动态视觉测试用于识别和量化视神经炎患者脱髓鞘后的视觉损伤与修复

摘要

运动感知物体（OFM）和时间约束性立体视觉检测方案是识别单眼和双眼动态视功能缺损的敏感工具，这些功能缺损在视神经炎患者中具有独特表现。此外，这些检测还可作为定量、无创的工具，用于评估视觉通路中髓鞘化程度。

摘要

为了随访视神经炎患者并评估其治疗效果，需要一种便捷、准确且可量化的工具来评估中枢神经系统（CNS）髓鞘化状态的变化。然而，常规检测方法（包括标准视力检查和磁共振成像）对此目的而言敏感性不足。我们提出两种视觉检测方法，用于评估单眼和双眼的动态视觉功能，这些功能可能与视觉通路中髓鞘化的程度密切相关。这两种方法包括“运动生成物体”（Object From Motion, OFM）提取测试和时间限制性立体视觉（Time-constrained stereo）协议。在OFM测试中，通过将图像内部的点阵向右移动，同时将图像外部的点阵向左移动（或相反方向），使点阵构成一个物体。该点阵模式会形成一个伪装物体，当所有点静止或整体移动时无法被察觉。关键在于，物体识别高度依赖于运动感知能力。在时间限制性立体视觉协议中，空间上分离的图像仅呈现有限时间，从而在时间维度上挑战双眼三维整合能力。这两种测试均适用于临床应用，能够以简单而有效的方式识别并量化视觉通路中的脱髓鞘与再髓鞘化过程。这些检测方案可能在视神经炎和多发性硬化患者的诊断与随访中具有重要应用价值。

在诊断过程中，这些方案可能揭示出当前标准视力检测无法识别的视觉功能缺损。此外，这些方案能够敏感地识别出患者在视力恢复后仍持续存在视觉主诉的潜在基础，而这些主诉目前尚无法解释。在长期随访过程中，这些方案可作为时间进程中脱髓鞘与再髓鞘化过程的敏感指标。因此，这些方案可用于评估现有及正在发展的、以中枢神经系统髓鞘形成为靶点的治疗策略的有效性。

引言

视神经炎作为追踪组织变性与修复的模型

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎性神经退行性疾病，是发达国家青壮年非创伤性神经功能障碍的首要原因。脱髓鞘被认为是MS最具特征性的组织病理学表现。然而，近期研究表明，MS也是一种以早期神经轴突损伤为特征的神经退行性疾病^1-3。

视神经炎（ON）是视神经的炎症，在20%的多发性硬化（MS）患者中为首发症状，且至少50%的MS患者在一生中会经历一次以上的ON发作⁴。与其他多发性硬化病灶部位不同（这些病灶并不总是与临床表现相关），视神经的脱髓鞘发作通常导致明显的急性视力丧失症状。由于ON与MS具有共病性且临床特征显著，因此为追踪单个MS病灶中的组织变性与修复过程及其后果提供了独特的机会。

改善组织退变与修复追踪方法的需求 体内

多发性硬化症（MS）的病理学研究指出，脱髓鞘是轴突横断及继发性轴突变性的主要原因。髓鞘再生可能防止脱髓鞘轴突发生变性；然而，由于反复发作，有效的髓鞘再生可能受到限制。因此，目前及正在发展的针对多发性硬化症的神经保护与再生治疗策略，旨在预防新的发作并促进中枢神经系统内的髓鞘再生过程⁵。

为了随访视神经炎患者并评估其治疗效果，需要一种精细的工具来量化中枢神经系统（CNS）髓鞘化的变化。然而，常规的检测方法（包括标准视力检查和磁共振成像）对此目的而言敏感性不足。常规视力检查（即 视力、对比敏感度、视野和色觉）可能揭示视觉通路中传入投射减弱的情况，但无法敏感地识别投射速度的延迟，而投射延迟正是脱髓鞘纤维的特征^6,7。T2加权高信号病灶是该疾病的主要标志，其信号来源于水肿、炎症、脱髓鞘、轴突丢失和胶质增生的残余混合物，因此无法区分脱髓鞘与其他脑部病理改变。此外，常规磁共振成像旨在显示组织间的定性对比。尽管这些信息足以识别异常组织的位置，但不足以对组织特性进行定量评估。

动态视觉测试可作为脱髓鞘和再髓鞘化的标志

我们认为，动态视觉功能比静态视觉功能更适合用于识别和量化视觉通路中投射潜伏期的变化。虽然静态和动态视觉功能的实现均需要足够的视觉输入投射量，但只有动态视觉功能依赖于投射速率。因此，视神经脱髓鞘可能主要影响动态视觉功能而非静态功能，这提示快速传递视觉输入对于运动感知至关重要。

我们开发了两种行为学任务，用于评估单眼和双眼视觉功能，这些功能可能与视觉通路中的投射潜伏期密切相关。这些任务包括运动提取物体（Object From Motion, OFM）和时间限制性立体视觉检测协议。

在光流运动（OFM）测试中，通过将图像内的点阵向右移动，同时将图像外的点阵向左移动（或相反方向移动），从而构成一个物体。这种点阵模式会形成一个伪装物体，当所有点静止或整体移动时，该物体无法被察觉。重要的是，物体识别依赖于运动感知能力。利用OFM实验方案，我们已证明视神经炎（ON）患者患眼存在持续性功能缺陷，即使在视神经炎发作后12个月仍可观察到这一现象，而标准的视觉功能已恢复正常⁸。此外，表现受损与神经传导延迟（P100潜伏期延长，提示脱髓鞘）相关，而运动感知能力的改善则与传导速度加快（提示髓鞘再生）呈正相关（采用线性最小二乘回归分析计算相关系数，F=27.3；p=0.0005；r=-0.87）⁹。

目前提供的OFM方案已更新，以适应临床应用测试的需求，包括缩短测试时间、调整测试软件以生成自动输出文件，以及生成运动敏感性评分。

为了评估传导潜伏期对双眼视觉的影响，开发了时间限制性立体视觉（Time-constrained Stereo）实验方案。在此方案中，空间上不匹配的图像仅呈现有限的时间，从而在时间维度上挑战双眼视觉的整合能力。该测试旨在验证如下假设：由于受累神经发生脱髓鞘病变，来自两眼的信息将到达大脑皮层的时间不同，从而损害时间上的双眼整合。通过对一组视神经炎恢复期患者（发病后1至2.5年）进行测试，我们发现，尽管大多数患者在标准静态立体视觉任务中表现正常，但在时间限制性立体视觉任务中的表现多数情况下存在缺陷¹⁰。

OFM 和时间约束的立体视觉检测方案为识别和量化视觉通路中的脱髓鞘及髓鞘再生过程提供了一种简单而有效的方法。这些方案可通过基于计算机的简易操作流程，以经济高效的方式对视神经炎和多发性硬化症患者进行诊断和随访。

方案

该方案遵循希伯来大学哈达萨伦理委员会关于人体研究的指导原则。为避免近视或屈光不正对测试结果产生影响，受试者应在佩戴眼镜（矫正视力）的情况下进行各项操作。

运动生成物体（OFM）协议：

1. 测试启动与受试者指导

1. 让受试者坐在计算机屏幕前 50 cm 处。
2. 打开 OFM 软件。
3. 指导受试者，他将看到由运动定义的物体。要求他尽可能准确且快速地按下键盘上的“A”键，然后口头说出所感知到的物体名称。
4. 在做出反应后，屏幕上将显示“按空格键”。指导受试者在准备好识别下一个刺激时按下空格键。
5. 向受试者说明，刺激可能以极难察觉的速度出现，也可能以较易察觉的速度出现。

2. 学习阶段

在命令行中输入“learning OFM”。此时将向受试者呈现4个示例刺激。此阶段在受试者双眼睁开的情况下进行。

3. 测试阶段

通常，每次 OFM 测试包含 20 个刺激。所有刺激首先以最低速度 4 像素/秒呈现。未被识别的刺激将依次在下一个速度 5.5 像素/秒呈现。仍未被识别的刺激将继续在 7.5 像素/秒呈现，依此类推，经过 10 像素/秒、13.5 像素/秒、18 像素/秒，直至最高速度 24.5 像素/秒。速度的设定基于指数公式 y=3*e^0.3。若在某一速度下连续五个刺激均未被识别，则后续刺激将直接进入下一个更高速度，以避免患者产生挫败感。这将导致测试时间缩短，而测试时长通常随着识别能力下降而延长（因每个刺激需经历更多速度级别）。

1. 用眼罩遮盖受试者的一只眼睛。眼罩应能完全遮盖眼睛，任何能满足此要求的眼罩均可使用。
2. 在命令行中输入“OFM objects”。
3. 选择一个刺激物集合（软件包含4套刺激物集合，每套包含20个不同的物体）。选择可随机进行，但需确保每只被测眼睛使用不同的刺激物集合；若进行纵向评估，不同时间点的测试也应使用不同的刺激物集合。
4. 系统将提示输入受试者姓名、被测眼睛及测试日期。请填写所需信息。
5. 在受试者完成任务时，需密切观察并作出相应反馈，具体如下：
   1. 当刺激物出现时，受试者必须按下键盘上的“A”键，并说出所呈现刺激物的名称。
   2. 若答案正确，点击鼠标左键；若答案错误，点击鼠标右键。
   3. 受试者按下键盘上的“空格键”以启动下一个刺激物的呈现。
   4. 重复上述过程（步骤3.5.1–3.5.3），直至该集合中的全部20个刺激物均被识别或以最快速度全部呈现完毕。
6. 对受试者的另一只眼睛重复整个流程（从步骤3.1开始），并使用另一套不同的刺激物集合。

限时立体成像方案：

1. 测试启动与指导受试者

1. 让受试者坐在计算机屏幕前 50 cm 处。
2. 打开 Stereo 软件。
3. 指导受试者，他将看到三维（3D）图形，并需尽可能正确且快速地命名所感知的图形。图形可能为以下之一：圆形、正方形、三角形或星形。
4. 向受试者说明，刺激可能出现在较难感知或较易感知的条件下。
5. 指导受试者佩戴 3D 眼镜。
6. 关闭房间照明。

2. 学习阶段

在命令行中输入“learning Stereo”。受试者将在此阶段接受每种形状4次重复呈现，刺激持续时间最长（500毫秒），视差条件最易（840角秒）。在三维呈现条件结束后，每种形状将紧接着进行二维呈现。在二维呈现中，将添加轮廓线以标示形状的边界，确保受试者能够感知所呈现形状的维度。在此简单条件下未能成功完成任务的受试者，将不进入下一阶段的测试。

3. 测试阶段：立体视觉感知随双眼视差的变化

将在4种不同的视差条件下，分别以120、300、540和840角秒呈现4种形状，每种呈现时间为500毫秒。

1. 在命令行中输入“Stereo Disparity”。
2. 将出现提示，要求您输入受试者姓名和测试日期。请填写所需信息。
3. 刺激呈现
4. 受试者说出所呈现图形的名称。由检查员在1-4号按键上对回答进行编码。即按1、2、3或4号按键，分别记录受试者对“圆形”、“方形”、“三角形”或“星形”的口头应答。由于光照条件及受试者佩戴3D眼镜，其无法自行记录应答结果。
5. 受试者按任意键以继续下一个刺激。刺激呈现的顺序是随机的。

4. 测试阶段

立体视觉感知随刺激呈现时间的变化。这4个形状将以540和840角秒的视差，在40、60或100毫秒的持续时间内呈现。

1. 在命令行中输入“Stereo Duration”。
2. 重复步骤 3.2-3.5。

结果

OFM 实验方案

该方案将生成一个文本文件，自动汇总受试者的反应。结果可通过两种方式分析：

总分：每个呈现的刺激均被赋予一个刺激权重，受试者的反应得分设定为所有已识别刺激权重的总和。特定刺激的权重根据其速度设定，速度越低，权重越高。未被识别的刺激赋予零权重。通常，设 N 为所采用的不同速度 v₁、v₂、...、v_N（其中 v₁ 为最低速度，v₂ 为次低速度，依此类推）；w₁、w₂、...、w_N 为对应的赋予权重（其中 w₁ > w₂ > ... > w_N）；w₀ 为未识别或未检测到的刺激所对应的权重；k₁ 至 k_N 为在各速度下识别出的刺激数量。则反应得分设定为 w₁k₁

讨论

视神经炎是一种视神经的脱髓鞘疾病，可导致急性视力丧失。尽管在使用标准视力检测时被认为具有短暂性¹，患者仍持续感受到执行日常视觉任务时的困难。我们认为，动态视觉检测能够有效识别并量化这些持续存在的功能缺损，因为动态视觉功能（而非静态视觉功能）依赖于神经传导速率，且在脱髓鞘引起的传导延迟后可能更易受到损害。

OFM 实验方案

为了明确动态视觉功能缺损如何反映在患者的日常生活中，采用视觉特异性及整体生活质量问卷对患者进行评估，包括25项美国国家眼科研究所视觉功能问卷（NEI-VFQ-25）¹²和10项神经眼科学补充问卷¹³。这些问卷包含关于患者对其自身视觉能力的主观评估，以及因视觉缺陷导致的情绪挫折感、完成某些任务的困难程度和需要他人协助等方面的问题。对于每一项问题，患者需选择最能描述其在检查时主观感受的选项。视觉生活质量评分范围为0–100分。

我们发现，在控制了视力缺损后，OFM方案的评分能够解释患者主观视觉主诉中...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
个人电脑，包括笔记本电脑			OFM 软件在 Mac 或 Windows 7（或更高版本）的计算机上运行效果最佳。Stereo 软件可在所有个人计算机上运行。
监测  规格			尺寸：至少15英寸，  颜色：至少 16 位
OFM 软件与 Stereo 软件	这些是自主研发的软件		研究人员 & 对这些软件感兴趣的医生可联系我们：fmri-hadassah.org
红/青色3D眼镜（我们已在以下两款3D眼镜上测试过Stereo软件）：	Nvidia &和 American Paper Optics	3D Vision Ultimate 红蓝3D眼镜 & Pro X 型号红/青色3D眼镜，适用于平面屏幕上的电影和游戏
立体视觉任务的表现与标准Randot立体视觉测试的表现进行了比较	Stereo Optical Co.	Randot SO-002