本文介绍了用于微流控快速原型平台的各种技术。所提出的技术基于紫外光（UV）敏感型和热固化环氧树脂、聚二甲基硅氧烷（PDMS）管材、引线键合以及各向异性粘合膜。所展示的组装方法适用于一次性使用装置以及可重复使用的微流控系统。
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摘要
摘要
本研究介绍了3种不同的封装与组装技术，可将其分为两类：一次性使用封装技术和可重复使用封装技术。
一次性使用封装技术采用基于紫外光和温度固化的环氧树脂将微管连接至通孔，通过引线键合实现集成电路连接，并使用银环氧树脂实现电气连接。该方法基于一种坚固的组装技术，可承受接近1 psi的相对较高压力，且无需任何支撑结构来增强微流控结构。
可重复使用的封装技术包括基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）的微管互连器和用于电连接的各向异性导电胶膜。这些器件更为敏感且易损。因此，需在微流控结构上添加有机玻璃（Plexiglas）支撑，以在使用各向异性导电胶膜时改善电接触，并增强微流控结构的机械强度。此外，在使用薄层PDMS将微管连接至接入孔时，需要借助显微操作器来固定微管。测试了不同厚度的PDMS层（范围为0.45–3 mm），以比较其粘附性能与注射速率之间的最佳平衡。对于0.45–3 mm的PDMS层，施加的注射速率分别在50–300 μl/hr范围内变化。这些技术主要适用于低压应用。然而，通过氧等离子体处理，可将PDMS永久键合至玻璃基底，从而将该技术扩展至高压应用。该技术的主要优势除了可重复使用外，还在于当微通道长度非常短（约为3 mm或更短）时，仍能保持器件的可观测性。
引言
微加工技术的最新进展已催生出更为复杂的微流控器件，这些器件包含大量电极以及多种类型的控制算法。然而，这些进步也凸显了封装领域的新挑战。此外，芯片实验室（Lab-on-Chip, LoC）是一个多学科交叉的概念，其中微流控器件、微机电系统（MEMS）、微电子芯片及其他组件相互连接。因此，在开发封装工艺时，必须综合考虑LoC各组件的不同约束条件，例如微电子电路的敏感性与防护需求、管路连接以及机械结构等方面。此外，特定LoC组件的封装方式与其具体应用密切相关1,2。例如，在光学应用中，器件的透明性至关重要，尤其是在测试阶段。因此，保持器件的可观测性以实时监测系统行为显得尤为重要。在涉及细胞或粒子操控的应用中，低电压技术更具吸引力；随着新型微加工技术的出现，电极尺寸得以显著缩小（从数微米至亚微米尺度3-5），但电极数量却大幅增加至100个甚至更多。
另一方面，用于化学和生物分析的芯片实验室（LoC）需要长期观测。因此，系统封装和测试平台除了要保持系统的可观测性外，还必须避免生物污染以及LoC中电子器件的任何故障。
在近期发表的论文中，微流控和微机电系统（MEMS）是芯片实验室（LoC）的主要组成部分，但也可能使用其他模块来监测系统运行。因此，随着新型微加工方法以及高复杂性和高通量架构的发展，微流控架构的测试与验证已成为一项挑战性课题。迄今为止，尚无针对微流控系统的标准测试平台或支撑体系，而微电子芯片则已有相应的标准化支持。
研究人员针对特定用途提出了不同的封装技术，例如 Xie et al.6 设计了一种生物微流控封装结构，其中包含一个微电子芯片，用于控制微流控通道中的 DNA 分离。Beebe et al.7 设计了一种集成流体储液池和刺激响应型水凝胶阀门的微流控通道，以操控流体样品。其他系统则提出使用基于电解气泡的流量传感器，通过电场产生气泡来检测压力并测量相应压强8 。该传感系统通过测量气泡的阻抗来确定压力，因此需要专门设计的封装结构，以避免对测量引入任何干扰。在另一项研究中，提出了一种基于顺序等离子体活化工艺的室温微流控封装方法9。尽管该工艺可实现器件的牢固组装，但在用于原型制作或器件需多次使用时存在局限性。后者可能意味着系统某些部件需要频繁更换。此外，Lee et al. 提出了一种名为“芯片实验室-集成电路”（Biolab-on-IC）的新封装技术，该技术利用磁场对单个磁性微珠进行操控，其微流控结构设计在集成电路的上方10。此外，Han 和 Frazier 指出，考虑到系统尺寸、光学特性及连接部件，微流控系统的封装可靠性与集成度是关键问题11。该研究反映了一种典型的芯片实验室（LoC）系统方法，其中多个参数在封装过程中必须被精确设定和测量。
因此，微流控封装对于新一代微流控设备而言是一个具有挑战性的问题。封装包括异质部件，如管路、电气连接和微流控支撑结构。对于管路而言，主要问题在于可用于连接管路以通达微流控孔洞的空间极为有限。目前市面上可用的连接器直径约为6 mm；然而，随着整体系统尺寸的缩小，两个通孔之间的距离正变得越来越小12-13。因此，我们提出了一种基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）的管路连接技术。该管路工艺特别针对原型设计阶段而设计。事实上，由于化学兼容性的限制，每次使用后必须更换连接管路，以避免并尽量减少液体在微结构内部的泄漏，并便于清洗微通道。基于上述目的，本文所描述的工艺特别适用于快速原型设计。
另一方面，对于采用直接或间接电操控或电测量的微流控装置而言，电连接至关重要。由于微流控应用范围广泛，装置的尺寸、形状以及电极接触点的数量可能差异显著。因此，需要一种适用于不同应用的通用方法。Kaler et al. 报道了其基于零插拔力（ZIF）连接器的微流控快速原型平台的结果14。与这些连接器不同，本文介绍的方法采用各向异性导电胶膜，可轻松适配任意形状。
许多研究人员在设计微流控装置时并未考虑测试限制。在微电子领域，存在多种用于原型制作和测试的支撑装置，称为集成电路（IC）插座。这些插座主要用于缩短原型制作和测试时间，并为研究人员和工程师提供一种在装置失效时便捷更换的途径。类似于微电子技术，我们同样提出一种新的微流控装置测试封装方案，适用于尺寸不超过45 mm × 90 mm的装置。
我们提出的技术旨在涵盖大量微流控装置及其应用。这些方法可被调整、拓展和升级，以适用于其他应用。我们的目标是提供一种首批通用型微流控器件封装方法，该方法针对微流控操作进行了优化。例如，采用这些技术封装的器件可用于在人工脑脊液中分离聚苯乙烯微球和羧基修饰微球。然而，该技术也可应用于其他不同溶液体系的场景。
在本文的其余部分，将介绍并比较三种不同的管路技术、两种电连接方法以及一种微流控封装方法。
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方案
1. 用于低压微流控应用的可拆卸PDMS基互连器15-16
- 准备
本节描述了为制备互连器而对玻璃和聚二甲基硅氧烷（PDMS）进行处理的不同步骤。- 制备PDMS：按10:1的比例混合PDMS与固化剂。
- 确保烘箱温度稳定在80 °C的恒定温度。根据所用烘箱类型，使用测温装置检测烘箱内部温度，并进行手动监控。
- 用乙醇彻底清洁培养皿。
- 清洁微流控芯片上将要放置PDMS互连器的通路孔表面。
- 制备过程
本文所述的互连器本质上是一种柔性垫圈。该垫圈由PDMS制成，内部带有孔洞，可用于插入微管。它能自行粘附于微流控芯片表面，在微管与芯片内微通道的通路孔之间形成防漏密封。
请按照以下步骤制备互连器。- 将一层薄PDMS（液态）倒入培养皿中，厚度约为2 mm。
- 将PDMS置于80 °C烘箱中加热12–15分钟，使其开始轻微聚合。同时将待连接的微流控芯片也放入烘箱中，使其达到相同温度。
- 当PDMS开始聚合时，将其从烘箱中取出。
- 使用 穿孔活检工具在微流控芯片表面打制所需直径的孔洞。
- 使用刀片切割出所需尺寸的PDMS片。
注意：建议初始切割时取比最终所需更大的材料尺寸。为避免使用多个连接器，推荐将每个PDMS互连器切割为方形，并打制相应孔洞，以适配用户芯片上尽可能多的孔位。 - 使孔径略小于微管的外径。
- 迅速将PDMS从培养皿中取出，并立即贴合到微流控芯片上。
- 确保PDMS和芯片表面无灰尘，并保证微流控芯片上的通路孔与PDMS上的孔对齐。
- 使用显微操作仪将管子（例如 聚四氟乙烯管）穿过PDMS互连器。管子外径应为微流控通路孔直径的110%，以防止液体泄漏。根据用户的实际应用，这些管子可进一步连接至液体注入系统。
注意：务必使用显微操作仪插入管子，PDMS层较薄，若旋转管子可能导致其脱离。 - 如有必要，可在管子与PDMS之间添加环氧树脂以增强粘附性。
完成后的互连器示例见文内图示及Ghallab和Badawy2中的描述。
2. 使用环氧树脂在微流控应用中连接微管17
制备互连器时，应确保微管边缘切割正确。使用新的锋利刀片将微管边缘切齐，以保证微管与接入孔之间的接触均匀一致。
- 使用显微操作器，小心地将微管插入微流控芯片的通路孔中。
- 对环氧树脂分配器施加轻微压力，将环氧树脂涂覆在通路孔上，或手动放置环氧树脂。
- 按照以下步骤使环氧树脂固化：
- UV 固化环氧树脂：根据所用环氧树脂的量，将 UV 环氧树脂暴露于 UV 光源下 3–10 分钟。更多细节请参考环氧树脂的技术规格。
- 标准环氧树脂：若微流控基底仅在室温下使用，请在室温下固化 24 小时 。若基底需要耐受高温，则根据应用需求，使用烘箱或加热器将其暴露于 100 °C 条件下快速固化环氧树脂。更多细节请参考环氧树脂的技术规格。
3. 具有电学接口的可重复使用微流控芯片组装技术17
- 组装组件
图2展示了PCB上的电连接器与微流控芯片上的电极焊盘之间的连接关系。按照以下步骤组装PCB、微流控芯片和有机玻璃组件：
注意： 避免施加过大的压缩压力，以免损坏微流控芯片。- 将表面贴装多针电连接器焊接到PCB上。
- 如果微流控芯片的电极焊盘表面存在污染，请使用氧气等离子体清洗；否则使用乙醇清洁焊盘。
- 使用锋利刀片将导电胶带切割成与微流控芯片电极焊盘相同尺寸的小片，如图 1和2所示。
- 使用镊子将导电胶带放置在PCB的电极焊盘上。
- 对准后将微流控芯片放置在PCB上。
注： 为确保放置精度，建议使用对准装置。 - 根据PCB走线的位置，在安装金属支架前，在PCB上放置一层绝缘材料（如纸），以避免短路。
- 使用机螺钉和螺母固定金属支架。
- 拆卸
- 拆除机螺钉、螺母和金属支架。
- 轻柔地将微流控芯片与PCB分离。
- 重新组装前，使用乙醇清除PCB和微流控芯片电极焊盘上的导电胶带残留胶粘剂。
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结果
图3 展示了所提出的封装技术的详细示意图。如图4和图5所示，通过多种PDMS厚度和尺寸对封装方案进行了测试，以表征适用于混合微电子/微流控微系统的透明且高效的封装工艺。设计的PDMS互连层尺寸为6 mm × 6 mm，用于连接两个通路孔。然而，在当前尺寸下，若通路孔之间的间距为5 mm或更小，则无法使用大多数市售连接器实现多孔连接。因此，环氧树脂和PDMS是此种情况下管路连接的最佳选择。测试了不同厚度的PDMS互连层，包括0.45 mm、1 mm和1.75 mm。结果表明，较薄的PDMS层（0.45 mm）具有最佳的粘附性能。最终，基于PDMS的互连层制备过程约需20分钟。
通过微量注射泵监测液体流速。在玻璃基底上，分别测试了0.45 mm和1 mm两种PDMS层，其微通道深度均为50 μm。当注射速度达到30 ml/hr和150 ml/hr时，0.45 mm和1 mm PDMS层与玻璃之间的粘附分别发生破坏。表1列出了与近期发表结果的对比。在Sa...
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讨论
PDMS连接器适用于低压应用，当将PDMS连接器放置在芯片的通孔上时，必须防止液体泄漏进入通孔。因此，建议PDMS的厚度小于2 mm。过大的厚度可能导致PDMS与微流控芯片表面之间的粘附力减弱，不推荐使用。曾尝试使用4 mm厚度的PDMS，但未成功。本研究重点在于PDMS连接器在注射泵控制液体注入时与玻璃表面的粘附性能。溶液泄漏是指粘附失效，这限制了最大液体流速。因此，溶液泄漏对应于该设计PDMS连接器可使用的最大液体流速。
在微流控芯片或系统原型开发阶段，如果需要可拆卸的连接器，则本方法中描述的连接器可能并不理想。这种连接器通常仅可使用一次，一旦从微流控芯片上拆除，便难以恢复初始的粘附效果，必须更换新的连接器。然而，总体而言，这种连接技术具有良好的通用性，也可适配于任意微流控芯片，从而实现重复使用。若要安装永久性连接器，也可通过等离子-氧气处理将PDMS进行键合。尽管这种方法在装置最终确定后非常有效，但在系统仍处于原型开发阶段、且预期需要进行修改和优化时（原型开发通常属于此类情况），则并不适用。
在将液体注入MEMS、微流控...
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致谢
作者感谢自然科学与工程研究理事会（NSERC）以及智能医疗设备加拿大研究讲席提供的资金支持，并感谢 CMC Microsystems 和 ReSMiQ 提供的各种工具。感谢 Laurent Mouden 在本研究中的贡献。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 环氧树脂 731 | Epotek | 731 | |
| PDMS | 道康宁 | SYLGARD 184 | |
| 紫外固化环氧树脂 | Epotek | OG159 | |
| 微泵 | 哈佛仪器 | PHD Ultra | |
| 印刷电路板（PCB） | Advanced Circuits | ||
| 有机玻璃 | 巴黎综合理工学院 | ||
| 导电胶膜 | 3M | 9703 |
参考文献
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