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方法文章

宫内生长受限兔模型中的胎儿超声心动图与脉冲波多普勒超声检查

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DOI：

10.3791/50392

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2013年6月29日

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1Division Woman and Child, Department Women, University Hospitals Leuven, 2The Ritchie Centre, Monash Institute of Medical Research, Department of Obstetrics and Gynaecology, Monash University, Victoria, Australia, 3Department of Cardiovascular Sciences, Katholieke Universiteit Leuven, 4Fetal and Perinatal Medicine Research Group, Institut d'Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), 5Maternal-Fetal Medicine Department, ICGON, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)

本文内容

摘要

我们采用VisualSonics VEVO 2100微型超声系统，在兔子宫内胎儿生长受限的手术诱导模型中，应用现代功能性胎儿超声心动图及胎儿-胎盘多普勒超声技术对胎儿心脏功能进行评估。

摘要

胎儿宫内生长受限（IUGR）可导致心脏功能异常，随着胎儿胎盘多普勒超声和胎儿超声心动图技术的进步，这种异常在产前即可被发现。目前，这些影像学方法在临床上正日益被用于评估心脏功能及胎儿整体健康状况。 在子宫内，从而为分娩时机的决策提供指导。在此，我们采用一种宫内生长受限（IUGR）的兔模型，以临床相关的方式分析心脏功能。通过异氟烷诱导麻醉，在妊娠第25天进行手术诱导IUGR：行剖腹术暴露双角子宫，随后结扎单侧子宫角中供应每个妊娠囊的40–50%的子宫胎盘血管。兔的另一侧子宫角则作为内部对照，保留正常血供。在术后恢复至妊娠第30天（足月）时，同一只母兔接受胎儿心脏功能检查。麻醉通过肌内注射氯胺酮和赛拉嗪诱导，并通过持续静脉输注氯胺酮和赛拉嗪维持，以尽量减少对胎儿心脏功能的医源性影响。再次行剖腹术暴露各个妊娠囊，随后使用微超声系统（VisualSonics VEVO 2100）进行胎儿心脏功能检查。胎盘功能不全的表现包括脐动脉多普勒波形中搏动指数升高，或舒张末期血流缺失或反向。随后检查静脉导管和大脑中动脉的多普勒血流。通过侧位和心尖位视图记录B模式、M模式及血流速度波形，进行胎儿超声心动图检查。离线分析计算标准M模式心脏参数、三尖瓣和二尖瓣环平面收缩位移、斑点追踪与应变分析、改良心肌做功指数以及目标血管的血流速度波形。因此，这一IUGR的小动物模型为研究 在子宫内 与当前临床实践一致的心脏功能评估方法，因此在转化研究环境中具有实用价值。

引言

胎儿宫内生长受限（IUGR）所致的心血管疾病负担不容忽视，其在先天性异常之后是导致死产的首要原因。1 宫内生长受限（IUGR）是指胎儿未能达到其生长潜能，通常由胎盘功能不全引起。2 在幸存者中，心血管健康问题贯穿整个生命周期，心肌功能障碍在婴儿期和儿童期即已显现3,4 以及继发性高血压5糖尿病6以及成年后出现的肥胖——这些均是从出生开始累积的心脏病风险因素，最终可能导致缺血性心脏病的过早死亡。7

要更好地理解与宫内生长受限（IUGR）相关的心脏功能障碍的病理生理机制，并开发改善胎儿及出生后健康的心脏保护策略，建立动物模型以阐明母胎之间建立IUGR的通讯机制以及胎儿对底物供应减少的后续反应是十分必要的。在这方面，已有多种不同物种的模型被报道8。IUGR通常通过以下方式在动物中诱导：在啮齿类动物中采用低蛋白饮食造成母体营养不足9，在啮齿类动物和豚鼠中进行子宫血流的手术切除或结扎10，或在绵羊中阻断脐动脉血流11。然而，显然目前尚无一种模型能够完全模拟人类IUGR的全部特征12。

在本项方法学研究中，我们采用了一种经过充分验证的兔子宫胎盘血管选择性阻断方法13-16，该方法不仅能产生临床上通过超声观察到的胎儿心血管反应14，还可利用VisualSonics VEVO 2100微超声技术进行新型超声心动图检查，以评估胎儿心脏功能。尽管胎儿胎盘血管的多普勒超声检查仍是目前宫内生长受限（IUGR）胎儿产前监测的核心手段17，功能性超声心动图正日益被用于深入揭示疾病病理生理机制并评估胎儿健康状况18。因此，本文将这些临床研究成果进一步推进，描述了一种不仅具备先进成像能力，而且可作为实验平台用于研究发病机制通路及新型治疗策略的动物模型。

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方案

以下实验方案已获比利时鲁汶天主教大学鲁汶动物伦理委员会批准。我们采用先前描述的手术方法13，并进行了一些方法学上的改进，特别是在麻醉程序方面。

1. 诱导宫内生长受限（IUGR）

  1. 经时间配准的妊娠兔（Dendermonde 与新西兰白兔杂交种）单只饲养于独立笼具中，采用 12/12 小时光照周期，自由饮水并饲喂标准兔粮 随意摄取 从妊娠18天开始。在妊娠25天时（足月约为31天），将家兔转移至手术室以进行宫内生长受限（IUGR）模型的手术建立。术前，使用随机化软件（GraphPad Software, USA）对双角子宫的家兔随机分配“实验”（IUGR）和“对照”子宫角。19样本量应由研究人员根据其具体研究问题，通过功效计算来确定。
  2. 麻醉操作程序。
    诱导麻醉通过在后肢肌肉注射氯胺酮 35 mg/kg（Ceva Sante Animale，比利时布鲁塞尔）和赛拉嗪 5 mg/kg（Ceva Sante Animale，比利时布鲁塞尔）实现。随后通过吸入1-4%异氟烷（Isoba Vet；Abbott Laboratories Ltd.，英国肯特郡奎因伯勒）与氧气的混合气体维持麻醉。2 以 2 L/min 的流速给氧。将脉搏血氧仪（Nellcor N-20，Covidien，爱尔兰）置于产妇第二和第三足趾，持续监测心率和动脉血氧饱和度2 饱和度
  3. 手术步骤。
    1. 术前用药。 手术开始前，使用一支2.5 ml注射器皮下注射以下药物：青霉素G 300,000 IU（Kela Pharma，Hoogstraten，比利时）、子宫抑制剂醋酸甲羟孕酮 0.9 mg/kg（Depo-Provera，Pharmacia Upjohn，Puurs，比利时）以及镇痛药布托啡诺 0.03 mg/kg（Temgesic；Schering-Plough）。
    2. 兔的准备。 将兔子置于加热垫上以维持手术期间的体温。去除腹部手术区域的毛发，并涂抹7.5%聚维酮碘消毒剂（Betadine，Purdue，Connecticut，USA）。随后严格执行无菌操作规程。
    3. 腹部剖腹手术 在切口部位皮下浸润局部麻醉剂（2 ml 1% 利多卡因，B Braun Medical，比利时）。切口应位于腹部下2/3区域的中线处，长度约为5 cm。切开皮肤后，采用锐性与钝性分离相结合的方法暴露腹直肌鞘。进入时需注意避免损伤位于中线两侧的母体乳腺血管组织。图1A）。抓住腹直肌鞘和腹膜，提起并帐篷样展开，以防止意外夹入腹腔内容物，然后使用锐性解剖仔细进入（图1B).
    4. 子宫外翻术 用温热的生理盐水浸湿的纱布巾围绕手术区域。仔细抓握并外置双角子宫的两侧。操作时需特别注意，避免对每个子宫角的阴道端或卵巢端施加张力，以免引起不必要的出血、疼痛及子宫收缩。助手应持续用温热的生理盐水冲洗暴露的子宫，以防止子宫收缩。触诊并记录每个子宫角内的胎儿数量。按照惯例，位于卵巢端的胎儿定为第一个胎儿。其中一个子宫角为处理侧（病例角），另一个为对照侧（对照角）。根据事先随机分配的结果确定用于诱导宫内生长受限（IUGR）的处理侧子宫角，随后将对照侧子宫角复位回腹腔内对照胎儿).
    5. 手术诱导的宫内生长受限. 在指定的妊娠角中，识别每个妊娠囊的子宫胎盘血管图1C）。使用5-0聚乳酸羟基乙酸缝合线（Ethicon Vicryl，Johnson and Johnson Medical，USA）手术结扎其中40-50%的血管（图1D-1E）。实际上，通常有三条血管束为每个妊娠囊供血。在此情况下，需结扎其中最粗大的一条血管束。操作完成后，再次使用温热的生理盐水冲洗子宫，并将其小心放回腹腔。
    6. 腹部关闭术 使用连续锁扣式2-0聚乳酸羟基乙酸缝线（Ethicon Vicryl, Johnson and Johnson Medical, USA）分两层关闭腹腔。用皮下连续3-0聚乳酸羟基乙酸缝线（Ethicon Vicryl, Johnson and Johnson Medical, USA）缝合皮肤。在伤口处喷洒铝粉气雾剂，以防止兔子后续抓挠缝线部位。
    7. 恢复 停止麻醉，并密切观察呼吸恢复情况。随后将兔子按上述方法饲养，自由进食和饮水。 随意摄取 并每天观察。

2. 进行胎儿超声心动图检查和脉冲波多普勒超声

  1. 随后在同一兔子妊娠30天时进行超声心动图和超声检查。检查期间将兔子置于加热垫上。
  2. 麻醉程序。
    1. 通过肌肉注射给予氯胺酮 35 mg/kg（Ceva Sante Animale，比利时布鲁塞尔）和赛拉嗪 5 mg/kg（Ceva Sante Animale，比利时布鲁塞尔）实现诱导麻醉。待动物镇静后，使用24G导管（BD Insyte-W，Becton Dickinson Infusion Therapy Systems，美国犹他州）插入外周耳缘静脉建立静脉通路。
    2. 以持续输注氯胺酮和赛拉嗪维持麻醉：将2 ml氯胺酮（100 mg/ml）和1.5 ml赛拉嗪（20 mg/ml）加入46.5 ml生理盐水中，通过注射泵以40 ml/hr速度输注。连接三通阀并接一支5 ml抢救麻醉药注射器：含2 ml氯胺酮（100 mg/ml）和1.5 ml赛拉嗪（20 mg/ml）。通常很少需要给予0.5 ml的抢救麻醉推注剂量。术前皮下注射镇痛药布托啡诺 0.03 mg/kg（Temgesic；Schering-Plough）。通过面罩给予氧气，流速为2 L/min。将脉搏血氧仪（Nellcor N-20，Covidien，爱尔兰）置于母体第二和第三脚趾，持续监测心率和动脉O2 饱和度。
  3. 腹部剖腹术及子宫外置。 参见1.3.3和1.3.4节。
  4. 胎儿体位摆放以进行超声心动图和超声检查。
    1. 将兔子置于侧卧位，面向研究人员。这有助于更方便地取出单个妊娠囊进行检查，并防止对子宫胎盘血管造成过度牵拉。尽可能每次仅外置一个妊娠囊，以减少暴露。确保暴露的妊娠囊放置在用温热生理盐水湿润的纱布上。为保证不同研究组之间结果的标准化，通常仅选用每个子宫角卵巢端和阴道端的胎儿进行超声检查。
    2. 胎儿心脏功能极易受到子宫外置、温度变化以及超声探头对胎盘血管施加压力的影响。为最大程度减少这些环境因素和医源性干扰对心脏功能的影响，应在妊娠囊外置后立即开始超声检查，并确保检查过程系统且高效。根据我们的经验，在暴露后的前5分钟内，胎儿心脏功能通常很少发生变化。若出现胎儿心动过缓，应移开超声探头，重新调整胎儿位置以避免胎儿胎盘血管扭曲，用温热生理盐水冲洗，或短暂将妊娠囊重新放回母体腹腔内。若胎儿心动过缓持续存在，应放弃对该胎儿的检查，转而检查下一个胎儿。
  5. 胎儿超声心动图。
    1. 需使用配备心脏和应变分析软件的Visualsonics VEVO 2100（加拿大多伦多）高分辨率微型超声平台。数据采集采用VisualSonics MS-250探头（VisualSonics，加拿大多伦多），其中心频率为21 MHz，带宽为13–24 MHz，几何焦点为15 mm，最大成像宽度为23 mm，最大成像深度为30 mm，探头接触面尺寸为28 × 5.75 mm。数据采集应遵循美国超声心动图学会关于胎儿超声心动图操作的指南与标准。20
    2. 数据采集1：侧位视图。 在侧位四腔心切面水平，记录至少五个心动周期的B模式动态图像，用于测定应变、应变率、速度和位移。该数据随后使用VevoStrain（Visualsonics，加拿大多伦多）算法进行离线分析，具体方法已在期刊中详细描述。21 在此标准切面中可进一步获取M型超声心动图参数。离线分析可评估心脏结构与功能指标：包括收缩期和舒张期内径、室间隔直径、容积、每搏输出量、缩短分数、射血分数及心输出量。21
    3. 数据采集2：心尖视图。 在心尖四腔心切面水平，可重复采集B模式动态图像，用于如上所述的VevoStrain分析。采用M型超声心动图评估三尖瓣环平面收缩位移（TAPSE）和二尖瓣环平面收缩位移（MAPSE），以及纵向应变和应变率。22,23 此心尖切面还可用于评估瓣膜血流速度波形及改良心肌做功指数，方法如前所述。24
  6. 胎儿胎盘脉冲波多普勒超声。

通过彩色多普勒定位脐带血管后，将脉冲多普勒取样门置于脐动脉的游离脐带段上，获取脐动脉的血流速度波形（FVW）25。在通过彩色多普勒确定Willis环位置后，将脉冲多普勒取样门置于大脑中动脉（MCA）起始段稍远端，以获取MCA的FVW26。通过彩色多普勒在胎儿矢状位或横断位图像上观察到静脉导管（DV），将其近端（起源于肝内脐静脉处）作为目标位置，将脉冲多普勒取样门置于该处，以获取DV的FVW26。搏动指数（PI）随后使用VisualSonics心血管分析软件进行离线计算。

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结果

在图1F中，将通过子宫胎盘血管结扎术获得的非对称性生长受限胎儿及其胎盘与正常对照组胎儿和胎盘进行比较。非对称性生长通过新生儿出生体重降低以及头围与腹围比值升高得以证实。胎儿胎盘多普勒研究的代表性结果如图2所示。图中显示对照组胎儿具有正常的低阻力血流模式，表现为舒张末期正向血流。随着胎儿宫内生长受限（IUGR）中胎盘阻力进行性升高，舒张末期血流逐渐消失，继而出现反向血流。图3展示了健康胎儿大脑中动脉正常的高阻力多普勒波形，以及同一胎儿静脉导管中正向的a波。在IUGR胎儿中，可见静脉导管搏动指数升高，且a波发生反向。14 随后在图4中展示了M型胎儿超声心动图的代表性结果。该侧位观可用于计算心室内径和容积，而心尖观则可用于计算三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）和二尖瓣环平面收缩偏移（MAPSE）。图5展示了速度向量的斑点追踪技术及其生成的局部应变曲线，用于计算应变、应变率、位移和速度。

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讨论

我们采用了一种先前已验证的方法，通过手术减少兔的子宫胎盘血流量以产生宫内生长受限（IUGR）13-16，随后检测胎儿心脏功能14，以介绍VisualSonics VEVO 2100系统上可用的微超声技术及心脏功能分析方法。在小型动物模型中重现人类IUGR胎儿的胎儿胎盘多普勒血流变化，并结合近期描述的超声心动图技术对心脏功能进行检测，有望以具有临床相关性的方式推动胎儿心脏研究的发展。

小型动物模型通常依赖母体热量限制或低蛋白摄入9，但这些方法受限于无法模拟发达国家宫内生长受限（IUGR）的主要机制——胎盘血流减少。27 此外，大鼠双侧子宫动脉结扎手术虽有广泛报道，却难以稳定地诱导出胎儿生长受限。28 在本研究的兔胎儿模型中，我们通过脐动脉多普勒血流显示舒张末期血流缺失或反向（UA AREDF），证实了胎盘功能不全的存在，这与人类IUGR的超声影像表现一致。已有实验证据表明，该多普勒信号阻力升高反映了胎盘血管床下游血流阻力增加，是胎盘功能不全的典型特征。29

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披露

作者 Jan D'hooge 教授与 VisualSonics 公司存在研究合作协议。其余作者无利益冲突披露。

致谢

本工作由 Hamilton-Fairley NHMRC 奖学金（RH，AL）；维多利亚州政府运营基础设施支持计划（RH，EW）；以及由欧洲委员会资助的玛丽·居里产业-学术合作伙伴关系与路径项目（ME，PD）提供支持。作者谨向 Andre Miyague 博士、Francesca Russo 博士、Rosita Kinnart 女士和 Ivan Laermans 先生致以感谢，感谢他们在本视频制作过程中提供的专业技术支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
氯胺酮Ceva Sante Animalehttp://www.ceva.com/en
赛拉嗪Ceva Sante Animalehttp://www.ceva.com/en
醋酸甲羟孕酮注射液Pharmacia Upjohn
青霉素 GKela Pharmahttp://www.kela.be
利多卡因B Braun Medicalhttp://www.bbraun.com/
丁丙诺啡Schering-Ploughhttp://www.merck-animal-health-usa.com/
异氟烷Isoba Vet; Abbott Laboratories Ltdhttp://www.abbottanimalhealth.com/index.html
爱惜康缝线强生公司http://www.ethiconproducts.co.uk/products/sutures
爱惜康缝线强生公司http://www.ethiconproducts.co.uk/products/sutures
爱惜康缝线强生公司http://www.ethiconproducts.co.uk/products/sutures
VEVO 2100 小动物超声成像系统VisualSonicsSN100-0032http://www.visualsonics.com/
超声耦合凝胶Parker Laboratories01 02http://www.parkerlabs.com/ultrasound_products.html
Nellcor N-20PA 脉搏血氧仪Covidienhttp://www.nellcor.com/prod/PRODUCT.ASPX?S1=POX&S2=MON&id=282&V

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