合成用于产生氰基卡宾的高碘烷基炔基三氟甲磺酸酯

摘要

本文描述了高碘烷基炔基三氟甲磺酸酯（HIATs）的合成、分离及其与叠氮化物反应生成氰基卡宾的方法。实验步骤涉及对空气敏感的物质和低温技术，包括在惰性气氛下进行低温过滤。还将讨论所合成化合物的操作与安全注意事项。

摘要

本文所述的操作涉及高价碘烷基三氟甲磺酸酯（HIATs）的合成与分离，以及它们随后与叠氮化物反应生成氰基卡宾中间体的过程。高价碘烷基三氟甲磺酸酯的合成可能较为简便，但其分离和反应活性方面存在困难。特别是某些HIATs需要在-45 °C的惰性气氛下进行过滤，这要求特别的注意和专用设备。一旦获得纯品，这些化合物可被储存并用于与叠氮化物的反应，以生成氰基卡宾中间体。

氰卡宾生成的证据体现在可见的氮气释放现象，以及通过O-H插入、亚砜络合和环丙烷化反应所生成产物的表征。氰卡宾形成的副反应是生成乙烯基卡宾，文中讨论了控制该过程的条件。此外，还存在形成高氧化态碘烯基三氟甲磺酸酯的可能性，本文提供了其生成的分离与控制方法。O-H插入反应采用HIAT、叠氮化钠或四丁基叠氮化铵，并以甲醇作为溶剂/底物。亚砜络合反应使用HIAT、叠氮化钠或四丁基叠氮化铵，并以二甲基亚砜作为溶剂。环丙烷化反应可在有无溶剂条件下进行，但叠氮源必须为四丁基叠氮化铵，所用底物为苯乙烯。

引言

有机化学的持续发展依赖于新反应的设计与开发。特别是，能够实现前所未有的合成路径的新反应的发现具有重要意义。为此，我们课题组希望将炔烃中的两个碳原子和叠氮化合物中的一个氮原子转化为氰基卡宾¹。这一此前未知的转化将显著提高分子复杂性，因为生成的活性氰基卡宾会迅速发生进一步反应。最初尝试使用亲核性炔烃与亲电性叠氮化合物组合，但在此情况下高效地生成了三唑而非氰基卡宾²。采用极性反转策略后，第二种方法使用亲电性炔烃与亲核性叠氮化合物，幸运的是，此时可得到源自氰基卡宾反应的产物³。亲核性叠氮试剂来源众多，而亲电性炔烃则相对罕见。Klaus Banert 课题组此前曾报道使用炔基氯化物作为该反应的概念验证底物⁴，但我们的课题组与 Banert 课题组各自独立且几乎同时发现，高价碘炔基三氟甲磺酸酯（HIATs）由于其稳定性和反应活性更优，是更为理想的亲电试剂^3,6。本文中，我们描述了这些 HIATs 的合成、分离及其与叠氮化合物反应生成氰基卡宾并原位参与后续反应的过程。

在进行这些实验之前，应考虑多项安全预防措施。某些高价碘烷基三氟甲磺酸酯不稳定，在接触空气和光照时会分解，有时甚至会发生剧烈分解⁷。为了生成氰卡宾中间体，该实验需使用叠氮化物源。叠氮化物具有爆炸性且剧毒⁸。操作这些物质时，特别是有机锡化合物，应佩戴适当的个人防护装备，所有试剂操作均应在通风良好的通风橱中进行。氰卡宾是一种高活性且不稳定的反应中间体。初次实验应从小规模开始，以便控制氮气的释放，切勿在密闭系统中进行此类反应。若需放大反应规模，我们强烈建议使用安全防护罩。

许多高碘烷基三唑（HIATs）的合成方法已有文献报道，包括使用泽菲罗夫试剂^9,10, 和科瑟试剂^9,11 。然而，本视频将采用氰基苯基碘三氟甲磺酸盐试剂^9,12 （图1）。氰基苯基碘三氟甲磺酸盐的合成依据已报道的文献方法进行¹³ 。该试剂可与三烷基锡修饰的炔烃¹⁴ 反应生成目标产物。在合成并分离得到HIAT后，可进一步与叠氮化物反应，生成具有反应活性的氰基卡宾中间体（图2）。此外，还有其他多种方法可用于合成碘鎓炔类化合物，例如使用炔基硅烷¹⁵ 和炔基硼酸酯¹⁶ ，但本视频所采用的方法在我们的实验经验中具有更高的效率和产率，因此被选用。

我们提出的机制^3,5 (图3）该反应涉及将叠氮源加成到炔烃的β-碳上，从而形成碘叶立德，其分解为碘苯和亚乙烯基卡宾。随后，亚乙烯基卡宾可发生1,2-重排 通过 R基团或叠氮基迁移生成炔基叠氮化物。随后，炔基叠氮化物释放出氮气形成氰基卡宾，后者可与底物发生反应。需要注意的是，根据反应条件的不同，可能生成一种高配位碘𬭩烯基三氟甲磺酸酯物种。在质子性溶剂中较低温度下，副产物更易生成，因为此时碘叶立德的质子化速率快于重排生成炔基叠氮化物的速率。在O-H插入反应过程中可能产生的另一种副产物是乙烯基醚，即在乙烯基卡宾重排为炔基叠氮化物之前即被捕获形成。该乙烯基醚的生成倾向由R基团决定。

该反应的主要优势之一在于，卡宾反应后生成的腈基可作为进一步官能化的便捷位点。利用该方法可以设想多种合成子，并使用相同的底物生成不同的产物。通过温度、浓度以及炔烃的R基团来控制产物混合物是必要的³。若能充分理解氰基卡宾的行为特性，该方法便展现出一种可行途径，可快速增加化学复杂性以构建目标分子。氰基卡宾的反应示例包括：O-H插入反应，即醇的亲核氧原子进攻卡宾，随后发生质子转移；二甲基亚砜络合反应，即卡宾与硫原子结合；以及环丙烷化反应，即卡宾与烯烃发生反应。

方案

1. 苯基 HIAT 的合成

1. 在氩气氛围下，将一个干燥的100 ml圆底烧瓶装配磁力搅拌器，并用铁架台固定，随后将其浸入由乙腈和固体二氧化碳颗粒组成的低温浴中。注意：低温浴温度应约为 -45 °C。
2. 向冷却的烧瓶中加入10 ml干燥的二氯甲烷，并使溶剂温度与低温浴达到平衡。注意：烧瓶内留有足够顶空对后续加入乙醚以促进沉淀至关重要。
3. 称取0.35 g（1当量）氰基苯基碘鎓三氟甲磺酸盐，迅速转移至冷却的烧瓶中。注意：在此温度下，固体应基本不溶。
4. 将空注射器去皮归零后，用其称取0.37 g（1当量）苯乙炔基三丁基锡。
5. 将苯乙炔基三丁基锡注入冷却的溶液中。注意：固体溶解表明HIAT已生成，溶解过程大约需要30分钟。
6. 加入乙醚和正己烷以促使产物沉淀。注意：若未形成沉淀，则在减压条件下蒸除溶剂，再加入乙醚与正己烷的混合液以诱导HIAT沉淀。
7. 将抽滤瓶装配布氏漏斗，将溶液倒入漏斗中进行过滤。
8. 收集固体产物，并在避光容器中低温保存。

2. 正戊基 HIAT 的合成

1. 在氩气氛围下，使用磁力搅拌器装备一个干燥的250 ml三颈圆底烧瓶，并将烧瓶固定在支架上，放入由乙腈和固体二氧化碳颗粒组成的低温浴中。注意：低温浴温度应约为-45 °C。
2. 在烧瓶上组装Schlenk过滤装置，以便能够快速并在低温下完成过滤。对装置的每个接口涂抹真空脂并用夹子固定。注意：过滤系统可通过多种方式构建，但关键在于该系统必须具备通过惰性气体加压和通过玻璃滤片连接真空进行抽滤的能力。
3. 向冷却的烧瓶中加入10 ml干燥的二氯甲烷，并让溶剂温度与低温浴达到平衡。注意：烧瓶中保留足够的顶空体积，对于后续加入己烷以诱导沉淀至关重要。
4. 称取0.35 g（1当量）氰基苯基碘鎓三氟甲磺酸盐，并迅速转移至冷却的烧瓶中。注意：在此温度下，固体应基本不溶。
5. 将空注射器去皮归零，然后用其称取0.44 g（1当量）三丁基锡庚炔。
6. 将三丁基锡庚炔注入冷却的溶液中。注意：固体的溶解表明HIAT已生成，溶解过程大约需要30分钟。
7. 向烧瓶的额外顶空部分注入75 ml己烷，以形成沉淀。
8. 将接收瓶置于真空下。
9. 从支架上取下装置，小心倾斜，使溶液流入玻璃滤片上。打开接收瓶的真空，使液体通过滤片。注意：切勿让真空将空气抽入反应容器中。
10. 过滤完成后，拆卸装置，并将滤片上的固体刮下。一旦固体从滤液中分离，其对空气和温度的敏感性降低，可在开放空气中操作。
11. 收集固体产物，并在避光容器中低温保存。

3. 由苯基 HIAT 生成的氰基卡宾的 O-H 插入反应

1. 将一个干燥的50 ml圆底烧瓶装配磁力搅拌子，并置于氩气氛围中。将烧瓶固定在搅拌台上，向烧瓶中注入20 ml干燥甲醇。
2. 称取0.300 g（1当量）先前合成的Phenyl HIAT，并迅速加入烧瓶中。
3. 向烧瓶中加入0.047 g（1当量）叠氮化钠。注意：溶液会随时间逐渐变深，并因氰基卡宾的生成而释放氮气。
4. 让反应持续进行直至不再有气泡产生。反应完成的近似时间为20分钟。
5. 将溶液暴露于空气中，并在减压条件下蒸发溶剂。
6. 向残留液体中加入二氯甲烷，进行水相萃取以除去三氟甲磺酸钠。收集二氯甲烷的有机相，并用无水硫酸钠干燥。
7. 倾析溶液，并在减压条件下蒸发。
8. 通过柱层析纯化氰基卡宾产物。

4. 使用苯基 HIAT 的环丙烷化氰基卡宾反应

1. 在手套箱中称取0.125 g（1当量）叠氮化四丁基铵，放入装有磁力搅拌子的干燥10 ml圆底烧瓶中。
2. 将装有叠氮化四丁基铵的10 ml圆底烧瓶盖好，从手套箱中取出，并在Schlenk线装置下置于氩气环境中，放置于搅拌器上。
3. 向烧瓶中加入1.0 ml苯乙烯，并开始搅拌。注意：叠氮化物无需完全溶解。
4. 迅速向该悬浮液中加入0.200 g（1当量）Phenyl HIAT，并将橡胶隔垫重新盖回连接于Schlenk线的烧瓶上。注意：溶液应立即变深，并因氰基卡宾的生成而释放氮气。
5. 持续搅拌反应体系，直至不再有气泡产生。反应完成的近似时间为1分钟。
6. 待气泡停止产生后，将溶液暴露于空气中，并通过柱层析法纯化产物。

结果

图1 展示了使用氰基苯基碘𬭩炔基三氟甲磺酸盐合成高碘酸三唑（HIAT）的过程。该HIAT可用于生成氰基卡宾，进而发生O-H插入或环丙烷化反应。苯基HIAT与醇发生O-H插入反应可生成2-甲氧基-2-苯基乙腈，最高收率达75%。苯基HIAT发生环丙烷化反应可生成1,2-二苯基环丙烷甲腈，最高收率达61%。尽管视频中未展示，当氰基卡宾中间体与二甲亚砜（DMSO）反应时，可形成DMSO配合物，收率为27%。

本方法中使用了两种叠氮化物来源与HIATs反应。当反应条件为极性时，建议使用叠氮化钠，因其在空气中更易操作。当反应条件为非极性，或叠氮化钠溶解度不足时，可使用四丁基叠氮化铵。四丁基叠氮化铵具有吸湿性，最好在手套箱中操作该试剂。如视频所示，四丁基叠氮化铵在反应条件下无需完全溶解，从而可实现无溶剂反应。在二氯甲烷用量极少的条件下进行苯基HIAT/苯乙烯环丙烷化反应时，反应产率会降低约20%。³

讨论

高碘烷基炔基三氟甲磺酸盐（HIATs）可被合成，并能与叠氮源反应生成氰基卡宾。由于本视频中展示的许多试剂和中间体可能具有爆炸性和高毒性，因此采取所有必要的预防措施至关重要。尽管在准备不足的情况下，这些化合物的高反应活性可能带来危险，但本视频表明，可通过多种反应（如 O-H 插入反应和环丙烷化反应）捕获氰基卡宾，从而有效利用这些化合物的固有反应活性。

其他HIAT的合成已有多次尝试，但成功程度各异。困难通常在于难以将固体产物从副产物中分离，或HIAT降解迅速，无法用于后续反应。可通过在乙醚、己烷、氯仿和乙腈等溶剂中结晶，获得分析纯的HIAT材料。¹⁷

该方法的未来应用可拓展至其他新型环丙烷化反应、C-H插入反应，以及在特殊情况下分子内的反应。氰基卡宾的亲电性较典型的卡宾更强，但在大多数情况下，其与普通卡宾的反应性应具有一致性。

该反应最重要的特点之一是，它能将相对惰性的炔烃转化为更具反应活性的HIAT，进而生成极不稳定的氰卡宾。值得注意的是，在整个反应...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
<强>试剂
苯乙炔	阿克罗斯	AC152461000
三正丁基氯化锡	阿克罗斯	139351000
双(三甲基硅基)氨基锂	Acros	347701000
碘苯二乙酸酯	阿克罗斯	176560250
三甲基硅基氰化物	Aldrich	212849	剧毒。仅可在通风良好的通风橱中极其谨慎地操作该化学品。
三甲基硅基三氟甲磺酸酯	Alfa Aesar	A12535
叠氮化钠	Sigma-Aldrich	S8032	对冲击敏感。
叠氮化四丁基铵	Aldrich	651664	若可能，由于该化合物的性质，应在手套箱中储存和操作’其吸湿性。
1-庚炔	阿克罗斯	223460250
苯乙烯	Aldrich	240869
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<强>材料
旋转蒸发仪（Hei-VAP）	Heidolph	517-61000-01-0
手套箱	MBRAUN	UL-018