感的生物标志物，能够早期识别出有严重神经毒性风险的患者。与传统的神经传导研究相比，后者仅在轴突丢失发生后才能发现奥沙利铂引起的神经损伤，而轴突兴奋性研究可在轴突丢失之前提供神经功能障碍的预测性指标。因此，轴突兴奋性研究可用于评估潜在神经保护策略的临床试验中的神经功能，以客观判断神经保护效果。
披露
我们没有需要披露的内容。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| QTracS 程序 |  Digitimer Ltd. | ||
| DS5 隔离式线性双极恒流刺激器 | Digitimer Ltd. | Humbug 50/60 Hz 噪声消除器 | |
| Sapphire IIA 放大器 | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz 噪声消除器 | Quest Scientific Instruments | ||
| 非极化电极 | Unomedical | ||
| 电外科中性接地板 | Unomedical |
参考文献
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重印与许可
