条件性恐惧可以通过一种称为消退的抑制过程来减弱，但在时间推移或暴露于压力等条件下可能再次出现。我们的方案提出了一种新颖的预防恐惧恢复的方法，即在记忆再巩固时间窗（被重新激活记忆的重新存储阶段）内进行消退干预。
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摘要
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当恐惧在环境已变得安全后仍持续存在时，便成为一种适应不良的反应。因此，开发一种能够持久防止恐惧重现的方法至关重要。在实验室中，通常采用巴甫洛夫恐惧条件化范式来建立一种可控的、新的恐惧关联。通过将一个无害刺激（条件刺激，CS）与一种厌恶结果（非条件刺激，US）配对，之后仅呈现该刺激即可引发恐惧反应（条件反应，CR）1,2。一旦形成恐惧记忆，可通过消退训练来减弱恐惧，即反复单独呈现条件刺激而不伴随厌恶结果，直至恐惧反应不再表现3。这种抑制性学习会在大脑中建立一个新的、安全的条件刺激表征，该表征与原始的恐惧记忆在表达上相互竞争4。尽管消退训练在抑制恐惧方面有效，但其效果并非永久性的。随着时间推移，恐惧可能自发恢复；暴露于应激环境或回到最初的习得情境也可能导致恐惧重现3,4。
本实验方案通过靶向再巩固时间窗，以更持久的方式调节情绪记忆，从而解决消退效应的暂时性问题。大量证据表明，激活已巩固的记忆会使其进入不稳定状态，在此期间记忆再次容易受到干扰5-9。这一干预机会窗口通常在记忆激活后不久开启，并在约6小时后关闭5,11,16，尽管该时间可能因记忆的强度和形成时间而有所变化15。通过在记忆再巩固过程中将新信息整合至原始记忆痕迹中，可实现对记忆内容的更新10,11。在非人类动物研究中，已有成功案例通过在再巩固时间窗内施加药理学干预来阻断恐惧记忆的表达；然而，大多数所用药物对人类具有毒性，或在人类研究中效果不明确12-14。本方案通过提供一种有效且非侵入性的行为干预手段，克服了上述挑战，适用于人类并具有良好的安全性。
通过在消退前提示恐惧记忆的提取，我们实质上触发了再巩固过程，从而允许新的安全信息（即，消退）纳入，此时恐惧记忆仍易受到干扰。最近一项在大鼠中采用该行为干预的研究已成功利用这些时间参数阻断了恐惧记忆11. 后续在人类中开展的其他研究显示，在已巩固的运动技能被提取后引入新信息，会干扰该技能的稳定性和后续表现16，情节性17，或陈述性18 记忆会导致对原始记忆痕迹的干扰14我们在此概述一种用于阻断人类恐惧恢复的新型实验方案。
方案
概述
本方案中描述的研究在连续三天内进行，采用三组被试间设计。第1天，所有被试接受恐惧条件化训练，学习区分两种线索：一种预示电击，另一种则不预示电击。第2天，所有被试均接受消退训练，但在此之前经历不同：其中两组在消退训练前接受一个提示线索以激活恐惧记忆，而第三组则不接受该提示线索。一组在消退训练前10分钟接受提示线索，因此他们在恐惧记忆处于再巩固阶段时接受消退训练；另一组在消退训练前6小时接受提示线索，因此他们在该时间窗口预计已关闭后接受消退训练；第三组在消退训练前不接受任何提示线索，因此接受标准的消退训练。第3天，所有被试返回实验室再次接受一次消退训练。他们在第3天首次看到条件化线索时的恐惧水平，可指示恐惧记忆是否仍然存在。这三天的所有实验均在相同的实验环境中进行，即一个隔音、温度可控的房间。条件刺激为计算机屏幕上呈现的彩色方块。我们使用Biopac系统模块（见表1）分别通过轻微电击诱导恐惧，并通过皮肤电导反应（SCR）测量恐惧。一台台式计算机运行AcqKnowledge软件，用于记录和监控SCR，另一台计算机用于运行并向被试呈现实验程序。所有被试在每天大致相同的时间段内完成这三个阶段的实验。
1. 使用皮肤电导反应（SCR）评估恐惧——电极应用与记录
- 实验室内应保持适宜的温暖环境（我们通常将室温设定在 70 至 75 华氏度之间），以利于获得可靠且可测量的皮肤电导反应（SCR）。使用蘸有蒸馏水的棉签清洁受试者右手或左手的指尖；不建议使用研磨性清洁剂，因为它们可能使皮肤干燥，从而干扰出汗反应。在安装电极前，确保指尖完全干燥。
- 在两个电极上涂抹高导电性电解质凝胶（此处我们使用 Parker Laboratories Inc. 生产的“Signa Gel”，以及连接至 Biopac Systems 公司制造的 MP100 数据采集系统的电极）。使凝胶略高于皮肤电导反应电极腔体，并确保凝胶内无气泡，以免干扰 SCR 信号。
- 将电极固定于手部中指和无名指的第一与第二节指骨之间，该区域的皮电信号更为明显。确保电极的魔术贴绑带牢固固定，并询问受试者是否感到指尖有搏动感。若出现搏动感，说明绑带过紧，可能干扰 SCR 信号。
- 皮肤电导电极固定后，开始记录约 5 分钟的皮肤电导样本，以测试受试者的皮电反应。此处我们使用 Biopac Systems Inc. 提供的 AcqKnowledge 3.9 软件，在 Mac 台式计算机上记录 SCR 波形。采样频率设为 200 Hz，该速率适用于 SCR 这类较慢信号，但也可使用更高采样率。记录屏幕应与呈现实验程序的计算机分开，并置于受试者视线之外。通过指导受试者深吸气并屏住呼吸，以确认其具有明显的 SCR 反应；该操作应引起显著的 SCR 上升（参见 图 1 中此类反应的示例）。
2. 通过轻度电刺激诱导恐惧——电极应用与处理程序
- 在安装SCR电极的手的对侧手腕上固定刺激电极条。此处我们使用Biopac Systems Inc.生产的条形电极（产品编号EL350），并通过导电凝胶涂覆在电极头端，将其连接至SD9方波刺激器（由Grass Technologies，即Atro-Med, Inc.产品组生产）。
- 在调试过程中，应将刺激器盒上的电击触发线拔下。将电极条置于手腕内侧，位于掌长肌腱两侧，并用尼龙维可牢搭扣固定，以确保实验过程中电极条位置稳定，但需注意搭扣不可过紧。
- 告知受试者将接受手动施加的电击刺激。起始强度设为较低水平（建议为20 V），逐步增加至受试者感觉不适但不疼痛的程度。建议电击持续时间为200 ms，脉冲频率为50 pulses/sec，该参数为既往多项恐惧条件化研究中采用的标准设置21,24，尽管其他研究也曾使用略有不同的持续时间以诱发相似感觉25,26。
- 手动触发电击，起始电压为20伏。持续施加单次电击，以5 V为增量逐步提高刺激强度，直至受试者表示电击感觉不适但不疼痛。此时应观察到明显的皮肤电反应（SCR）（参见图2中电击反应示例）。记录最终确定的电击强度，并在后续实验过程中保持该电压水平不变。
3. 第1天 - 获取
- 指导受试者始终注视屏幕，保持舒适的姿势，避免移动，并自然呼吸，因为突然的呼吸变化可能干扰皮肤电反应（SCR）。双臂应自然放松，手腕置于受试者前方的桌面/书桌上，或置于舒适椅子的扶手上。告知受试者他们将在屏幕上看到视觉刺激，并偶尔接受电击。指示受试者注意观察所呈现的刺激与其接受电击之间的时间关系。
- 将触发器重新插入刺激器，并在 AcqKnowledge 设置中将触发模式由“关闭”（OFF）更改为“外部”（EXTERNAL）。当受试者准备就绪后，将电压恢复至先前记录的水平，并同时启动 AcqKnowledge 文件和实验脚本。本实验中我们使用 Psychology Software Tools, Inc. 公司的 E-prime 软件版本 2.0。
- 在习得阶段，其中一种条件刺激（此处为黄色方块）在部分试验（38%）中与厌恶结果（此处为轻微电击）同时结束；我们将此称为 CS+。另一种条件刺激（此处为蓝色方块）从不与非条件刺激（US）配对；我们将此称为 CS-。我们采用部分强化范式以减缓学习速度，因为先前研究发现，当受试者意识到 CS+ 与 US 之间的关系发生变化时，100% 强化会导致快速消退21。部分强化范式还允许我们将分析限定于未强化的 CS+ 试验，从而排除可能受到电击引起的生理反应污染的 CS+ 相关皮肤电反应（参见 图3 中针对每种 CS 类型的条件性与非条件性 SCR 示例）。
- 条件刺激（CS）呈现持续时间为 4 秒。每次试验之间设有 10–12 秒的随机可变间隔期（ITI），在此期间受试者注视中央带有白色注视十字的黑色屏幕。每次实验会话以提示实验即将开始的屏幕（*READY*）开始，并以提示成功完成该部分实验的屏幕（*YOU HAVE COMPLETED THIS PART OF THE EXPERIMENT*）结束。在习得阶段，共呈现 10 次未强化的 CS+ 试验和 10 次 CS- 试验，此外还包括 6 次由电击强化的 CS+ 试验。
- 为整个实验生成两种不同的伪随机化顺序，确保任一试验类型（CS+、CS- 或 CS+US）连续出现不超过两次。在每种顺序内，对 CS 的颜色进行平衡设计。最终应得到 4 种不同顺序，并在每组个体间随机分配。建议至少包含一次连续的强化 CS+US 试验，以防止受试者误认为不会连续接受电击（参见 表2 中试验顺序的示例）。
4. 第2天——再激活与消退训练
受试者分组：
将所有在第1天表现出充分习得恐惧反应的受试者（见下文排除标准）随机分为三组：
第1组（再巩固-10分钟）： 在记忆提取后的再巩固时间窗内，于10分钟后接受消退训练
第2组（再激活-6小时）：在记忆提取后6小时（超出再巩固时间窗）接受消退训练
第3组（无再巩固）： 接受标准的消退训练，但不进行任何记忆提取
- 到达后，每位受试者应按照步骤 1 - 2.2 进行设置，并使用与第 1 天相同的电击强度（无需预实验）。无新增指示。告知受试者舒适就坐，并像前一天一样注意观察所呈现的刺激。
- 再巩固组（包括 10 分钟组和 6 小时组）接受一次未强化的 CS+ 刺激呈现（无电击），随后进行 10 分钟休息。无再巩固组受试者仅完成设置流程，之后不进行再巩固阶段，直接进入休息。休息期间，停止 AcqKnowledge 对皮肤电反应（SCR）的记录，将刺激器电压调至零，并引导受试者将注意力转向另一个屏幕，观看预先选定的电视节目（例如，此处我们随机选取了一集《辛普森一家》约 10 分钟的片段）。在此期间，所有电极保持连接，受试者需观看节目 10 分钟。
- 休息结束后，再巩固-10 分钟组立即开始消退训练。再巩固-6 小时组则在 6 小时后返回进行消退训练。对于无再巩固组，一半受试者立即接受消退训练，另一半则在 6 小时后返回训练。该设计旨在控制提示线索的影响，并平衡各提示组中再巩固与消退训练之间的时间间隔差异。此外，由于再巩固-6 小时组的受试者可能在下午或晚上进行消退训练（以确保再巩固后有足够时间间隔），因此应在上午、下午和晚上均安排再巩固-10 分钟组和无再巩固组的受试者参与实验，以实现全天各时段受试者的均衡分布。
- 在消退阶段，每个再巩固组共接受 10 次未强化的 CS+ 试验和 11 次 CS- 试验。由于再巩固阶段未呈现 CS-，因此需在消退阶段额外增加一次 CS- 呈现，以确保第 2 天所有条件刺激（CS）的呈现次数相等。无再巩固组则应对每个 CS 各进行 11 次未强化的呈现。
- 在消退阶段，重新启动 AcqKnowledge 记录文件，并将刺激器电压恢复至设定水平。指导受试者关注实验屏幕，此时消退实验脚本正停留在 *READY* 屏幕上。通常有必要再次提醒受试者前一天的指导说明。随后启动消退训练脚本，受试者将反复接受两种 CS 的呈现，但不再伴随电击（见 Table 2）。
5. 第3天——自发恐惧恢复检测
- 如果受试者表现出足够的消退学习效果（参见下文排除标准），则应在消退训练结束后的24小时返回实验室。到达后，应按照步骤1和2.2进行设置；电压设定为与习得阶段相同的水平。提醒受试者之前几天的实验指导说明。
- 每位受试者将接受一次再消退训练，期间再次接受两种条件刺激（CS）各10次无强化呈现（见表2），以评估恐惧反应随时间推移恢复的程度。第3天的第一次试验应额外增加一次CS-（见表3），由于实验开始时存在定向反应，该次试验数据不予分析。（第2天开始时也可采取相同做法，但由于仅使用习得后期的数据来评估消退学习效果（参见下文排除标准）且该数据不参与最终分析，因此此建议对第2天并非关键。）第3天的下一次试验应在CS+和CS-之间进行平衡。自发性恢复通过计算再消退阶段第一次CS+试验的皮肤电反应（SCR）与消退阶段最后一次CS+试验的SCR之差来衡量。
- 实验结束后，对受试者进行事后说明，并支付40美元酬金后允许其离开。
6. SCR 数据的预处理与评分
- 使用 AcqKnowledge 软件离线分析数据。在此，我们从数据图表中设置三个待测量参数：t（时间）、delta-t （潜伏期）和 p-p（峰峰值）。这些测量值用于记录所选皮肤电导反应（SCR）的时间点、潜伏期和峰幅值。创建一个新的日志图表以记录测量结果。通过选择“Transform→Digital filter→FIR→Low pass”对波形进行低通滤波，以减少高频信号（我们采用 AcqKnowledge 软件指南中提供的默认设置：截止频率 = 25；32 个系数；滤波整个波形）。通过选择“Transform→Smoothing→Transform entire wave”对数据进行平滑处理以降低噪声（我们采用 AcqKnowledge 软件指南中提供的默认设置：均值平滑；平滑因子 = 3 个样本；滤波整个波形）；然而，若采样率更高或噪声更强，可适当增加平滑因子。
- 在每次试验中，选择刺激呈现后 0.5 至 4.5 秒时间窗内出现的最大波形（单位为微西门子，μs），以其基线到峰值的差值作为皮肤电导反应（SCR）。SCR 的起始时间必须落在该时间窗内，方可视为刺激特异性反应，但其达到峰值的时间可能更长。可持续记录 SCR 直至其达到峰值，但若峰值出现在 5 秒之后，则不视为刺激特异性反应，应予以排除。这正是不应记录强化试验的原因：若 SCR 在试验结束时仍在上升，可能受到电击干扰，从而导致后续 SCR 增强，而该增强并非由条件刺激（CS）本身引起。
- 应采用 0.02 μs 作为反应峰值判定标准；低于该标准的反应通常被视为噪声，并记为零。评分完成后，应将每位受试者所有非强化试验的 SCR 值除以其对应的平均非条件刺激（US）反应值。该平均 US 反应值通过计算习得阶段中所有电击试验的平均 SCR 获得，用以校正个体间对电击反应性的差异。最后，应对所有试验数据进行平方根转换，以减少数据偏态。
时间安排
第1天
准备时间：5-7 分钟
采集脚本：约 9 分钟
总计：15 分钟
第2天
准备时间：5-7 分钟
重新激活脚本：约30秒
休息：10 分钟
灭绝实验脚本：约5.5分钟
总计：20 分钟
第3天
准备时间：5-7 分钟
再灭绝脚本：约6.5分钟
总计：15 分钟
7. 各组代表性结果
在第1天结束时（习得阶段），受试者应对条件刺激（CS）表现出差异性的皮肤电反应（SCR），即对CS+的反应高于对CS-的反应（参见图4中的“习得”部分，以查看个体受试者的示例）。到第2天结束时（再激活/消退阶段），这种差异性反应应有所减弱，使得CS+与CS-之间不再存在显著差异（参见图4中的“消退”部分，以查看个体受试者的示例）。在第3天考察自发恢复情况时，我们预期在“再激活-10分钟”组中不会观察到恐惧反应的恢复，因为该组在记忆再巩固时间窗内接受了消退训练，从而使原始记忆痕迹能够整合新的安全信息并重新巩固，进而抑制恐惧反应的恢复（参见图4的上图面板，以查看个体受试者的示例）。然而，对于在再巩固时间窗外接受消退训练的“再激活-6小时”组，我们预期会观察到针对CS+（而非CS-）的显著恐惧反应恢复（参见图4的中图面板，以查看个体受试者的示例）；同样，在未进行再激活的“无再激活”组中接受标准消退训练的受试者也应表现出明显的恐惧恢复（参见图4的下图面板，以查看个体受试者的示例）。
图 1. 电极安装期间皮肤电反应（SCR）示例。黑色垂直箭头指示受试者被要求深呼吸的时间点，该操作导致 SCR 显著升高。 点击此处查看大图。
图 2. 休克处理过程中皮肤电导反应（SCR）的示例。黑色垂直箭头表示施加休克的时刻。灰色箭头表示对休克刺激产生的皮肤电导上升的峰值。 点击此处查看大图。
图 3. 条件刺激（CS+）出现后产生条件反应（CR），随后在施加电击（非条件刺激，US）时产生更大的非条件反应（UR）；后续试验为 CS- 试验。灰色箭头表示 CS 的开始与结束；黑色箭头表示 US 的施加。 点击此处查看高清大图。
图4. 每种实验条件下个体受试者的获取、消退和自发恢复示例（上图：再激活-10分钟；中图：再激活-6小时；下图：无再激活）。
表 1. 相关产品与设备列表。
表 2. 再巩固方案及时间线。
表 3. 实验各阶段试验顺序的示例。请注意，在两个提醒组的第 2.2 天（消退阶段）应额外增加一次 CS- 试验，以平衡 CS+ 的再激活。第 3 天的第一次 CS- 试验（以灰色背景表示）由于实验开始时的定向反应而被忽略。
实验设置
该装置包括一台运行 E-prime 的 PC、一台运行 Acknowledge 的 Mac、一台 MP100 Biopac 系统以及一个电击盒。E-prime 脚本中已编程嵌入代码，用于与 Acknowledge 软件和电击盒进行通信。这使得 E-prime 能够向 Acknowledge 发送表示事件起始的信号，同时向电击盒发送触发电击给药的信号。E-prime 的输出通过打印机端口发送至 Biopac 系统，后者再通过 Biopac 系统提供的 USB 连接，将事件信号传送至运行 Acknowledge 以记录生理信号的 Mac，同时也传送至电击盒（产品信息见表 1）。
排除标准
如果受试者出现以下任何情况，应在完成所有实验环节之前将其排除，或从数据分析中剔除：
- 无法检测到可识别或可靠的皮肤电导反应（SCR）——在应用和测试皮肤电导反应时，受试者可能出现平坦的SCR。若发生此情况，建议额外等待5分钟，因为反应可能不会立即出现，或检查导电胶中是否存在气泡（此时应取下电极，清洁并重新填充）。即使经过上述故障排除措施后仍显示平坦SCR反应的受试者，应终止其参与实验。
- 未能表现出恐惧反应的习得（第1天）：在习得阶段结束时（习得试验后半段的平均值），对条件刺激+（CS+）和条件刺激-（CS-）的SCR差异反应方向错误（即 CS- > CS+），或差异过小而无法判断学习已发生（即 差异小于0.1 μs）。
- 未能表现出恐惧反应的消退（第2天）：在消退阶段结束时（最后一次试验），对CS+和CS-的SCR差异反应大于0.1 μs。
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讨论
本文介绍的实验方案能够通过将中性刺激与厌恶性结果配对，建立一种简单的条件性恐惧反应。一天后，我们通过提示性试验重新激活恐惧记忆，以触发其再巩固过程。在此阶段，我们采用消退训练作为干扰手段。为了验证消退训练是否影响记忆再巩固，我们设置了两组对照。一组在没有进行提示性试验（即未触发再巩固）的情况下接受消退训练，另一组虽接受了提示性试验，但其消退训练发生在再巩固时间窗之外。随后在第二天检测记忆是否自发恢复，或对条件刺激的恐惧反应是否未能恢复。
经典条件反射是一种在过去几十年中被广泛应用于多种物种的经典范式。动物研究表明，恐惧关联的形成及其消退背后的神经机制已得到详细阐述19,20。人类研究已成功采用该范式，以阐明人脑中的神经相关机制21-24。本实验方案是对这一成熟范式的细微改进，因此非常适合用于揭示、表征和调控人类中的记忆再巩固过程。
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披露
未声明任何利益冲突。
致谢
感谢 D. Johnson 和 K. Doelling 在数据收集方面提供的帮助。同时感谢 M.-H. Monfils、J. LeDoux、Y. Niv 和 M. Milad 对实验方案提出的建议。本研究由詹姆斯·S·麦克唐纳基金会以及美国国立卫生研究院（NIH）资助，项目编号 R21 MH072279（E.A.P.），NIH 项目编号 R37 MH038774、P50 MH058911、RO1 MH046516 和 K05 MH067048（J.E.L.），博士后奖学金 NSERC、CIHR 和 AHFMR（M.-H.M.），以及富布赖特奖和布拉瓦特尼克奖（D.S.）提供支持。
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