弱视中抑制的测量与治疗

摘要

弱视是一种视觉皮层的发育性障碍，常伴随单眼的强烈抑制。我们介绍一种用于测量和治疗弱视患者双眼抑制的新技术，该技术可通过虚拟现实护目镜或便携式 iPod Touch 设备实施。

摘要

弱视是一种视觉皮层的发育性障碍，是工作年龄人群视觉功能障碍的主要原因之一。目前估计弱视的患病率约为1-3%^1-3，其中大多数病例为单眼性²。弱视最常由眼球错位（斜视）、屈光不正导致的模糊影像（屈光参差）引起，少数情况下也可由形觉剥夺所致。

尽管弱视最初是由婴儿期异常的视觉输入引起的，但一旦形成，即使通过手术和/或屈光矫正恢复了正常视觉输入，视觉缺陷通常仍会持续存在。这是因为弱视是由于视觉皮层发育异常所致，而非弱视眼本身的问题^4,5。弱视的特征包括单眼和双眼功能缺陷^6,7，分别表现为视力下降以及立体视觉减退或缺失。在双眼同时视条件下，弱视患者的弱视眼输入常受到强烈抑制⁸。近期研究表明，这种抑制可能在与弱视相关的单眼和双眼功能缺陷中均起着核心作用^9,10。

目前临床用于检测抑制的检查方法通常仅验证抑制的存在或缺失，而无法对抑制程度进行定量测量。本文介绍一种使用紧凑型便携设备^11,12测量弱视抑制的技术。该设备由一台笔记本电脑连接一副虚拟现实眼镜组成。该技术的新颖之处在于呈现视觉刺激以测量抑制的方式：向弱视眼呈现高对比度的视觉刺激，同时改变向非弱视眼呈现刺激的对比度。受试者完成一项简单的信号/噪声任务，从而精确测量双眼兴奋性相互作用的强度。当双眼在任务表现上均无优势时所对应的对比度偏移值，即为“平衡点”，可直接反映抑制程度。该技术已在对照人群^13,14和患者人群^6,9,11中通过心理物理学方法得到验证。

除了测量抑制作用外，该技术还构成了一种新型治疗方法的基础，可随时间推移降低抑制程度，并改善弱视成年患者的双眼视觉功能，有时还能改善单眼功能^12,15,16。这种新治疗方法既可在上述护目镜系统上实施，也可在经过特殊改装的 iPod touch 设备上实施¹⁵。

方案

1. 抑制效应的测量

1. 在开始测量抑制之前，向患者提供详细的指导说明（参见1.8），并在笔记本电脑屏幕上展示与以下步骤1.2–1.8相关的视觉刺激。所有患者在整个检查过程中均应佩戴完整的屈光矫正镜片（框架眼镜或隐形眼镜），并根据工作距离进行适当调整。
2. 将护目镜（eMagin 8700）佩戴在患者眼前（戴在眼镜或隐形眼镜之上），并进行适当调节。确保屏幕与眼球表面平行。屏幕可根据每位患者的瞳距进行调节。有关连接和校准护目镜的操作说明，请参见此处：http://www.3dvisor.com/wpcontent/uploads/2010/08/UserGuide10.7.pdf。
3. 视觉刺激由两组运动点组成：一组朝共同方向移动（“信号点”），另一组朝随机方向移动（“噪声点”）。观察者的任务是报告信号点的移动方向。通过改变刺激中信号点与噪声点的相对比例来调节任务难度。
4. 控制这些测量的自定义Matlab程序采用3次正确下降、1次错误上升的阶梯法（3-down 1-up staircase procedure）。测量分为两个独立阶段：第一阶段测量双眼阈值，即在高对比度条件下，双眼中均呈现信号点和噪声点时所需的最小信号点数量；第二阶段程序测量当两组点分别呈现于不同眼时，达到相同阈值所需的对比度失衡程度。
5. 通过Matrox DualHead2Go（Montreal, Canada）设备在护目镜的屏幕上显示不同的图像。
6. 开始抑制评估时，首先测量双眼阈值。在此阶段，双眼中呈现相同的视觉刺激，测量能够准确判断点阵运动方向所需的最小信号点数量。
7. 为对准双眼，屏幕将在每只眼中显示一个黑色半十字，背景为白色。要求患者通过键盘操作，将弱视眼所见的半十字移动至与健眼所见的半十字对齐。需提醒患者，弱视眼所见图像可能模糊，但对齐是关键。若移动图像从视野中消失，应提示患者更频繁地眨眼，以改善图像可见性。每次测量后可提取精确的眼球对准数据（像素值），以评估该任务的可重复性。
8. 当患者报告半十字已对齐后，即可开始测量程序。每次测量约需三分钟完成。测量的两个部分各进行五次简短的阶梯测量。测量开始前应提供以下说明：
9. 对观察者的说明：
   “在本次测试中，您需要判断移动图像的运动方向。”
   “您将看到灰色背景上的一组白色/灰色点。每次呈现后，我将要求您使用面前键盘上的左右箭头键判断这些点主要是向左还是向右移动。”
   “点阵分为两组：一部分点平滑地向左或向右移动（信号点），另一组点则朝随机方向移动。”
   “请尽量判断信号点的移动方向（右或左），尽管存在随机点的干扰。随着您不断做出判断，随机点的数量将逐渐增加，使信号点更难分辨。当您感到难以判断方向时，请根据最佳猜测作答。”
10. 现在可开始第一次测量。一个重要的“最后提醒”是提示参与者定期眨眼（“按键时是眨眼的好时机”）。
11. 现在进行五次基于双眼阶梯范式的测量。每次测量开始前需重复进行眼球对准。
12. 每次测量的结果为在双眼中呈现相同刺激时，正确判断方向所需的信号点阈值数量（总数为100个点）。程序还会以测量标准误的形式报告反应范围。
13. 在下一项测量（对比度阶梯测量）中，将取双眼阶梯测量的五次结果的平均值，该平均阈值即为呈现给弱视眼的信号点数量。其余噪声点以不同对比度呈现给非弱视眼，以评估抑制程度。
14. 在此测量中，弱视眼始终接收高对比度的点，而非弱视眼所接收的噪声点对比度则通过阶梯程序进行调节。阶梯程序开始时，将固定数量的信号点（来自步骤1.11的结果）以100%对比度呈现给弱视眼，同时将剩余的噪声点以0%对比度呈现给健眼（i.e. 无可见噪声点，抑制最小）。若信号点方向被正确识别，则根据3-down 1-up阶梯算法，提高健眼所接收噪声点的对比度。在整个测量过程中，通过阶梯程序不断调节健眼所接收噪声点的对比度，直至任务表现收敛于79%的正确率。这表明两眼间的信号点与噪声点已实现整合，达到与双眼观察条件（步骤1.11）下相同的任务表现水平。弱视眼所接收信号点的对比度（始终为100%）与健眼所接收噪声点在阈值时的对比度之比，即为平衡点的度量。若将健眼所接收噪声点的对比度提高至该点以上，将导致弱视眼所接收信号点的抑制，从而损害任务表现。
15. 对对比度失衡进行五次测量，并计算平均结果。该结果可告知检查者，为克服抑制并使弱视眼与健眼同时看到点阵所需的对比度失衡程度。

2. 使用此方法进行训练

1. 步骤 1.14 中发现的对比度不平衡可作为训练方案的起点。该训练涉及将具有对比度不平衡的双目图像整合到视频游戏格式（“俄罗斯方块”）中。该视频游戏可在虚拟现实护目镜或 iPod touch 设备上实现。
2. 视频游戏俄罗斯方块包含一系列下落的方块，需拼接成完整的行。弱视眼看到的是全对比度的方块，而对侧眼看到的是降低对比度的图像。为了成功进行游戏，每只眼睛所呈现的信息必须被同时感知。
3. 随着训练方案的持续进行，通过逐步提高对侧眼的对比度，逐渐减小对比度不平衡，从而使视觉系统更难克服因双目图像相似性增加而引起的抑制。
4. 训练时长应为每天 1-2 小时，并应持续进行，直至观察不到对比度不平衡的进一步改善（即对侧眼所呈现的对比度不再增加）。在训练过程中，应定期检查单眼和双眼视功能（根据患者的年龄和基础病情决定检查频率）。单眼视力、立体视以及标准抑制检测对于评估进展尤为重要。

结果

本方法中所观察到的抑制程度取决于弱视的根本病因、既往治疗史、屈光矫正的使用情况以及视力。由于每位患者的病史均具有高度特异性，因此很难定义“正常”的抑制水平，或在个体之间进行比较。通常情况下，视力越差的患者，其抑制程度越深⁹。在训练过程中，随着我们逐步减小双眼之间的对比度失衡，抑制深度通常会降低，从而改善多种双眼和单眼视觉功能。这种抑制程度的变化已在多个患者群体中得到证实（参见参考文献¹²中的图3和图4、参考文献¹⁵中的表3和图9，以及参考文献¹⁶中的图2）。需要强调的是，利用该技术对抑制进行精确测量，有望加深我们对弱视综合征的理解。

图1. 用于测量抑制的设备，包括1）笔记本电脑 2）护目镜 3）信号分路器。

图 2. 护目镜正确佩戴在一名研究参与者头上。

图 3. 随机点运动图刺激的总体示意图（步骤 1.2/1.3）。上方面板展示对齐阶段，其中半十字图像分别单眼呈现，作为双眼对齐的提示。中间面板展示信号与噪声范式，其中仅向弱视眼呈现信号点，而向对侧眼呈现噪声点；在双眼条件下，信号与噪声合并，以获得运动相干性阈值，该阈值随后用于测量中的对比度变化阶段。下方面板展示对比度阈值的测定过程，该过程在固定的信号与噪声水平下使用运动相干性阈值，并在两眼之间呈现不同对比度水平。当两眼感知到平衡的双眼输入时，即为对比度阈值，亦称“平衡点”。

图 4. （步骤 1.7）通过护目镜观察到的对准屏幕，使用左右和上下箭头键对准目标，直至看到一个完整的十字。

图 5. 训练流程的总体示意图。

图6. 一名完成训练流程（步骤2.1至2.4）的成年斜视性弱视参与者所获得的临床与心理物理学数据示例。图6A 展示了四周期间弱视眼（AME）和对侧眼（FFE）视力的变化情况（使用对数视力表以logMAR单位测量）。LogMAR值越小，表示视力越好。横轴括号内显示了游戏训练的累计小时数。图6B 展示了四周期间对比度失衡的变化情况。纵轴显示对侧眼可耐受的对比度，因此数值越大表示抑制程度越低。训练开始时，对侧眼仅能耐受30%的对比度，超过此值弱视眼即被抑制；但随着训练进行，可耐受的对比度逐渐增加，表明抑制程度减轻。图6C 显示了训练期间立体视锐度的改善情况（使用Randot立体视觉测试测量）。纵轴上的零表示无立体视觉，数值增加表示立体敏感度提高（单位为立体阈值角秒的倒数）。

图7. 用于评估训练前后双眼视觉状态的标准临床检查，包括Worth四点测试（左上）、Bagolini镜片（右上）、Randot立体视测试（左下）和TNO立体视测试（右下）。

讨论

本文所述的抑制测量与治疗方法在很大程度上依赖于对每只眼睛所见图像对比度的调控。具体而言，双眼融合发生时双眼间的相对对比度不平衡程度， 即 “平衡点对比度”可作为抑制程度的衡量指标^6,11,17 此外，通过反复向弱视和抑制患者呈现“平衡”的视觉刺激，有可能减轻抑制现象，并潜在地改善单眼和双眼视觉功能^12,15,16 这些技术分别代表了在抑制测量方面的进步以及弱视治疗的新方法。目前临床可用的评估抑制的检测方法，如 Worth 4 点灯试验和 Bagolini 条状镜片，仅能判断抑制是否存在；而其他方法如 Sbisa 条则通过使用中性密度滤光片来量化抑制程度。我们的技术通过精确量化抑制强度，提供了额外的临床信息。弱视通常与抑制相关，常规治疗方法是遮盖非弱视眼或降低非弱视眼的图像质量，以促进弱视眼的使用。¹⁸. 虽然该技术在改善弱视眼功能方面是有效的¹⁸，但它并未直接解决与弱视相关的双眼视功能缺陷。我们的技术直接针对双眼视功能，研究发现该方法可改善成年弱视患者的单眼和双眼视功能^12,15,16所描述的测量与治疗方法适用于成人和儿童，尽管针对年幼儿童患者群体使用时，游戏可能需要进行适当调整。我们目前正在为此开发更多的游戏。

我们的技术确实存在局限性。一些患有斜视且抑制较强的患者在抑制测量方案开始时，难以将呈现给每只眼的图像进行对齐。尽管这类患者有可能完成图像对齐¹⁷，但这一过程可能耗时较长。在治疗方面，整个训练过程中必须由具备相应资质的临床医生协同参与，并需考虑抑制减轻后可能出现复视（双视）的风险。我们此前关于该治疗方法的研究主要针对屈光不正或小角度斜视的患者，迄今尚无患者出现复视；然而，在实施治疗前，具备相应资质的临床医生仍应针对每位患者具体情况仔细评估复视风险。

首次建立这些技术时，重要的是确保所有硬件连接牢固，并且主机计算机上已安装并更新所有相关驱动程序。还应使用配备与本方案中所述 Matrox 图形板兼容的显卡的计算机，并支持 1600x600 的屏幕分辨率（安装 Matrox 驱动程序后），以确保每只目镜屏幕显示独立的图像。我们发现，系统设置过程中遇到的大多数问题通常是由于屏幕分辨率设置不正确，或必要硬件缺少最新驱动程序所致。此外，在测量抑制之前，必须确保两只目镜屏幕的亮度相等，以保证测量结果的准确性和稳定性。

所述技术为进一步发展抑制测量及治疗方法奠定了基础。特别是，基于双眼对比度变化这一核心原理开发更具吸引力的视频游戏，可使该方法更高效，并对年轻患者更具吸引力。除了临床应用外，这些技术还可用于研究环境，以探索抑制现象背后的神经机制，以及双眼间的抑制性相互作用在正常视觉系统中的作用¹³。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
抑制测量所用设备
配备与 Matrox Duel Head to Go 设备（见下文）兼容的显卡并安装 Psychtoolbox19,20 的计算机	任何合适的制造商
与 Psychtoolbox 兼容版本的 Matlab 软件	Mathworks
用于刺激生成的 Psychtoolbox 及定制软件	Psychtoolbox		Psychtoolbox 可从 psychtoolbox.org 下载，附加的定制软件可向通讯作者索取。
Matrox Duel Head to Go	Matrox
Z800 3D 双目专业头戴式显示器	eMagin Corporation
抑制治疗所用设备
iPod Touch	Apple
用于实现 iPod 双眼分视的屏幕覆盖装置	Spatial View
用于俄罗斯方块治疗游戏的定制软件			该软件使用 Spatial View 的专有 SDK 构建，完整细节此前已有发表15