利用信息连接性测量fMRI多体素信息随时间的同步出现

摘要

信息连接性用于衡量不同脑区之间多体素信息时间序列的对应关系。通过提取各脑区的多体素模式可分辨性时间序列并进行比较，揭示出在典型功能连接分析方法中无法识别的脑网络。

摘要

目前人们认识到，即使在单变量激活水平相似的条件下，功能磁共振成像（fMRI）脑活动的分布式模式中也可能包含与特定条件相关的信息。多体素模式（MVP）分析已被成功用于解码此类信息。fMRI研究者还常常希望了解脑区如何在相互连接的网络中进行交互，并利用功能连接（FC）来识别随时间呈现相关反应的脑区。正如单变量分析可能对MVP中的信息不敏感一样，功能连接也可能无法充分表征那些处理具有特征性MVP特征条件的脑网络。本文所描述的方法——信息连接（IC），能够识别在时间进程中MVP可分辨性变化呈相关的脑区，从而揭示出功能连接无法探测到的连接模式。该方法可以是探索性的，使用搜索光（searchlights）来识别与种子点相连的区域，也可以是预设性的，用于预先选定的兴趣区域之间。该方法的结果有助于阐明处理MVP相关条件的脑网络，可将MVPA搜索光图分解为独立的网络，或用于不同任务及患者群体间的比较。

引言

本文所述分析方法的目标是基于脑区之间多体素信息的波动来测量脑区间连接性。功能磁共振成像（fMRI）分析技术的进步表明，大量信息可包含在分布于多个体素的血氧水平依赖（BOLD）活动模式中^1-3。一组对多变量信息敏感的技术——称为多体素模式分析（MVPA）——已被用于证明，即使在单变量反应无法区分的情况下，不同条件仍可产生可区分的多体素模式（MVP）^1,2,4。标准分析方法通过比较单变量反应，可能无法检测到此类多体素信息。

人类在处理刺激并执行认知操作时会激活多个脑区。功能连接（FC）是一种常用于研究此类功能网络的方法^5,6在其最基本的形式中，功能连接（FC）用于量化不同体素或脑区之间的共激活或同步性。FC 已被成功用于识别功能连接的脑网络。然而，对于许多脑区和条件而言，单变量响应并不能反映 BOLD 活动中所有可用的信息。追踪动态变化的单变量响应水平的功能连接技术，可能对常见的共同波动不够敏感。 多-体素信息。此处介绍的分析方法为信息连接性（informational connectivity, IC；首次在近期一篇论文中描述）⁷），在多体素信息随时间变化的敏感性度量基础上测量连接性，从而弥合了多体素模式分析（MVPA）与功能连接（FC）之间的鸿沟。虽然功能连接（FC）追踪的是随时间动态变化的单变量激活，但信息连接（IC）追踪的是随时间动态变化的多体素模式（MVP）可分辨性——即一个多体素模式的真实条件与其（错误）备选条件之间区分程度的度量。重要的是，正如不同脑区可能在执行不同计算过程的情况下，对某一条件表现出相似水平的单变量响应（例如，当个体观察人造物体时的视觉处理或动作规划），不同脑区在以不同方式处理条件的同时，其MVP分辨能力也可能表现出相似（且同步）的水平。最近一项研究表明，IC能够揭示出标准FC方法无法检测到的脑区间连接性⁷因此，研究者可以利用独立成分分析（IC）来探究参与者在应对具有特征性分布模式的条件或刺激时，脑区之间的相互作用。IC 与近期一些连通性分析方法有所不同，后者主要考察单变量激活波动与分类结果之间的关系。^8,9与这些方法不同，IC检测的是区域之间同步的多体素模式可分辨性。

方案

1. 准备fMRI数据

注意：在开始本方案之前，使用大多数fMRI软件包中提供的工具对fMRI扫描后收集的数据进行预处理（尽管应避免或尽量减少空间平滑，以保留多体素模式）。该方法之前的应用中已描述了一个合适数据集的示例⁷。

1. 从预处理后的fMRI数据时间序列中移除运动和平均白质信号，方法是建立一个包含运动参数（旋转、俯仰、偏转、x、y、z）和平均白质信号作为预测变量的回归模型。对所得残差进行以下分析即 剩余的方差）。
2. 将生成的残差导入分析软件包（例如、MATLAB、Python）。开源的信息连接工具箱（http://www.informationalconnectivity.org）可将 fMRI 数据导入 MATLAB。
3. 对每个体素的时间序列进行Z分数标准化。
4. 将数据集的时间点划分为独立的集合（“折叠”），例如不同的扫描仪运行批次。注意：使用扫描仪运行批次可确保各折叠之间的独立性，否则这种独立性可能难以保证（例如，在预处理过程中可能会在某一运行批次内的各个时间点之间引入依赖关系）。可将多个运行批次进行合并，以减少折叠的数量（例如 ，奇数和偶数运行²），尽管使用单次运行将提供更多的训练数据。
5. 通过生成一个长度为 N 个时间点的条件标签向量，记录与各时间点相关的条件标签。
6. 将每次运行中的条件标签向前移动相当于5秒的重复时间（TR）数量，以校正事件与记录的fMRI信号之间的血流动力学延迟。

2. 选择并分析种子区域

1. 通过分离解剖区域、功能定位区域或表现最优的“信息脑图谱”搜索区域来选择种子区域¹⁰.
   注意：以下第 2.2 至 4.2 步骤可由开源的信息连接性 MATLAB 工具箱（Informational Connectivity MATLAB Toolbox）完成http://www.informationalconnectivity.org).
2. 将每个时间点的 MVP 与每种条件下的原型 MVP 进行比较（注：该方法与常用的基于相关性的最近邻分类器所采用的方法相同）²). 图1 （上图）展示了参与者观看四类人造物体图像块时采集的真实数据示例。
   1. 通过在每一折中对除一折外的所有时间点数据取平均值，计算每种条件下的典型（平均）MVP。这些数据即为每折的“训练”数据例如，对于5折中的第2折，平均MVPs由第1、3、4和5折的时间点计算得出。
   2. 将每个时间点的MVP与训练数据中每种条件的平均MVP进行相关性分析。这将使每个时间点对每种条件均获得一个相关系数（注意：此处相关性最高的条件即为基于流行相关性分析的MVPA分类器的预测结果）²)
   3. 将 r 值进行 Fisher 转换为 z 分数。
3. 量化每个时间点的“MVP可分辨性”：首先确定2.2.3中代表该时间点MVP与其条件平均MVP之间关系的相关性，然后减去其余相关性中的最大值即 “正确条件下的相关性”减去“错误条件下相关性的最大值”。该结果即为该时间点的多体素模式可分辨性。另一种（同样有效）的方法是减去 平均值 错误条件的相关性
   注意：该建议方法具有直观优势，即基于相关性的分类器能够正确分类判别值为正的时间点，而判别值为负的时间点则无法被正确预测。结果值的一个示例如下所示 图1 （底部）。上述步骤可用以下公式表示。
   
   x̅ 是归一化的 1 乘以m 行向量，包含 m 时间点的体素激活值 n, ȳ 是一个归一化的 1 乘以m 正确类别训练样本均值的行向量c）或不正确（i时间点条件 nartanh 函数应用 Fisher z 变换。

3. 计算每个搜索区域的 MVP 可区分性时间序列

1. 进行搜索光分析¹⁰：依次在每个体素周围放置一个三维簇（即“搜索光”）。
2. 对每个搜索光重复步骤 2.2 和 2.3，使得每个搜索光都获得一个MVP可分辨性值的时间序列（每个时间点对应一个值）。

4. 计算种子区域与搜索光束之间的信息连接性

1. 使用斯皮尔曼等级相关（Spearman's Rank correlation）将种子区的 MVP 可分辨性时间序列（来自步骤 2.3）与每个搜索光斑的可分辨性时间序列（来自步骤 3.2）进行相关分析。所得的 r_s 值即为种子区与搜索光斑之间的 IC 值。
2. 将每个搜索光斑的 IC 值赋给该搜索光斑的中心体素，并输出相应个体的脑图谱。

5. 计算组统计图

1. 如果数据尚未处于标准化空间（例如，Talairach 或 MNI），则将被试的独立成分图转换至同一空间。
2. 可选择对个体的搜索光斑图进行平滑处理。
3. 使用单样本 t 检验生成组水平统计图，检验每个搜索光斑的独立成分值是否显著大于零。

6. 检验显著性

注意：存在多种方法可用于确定功能磁共振成像（fMRI）组水平图像的统计显著性。由于置换检验能够在最小化假设的前提下确定显著性水平，同时考虑数据集的平滑程度（因每次置换生成的组水平图像均经过相同的处理流程），因此下文将详细介绍该方法。

1. 对1,000次置换中的每一次，随机打乱种子点MVP-可分辨性值在时间序列中的顺序。保持具有时间自相关性的相邻时间点（例如同一区块内的相邻时间点）在一起（例如，通过打乱整个区块而非相邻的TR）。
2. 对每次置换计算个体的 IC 图（如上文步骤 4 所述）。
3. 生成1,000次置换的组水平图谱：从每位受试者中随机选取一个置换后的独立成分（IC）图谱，并对这一随机组合进行组水平检验（即上述第5步）。
4. 对每个置换后的组别图谱在设定的阈值处进行阈值化处理（例如，p < 0.001）并从图中提取最大簇的大小。
5. 对得到的 1,000 个最大簇体积进行排序，并确定第 95 百分位的簇大小^th 百分位数例如，50^th 1,000 次置换中的最大值。
6. 应用步骤 6.4 中使用的阈值（例如，p < 0.001）以及最小簇大小从6.5调整至真实的（非置换的）独立成分（IC）组地图，以使其簇校正至p < 0.05。由于每次置换得到的图谱均基于相同的MVP可分辨性值（仅顺序不同），该显著性图谱突显了可分辨性值的同步性高于偶然预期的脑区。

结果

现在可以使用研究者偏好的fMRI分析软件包来显示独立成分分析（IC）结果。图2展示了由视觉呈现的人造物体任务区块计算得到的独立成分分析结果（详细信息见相关出版物⁷）。

IC分析对于已知与MVP相关的疾病状态尤其有价值：那些具有特征性MVP但单变量反应无差异的条件，更可能在IC与FC之间表现出差异（如图3中参与者观看不同类别人造物体时记录的数据所示）。图4显示，具有显著多体素信息的搜索区域可能表现出较高的IC，但在FC结果中的表征较弱。

图1. 随时间变化的模式可分辨性示例。 上图：根据Haxby et al.（2001）²中一名被试的数据计算出的MVP可分辨性基础，如Coutanche & Thompson-Schill（2013）⁷中的分析所示。蓝线表示各时间点的MVP与正确类别平均（“训练”）模式之间的z分数相关性。绿线代表MVP与三个错误类别之间的相关性。下图：模式可分辨性为正确类别与最高错误类别之间相关性的差值。具有正模式可分辨性值的时间点将被基于相关性的分类器正确分类。该图最初发表于Coutanche & Thompson-Schill（2013）⁷。请点击此处查看此图的放大版本。

图 2. 连接性图谱示例。 每一行显示与一个种子区域（以蓝色显示）显著连接的脑区。显著性通过组水平 t 检验（p < 0.001）确定，并结合置换检验得出的最小簇大小。独立成分分析（IC）结果使用 AFNI¹¹ 显示在由 FreeSurfer¹² 生成的脑表面图谱上。该图改编自 Coutanche & Thompson-Schill (2013)⁷。请点击此处查看此图的放大版本。

图3. 同步的MVP区分能力与平均激活的比较。 两个脑区中MVP区分能力的示例显示存在同步的MVP区分能力（i.e. 信息连接性），但不存在同步的平均激活（i.e. 功能连接性）；数据来源于Haxby et al. (2001)² 的一名受试者，分析方法见Coutanche & Thompson-Schill (2013)⁷。这些数据点采集于受试者观看人造物体视觉刺激时，这些物体可通过多体素模式进行区分，但无法通过平均响应区分。请点击此处查看该图的放大版本。

图4. 左梭状回种子点与全脑搜索光束之间的信息连接（IC）与功能连接（FC）值示例。 图中展示了种子点与各搜索光束之间的信息连接与功能连接强度（z轴），并相对于每个搜索光束的平均响应水平（x轴）和多变量模式分析（MVPA）分类准确率（y轴）进行呈现，所分类的为四类人工制造物体（随机水平 = 25%）。排除了与种子区域共享体素的搜索光束。IC图中包含了一些连接强度高、分类性能好但平均响应水平低的搜索光束示例，这类区域在传统的功能连接分析中通常无法被检测到（如右侧图中右上角象限的空白区域所示）。该图最初发表于Coutanche & Thompson-Schill (2013)⁷。 请点击此处查看该图的放大版本。

讨论

信息连接性具有多体素模式分析（MVPA）对分布式模式信息的敏感性，并能够通过连接性方法研究脑区之间的相互作用。MVPA与标准的单变量分析各自可揭示不同脑区的参与情况，有时两者结果之间的重叠较少¹³。正如预期，由于该方法依赖于上述分析手段，信息连接性（IC）与功能连接性（FC）也提供互补的结果⁷。是否采用IC最终取决于所研究的条件及提出的理论问题。影响是否在数据集上进行MVPA的设计因素，同样会影响是否使用IC。明确以IC为目标的研究应遵循MVPA的相关建议¹⁴，同时确保能够从整个扫描时间过程中提取出单次试验水平的数据。

在分析和报告功能连接（IC）结果时，必须移除与种子区域重叠的搜索区域，以避免出现循环分析问题。此外，若直接比较IC与功能连接（FC）结果，建议同时比较基于搜索区域平均激活水平的FC分析结果，而不仅仅是基于体素的分析。这种附加分析可确保结果间的差异并非源于搜索区域与体素之间信噪比水平的差异。

此处描述的流程主要侧重于采用搜索光斑（searchlights）进行探索性分析。值得注意的是，通过将搜索光斑替换为感兴趣区域（regions-of-interest），IC 同样可以比较所选区域 先前的i当前的可分辨性度量方法——即比较多变量模式（MVP）在“真实”条件下与在最大替代条件下相关性的方法——也可进行修改。许多机器学习分类器对不同类别具有预测权重，这些权重可直接替代此处所采用的相关性比较。例如，以追踪分类器随时间变化的“置信度”）。信息一致性（IC）具有多种潜在用途。除了可作为研究信息网络的主要分析方法外，IC 还可作为多变量模式分析（MVPA）搜索光斑的次要后续分析。MVPA 搜索光斑图对于理解哪些脑区能够区分不同条件具有重要价值，但通常不会进一步划分为不同的网络。IC 方法在此可发挥重要作用，揭示哪些搜索光斑组表现出同步的判别能力。最后，可以通过比较不同任务的 IC 图来理解任务相关网络，也可以将患者与健康对照进行比较，以更深入地理解多体素差异¹⁵ 在神经网络层面表现出来。

材料

本文使用的材料清单

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MATLAB 软件包	MathWorks
AFNI 软件包	NIMH