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利用同步脑磁图/脑电图与基于解剖约束的最小范数估计绘制皮层动态：以听觉注意为例

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DOI：

10.3791/4262

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2012年10月24日

 ,  , 
1Department of Speech & Hearing Sciences, Institute for Learning and Brain Sciences, University of Washington

本文内容

摘要

我们采用脑磁图和脑电图（MEG/EEG），结合磁共振成像（MRI）获取的解剖学信息，来绘制与听觉注意相关的皮层网络动态图谱。

摘要

脑磁图与脑电图（MEG/EEG）是神经影像技术，具有高时间分辨率，特别适用于研究参与动态感知与认知任务的皮层网络，例如在鸡尾酒会情境中注意不同声音的过程。以往许多研究仅使用在传感器水平记录的数据， 即，头皮表面及外部记录的磁场或电位，通常关注与刺激呈现时间锁定的脑活动。此类事件相关场/电位分析在仅有少量可在时空上分离和识别的偶极子模式时尤为适用。 alternatively，通过利用解剖学信息，这些不同的场模式可被定位于大脑皮层上的电流源。然而，对于持续时间较长、可能不与特定刺激时间锁定的脑响应（例如，为基于提示的听觉特征从两个同时呈现的 spoken digits 中选择一个做准备）或可能分布在多个未知的空间位置上 先验的仅使用有限数量的局部源可能无法充分捕捉到分布式皮层网络的招募。

在此，我们描述一种利用个体解剖磁共振成像（MRI）数据，通过最小范数估计（minimum-norm estimates, MNE）方法建立传感器信号与大脑皮层偶极子激活之间关系的实验流程。这种逆成像方法为我们提供了进行分布式源分析的工具。为便于说明，我们将以免费提供的 FreeSurfer 和 MNE 软件为例，详细介绍全部操作步骤。我们将总结生成前向模型所需的 MRI 序列及分析步骤，该模型可用于将分布于皮层上的偶极子所产生的预期场模式与 M/EEG 传感器信号关联起来。接下来，我们将逐步介绍对传感器数据进行去噪处理的关键流程，以消除环境干扰和生理噪声的影响。随后，我们将概述将 MEG/EEG 传感器数据整合并映射到皮层空间的操作方法，从而生成与各实验条件相关的、反映大脑皮层表面偶极子激活动态变化的时间序列集合（即“脑部电影”）。最后，我们将重点介绍若干统计分析技术，这些方法可支持我们在被试群体水平上进行科学推断即基于一个共同的皮层坐标空间进行组水平分析。

方案

1. 解剖数据的采集与处理

  1. 获取受试者的一次磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）MRI扫描。具体扫描时间取决于所采用的扫描方案，通常需要5-10分钟。
  2. 如果使用脑电图（EEG）数据进行逆成像分析，则需额外获取两次快速低角度激发（FLASH）MRI扫描（翻转角分别为5°和30°），因为FLASH序列提供的组织对比度与标准MPRAGE序列不同1。
  3. 使用FreeSurfer软件（见下表）2, 3重建皮层表面，并建立个体化的M/EEG偶极子源空间。
    1. 该源空间被限制在从MPRAGE扫描中分割出的灰质/白质边界上。每个半球包含约100,000个潜在顶点，间距约为1 mm。在进行偶极子振幅估计（见下文）时，使用7 mm的网格间距，每个半球可得到约3,000个偶极子。
  4. 利用MNE（见下表）和FreeSurfer，从MPRAGE和FLASH图像中重建皮肤、颅骨外层和颅骨内层表面。使用这些表面生成三层边界元模型（BEM）。

2. M/EEG 数据采集

  1. 准备受试者以进行脑磁图/脑电图（M/EEG）记录。
    1. 有关眼电图、参考电极的准备，以及受试者解剖标志点、头部位置指示线圈（HPI）和脑电（EEG）电极的数字化等详细步骤，请参见 Liu et al 4。
  2. 当受试者在脑磁图（MEG）设备中就座后，使用 HPI 线圈测量其头部位置。
  3. 开始记录，并启动听觉与视觉刺激的呈现。
    1. 目前有多种硬件和软件方案可用于刺激呈现（例如，Presentation、E-Prime）。我们采用 Tucker-Davis Technologies RZ6 系统进行听觉刺激呈现和触发标记，同时使用 Psychtoolbox 5 在 MATLAB 控制下实现视觉刺激呈现。实验前，可通过连接至屏幕的麦克风和光电二极管测试听觉与视觉刺激的延迟，并确认无明显时序抖动（必要时可将投影仪设置为其原生分辨率），以确保时间精度。
  4. 受试者在执行行为任务的同时，通过光学按钮盒对听觉和视觉刺激作出反应。
  5. 保存所有刺激材料、实验参数及数据文件，用于离线分析。

3. M/EEG 与 MRI 扫描的共配准及数据处理

  1. 使用 MNE 软件加载数字化仪数据和受试者的重建 MRI 头部模型。选取解剖标志点以启动配准过程，并执行自动对齐程序完成坐标变换（图 2）。
  2. 为将源空间中每个偶极子的位置与每个传感器的位置关联起来，结合记录的 HPI 数据（见 2.2）并利用三层边界元模型（BEM）（见 1.4）计算正向解。
  3. 检查所有记录的 M/EEG 数据，识别出方差异常高或完全平坦的通道，并将这些通道标记为坏通道。
  4. 使用信号空间投影 6 或其他降噪技术（例如信号空间分离 7），以投影或分离出由环境背景磁场污染或其他不希望的生理信号（如眼动和心电伪迹）引起的时空场模式（图 3）。
    1. 应用时域伪迹去除方法（例如，移除因通道尖峰导致信号幅值异常高的时段）和频域伪迹去除方法（例如，在 50 或 60 Hz 工频处进行带阻滤波），进一步提高信噪比。
  5. 确定一个受试者未执行任何任务的基线期（例如，每次试验开始前 200 ms 的时间段）。对这些基线时段进行平均，以获得噪声估计值（也称为协方差矩阵）。
  6. 确定感兴趣的时段（例如，仅收集行为反应正确的时段），并定义实验对比条件（例如，受试者将其听觉注意力从最初提示的半侧视野切换到对侧半侧视野的时段——“切换”条件——与受试者保持注意力在原始半侧视野的时段——“保持”条件）。为每个定义的条件生成平均响应。
    1. 这些平均值是否进行基线校正取决于实验参数（见 8）；此处展示的数据已进行基线校正。
  7. 结合协方差矩阵（3.5）和计算得到的正向解（3.2），获得一个分布式的皮层约束最小范数逆算子，用于将传感器测量值与源空间中偶极子电流估计值关联起来。
    1. 可近似约束或固定偶极子方向为皮层法线方向 9。
  8. 为每个实验条件生成分布式偶极子估计的“脑电影”（即，源空间中每个偶极子位置随时间变化的电流估计值）（图 4）。
    1. 根据实验设计的时间特性，可通过使用不重叠的时间窗对电流估计值进行平均，将数据按时间分段。

4. 基于通用表面坐标的统计推断

  1. 基于一种能够最优对齐个体脑沟-脑回模式的表面坐标系，将每位受试者的“脑电影”变形至一个共同（平均）的皮层空间3。这使得我们能够在所有受试者之间比较或平均皮层活动。（图5）。
  2. 存在多种不同的统计推断方法。本文将重点介绍三种可能的方法。未在软件包中实现的方法可通过自定义软件编写——在我们的示例中，使用MATLAB执行非参数时空聚类置换检验。尽管这些数据具有高维度（空间 × 时间 × 受试者），但所有这些方法均可在标准的现代台式计算机硬件上在数秒（感兴趣区域方法；4.3节）到数小时（非参数聚类方法；4.5节）内完成。
  3. 感兴趣区域（ROI）方法
    1. 可依据解剖结构（例如，由自动分区算法定义1）和/或功能特性（例如，通过记录功能定位任务，如“执行/不执行”眼跳任务，以识别眼动控制相关脑区）来定义感兴趣区域。
    2. 可进一步将分析限制在与实验范式相适应的特定时间范围内（例如，声音刺激呈现前后的一段时间）。也可采用与时间序列分析相关的其他统计推断方法。
  4. 全脑Bonferroni校正或错误发现率（FDR）校正
    1. 若需进行全脑、全时间点分析，可采用Bonferroni校正或FDR校正。
    2. 在每个偶极子位置和每个时间点，使用适当的检验统计量（如t检验或针对近似正态分布数据的被试内重复测量方差分析）生成统计图。例如，当结合对估计值间相关性的校正（如保守的Greenhouse-Geisser校正）时，可使用MNE估计值在固定偶极子源上的动态统计参数映射所得的z分数10。
    3. 对于Bonferroni校正，通过将显著性水平设为0.05除以比较次数（偶极子数量乘以时间点数量）来确定显著的时空点。若采用较不保守的方法，可使用FDR p值校正11。
  5. 非参数时空聚类方法
    1. 使用该方法（基于对文献12的简单扩展），可在控制族系误差率的前提下，识别出具有大范围且一致的空间和时间激活的脑区，其保守性低于Bonferroni校正，且相较于FDR更不易产生I类统计错误。
      1. 由于该方法采用置换检验或蒙特卡洛重采样技术，不依赖于数据正态性假设，仅假设在零假设下条件标签可交换。尽管其计算量大于前两种方法，但在现代台式计算机硬件上，仍可在数小时内于单台机器上完成。
    2. 在每个偶极子位置和每个时间点，使用适当的检验统计量（如t检验）生成统计图。
    3. 以初步显著性阈值对该统计图进行阈值化处理，例如 p < 0.05。
    4. 根据时空邻近性对这些初步显著的点进行聚类，例如，时间上相距5毫秒以内、空间上测地距离5毫米以内的显著点归为同一聚类。使用超体积或总显著性（例如，聚类内各点t分数之和）对每个聚类进行评分。
    5. 执行标准的置换重采样检验（对于较大数据集，例如 受试者数量N > 10，为节省计算资源可采用蒙特卡洛重采样），使用最大统计量（参见12中的置换检验示例）。简而言之，从一组随机子集的受试者中（选择0至N名受试者），在获得统计图前重新标记待比较的条件，对新的统计图进行聚类，并获取该次重标记下的最大聚类评分。对最多2N种可能的重标记重复此过程，以获得最大统计量的分布；执行全部2N种可能的重标记即构成置换检验，而仅使用少于2N的随机子集则构成蒙特卡洛（或随机）置换检验。
    6. 通过计算最大聚类评分超过原始聚类评分的比例，确定给定原始聚类（来自原始标签）的显著性，例如，若某聚类大于95%的最大统计量聚类，则可判定其具有显著性。
      1. 关于MEG分布式源成像中统计推断的深入讨论，参见文献13。
  6. 所得数据文件可通过多种方式可视化，包括使用MNE软件原生支持的用于存储时空皮层估计值的格式，即STC文件。这些文件以及对应显著区域生成的标签，均可通过MNE提供的MATLAB和Python工具箱生成。

5. 代表性结果

图6展示了使用图4中所述行为范式获得的一组代表性结果。通过非参数时空聚类分析方法（4.5），发现被试在执行重定向任务时，右侧额眼区（FEF）相较于标准任务具有显著性（图6 左）。采用感兴趣区域（ROI）分析方法（4.3），展示了右侧FEF的时间进程，以及这两种条件之间存在显著差异的时间段。

静态平衡示意图；M/EEG 数据处理流程：MRI 输入、传感器位置、统计推断。
图 1. 利用皮层约束的最小范数偶极子估计生成“脑电影”的工作流程（参见，Liu et al.，2010 年的图 1）。

脑电图示意图；带有传感器位置的脑部图谱；神经活动分析。
图 2. 使用 MNE 软件将 EEG 通道和 HPI 位置共配准至一名受试者的 MRI 坐标空间。

脑电数据处理示意图，包括滤波和投影；头部模型显示电极放置位置。
图 3. 使用SSP去除心电（以橙色标出）和眨眼（以蓝绿色标出）伪迹并进行低通滤波以消除工频干扰前后的脑磁图（MEG）数据。 点击此处查看大图。

神经激活、视听刺激示意图、dSPM结果、脑活动图谱
图4. 在受试者原生皮层空间上的“脑部动态图”以及一种实验范式中视听刺激呈现的时间（其中听觉刺激在600 ms时呈现，视觉刺激在-600 ms时呈现）（注：在最终的视频片段中将以动态视频形式展示）

脑图谱绘制过程；示意图；受试者数据映射到球形空间以构建平均脑模型。
图 5. 假设的感兴趣区域（ROI）在受试者原始皮层空间与变形至公共皮层空间后的对比。

右侧FEF激活，随时间变化的电流图分析；重定向反应与标准反应比较。
图6. 与所测试的两种实验条件相关的代表性时空聚类及时间进程。

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讨论

为了从采集到的脑磁图（MEG）/脑电图（EEG）数据中估算大脑皮层上的偶极子激活，我们需要求解一个逆问题。除非施加适当的解剖学和生理学约束，否则该问题不存在唯一且稳定的解。通过使用个体受试者经磁共振成像（MRI）获得的解剖学约束，并采用最小范数作为估计准则，我们可以得到一个与传感器测量结果一致的皮层电流源逆向估计结果。该方法已被证明在听觉处理14以及其他领域（如视觉处理15和语言处理16）的研究中具有重要应用价值。

还有许多其他逆问题求解方法。然而，所有这些方法均可归纳为两类：定位方法（例如，等效电流偶极子建模）或成像方法（例如，最小范数估计（MNE）、波束成形技术）。此外，每种逆问题求解方法都有其权衡取舍（详见文献17的深入讨论）。例如，由于本方法采用最小范数约束，其电流估计结果在空间上必然是分布式的。这种最小范数估计方法特别适用于涉及广泛皮层网络参与的任务。而对于刺激诱发的局灶性源活动的早期反应映射（例如，听觉刺激诱发的、被认为定位于双...

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披露

未声明任何利益冲突。

致谢

作者感谢Matti S. Hämäläinen、Lilla Zöllei以及三位匿名审稿人提出的有益意见。资助来源：R00DC010196（AKCL）；T32DC000018（EDL）；T32DC005361（RKM）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
306通道 Vectorview MEG 系统Eleka-Neuromag Ltd,
1.5-T Avanto MRI 扫描仪西门子医疗系统公司
FreeSurferhttp://freesurfer.net/
MNE 软件http://www.nmr.mgh.harvard.edu/martinos/userInfo/data/sofMNE.php
脑电图电极Brain Products, Easycap GmbH
3Space Fastrak 系统Polhemus
光学按钮盒（FIU-932）Current Designs

参考文献

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