作者没有什么可透露的。

了解小脑格局的形成

我是 Kathy Millan。我是芝加哥大学人类遗传学系和神经病学系的助理教授。我从事大脑发育方面的工作，特别是 Cere Butler 发育，即小脑，即大脑中位于颅骨后部的部分。它最出名的是它在电机开发中的作用，但事实证明它涉及很多事情。这是大脑中一个非常有趣的部分 模式形成 是生物系统中模式的发展。这是发育生物学家以一种轻描淡写的方式使用的词之一，几乎可以表示任何事物。而且它是什么意思并不清楚。我想每个发育生物学家都会给你一个不同的版本来解释它对我的意义。它的意思是大脑，特别是小脑，如何从上到下知道，你如何定义左和右？你如何决定结构的哪一部分，哪一部分？一旦你做出了那些关键的、基本的早期胚胎决定，你如何将所有的细胞结构整合在一起，形成我们称之为小脑的大脑中图案精美的部分？所以我们对发育中的小脑发育和模式信息真的很感兴趣。因为小脑是一个图案精美的组织。它没有那么多细胞层，也没有那么多细胞类型。因此，相对于大脑的其他部分，它的结构尤其简单。还因为小脑有一个非常特殊的功能，或者说许多功能之一就是运动协调。当小鼠或人类出现小脑异常时，产生的表型之一是运动不协调。因此，在小鼠遗传学的一百多年里，已经发现了多种自发的小鼠突变体，并在一定程度上表征了这些突变体，但也只是被隔离出来，放在杰克逊实验室的书架上，它们是运动异常的小鼠。其中很多小鼠，我认为大约有 60 多种自发菌株有小脑发育异常。而这个资源是一个非常宝贵的丰富资源，可以研究驱动小脑模式形成的发育机制是什么。因此，我的实验室专注于的一件事是利用人类基因组计划和小鼠基因组计划的所有工具，并使用这些分子试剂来查找所有这些自发突变体中突变的基因。通过寻找这些突变体，我们采用以表型为中心的方法来寻找基因。所以我们不是随机获取基因并敲除它们。我们正在寻找表型并找到基因，因为通过使用这种方法，我们可以专门找到与感兴趣的系统特别相关的基因。因此，我们的实验室和许多其他实验室已经克隆了一些这些自发的小鼠突变体。这些自发的小鼠突变体导致了非常有趣的新生物学。因为我们采用的是这种表型驱动的方法。我们对将要找到什么样的基因没有任何先入之见。我们并不是专门寻找 dal ho 类似物或通道突变。我们正在研究表型决定的基因。正因为如此，我们正在学习很多新的生物学知识。例如，我的实验室研究过的一个基因或表型之一，当我和另一位同事 Jim Linig 一起做博士后时，我们一起研究了一种名为 dre 的小鼠突变体，它在德语中是旋转器或像陀螺一样旋转的意思。这些小鼠突变体于 1929 年首次出现在德国，并在 Jackson Labs 积累。这个特定基因座有多个等位基因，众所周知，小脑的形成是错误的。所以所有的小脑细胞类型都在那里，但小脑的模式是异常的。中间部分缺失，中间部分称为 verus。我们发现，这些小鼠中存在一种早期胚胎表型，导致了这种成年表型。这种表型是名为 LMX one A 的基因突变的结果，该基因代表包含框 1 的肢体同源结构域。因此，L LMX one A 基因实际上在发育生物学中变成了一个非常有趣和重要的基因，因为它是定义中枢神经系统或背侧最关键的基因之一。如果没有这种罕见的突变，实际上没有人知道这个基因是做什么的。事实上，由于其他原因，在胰腺中产生胰岛素的细胞中发现了它。其他人一直在研究它在糖尿病中的潜在作用。但事实上，事实证明，LMX one 老化本身对胰腺发育或孔眼细胞发育没有作用。事实上，它在发育中的主要作用是驱动中枢神经系统的背侧模式。当我们第一次克隆 DR 基因，即 LMX one A 基因时，我们意识到它只在中枢神经系统的背侧表达。事实上，它不仅在中枢神经系统的背侧或小脑周围的屋顶板中表达。它实际上在小鼠胚胎的整个轴向长度的中枢神经背侧表达。事实上，它沿着我们迄今为止研究过的每只脊椎动物的整个轴向长度表示。因为它在任何地方都表达在背侧，我们推断它必须在背侧的其他部分，即中枢神经系统中发挥作用。因此，我们实际上花了很多时间来表征脊髓中 DR 小鼠的表型，因为脊髓实际上是比小脑更好的理解 CNS 发育的模型系统，因为它的三维复杂性要低得多。它的三维结构要少得多。切换到雏鸡，我们实际上能够利用大量试剂来弄清楚 LMX one A 在脊髓中的作用。从脊髓，我们又回到了小脑。坦率地说，我认为如果没有小鸡技术，我们真的会对 LMX 基因的作用有很好的了解，我实验室的博士后 Victor Chiko 是真正进行这些实验并与他们一起运行的人。他是通过使用 Chick 电穿孔系统真正弄清楚 LMX 基因的作用及其在中枢神经系统中的主要作用的人。老实说，我不认为如果没有雏鸡电穿孔，我们就无法取得如此大的进步。因此，雏鸡电穿孔是一项非常有价值的技术，因为您可以在发育中的雏鸡神经系统中快速过表达基因，孵育两到三天后获得结果并获得可分析的表型。如果你真的尝试在小鼠身上对转基因动物进行基因作，那将需要几个月的时间，而对于敲除等，那至少需要一年半的时间。因此，雏鸡系统是一个非常有价值的系统，因为您可以纵基因表达，并且可以快速发现表型。因此，当 LMX 在发育中的雏鸡神经系统，特别是发育中的脊髓中过度表达时，它就会老化，导致中枢神经系统的整个背侧或脊髓变成中枢神经系统或屋顶板的背侧部分。因此，结合 Victor 所做的一系列其他实验，LMX one A 本身负责驱动车顶板的整个差异化程序。这很重要，因为屋顶板是发育中的神经系统中的关键信号中心。如果你没有屋顶板，你就不会分泌形态发生素来告诉相邻的神经管细胞变成背侧感觉神经元。如果没有这些信号，这些 cell 将进入中间 cell 类型的默认状态。你会失去脊髓中的大部分背神经元，但实际上也会失去发育中的小脑。而且我认为，使用除鸡神经管之外的任何其他系统，我们都无法轻易得出这个结论。我们对小脑发育非常感兴趣，不仅因为小鼠系统和雏鸡的基本生物学，而且人类也有小脑畸形。而那些人类小脑畸形真的知之甚少。因此，我们与同事 William Dobbins 博士（世界上人类脑畸形专家之一）合作，共同启动了一个寻找人类小脑畸形基因的项目。我们正在采取多种方法。我们所做的最重要的事情之一是我们建立了一个 DNA 数据库和一个临床数据库，我们在其中招募了 500 多名患有明确人类小脑畸形的患者，并收集了 MRI 图像，并将这些图像与 DNA 样本相关联，以便我们可以将其用作基因搜索的资源，因为事实证明，人类小脑畸形根本没有很好地分类。老实说，在我们通过研究收到的每 10 次扫描中，至少有一次扫描是一些从未被描述过且以前从未真正识别过的畸形。最常见的人类小脑畸形称为 Dandy Walker 畸形，它是临床医生最能识别的一种。但事实证明，这是对人类小脑世界的垃圾诊断。任何医生或许多医生，当他们看到被归类为 dandy walker 的异常小脑时。因此，我们招募患者参加我们的 Dandy Walker 畸形研究，我们发现了各种不同的有趣的小脑畸形。所以我们正在利用这个资源来寻找新的小脑发育基因，因为作为一名发育生物学家，我认为人类是一个伟大的大型诱变实验。它们是寻找新的发育基因的重要来源。因此，我们正在采取多种方法来找到这些基因。其中一种方法是获取我们在小鼠中发现的在小脑发育中起作用的基因，并在人类中对这些基因进行测序。事实上，我们最近刚刚确定了第一个人类 LMX one A 突变。到目前为止，我们的基础科学研究在临床研究中的应用非常有限。但这种情况确实正在迅速改变。随着我们发现新的基因和新的基因，我们可以为受影响儿童的家庭提供新的遗传咨询信息。坦率地说，这就是我看到我们研究影响最大的地方。因此，我对 5 年 5 年领域的愿景是，通过小鼠模型的表征和人类小脑畸形的工作，将发生更多的基因发现。我们将更多地了解参与小脑发育的一组基因。然后，目标必须是这些基因如何相互作用，以及这些基因如何驱动实际的生物学？它们如何驱动发生的所有不同细胞事件以形成小脑？我认为小脑确实是整个中枢神经系统的理想模型，因为坦率地说，只有五到七种主要神经元细胞类型。他们都以各种刻板的方式排列。我们正在越来越多地了解驱动这些祖先的规格和早期分化的分子。我们对这些细胞如何增殖的了解越来越多。所以我认为五年多后，但最终我看到该领域能够一直发展到小脑发育，以达到小脑的成熟形式。我认为，因为小脑是一个相对简单的系统，所以我们有希望真正弄清楚驱动整个小脑整个中央形成的分子和发育事件。我认为这真的很重要，不仅对人类基因诊断领域很重要，而且对小脑发育领域也很重要，而且我认为我们还将把这些机制应用到大脑的其他部分。小脑的结构相对简单，但许多发育事件不会独有于小脑。我们可以将从小脑学到的知识带到中枢神经系统的其他更复杂的区域，如大脑皮层，并吸取我们学到的经验教训和途径，并弄清楚它们如何应用于大脑的其他部分。

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