通过开环易位聚合（ROMP）聚合聚乙二醇-降冰片烯大分子单体，随后将生成的活性刷状引发剂部分转移至含有不同量刚性光裂解双降冰片烯交联剂的离心管中，从而合成具有窄分子量分布和可调纳米尺度的聚（乙二醇）（PEG）刷臂星形聚合物（BASPs）。
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本文内容
摘要
摘要
快速、并行合成多种功能化纳米粒子的便捷方法将有助于发现用于药物递送、生物成像和负载催化的新配方。在本报告中，我们通过“刷子优先”（"brush-first"）方法实现了刷臂星形聚合物（BASP）纳米粒子的并行合成。该方法首先通过开环易位聚合（ROMP）使降冰片烯封端的聚乙二醇（PEG）大分子单体（PEG-MM）聚合，生成具有活性的刷状大分子引发剂。将该引发剂储备溶液等分加入含有不同量光降解性双降冰片烯交联剂的小瓶中。暴露于交联剂后，引发一系列动力学控制的刷+刷和星+星偶联反应，最终形成以交联剂为核、以PEG为冠层的BASP。最终BASP的尺寸取决于所添加交联剂的量。我们在台面上完成了三种BASP的合成，无需采取特殊措施去除空气和水分。样品通过凝胶渗透色谱（GPC）进行表征，结果与我们先前使用惰性（手套箱）条件的报告高度一致。本文讨论了刷子优先方法的关键实用特性、优势以及潜在的局限性。
引言
聚合物纳米颗粒因其在药物递送、负载型催化、生物成像和自组装等方面的应用潜力而被广泛研究1-3。现代应用要求纳米颗粒的合成方法简便、可重复、与多种化学官能团相容，并易于多样化4,5。张力烯烃的开环复分解聚合（ROMP）是一种强大的方法，可用于合成具有可控尺寸和窄分子量分布的功能性聚合物纳米结构1,6-8。例如，降冰片烯功能化的聚乙二醇（PEG）大分子单体（MMs）可通过ROMP高效聚合，生成水溶性的刷状聚合物。利用该方法，可快速并行制备携带多种可释放药物分子、荧光团和自旋对比剂的纳米结构6,9,10。
ROMP 也被用于 "臂优先" 星形聚合物的合成。在臂优先法中，线性聚合物通过多官能交联剂交联，形成具有聚合物臂的球形纳米结构。Schrock 及其同事首次报道了通过双官能降冰片烯交联剂对降冰片烯、二羧甲氧基降冰片二烯以及三甲基硅保护的二羧基降冰片烯线性聚合物进行交联，实现臂优先的开环易位聚合（ROMP）合成星形聚合物。11,12 布赫迈泽已将该方法拓展用于合成多种功能材料，其应用范围涵盖负载型催化、组织工程及色谱分离等领域。13-17Otani 及其同事通过相关方法制备了具有功能化表面的星形聚合物纳米颗粒 "进出" 聚合策略18,19.
大多数臂先法聚合反应涉及单体、聚合物和星形偶联反应之间的复杂相互作用。其中星形偶联反应通过逐步增长机理进行，通常导致较宽的分子量（MW）分布。为了克服在相关臂先法原子转移自由基聚合反应中的这一局限性，Matyjaszewski 及其同事采用预先制备的聚合物大分子单体（MMs）进行臂先交联，从而制备出分子量分布极窄的星形聚合物20。在此情况下，大分子单体的空间位阻以及星形臂与引发位点比例的提高，抑制了不可控的星形+星形偶联过程，从而实现了可控的“活性”链增长机理。
当我们将相同的策略应用于以降冰片烯封端的PEG大分子单体（PEG-MM）和双降冰片烯交联剂的开环易位聚合（ROMP）时，得到了分子量分布非常宽且呈多峰分布的星形聚合物。该结果表明，在此体系中，仅靠大分子单体本身的空间位阻不足以抑制星形聚合物之间的偶联反应。为了增加星形支臂的立体位阻，从而可能限制这种不受控的偶联，我们尝试先在无交联剂的条件下使大分子单体聚合形成刷状聚合物（bottle-brush polymers），然后再加入交联剂。我们欣喜地发现，在特定条件下，这种"先刷后交联"（brush-first）方法能够简便地获得分子量分布窄、且具有可调控核与冠层功能的"刷状支臂星形聚合物"（BASPs）。
我们最近报道了使用Grubbs 3催化剂通过先刷法ROMP合成PEG BASPsrd 生成催化剂 A (图1)21在此研究中，PEG-MM的暴露 B 催化剂 A 生成了具有确定主链长度的活体刷状大分子引发剂（B1, 图1). 转移等分试样 B1 含有不同量交联剂的小瓶 C 启动了BASP的形成。BASP的分子量（MW）及其尺寸随BASP含量的增加呈几何级增长 C 添加。我们为这一几何生长过程提供了机理假设，并证明了无需进行聚合后修饰步骤或逐次单体添加，即可方便地制备具有功能性的、硝酰基团标记于核或冠的BASPs。然而，在所有已报道的实例中，我们都关注催化剂失活的问题；因此所有反应均在N₂氛围下进行2 手套箱内的气氛
自从我们首次报道以来，我们发现刷子优先法对于由多种降冰片烯末端大分子单体（MMs）和功能交联剂制备BASPs非常有效。我们还发现，该方法可在台面上直接进行，无需采取特殊措施去除空气或水分。
本文将在常温条件下，采用刷形优先法合成一系列三种不同分子量的BASP。简言之，将10当量的B与1.0当量的催化剂A（图1a）反应15分钟，生成平均聚合度（DP）为10的BI。取三份该批BI，分别转移至三个独立的样品瓶中，各加入10、15和20当量（N，图1b）的C。反应4小时后，通过加入乙烯基乙醚终止聚合反应。采用配备多角度激光光散射检测器的凝胶渗透色谱仪（GPC-MALLS）对星形聚合物的分子量及其分子量分布进行表征。
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方案
我们首先描述 PEG-MM 的合成与纯化 B 来自3 kDa O-(2-氨基乙基)聚乙二醇（PEG-NH）2) 和降冰片烯-NN-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯。前者可从Sigma Aldrich公司购买，或根据文献方法通过阴离子聚合反应制备。22,23后者可根据已发表的方法通过两步制备21接下来，我们描述一种催化剂的合成方法。 A 来自市售的Grubbs 2nd 生成催化剂。随后，我们展示了该配合物在刷状优先的BASP合成中的应用。本实验详细描述了制备BASP的步骤 N 10、15 和 20 来自一个 生物信息学 DP = 10。所有反应均在通风橱中使用标准闪烁小瓶进行。
警告：操作危险化学品时，务必佩戴手套、实验服和护目镜，并遵守常规的实验室安全规范。所有有机溶剂必须在通风橱内操作。固体可在通风橱外的天平上称量。化学品不得接触皮肤、眼睛或口腔。强烈建议在开始本实验前，阅读本方案中所使用每种溶剂和固体的材料安全数据表（MSDS）。
1. PEG-MM B 的制备
- 将 PEG-NH2（300 mg，0.0001 mol，1.0 当量）加入装有搅拌子的 40 ml 闪烁瓶中。
- 用 3 ml 无水 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶解 PEG-NH2。
- 加入 36 mg 降冰片烯-NHS 酯（0.000105 mol，1.05 当量）21。
- 盖紧瓶盖，在室温下搅拌反应混合物过夜。
- 取出搅拌子，向反应液中加入乙醚以沉淀 PEG-MM B。
- 过滤白色絮状沉淀，并用乙醚大量洗涤。或者，将悬浮液转移至 50 ml 离心管中，在室温下以 4,000 rpm 离心 5 分钟，倾去上清液；加入新鲜乙醚，再次离心并倾去上清液。建议重复此操作 3 次，共进行 5 次。
- 将沉淀在真空下干燥 24 小时，以除去残留的乙醚。
2. PEG-MM 的纯化
在我们之前的报告中，PEG-MM B 是由市售的 PEG-NH2 制备而成，并在干燥后（即步骤 1.7 之后）直接用于 BASP 的合成，未进行进一步纯化（即，在步骤 1.7 之后）。在本研究中，我们改变了 PEG-NH2 的来源（市售与自制），并比较了在进行更严格的制备型高效液相色谱（prep-HPLC）纯化前后 MM 的 BASP 形成结果。在本研究的其余部分，将步骤 1.7 后得到的干燥 MM 称为 B1。采用 prep-HPLC 对 B1 进行纯化，得到 B2。在本实验室通过阴离子聚合方法合成的、经类似 prep-HPLC 纯化的 MM 被称为 B3。prep-HPLC 使用 Beckmann Coulter 高效液相色谱仪（127p 溶剂模块和 166p 检测模块），配备 1 ml 进样环和 Agilent Zorbax 300SB-C18 PrepHT 反相色谱柱，在室温下进行。
- 设置高效液相色谱仪，流动相A为去离子水（Millipore纯化系统，18.2 Ω）用1%乙酸；溶剂B：乙腈。
- 用95% A和5% B平衡色谱柱并启动泵。
- 将PEG-MM溶解于乙腈或甲醇中（150 mg/ml）。
- 通过13 mm 0.45 μm滤膜过滤 µm 尼龙注射器滤器
- 设定高效液相色谱方法：
- 流速：20 ml/min
- 0-1 分钟：线性梯度至 10% B 和 90% A
- 1–10 分钟：线性梯度洗脱至 90% B 和 10% A
- 10–13 分钟：切换至初始条件（5% B 和 95% A），重新平衡色谱柱
- 将紫外检测器设置为在 256 nm 处检测吸光度 - 将0.8 ml样品加载至样品环中。
- 注入样品。
- 收集主要的吸收峰（在指定条件下，产物在5-7分钟之间洗脱）。
- 根据需要重复。将纯组分合并至圆底烧瓶中。
- 通过旋转蒸发除去所有溶剂。
- 将产物重新溶解于二氯甲烷中，加入硫酸钠。 periodically 轻轻振荡或搅拌烧瓶 ≅ 1 小时
- 使用玻璃砂芯漏斗过滤该混合物。
- 通过旋转蒸发浓缩。在真空条件下干燥过夜。
- PEG-MM 可通过以下方式表征 1CD中的氢核磁共振（H-NMR）2Cl2 (15-20 mg/0.7 ml CD2Cl2，建议使用500 MHz或更高场强的核磁共振仪，扫描次数超过128次，弛豫延迟d1 = 2.0秒），以及采用正离子模式并以2-(4-羟基苯基偶氮)苯甲酸作为基质的MALDI-TOF质谱。
- PEG-MM 可置于闪烁瓶中，在 4℃ 下保存数月 °C.
3. 催化剂A的制备
- 加入Grubbs 2催化剂nd 将500 mg（0.589 mmol）的generation催化剂加入配有搅拌子的20 ml小瓶中。
- 向小瓶中加入吡啶（约0.474 ml，5.89 mmol，10当量）。溶液颜色应立即由红色变为绿色。继续搅拌反应，直至红色完全消失且溶液变为黏稠状（15–30分钟）。
- 将反应小瓶用冷戊烷填充以沉淀复合物 A.
- 过滤悬浮液以收集绿色沉淀（催化剂） A）。用15 ml冷戊烷洗涤4次。
- 在真空条件下将绿色固体干燥过夜。
- 复合物 A 可在室温下的台式干燥器中保存数月，而不会显著丧失活性。为额外保险起见，我们通常将该复合物保存于 -20 °手套箱内的C级冷冻机。为方便起见，我们预先称量一定量的 A 在干燥后（步骤3.5）立即分装至4 ml 闪烁小瓶中。随后将这些小瓶储存于手套箱内的冷冻机中。当准备进行ROMP反应时，只需从手套箱中取出其中一个小瓶，并按以下步骤操作（步骤4.4）。
4. 制备聚合度（DP）为10的活性刷状聚合物（BI）储备溶液
- 在装有磁力搅拌子且带密封螺帽的3 ml小瓶中，称取65 mg（0.020 mmol，10当量）的MM B。此用量对应于3种不同尺寸BASP各使用20 mg，剩余5 mg用于BI的GPC分析。使用刮勺将MM直接加入小瓶底部，尽量避免物料附着在小瓶壁上，否则可能导致最终BASP产品中混入MM杂质。
- 用158 µl THF溶解MM B。加入THF后应立即盖紧瓶盖，防止溶剂挥发。注意：聚合反应过程中MM的终浓度应为0.05 M。若此处加入158 µl THF，则在第4.4步中将加入243 µl催化剂溶液，THF总体积为401 µl，对应[MM] = 0.05 M。此步骤中溶剂用量可调整，只要在第4.4步中相应调整溶剂体积，以确保[MM]为0.05即可。我们发现，当[MM] < 0.05时进行的聚合反应有时无法完全转化。
- 持续搅拌溶液直至MM完全溶解。必要时可轻微加热。避免黏稠溶液飞溅至小瓶壁或瓶盖上。
- 接下来，向另一个3 ml小瓶中加入已知量的催化剂A（本示例中为2.8 mg），或使用已预先称量好催化剂A的小瓶。加入无水THF（本示例中为466 µl），配制成6 mg/ml的催化剂溶液。立即盖紧瓶盖。待催化剂完全溶解；必要时可轻轻振荡小瓶。该催化剂溶液应立即用于开环易位聚合（ROMP）。注意1：催化剂溶液应呈深绿色。若呈黑色或黄绿色，则可能已分解，难以获得理想的ROMP结果。若发生分解，建议重新制备催化剂（按上述第3节方法），或使用 freshly distilled THF。注意2：加入A的THF体积应确保最终[MM]约为0.05。该体积可调整，但需相应调整第4.2步中MM溶液的体积以作补偿。
- 迅速（非逐滴）加入243 µl（1.46 mg；相对于B为1当量）催化剂溶液至正在搅拌的MM溶液中。加样时尽量使针尖保持在MM溶液液面上方。避免反应混合物飞溅至小瓶壁或瓶盖上，飞溅可能导致最终BASP中残留MM和BI杂质。
- 立即盖紧瓶盖，继续搅拌反应混合物15分钟，以生成刷状大分子引发剂（BI）。
5. BASPs 的形成
- 加入 3.6±0.1 mg（6.18 µ摩尔，为物质的量的10当量 生物信息学 在步骤5.2中转移，5.5 ± 0.1 mg（9.28µmol，相当于物质的量的15当量 生物信息学 在步骤5.2中转移，并执行7.3±0.1 毫克（12.4µmol，为物质的量的20当量 生物信息学 在第5.2步中转移交联剂 C 分别加入三个带有磁力搅拌子的3 ml样品瓶中。尽量将交联剂直接称量至瓶底，以防止材料粘附在瓶壁上。注意：交联剂 C 在THF中溶解度不高，因此该固体在此步骤中直接使用。若交联剂可溶，则可配制其高浓度储备液，并将不同体积的该溶液转移至小瓶中。同样，最终聚合反应的浓度应 >0.05 M；如果向交联剂中添加了溶剂，则应在其他地方相应减少溶剂用量。
- 加入123 µl (0.618 µmol）的 生物信息学 将溶液分别加入含有三种物质的三个小瓶中 C尽量在将液体加入小瓶时使针尖保持在固体交联剂的上方。加入 生物信息学 一次性加入溶液，而不是逐滴加入。
- 盖上瓶盖，并在室温下搅拌反应至完成。使用此特定的MM与交联剂组合时，反应约4小时即可完成；继续搅拌长达24小时对BASP的生长无明显影响。通过GPC监测以确保单体完全转化 生物信息学.
- 通过向剩余物中加入一滴乙烯基乙基醚来淬灭反应 生物信息学 溶液以及每一种 N = 10、15 和 20 BASP 反应混合物。搅拌 10 分钟以确保完全淬灭。
6. GPC 样品制备
GPC-MALLS 结果在配备 Shodex GPC KD-806M 色谱柱、Wyatt Dawn Heleos-II MALLS 检测器和 Wyatt Optilab t-rEX 示差折光检测器的 Agilent 1260 LC 系统上于室温条件下获得。流动相为含 0.025 M LiBr 的 DMF，流速为 1.0 ml/min。结果采用 Wyatt 公司提供的 Astra 6 软件进行分析。
- 每个反应小瓶使用新的玻璃移液管，将移液管尖端浸入反应溶液中，吸取少量反应液。用 250 µl 浓度为 0.025 M 的 LiBr/DMF 溶液冲洗移液管内壁，使最终浓度约为 3 mg/ml。
- 将稀释后的样品通过 0.45 µm 聚四氟乙烯滤膜过滤，然后注入 GPC 样品瓶中。
- 设置 GPC-MALLS 运行程序，待运行完成后分析结果。
缩写列表：
A：格拉布斯 3rd 双吡啶催化剂的制备
B：聚乙二醇（PEG）大分子单体（MM）
B1：使用市售（Aldrich）PEG-NH2 制备的 PEG MM，未经 HPLC 纯化即使用。
B2：使用市售（Aldrich）PEG-NH2 制备的 PEG MM，经 HPLC 纯化后使用。
B3：使用新合成的 PEG-NH2 制备的 PEG MM，经 HPLC 纯化后使用。
BASP：刷状臂星形聚合物
BI：活体刷状引发剂
C：光降解交联剂
Ð：摩尔质量分散指数
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DP：数均聚合度
GPC：凝胶渗透色谱法
制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）
MALLS：多角度激光光散射
MM：大分子单体
MW：分子量
Mw：重均摩尔质量
N：交联剂当量数（C 与 A 的比率）
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺
PEG：聚乙二醇
PEG-MM：降冰片烯-PEG 大分子单体（也称为化合物 B）
ROMP：开环复分解聚合
THF：四氢呋喃
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结果
图2展示了由B1、B2和B3制备的多种BASP的凝胶渗透色谱（GPC）曲线。在所有情况下，数据表明，随着交联剂当量（N）的增加，BASP的尺寸也随之增大。正如我们在先前报道中所观察到的，10当量的交联剂不足以获得均一的BASP；N = 10的样品显示出明显的多峰GPC曲线，尤其在未纯化的MM B1中存在大量残留的刷状聚合物（图2a）。使用更高量的交联剂可得到分子量分布均一的产物，且残留的刷状聚合物和MM极少。N从15增至20时，重均摩尔质量（Mw）大约增加一倍。对于B3，当N = 15和N = 20时，已无残留的MM，且残留的BI少于1%。
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讨论
刷形优先的BASP合成方法的主要优势在于能够无需特殊设备，快速并行合成多种尺寸和组成的纳米结构。在本研究中，我们采用带有降冰片烯官能团的PEG大分子单体（B，图1）和双降冰片烯硝基苯酯交联剂（C，图1）来演示刷形优先的合成方法。B中的PEG链赋予最终BASP结构水溶性。基于硝基苯酯的交联剂具有光降解性。
该通用步骤可根据其他情况进行调整 exo基于降冰片烯的单体（MMs）和交联剂。我们已通过多种组合制备了瓶刷状共聚物（BASPs）。例如，我们使用了携带不同抗癌药物、硝roxide自由基以及磁共振成像对比剂的降冰片烯-聚乙二醇（PEG）基单体 27我们还使用了除PEG以外的其他聚合物制备的MMs。根据我们的经验，刷子优先法几乎可适用于任何功能化聚合物 exo降冰片烯亚胺酸酯封端的单体。在单体向其转化率较高的...
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
感谢麻省理工学院化学系和麻省理工学院林肯实验室先进概念委员会对本工作的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 第二代格拉布催化剂 | Materia（或 Sigma Aldrich） | C848（Sigma Aldrich：569747） | 直接使用厂家购买的产品。 *由合作方慷慨提供。 |
| 吡啶 | Sigma Aldrich | 270970 | 直接使用厂家购买的产品 |
| O-(2-氨基乙基)聚乙二醇 3000 | Sigma Aldrich | 07969 | 直接使用厂家购买的产品 |
| PEG-MM | N/A | N/A | 根据已有文献方法合成（参考文献 21，方案 1） |
| 降冰片烯-N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯 | N/A | N/A | 根据已有文献方法合成（参考文献 21） |
| 双降冰片烯-NBOC 交联剂 | N/A | N/A | 根据已有文献方法合成（参考文献 21） |
| 戊烷 | Sigma Aldrich | 158941 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 四氢呋喃（HPLC 级） | Sigma Aldrich | 34865 | 通过溶剂纯化柱进行干燥和纯化 |
| 二氯甲烷 | VWR | BDH1113-4LG | 直接使用厂家购买的产品 |
| 乙腈（HPLC 级） | Sigma Aldrich | 34998 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 乙酸 | Sigma Aldrich | A6283 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 硫酸钠 | Sigma Aldrich | 239313 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 乙醚 | Sigma Aldrich | 673811 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 二甲基甲酰胺（HPLC 级） | Sigma Aldrich | 270547 | 直接使用厂家购买的产品 |
| 溴化锂 | Sigma Aldrich | 213225 | 直接使用厂家购买的产品 |
| MillQ Biocel A10 | Millipore | ||
| Beckmann Coulter 高效液相色谱仪（127p 溶剂模块，166p 检测器） | Beckmann Coulter | ||
| Zorbax 300SB-C18 PrepHT 反相色谱柱 | Agilent | ||
| 1260 Infinity 液相色谱系统 | Agilent | ||
| GPC KD-806M 色谱柱 | Shodex | ||
| Dawn Heleos II 光散射检测器 | Wyatt | ||
| Optilab T-rEX 示差折光检测器 | Wyatt | ||
| 玻璃闪烁小瓶 - 40 ml | Chemglass | CG-4909-05 | |
| 玻璃闪烁小瓶 - 4 ml | Chemglass | CG-4904-06 | |
| 玻璃闪烁小瓶（聚四氟乙烯衬垫盖）- 2 ml | Agilent | 5183-4518 | |
| 搅拌子 | VWR | 5894x | 多种规格 |
| 13 mm 0.45 µm 尼龙注射式滤器 | PerkinElmer | 02542903 | |
| 13 mm 0.45 µm 聚四氟乙烯注射式滤器 | PerkinElmer | 02542909 | |
| 1 ml 一次性注射器 | VWR | 53548-001 | |
| 摆动转子离心机或类似设备 | 应能达到约 4,000 rpm | ||
| 圆底烧瓶 | |||
| 玻璃砂芯过滤装置 | |||
| 旋转蒸发仪 | |||
| 天平 |
参考文献
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