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方法文章

神经退行性疾病分析中的弥散张量磁共振成像

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DOI：

10.3791/50427

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2013年7月28日

 , 
1Department of Neurology, University of Ulm

本文内容

摘要

弥散张量成像（DTI）基本上是一种基于磁共振成像（MRI）的技术，用于识别 体内 脑白质内脑部微观结构及由神经系统疾病引起的病理过程。基于DTI的分析可用于群体水平以及单个受试者数据的脑部疾病研究。

摘要

弥散张量成像（DTI）技术可提供有关大脑白质（WM）微观结构过程的信息 体内本研究旨在通过使用不同的DTI分析方法，并与匹配的对照组进行比较，探讨不同脑部疾病（尤其是神经退行性疾病）中白质受累模式的差异。

DTI 数据分析以多变量方式进行， 即 基于体素的区域扩散方向性指标（如分数各向异性，FA）的比较，结合纤维追踪（FT）及在群体水平上进行的束状分数各向异性统计（TFAS），旨在识别白质结构中FA的差异，从而定义群体水平上白质改变的区域模式。空间标准化至立体定向标准空间是群体研究的前提，需经过严格的数据处理以保留方向间的相互依赖性。本应用展示了在群体数据分析中进行空间标准化时，优化保留定量与方向信息的技术方法。在此基础上，可将纤维追踪技术应用于群体平均数据，以量化由纤维追踪所定义的指标信息。此外，还可应用DTI方法， 即 在个体受试者基础上进行纵向分析时，经过立体定向配准后的FA图差异可揭示神经系统疾病进展的信息。通过预处理过程中对高噪声水平的梯度方向进行可控消除，可进一步提高基于DTI结果的质量。

总之，通过基于全脑和基于纤维束的弥散张量成像分析相结合，弥散张量成像（DTI）可用于定义不同脑部疾病的特异性白质病理解剖学特征。

引言

人脑中的扩散张量成像

中枢神经系统中的白质（WM）束由密集排列的轴突以及多种类型的神经胶质细胞和其他少量细胞组成。轴突膜以及轴突内排列整齐的蛋白质纤维会限制水分子沿纤维走向垂直方向的扩散，从而导致脑白质中水分子的各向异性扩散1。轴突周围的髓鞘也可能对细胞内和细胞外水分子的各向异性产生影响2。

这种各向异性的定量描述可通过扩散张量成像（DTI）检测。DTI 生成的组织图像，其信号强度受到水分子扩散局部微结构特征的影响。每个位置的图像信号强度会有所衰减，衰减程度取决于所谓的磁扩散梯度强度与方向（以 b 值表示），以及水分子扩散所处的局部微结构3，即扩散系数 D，一个标量值：

吸光度公式，A=e^-Db，光学测量公式，指数衰减。
然而，在白质（WM）存在各向异性的条件下，扩散过程不能再用单一的标量系数来表征，而需要一个张量 电位移矢量符号，方程表示，物理学，电磁场。，该张量在一级近似下可描述分子在各个方向上的运动能力以及这些方向之间的相关性4。扩散各向异性主要由白质中纤维束的取向引起，并受到其微观和宏观结构特征的影响。在微观结构特征中，轴内组织结构对扩散各向异性的影响最为显著，此外还包括纤维密度与细胞排列密度、髓鞘化程度以及单根纤维的直径。在宏观尺度上，成像体素内所有白质纤维束取向的变异性也会影响其各向异性的程度5。

在典型的弥散张量成像（DTI）测量中，体素的尺寸通常为毫米级。因此，每个体素始终包含检测体积内水分子信号的平均信息，而该检测体积通常覆盖多条轴突以及周围的水分子。尽管存在这种多方向性的环境，DTI 对最大主轴的方向具有敏感性，该主轴与主要的轴突走向一致，即轴突的贡献主导了所测得的信号2。

DTI 提供有关水扩散特性的两类信息：第一，与方向无关的扩散各向异性程度5；第二，图像体素中水扩散的主要方向，i.e. 扩散方向6。

当前的方案旨在提供一个基于群体水平对受试者组进行定量比较的弥散张量成像（DTI）分析技术框架，具体步骤如下所述。

扩散特性定量分析——分析参数

通过对至少六个非共线且非共面的方向施加扩散梯度，可以测量对称张量的各个元素，从而使 b（公式 1）成为一个张量，导致信号衰减

扩散张量成像方程，ln(A)，张量分量；科学公式显示。
该方程需要考虑在正交方向上施加的成像梯度与扩散梯度之间可能存在的相互作用（交叉项），甚至包括在正交方向上施加的成像梯度之间的相互作用4。

二阶扩散张量 Electric displacement vector symbol, equation representation, physics, electromagnetic field. 始终可以对角化，使得张量的主对角线上仅保留三个非零元素， 即 特征值（Eigenvalues λ1, λ2, λ3; static equilibrium equations; linear algebra concept. ）。特征值反映了椭球体的形状或构型。椭球体主坐标与实验室坐标系之间的数学关系由特征向量描述。 Vector notation, \(\vec{v_1}, \vec{v_2}, \vec{v_3}\), mathematical symbols for vector representation.

由于显示张量数据存在若干挑战，因此提出了扩散椭球体的概念3。这些椭球体的特征扩散率代表了介质扩散率主方向上的单维扩散系数，即椭球体的主轴代表体素内的主要扩散方向，该方向与纤维走向一致，而椭球体的偏心率则提供了关于各向异性程度及其对称性的信息。因此，可以定义诸如分数各向异性（FA）之类的扩散各向异性指标7。

断裂因子公式，应力分析，Ff 方程，数学表示，工程学。
统计平衡；表示平均符号；概率与统计中的概念。 是所有特征值的算术平均值。

另一种方法是利用扩散张量的主方向来研究脑白质的连接性，这对应于纤维束成像方法，旨在探究大脑的不同区域之间是如何相互连接的。假设扩散张量主要成分的方向代表了主导轴突纤维束的方向，则可获得一个三维向量场，其中每个向量表示局部纤维的方向。目前，重建白质纤维束的方法有多种，大致可分为两类：第一类基于线传播算法，利用每一步纤维束延伸时的局部张量信息2,8,9；第二类基于全局能量最小化原理，用于寻找两个白质区域之间能量上最有利的路径，由此发展出基于纤维束的空间统计方法（TBSS）10，该方法也被应用于其他算法中，例如纤维束分数各向异性统计（TFAS——见实验方案文本第2.4节）。

转换至立体定位标准空间

与其他先进的磁共振成像方法类似，临床背景下基于DTI和纤维束成像（FT）的研究最终目标是根据某种判别指标对个体患者的脑形态进行分类，从而促进诊断过程11。当假设常见的临床表型是由一个或多个特定脑区或特定神经解剖网络受损所致时，群体水平的研究最具意义。在此情况下，对不同受试者的结果进行平均有助于评估微观结构改变的共性模式。每个个体的大脑必须被转换至立体定向空间，以便在第二步中实现逐体素水平的结果算术平均。空间标准化使得来自不同受试者的结果能够进行算术平均，从而提高信噪比（SNR），并实现患者组与对照组之间的样本比较，以分析特定疾病的计算病理解剖学特征，例如与特定脑系统受累相关的神经退行性疾病。

早期通过12提出的归一化至标准化立体定位空间的方法，建议采用一种转换算法，将图像配准至标准图谱，该过程涉及识别多个脑部解剖标志点，并对脑区象限进行分段缩放。如今，大多数先进的磁共振成像（MRI）数据分析软件包均采用蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）立体定位空间进行归一化处理13。针对此类转换，研究人员已开发出基于研究特异性模板的半自动与全自动脑图像配准算法14,15。在弥散张量成像（DTI）中，归一化过程中必须特别注意保留方向性信息16,17。与标量图像的形变不同，对弥散张量磁共振（DT-MR）图像应用空间变换（用于多组数据集的空间归一化）较为复杂，原因在于弥散张量（DT）包含方向信息，而该信息会受到空间变换的影响。必须校正这一效应，以确保变换后图像的解剖学准确性。本文介绍了将仿射变换应用于DTI数据集的技术方法。

弥散张量成像在脑部疾病中的应用

纵向DTI数据的比较需要对同一受试者的数据进行对齐/配准。在此背景下，必须保留方向信息。即 在仿射变换过程中扩散张量的旋转）。此前已有文献报道其在神经退行性疾病中的潜在应用例如 18,19).

DTI 已被确立为一种可靠的非侵入性技术工具，用于研究 在体 白质神经纤维束的神经病理学（例如 11,20,21,22）。基于DTI的扩散过程定量指标， 例如 FA 已被证实是研究多种白质病理变化（如中风）的敏感指标 20，多发性硬化症 23, 肌萎缩侧索硬化 24, 25，阿尔茨海默病 26以及其他几种华氏巨球蛋白血症（WM）相关疾病 27,28.

此外，结合纤维追踪技术的弥散张量成像可用于识别白质纤维束 23该技术尽管尚未在临床中常规应用，但正逐渐成为评估神经系统疾病中通路特异性异常的有力工具。在已识别的纤维束内，可通过DTI及其他成像序列获取多种定量MRI指标例如 可测量与DTI数据在解剖学上配准的T2加权图像和/或磁化转移（MT）成像。由此，每个指标均可作为纤维束内位置的函数进行计算，其空间变化的示意图以纤维束轮廓图表示。

以下使用在1.5特斯拉磁共振成像扫描仪（Siemens Medical，Erlangen，德国）上获取的人类弥散张量成像（DTI）扫描数据，以评估多种分析技术在检测患者群体及个体中白质异常方面的潜力。在经过自动质量检查以剔除因运动伪影或其他类型伪影导致的受损数据体积后，采用标准化的后处理流程对DTI数据进行预处理，为后续分析做好准备。下文将展示不同的分析方法。 即 首先，基于全脑的空间统计（WBSS）；其次，FT；第三，基于纤维束的分数各向异性统计（TFAS）。WBSS 是一种方法，其运行方式类似于基于体素的形态学分析（VBM），通常被称为在弥散张量成像数据上进行的基于体素的形态学/统计分析（VBM/DTI）. VBM 是一种最初在对比图像上运行的方法，需要解析不同扫描之间的对比度差异，而 WBSS 是一种利用物理参数进行体素级比较的方法。因此，尽管这两种算法在原理上相似，但下文将采用能够区分 WBSS 与 VBM 的术语表述。

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方案

分析方法：预处理与后处理

以下方案的任务是分析白质纤维束内各体素的扩散特性，由于采用体素级检测，这些特性可能是各向同性的或各向异性的，从而导致相应体素的扩散张量呈长椭球形（prolate）或扁椭球形（oblate）。体素张量的参数化可用于计算FA图谱，或用于识别纤维束（图1）。

为了获得如下所示的分析结果，请使用软件包Tensor Imaging and Fiber Tracking（TIFT）17。TIFT 提供了满足以下需求的分析工具：

  • 基于DTI指标的分析， 例如 FA-maps,
  • 立体定向标准化
  • 在FA或其他DTI指标方面的组间比较
  • FT 的多种分析方法
  • 对群体平均的DTI数据进行FT及相应的统计分析。

这些功能使得在同一个软件环境中进行多种分析成为可能17,29,30,31。TIFT 软件正在持续开发中，以提供更多的 DTI 数据分析选项。

图2 提供了在空间标准化后通过两种互补方法在组水平上分析 DTI 数据的示意图概述， 即 通过WBSS和TFAS两种方法最终获得组水平上样本间的差异， 例如 病变脑组织与健康对照。此处，全脑统计分析（WBSS）旨在以体素为单位，在群体水平上无偏地检测存在差异的脑区；而基于纤维束的分析（TFAS）则基于预先定义的纤维束通路，其起始区域可自由选择，也可源自WBSS结果（即FA值发生显著改变的“热点”区域）。

通过仿射立体定位配准后，对不同时间点测量的FA图进行个体纵向比较，以检测FA图之间的差异（图2）。

  1. 质量控制（QC），包括对损坏的梯度方向进行校正
    若在采集过程中出现运动干扰， 即 若存在损坏的容积数据，可通过在张量计算中省略单个梯度方向（GD）来提高信噪比（SNR）。为此，采用一种质量控制（QC）算法 32 开发了一种方法。简言之，对于包含损坏体积数据的扫描，可在张量估计前逐次剔除单个梯度方向，从而提高信噪比（SNR）：针对每个梯度方向（GD），通过加权计算序列中其余所有方向的加权方差，权重为其与该索引GD之间夹角的函数。
    1. 通过检测至少有一个切片显示强度降低的 GD 来进行伪影校正， 即 由受试者自发运动引起的运动伪影（图3，上图）。对于任意一个弥散加权体积，计算每层切片的平均强度，并通过加权平均法将其强度与所有其他体积中对应切片的强度进行比较——权重因子为两个梯度方向（GD）向量的点积 Vector notations: \(\vec{g_i}, \vec{g_j}\); mathematical vector analysis; vector overlay symbols.:
      Equation in optics calculations: ΔIj = 1-(1/N)Σ(g̅i*g̅j*ΔIji), summation method.
      Math equation for intensity difference ΔIji, involving averages ⟨ai⟩ and ⟨aj⟩, in signal analysis.
      Static equilibrium, ΣF=0, 〈aj〉 symbol, formula, educational diagram, vector component analysis. 表示所观察切片的算术平均强度 Quantum mechanics concept, Dirac notation, mathematical symbol, angle brackets. 用于比较的切片。相对平均强度偏差 Delta I_j_i symbol, related to optical emission or absorption study results. 由梯度方向（GD）的点积加权。因此，为了定义一个全局参数：
      Mathematical optimization, formula Q=min(ΔIj)j, equation for data analysis calculations.
      反映所有切片切片间比较的最小值。
    2. 如果 Q 低于某一阈值时（在本示例中，使用0.8作为该阈值），则剔除整个体积或GD。0.8的阈值被视为一种稳定解 32. 图3 显示在矢状面重建图像中可见的运动伪影，并由质量控制算法检出。在此示例中，总GD数量中（蓝色点表示） 图3c），17 个低于对应的红线 Q = 0.8，应予以剔除。整个研究中一个完整的剔除体积统计学示例见于 图3d在本项示例研究中，将29名亨廷顿病（HD）症状前受试者的DTI数据与30名对照个体的DTI数据进行了比较。该算法的更多细节见于 32, 33.
  2. 预处理与空间标准化
    1. 通过所提出的方法对回波平面成像数据集的涡流诱导几何畸变进行校正 34.
    2. 对于立体定向标准化，创建一个研究特异性的（b = 0）模板和一个FA模板，方法如前所述。 17,28,31基本上，完整的非线性立体定位标准化包含三个形变组分。因此，最终得到的扩散张量 Vector notation Di vector symbol for electromagnetism equations, educational diagram. 每个体素 i 必须根据上述列出的所有旋转方式进行旋转（图4):
      1. 图4a 显示刚性脑部变换，用于对齐基本坐标系。旋转 Vector notation for R, symbol in static equilibrium equations. 需应用相对于基本坐标系对齐所产生的结果
        Diagonalization equation diagram, depicting matrix transformation process with vector notation.
      2. 图4b 根据标志点显示线性变形。特征向量的分量 Vector notation, \(\vec{v_1}, \vec{v_2}, \vec{v_3}\), mathematical symbols for vector representation. 需根据六个归一化参数进行调整 S （取决于脑区） sa,, a=1...6线性变形的）
        vw,j= savw,j'''
        w=1,2,3 和 j=x,y,z.
      3. 图4c 显示一种非线性归一化方法，用于均衡化非线性的脑形态差异。每个体素的三维矢量位移均不相同，从而为三维体素阵列中的每个体素提供独立的变换 Vector notation for torque symbol, T with arrows, used in static equilibrium equations.）。标准三角学为每个体素独立给出旋转矩阵，该矩阵源自遵循以下概念的三维矢量位移 16 为了保持相邻体素特征向量之间的方向关系，相邻体素的不同位移会导致相应特征向量发生旋转。使用膨胀矩阵对张量进行配准。 Vector notation Di vector symbol for electromagnetism equations, educational diagram. 每个体素与其周围体素之间的关联性。
        Vector transformation equation, symbols for tensor analysis, educational diagram.
        Vector notation with time index, mathematical expression. 是……的组成部分 Vector notation for torque symbol, T with arrows, used in static equilibrium equations.
      整个归一化过程是迭代的， 即 首先，通过手动设定的标志点对所有受试者的（b = 0）图像体积进行线性变换后，进行算术平均，从而建立适用于本研究的扫描仪和序列特异性的（b = 0）模板。完成首次归一化后，进一步生成优化的模板以改进归一化矩阵。以下步骤1.2.3至1.2.5在图中进行了示意图解 图5a.
    3. 经过此个体归一化处理步骤（步骤(i) - DTI数据 I0），使用所有个体的DTI数据集创建特定研究的（b = 0）模板和FA模板（步骤（ii）- 模板 T1）。由于非仿射配准至FA模板相较于（b = 0）图像能提供更高的对比度，因而具有优势 10，通过取所有患者和对照组个体衍生的FA图谱的平均值来定义FA模板。
    4. 第二步，依据 Ashburner 和 Friston 的基本思路 35，对DTI数据集执行非线性MNI标准化（步骤(iii)），通过最小化待拟合FA图与FA模板之间区域强度的平方差，来减少两者之间的不匹配X2）——通过这种方式，可获得DTI数据 I1.
    5. 根据这些数据，新的模板 T2 由（步骤(iv)）获得。重复此迭代过程，直至各个FA图与FA模板之间的相关性达到 > 0.7. 通常经过两次迭代即可达到。
  3. 全脑空间统计学
    以下步骤1.3.1至1.3.5以示意图形式展示 图5b.
    1. 根据1.2节的归一化流程，对归一化的DTI数据计算FA图，以保留方向性信息（步骤(i)）。
    2. 在进行基于体素的统计比较之前，需对个体标准化后的FA图进行平滑滤波预处理（步骤(ii)）。在平滑过程中，应注意滤波器尺寸会影响DTI数据分析结果 36 需要应用匹配滤波器定理，该定理指出，用于处理数据的滤波器宽度应根据预期差异的大小进行调整，这一点在先前针对神经退行性疾病患者DTI数据的应用中已有详细说明（例如 28).
    3. 采用学生t检验对患者组与相应对照组进行基于体素的统计学比较， 即 将患者的FA图与对照组的FA图在每个体素上分别进行FA值比较（步骤(iii)）。FA值低于0.2的体素不参与计算，因为皮层灰质的FA值最高可达0.2 37.
    4. 统计结果需采用错误发现率（FDR）算法对多重比较进行校正，校正阈值为 p < 0.05 38 （步骤(iv)）。需进一步通过空间相关性算法（聚类——步骤(v)）降低α误差，该算法可消除孤立体素或大小在平滑核范围内的小型孤立体素群，从而得到512个体素的阈值聚类大小。
    5. 在形态学背景上显示结果（步骤(v)）时，将3-D T1加权数据集标准化至MNI空间，并进行算术平均。该标准化过程应使用基于本研究特定模板的方法，参照DTI数据集所采用的标准化方法进行。 17.

图6展示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者与对照组之间基于全脑的空间统计分析（WBSS）结果。图6a显示了在矢状面、冠状面和轴向面上FA值降低的局部最大值（经多重比较校正后，阈值设为p < 0.01）。图6b显示了以皮质脊髓束为起点的纤维束投影，该投影被用作TFAS分析的基础。图6c以逐层切片可视化的方式展示了通过基于全脑的空间统计分析（WBSS）在ALS患者样本与匹配对照组之间检测到的FA图谱上的组间差异。

  1. 纤维束追踪与基于纤维束的分数各向异性统计（TFAS）
    图7 展示了基于群体的纤维束追踪（FT）流程，包括1.4.1至1.4.4节所述的TFAS分析。
    1. 为了应用基于群体的FT算法，根据先前描述的方法17，将患者数据与对照组数据合并生成平均的DTI数据集。该平均化过程需谨慎处理方向性信息，这些信息在标准化过程中通过16所述技术予以保留；具体细节参见30。
    2. 在各受试者群体的平均DTI数据集上，应用流线追踪技术31进行纤维束追踪。通过全脑FA分析手动确定邻近局部最大值的种子点，这些种子点是后续FT分析的基础。确定种子点后，执行纤维束追踪，并将所描绘纤维的体素定义为后续TFAS分析的群体特异性掩模30。
    3. 为量化纤维束追踪结果，采用TFAS技术，利用基于每组所有受试者（患者与对照数据合并）平均DTI数据集生成的纤维束，筛选参与患者与对照FA图谱比较的体素。
    4. 在统计分析中，采用Student's t检验，纳入所有FA值高于0.2的体素。
    5. 如有需要，TFAS技术也可应用于其他衍生的DTI指标，如平均扩散率（MD）、径向各向异性、轴向各向异性等（示例参见28）。
    6. 结果显示在形态学背景上，该背景由MNI标准化的三维T1加权数据集构成。

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结果

1. 针对运动过度障碍患者数据应用中梯度方向损坏的质控与校正

以质量控制（QC）的应用及后续因校正受损的梯度方向（GD）而进行的体积排除对结果的影响为例，图8展示了在29名临床前亨廷顿病患者与30名年龄和性别匹配的健康对照者进行组间比较时，采用与不采用体积排除的全脑空间统计分析结果的差异。扫描方案在一台1.5特斯拉的西门子Symphony磁共振扫描仪（Siemens Medical，德国埃尔朗根）上实施。患者组与对照组均采用相同的弥散张量成像（DTI）扫描方案，共采集72个体积数据（40层，96 × 96像素，层厚2.3 mm，像素尺寸2.3 × 2.3 mm），包括64个弥散梯度方向（b = 1,000 sec/mm2）和8次低弥散加权扫描（b = 100 sec/mm2）。回波时间（TE）和重复时间（TR）分别为90毫秒和8,000毫秒。

2. 着色性干皮病中的DTI

着色性干皮病（XP）是一种罕见的常...

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讨论

基于扩散幅度（利用FA信息）和扩散方向（基于FT）可分别实现被试间DTI数据的平均化。FA图谱的平均化使得可通过全脑统计分析（WBSS）和基于纤维束的空间分析（TFAS）对被试组进行统计比较。该方法学框架介绍了具有被试间平均化和组间比较功能的DTI技术。在组水平上对FA图谱进行立体定向标准化及比较，为量化不同被试组之间的差异提供了多种可能性。WBSS和TFAS似乎是用于测量具有群体性相似脑部改变模式的被试组之间组水平差异的有效方法。 例如 神经退行性疾病。对于具有异质性临床表型的疾病，可能不适合采用组水平的分析方法，而更适合采用成对比较的分析方式，如下文所示 例如。 在XP患者的研究中，这种基于DTI的单个病例水平脑图谱分析在另一种临床背景下也具有重要意义， 即 不同无创神经影像学工具的联合应用，以及在注册后将其共同整合至无框架立体定向/神经导航系统，已成为神经外科术前诊断中一项重要且有价值的组成部分。目前临床应用中包含多种技术手段，如功能磁共振成像（fMRI）、弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和脑磁图...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作的部分内容， 即 针对运动过度障碍患者数据中梯度方向的质量控制与校正研究，得到了欧洲亨廷顿病网络（EHDN 项目 070）的支持。本研究中的 MRI 扫描数据采集自伦敦站点的 TRACK-HD 队列。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
MR 扫描仪西门子 1.5 T Magnetom Symphony
分析软件 TIFT - 张量成像与纤维追踪

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