本文描述了一种基于逆频哪醇/交叉频哪醇偶联机制的非对称1,2-二醇合成新方法。由于该反应具有催化特性，与传统的交叉频哪醇偶联反应相比，取得了显著改进。
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方法文章
反向频哪醇/交叉频哪醇偶联反应——催化合成1,2-非对称二醇的方法 关键词：反向频哪醇反应，交叉频哪醇偶联，催化，1,2-非对称二醇，有机合成，过渡金属催化，碳-碳键形成
本文内容
摘要
摘要
非对称1,2-二醇通过还原性频哪醇偶联反应难以获得。此类转化的成功实施依赖于对两种相似羰基化合物（醛→仲1,2-二醇，或酮→叔1,2-二醇）的明确识别与严格区分。这种精确调控对有机化学家而言仍是一项挑战性难题，尚未得到普遍解决。尽管已有若干关于该转化成功实施的文献报道，但其方法难以推广。本文描述了一种可实现该转化的催化直接频哪醇偶联过程 通过 一种反向频哪醇/交叉频哪醇偶联序列。因此，通过该方法几乎可以定量地获得结构不对称的1,2-二醇 在极为温和的条件下操作简便。无需使用人工技术，如注射泵或反应物的延迟添加。本方法可快速获得交叉频哪醇产物（1,2-二醇，邻二醇）。该新工艺的进一步拓展， 例如 对映选择性性能可为非对称手性1,2-二醇的合成提供一种非常有用的工具。
引言
频哪醇偶联反应是制备对称邻二醇（1,2-二醇，即频哪醇）的一种通用且常用的方法。有关该领域的综述文献可参见Hirao1、Chatterjee和 Joshi2、Ladipo3、 Gansäuer和 Bluhm4。相比之下，关于实现交叉频哪醇偶联反应以高效合成相应不对称1,2-二醇的报道则较少（如四氯化钛/锰5、二碘化钐6、镁/三甲基氯硅烷7、二价钒8、锆/锡9、 以及镱10等体系）。因此，分子间交叉频哪醇偶联反应在有机化学中仍是一个重大挑战，尤其是该转化的催化实现。
在经典频哪醇偶联条件下，交叉偶联产物的形成在动力学上是不利的。为了获得足量的不对称产物，可采用延迟加入一种羰基化合物的方法。目前已有一些研究发展了这一策略，但这些方法依赖于多种特定的实验操作，因而难以推广。此外，这些转化反应中需要过量的一种羰基化合物，导致产物混合物复杂，分离过程繁琐11。 实现该目的的另一种替代策略是预先使其中一个反应物发生络合，从而需要加入等摩尔量的额外试剂。
已报道了多种可逆频哪醇反应的实例12. 这些现象表明，此类条件可能是选择性合成交叉偶联产物的理想起点。因为在此过程中，低价金属和活性自由基物种能够同时生成。 原位，不对称二醇的形成需要存在合适的羰基反应物。据我们所知，此类方法此前尚未见报道（Porta 等 描述了类似的频哪醇裂解及后续偶联反应，通过额外使用化学计量的AIBN（2,2′-偶氮双异丁腈）以生成所需的自由基。13.
本文展示了一种可视化方案，可快速且操作简便地获得不对称1,2-二醇。所得到的不对称频哪醇产物大多以优异的收率获得（>95%）。未观察到不需要的对称频哪醇副产物。这种新的交叉频哪醇方法基于逆频哪醇/交叉频哪醇偶联序列。下文将通过苯频哪醇（1,1,2,2-四苯基-1,2-乙二醇，1）与2-乙基丁醛（醛类系列）以及与二乙基酮（酮类系列）的代表性反应予以演示。
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方案
1. 钛(IV) tert-丁氧基化合物/三乙基氯硅烷溶液的制备
- 溶解 400 mg（400 μl) 钛(IV) 叔（tert-）-丁氧基（1 mmol) 在 10 毫升 干燥的二氯甲烷。加入150 mg（170 μl) 三乙基氯硅烷 (1 mmol) 加入该溶液中，室温下反应。1 毫升 该二氯甲烷溶液含有0.1 mmol四价钛第三-丁氧基和0.1 mmol三乙基氯硅烷
2. 四苯基-1,2-乙二醇（1）与2-乙基丁醛的频哪醇反应
- 溶解366 mg四苯基-1,2-乙二醇（1, 1 毫摩尔）和 300 毫克（370 μl）新蒸馏的2-乙基丁醛（3 mmol) 在 3 毫升干燥的二氯甲烷
- 加入 0.5 ml 四价钛（单独制备的） 叔-叔丁醇钾/三乙基氯硅烷溶液（0.05 mmol）。
- 在密封的反应管中于室温下搅拌所得混合物。
- 通过薄层色谱法（展开剂：正己烷/丙酮，9:1）在硅胶TLC板（60 F254）上确认反应是否完成。当四苯基-1,2-乙二醇 1 无法再被检测到（∼12 小时）。产物的 Rf 值为 0.3 14.
- 将所得反应混合物用50 ml稀释 二氯甲烷。
- 用20 ml依次洗涤稀释后的反应混合物 饱和水溶液氯化铵和碳酸氢钠溶液置于分液漏斗中。
- 用分液漏斗分离出有机层。
- 用无水硫酸镁搅拌干燥有机层。
- 使用褶状滤纸过滤该悬液，并收集滤液。
- 从滤液中除去二氯甲烷 在真空中 在40 °使用旋转蒸发仪（10–30 mmHg）进行浓缩，溶剂蒸发约需20分钟。
- 通过硅胶柱（0.035–0.070 mm，ACROS）进行快速柱层析纯化剩余残余物，洗脱体系采用正己烷/丙酮梯度（从19:1开始逐渐调整至16:4），得到280 mg的1,2-二醇 2f (0.99 mmol)
- 确认1,2-二醇的身份 2f 由 1使用CDCl₃的氢核磁共振波谱（¹H NMR）3 作为溶剂。对于300 MHz NMR波谱仪， 1二醇的核磁共振氢谱如下： δ =0.78（t，3H， J = 7.4 Hz)，0.87（t，3H， J = 7.3 Hz), 1.18–1.40 (m, 4H), 1.75–1.81 (m, 1H), 1.91 (s, 1H, OH), 3.12 (s, 1H, OH), 4.68 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.19-7.37 (m, 6H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H)。
3. 四苯基-1,2-乙二醇（1）与二乙基酮的频哪醇反应
- 溶解366 mg四苯基-1,2-乙二醇（1,1 毫摩尔）和 345 毫克（423 μl）二乙基酮（4 mmol) 在 3 毫升 干燥的二氯甲烷
- 加入1 毫升 四价钛（单独制备的） 叔丁基叔丁醇盐/三乙基氯硅烷溶液（0.1 mmol）
- 在密封的反应管中于室温下搅拌所得混合物。
- 通过薄层色谱（展开剂：正己烷/丙酮）确认反应是否完全 9:1) 在硅胶TLC板（60 F254）上进行。当四苯基-1,2-乙二醇 1 无法被检测到（∼12 小时）。产物的 Rf 值为 0.3 14.
- 将所得反应混合物用50 ml稀释 二氯甲烷。
- 用20 ml依次洗涤稀释后的反应混合物 饱和水溶液氯化铵和碳酸钠溶液置于分液漏斗中。
- 使用分液漏斗分离有机相。
- 用无水硫酸镁搅拌干燥有机层。
- 使用褶状滤纸过滤该悬液，并收集滤液。
- 除去二氯甲烷 真空条件下 在40 °使用旋转蒸发仪（10–30 mmHg）进行浓缩。挥发性成分的蒸发约需30分钟。
- 通过硅胶柱（0.035–0.070 mm，ACROS）进行快速柱层析纯化剩余残余物，洗脱体系为正己烷/丙酮梯度洗脱（比例从19:1逐渐调整至16:4），得到250 mg的1,2-二醇 4f (0.93 mmol)
- 通过以下方式确认产物的身份： 1使用CDCl₃的氢核磁共振波谱（¹H NMR）3 作为溶剂。对于300 MHz核磁共振波谱仪， 1二醇的氢核磁共振谱 4f 如下所示： δ = 0.92（三重峰，6H， J = 7.6 Hz), 1.78 (m, 4H), 2.03 (s, 1H, OH), 2.83 (s, 1H, OH), 7.26–7.35 (m, 6H), 7.69–7.71 (m, 4H)。
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结果
在四苯基-1,2-乙二醇1与丙酮的反应中，加入催化量的钛(IV)烷氧化物时，我们观察到生成了1,1-二苯基-1,2-二醇4a，同时生成了二苯甲酮3（方案1）。由丙酮发生竞争性频哪醇偶联所形成的相应对称1,2-二醇未被检测到。然而，在这些条件下，要实现完全转化需要极长且不可接受的反应时间。通过加入三烷基氯硅烷，反应速率显著提高，在可接受的反应时间内获得了总体较高的产率。此外，该催化体系的使用使得产物的纯化过程得以极大简化。
通过使用5-10 mol%的三乙基氯硅烷以及四氯化钛(tert-丁醇钛)，获得了最佳结果。采用该催化剂组合可避免发生不希望的副反应（如Meerwein-Ponndorf-Verley反应、硅醚的形成或频哪醇重排）。当使用位阻较大的三烷基氯硅烷时，反应时间再次延长。
反应在二氯甲烷中于室温下进行。其他溶剂如甲苯或乙腈也被证明适用。无需使用施伦克技术条件（惰性条...
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讨论
使用富电子羰基化合物可观察到反应时间整体缩短且产率提高（比较表1中第3项与第17项，或表2中第19项与第13项）。此外，在具有大位阻取代基的酮类化合物反应中，在类似条件下可观察到产率下降（比较表2中第12项与第11项）。
尽管多种羰基化合物均可用于这一新型反应过程，但不同的起始偕二醇需要对反应条件进行优化，尤其是对于官能化的1,2-二醇而言。为说明这一点，我们测试了2,3-二苯基-二甲基酒石酸酯（6）作为替代起始物在类似反应条件下的表现。通过增加三乙基氯硅烷的用量，即使使用可烯醇化的醛（如异丁醛），也能实现二甲基酒石酸酯6的逆频哪醇/交叉频哪醇偶联反应（图式2）。
基于这种新颖方法的直接拓展，可以推断所描述的逆频...
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披露
作者声明不存在竞争性财务利益。
致谢
作者感谢德国研究基金会、拜耳制药股份公司、Chemtura Organometallics 股份公司贝格卡门分公司、拜耳服务股份公司、巴斯夫股份公司以及萨索尔有限公司提供的经费支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 1,2-二氯甲烷 | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| 四价钛 叔丁基-丁氧基 | VWR International | 200014-852 | |
| 2-乙基丁醛 | Sigma-Aldrich | 110094 | |
| 苯偶姻 | Aldrich | B9807 | |
| 三乙基氯硅烷 | Aldrich | 235067 | |
| 正己烷，符合ACS认证标准 | Fisher Scientific | H29220 | |
| 丙酮，ACS认证 | ACROS | 42324 | |
| 氯化铵 | ACROS | 19997 | |
| 碳酸氢钠 | ACROS | 12336 | |
| 硫酸镁 | ACROS | 41348 | |
| 硅胶 60 F254 薄层色谱板 | VWR International | 1,057,140,001 | |
| 硅胶，0.035–0.070，用于快速柱层析 | ACROS | 240360300 |
参考文献
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- Chatterjee, A., Joshi, N. N. Evolution of the stereoselective pinacol coupling reaction. Tetrahedron. 62, 12137-12158 (2006).
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重印与许可
