基于患者的个性化心脏建模：心室纤维取向的估计

摘要

本文描述了一种从患者心脏几何结构的活体图像中估算心室纤维取向的方法，用于个性化建模。通过对正常和衰竭的犬心进行方法学验证，结果表明，在临床可观察水平上，估算得到的纤维取向与实际获取的纤维取向之间无显著差异。

摘要

针对个性化心脏治疗的心脏（功能障碍）患者特异性模拟研究，因缺乏 体内 用于临床获取心肌纤维方向的成像技术。本项目的目标是开发一种方法，以从 体内 患者心脏几何结构的图像。分别基于正常人离体心脏的高分辨率结构性磁共振（MR）和扩散张量（DT）MR图像，重建了心室几何结构和心肌纤维取向，该参考模型称为图谱。提取了患者心脏的心室几何结构， 通过 半自动分割，从一个 体内 计算机断层扫描（CT）图像。利用图像变换算法，将图谱中的心室几何结构变形以匹配患者的心室形态。最终，将该变形场应用于图谱中的心肌纤维取向，以估算患者的心肌纤维取向。通过六只正常和三只衰竭的犬心对纤维取向估算的准确性进行评估，实测与估算纤维取向的倾角之间平均绝对差异为15.4°。在窦性心律和室性心动过速条件下，对心室激活图和伪心电图进行计算模拟，结果表明，在临床可观察水平上，估算所得与实测的纤维取向之间无显著差异。本项目所获得的新见解将为构建患者特异性心脏模型铺平道路，从而辅助临床医生在个体化诊断及电生理干预决策中做出更精准的判断。

引言

计算方法正日益成为推动人们理解心脏在健康与疾病状态下功能的核心手段。目前，最先进的全心电生理学和电机械耦合模型正在被用于研究多种现象，如正常心室传导、心律失常、除颤、电机械耦合以及心脏再同步化¹。然而，为了使计算方法能够直接应用于临床环境，必须建立患者特异性模型，即模型必须基于患者病变心脏的具体结构以及电生理或电机械特性。利用此类模型进行模拟，将有助于医生针对电生理干预措施和预防策略做出高度个性化的决策，从而显著改善心脏疾病的临床诊疗水平^2-4。

创建逼真的心脏模型需要获取患者心脏的几何结构和心肌纤维结构。心肌纤维的取向决定了心脏内电活动传导的方向和应变分布，因此获取纤维取向信息对于心脏建模至关重要。^{5, 6}随着医学成像技术的最新进展，现已能够获取患者心脏的几何结构，包括梗死等结构性重构。 体内 利用磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）技术实现高分辨率成像。然而，目前尚无可行的方法用于获取患者心脏的纤维结构。 体内扩散张量（DT）磁共振成像^{7, 8}，唯一能够获取完整心脏纤维取向的技术，尚未广泛普及 体内 由于某些局限性 ⁹有关将DTMRI转化至临床应用的前期研究工作的简要描述可参见其他文献。 ²尽管基于规则的纤维取向分配等方法为DTMRI提供了替代方案，但这些方法存在某些严重的局限性 ^{2, 10}因此，在获取心肌纤维结构方面存在困难 体内 目前阻碍了电生理和心脏机电模拟在临床环境中的应用。本研究的目的是直接解决这一需求。

我们假设，若已知心脏的几何结构和一个图谱（即具有已知几何结构和心肌纤维取向的心脏），则可以准确预测该心脏的心室纤维取向。基于此，我们采用最先进的技术开发了一种用于体内（in vivo）估算心脏纤维取向的方法，并在正常和衰竭的犬类心室中验证了该假设²。本纤维估计算法的核心思想是利用不同心脏之间纤维取向相对于几何结构的相似性，从而近似估计仅已知几何信息的目标心脏的纤维结构。该估计算法的关键在于使用大变形微分同胚度量映射（LDDMM）¹¹将图谱的几何结构与目标几何结构进行配准，并通过主成分保持法（PPD）^{2, 12}对图谱的纤维取向进行形变转换。LDDMM 的微分同胚特性保证了图谱在形变过程中不会发生“折叠”，从而保持了解剖结构的完整性。图1展示了本方法的处理流程。协议文本部分 §1 通过演示如何对一个示例患者执行估算，详细描述了该流程的各个组成部分。图1中某些模块内的数字对应协议文本中 §1 部分下的相应子章节。

我们通过量化估计误差，并计算该误差对心脏电生理模拟的影响，来评估所提出方法的性能，其中通过计算模拟局部电激动图以及伪心电图（伪ECG）实现。由于无法获得人类心脏，性能评估使用了先前研究中提供的犬心脏进行^13-15。估计误差采用倾角法计算¹⁶，遵循组织学传统，即在平行于心外膜表面切割的组织切片上进行角度测量。由于纤维方向与心外膜切平面之间的夹角通常较小^{17, 18}，因此仅使用倾角完整描述纤维方向所造成的信息损失可忽略不计。对于计算模拟，图像-based模型的构建方法如前所述^{19, 20}，模型中的心肌组织基于已建立的数学方法和实验数据进行表征^21-25。窦性心律通过模拟源自浦肯野纤维网络的激动进行复制²⁶，室性心动过速则通过S1-S2起搏协议模拟²⁷。伪ECG通过计算获得²⁸，并使用平均绝对偏差（MAD）指标进行比较²⁹。

方案

1. 纤维取向估计

1. 获取正常成年成人心脏在舒张期的结构 MRI 和 DTMRI 图像，分辨率为 1 mm³使用 ImageJ，通过在每张短轴切片上沿心外膜和心内膜边界放置一系列标记点，并拟合经过这些点的闭合样条曲线，从图谱结构图像中提取心室心肌。图2A & 图2B）。每隔10帧手动放置一次标记点^th 图像中的切片。使用 MATLAB，通过线性插值手动识别的点，获得其余切片的标志点。通过计算 DTMRI 图像中扩散张量的主特征向量，重建图谱心脏的纤维取向（图2C).
2. 使用舒张期成像获取患者心脏结构的图像 体内 心脏CT或MRI。根据图像重建患者心脏几何结构，方法与构建图谱时类似（图3A & 图3B在重建之前应对患者图像进行重采样，使其面内分辨率为 1 mm²同样，需调整手动选取标志点的切片数量以及平面外插值的间隔，以确保分割后的患者心脏图像具有1 mm的切片厚度。
3. 将图谱心室图像通过两个步骤变形以匹配患者几何图像。第一步，基于一组十三个标志点进行仿射变换：左心室（LV）心尖、基底部的两个右心室（RV）插入点、心尖与基底中点处的两个右心室插入点，以及四组将右心室和左心室心外膜轮廓在基底部和心尖与基底中点处分成等距两段的两个点图 4A & 图4B）。第二步，利用大形变微分同胚度量映射（LDDMM）进一步形变经仿射变换后的图谱脑室，以匹配患者的几何结构。图 4C).
4. 根据仿射配准的变换矩阵和LDDMM变换的形变场，通过重新定位图谱DTMRI图像的体素并使用主方向保持（PPD）方法重新定向扩散张量（DT），对DTMRI图像进行形变。
5. 通过计算DT的主特征向量，从形变后的图谱DTMRI图像中获取患者纤维方向的估计值图5).

2. 估计误差的测量

1. 获取 离体 六例正常和三例衰竭犬心脏的结构磁共振（MR）及弥散张量磁共振（DTMR）图像，分辨率为312.5×312.5×800 μm³此处应通过射频消融犬的左束支，随后以每分钟210次的心率进行为期3周的快速起搏，以诱导心力衰竭。^-1.
2. 参照第1.1节所述方法，从犬心脏中分割心室，方式类似于人类图谱心脏。将来自正常犬心脏的心室分割结果标记为心脏1至6，来自衰竭犬心脏的心室分割结果标记为心脏7至9（图6).
3. 通过将心脏2至心脏6分别作为图谱，获得心脏1心室纤维方向的五种不同估计值（图7).
4. 使用心脏1作为图谱，估算每个衰竭心室的纤维取向图8).
5. 对每组估计纤维方向中的每个数据点，计算其估计误差为|θ_c-θ_a| ，其中 θ_c 和 θ_a 分别为该点处估计的和获取的纤维方向的倾角。
6. 对每组估计纤维方向中的每个数据点，通过向量点积计算估计方向与实际获取的纤维方向在三维（3D）空间中的锐角。

3. 估计误差对模拟影响的测量

1. 从心脏1构建六个模型，其中一个采用心脏1通过DTMRI获取的纤维取向（记为模型1），另外五个分别采用五组估计的纤维取向数据集（模型2至模型6）。对于三种心力衰竭心脏的几何结构，每种构建两个心室模型，一个采用DTMRI获取的纤维取向，另一个采用估计的纤维取向。这些模型的空间分辨率以网格的平均边长计算，应约为600 μm。将采用DTMRI获取纤维取向的心力衰竭模型记为模型7至模型9，采用估计纤维取向的模型记为模型10至模型12。在模型中，使用单域表示法描述心肌组织，其控制方程为：

其中 σ_b是体导电率张量，由Potse所述的双域导电率张量计算得到 等³⁰; V_m 是跨膜电位； C_m 是膜特异性电容；以及 I_离子 是跨膜电流的密度，而该密度又取决于 V_m 以及一组状态变量 μ 描述离子跨膜流动的动力学。 C_m ，使用数值1 μ F/cm²。对于 σ_i 在正常的犬心脏模型中，分别使用0.34 S/m和0.06 S/m的纵向和横向电导率值。表示 l_lon 通过Greenstein-Winslow犬心室肌细胞离子模型实现。将犬心力衰竭心室模型中的电导率降低30%（图9).

2. 使用软件包 CARP（CardioSolv, LLC）对所有模型模拟窦性心律。在六个衰竭模型中，采用 S1-S2 起搏协议诱导折返性室性心动过速（VT）。选择适当的 S1 与 S2 之间的时间间隔，以确保在 S2 刺激后产生持续 2 秒的 VT 活动。若在任何 S1-S2 间隔下均未诱导出 VT，则将传导性降低最多 70%，直至成功诱导 VT（图 10）。
3. 对于每次模拟，通过计算心脏周围各向同性浴液中两个点之间的细胞外电位差来生成伪体表心电图（pseudo-ECG）。将这两个点置于靠近心脏基底部，相距 18 cm，且连接两点的直线垂直于室间隔的基底-心尖平面，如图 10所示。对于每个具有估算纤维取向的模拟，计算 MAD 指标如下：

其中 X 为基于估计纤维取向的模拟心电图波形，Y 为基于实测纤维取向的对应模拟心电图波形，X 是 X 的均值，Y 是 Y 的均值，n 为 X 和 Y 的长度。

结果

图11A-C 展示了正常与衰竭心脏中估计的以及由 DTMRI 导出的纤维取向的简化可视化结果。定性分析显示，估计的纤维取向与 DTMRI 导出的取向高度一致。D 图展示了在心脏 1 几何结构上叠加的正常心脏倾角误差分布，该误差为全部五个估计值的平均结果。E 图展示了在心脏 1 几何结构上叠加的衰竭心脏倾角误差的平均分布。需注意，倾角的取值范围为 -90 ° 至 +90 °，因此估计误差的范围为 0 ° 至 180 °。F 和 G 图分别展示了来自 D 和 E 图分布的心肌组织切片，以突出显示跨壁误差的变化情况。H 图中的误差直方图表明，大多数心肌体素的误差值较小。在正常和衰竭心室中，分别约有 80% 和 75% 的体素误差小于 20 °。研究发现，对所有估计数据集及属于心肌的所有图像体素取平均后，正常和衰竭心室的平均误差分别为 14.4 ° 和 16.9 °。正常与衰竭情况合并后，整个心肌的平均误差为 15.4 °。估计与实测纤维方向之间的三维锐角平均值在正常和衰竭心室中分别为 17.5 ° 和 18.8 °。这些三维角度与估计误差相当。这些结果表明，预测纤维取向的倾角与通过 DTMRI 获取的倾角具有...

讨论

本研究定量表明，在缺乏DTMRI的情况下，正常和衰竭心室的心肌纤维取向可以通过以下方法进行估算： 体内 用于心脏电生理模拟的几何结构图像。所提出的方​​法通过以下方式演示 体内 CT 数据，但同样适用于 在体 心室几何结构的磁共振成像，解决了无法直接获取患者心肌纤维取向的问题。因此，这是迈向临床应用的心室电生理个性化建模的重要一步。该方法也可用于估算心室中的纤维取向 离体 心脏的高分辨率成像。当获取亚毫米分辨率的DTMRI图像因采集时间过长而困难或成本过高时，这一点尤为有益。

我们的电生理模拟结果表明，激活图对纤维取向的变化并不十分敏感。更重要的是，我们通过伪体表心电图的平均绝对偏差（MAD）评分证明，在临床可观测的水平上，纤维取向估计误差对整体电生理的影响可以忽略不计。MAD指标是合适的，因为它已被用于临床研究，用于比较折返活动和起搏传导的心电图，以定位折返环路的组织中心²⁹。MAD评分低于12%（我们的结果满足该阈值）意味着两种传导模式在临床上是等效的。需要注意的是，传导模式的相似性...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
LDDMM	约翰斯·霍普金斯大学		http://cis.jhu.edu/software/lddmm-volume/index.php
MATLAB	Mathworks, Inc.	R2011b	http://www.mathworks.com/products/matlab/
ImageJ	美国国立卫生研究院		http://rsbweb.nih.gov/ij/
捕鸟蛛	CAE 软件解决方案		http://www.meshing.at/Spiderhome/Tarantula.html
CARP	CardioSolv		http://cardiosolv.com/
犬类图像	约翰斯·霍普金斯大学		http://www.ccbm.jhu.edu/research/DTMRIDS.php