反向频哪醇/交叉频哪醇偶联反应——催化合成1,2-非对称二醇的方法 关键词：反向频哪醇反应，交叉频哪醇偶联，催化，1,2-非对称二醇，有机合成，过渡金属催化，碳-碳键形成

摘要

本文描述了一种基于逆频哪醇/交叉频哪醇偶联机制的非对称1,2-二醇合成新方法。由于该反应具有催化特性，与传统的交叉频哪醇偶联反应相比，取得了显著改进。

摘要

非对称1,2-二醇通过还原性频哪醇偶联反应难以获得。此类转化的成功实施依赖于对两种相似羰基化合物（醛→仲1,2-二醇，或酮→叔1,2-二醇）的明确识别与严格区分。这种精确调控对有机化学家而言仍是一项挑战性难题，尚未得到普遍解决。尽管已有若干关于该转化成功实施的文献报道，但其方法难以推广。本文描述了一种可实现该转化的催化直接频哪醇偶联过程 通过 一种反向频哪醇/交叉频哪醇偶联序列。因此，通过该方法几乎可以定量地获得结构不对称的1,2-二醇 在极为温和的条件下操作简便。无需使用人工技术，如注射泵或反应物的延迟添加。本方法可快速获得交叉频哪醇产物（1,2-二醇，邻二醇）。该新工艺的进一步拓展， 例如 对映选择性性能可为非对称手性1,2-二醇的合成提供一种非常有用的工具。

引言

频哪醇偶联反应是制备对称邻二醇（1,2-二醇，即频哪醇）的一种通用且常用的方法。有关该领域的综述文献可参见Hirao¹、Chatterjee和 Joshi²、Ladipo³、 Gansäuer和 Bluhm⁴。相比之下，关于实现交叉频哪醇偶联反应以高效合成相应不对称1,2-二醇的报道则较少（如四氯化钛/锰⁵、二碘化钐⁶、镁/三甲基氯硅烷⁷、二价钒⁸、锆/锡⁹、 以及镱¹⁰等体系）。因此，分子间交叉频哪醇偶联反应在有机化学中仍是一个重大挑战，尤其是该转化的催化实现。

在经典频哪醇偶联条件下，交叉偶联产物的形成在动力学上是不利的。为了获得足量的不对称产物，可采用延迟加入一种羰基化合物的方法。目前已有一些研究发展了这一策略，但这些方法依赖于多种特定的实验操作，因而难以推广。此外，这些转化反应中需要过量的一种羰基化合物，导致产物混合物复杂，分离过程繁琐¹¹。 实现该目的的另一种替代策略是预先使其中一个反应物发生络合，从而需要加入等摩尔量的额外试剂。

已报道了多种可逆频哪醇反应的实例¹². 这些现象表明，此类条件....

方案

1. 钛(IV) tert-丁氧基化合物/三乙基氯硅烷溶液的制备

1. 溶解 400 mg（400 μl) 钛(IV) 叔（tert-）-丁氧基（1 mmol) 在 10 毫升 干燥的二氯甲烷。加入150 mg（170 μl) 三乙基氯硅烷 (1 mmol) 加入该溶液中，室温下反应。1 毫升 该二氯甲烷溶液含有0.1 mmol四价钛第三-丁氧基和0.1 mmol三乙基氯硅烷

2. 四苯基-1,2-乙二醇（1）与2-乙基丁醛的频哪醇反应

1. 溶解366 mg四苯基-1,2-乙二醇（1, 1 毫摩尔）和 300 毫克（370 μl）新蒸馏的2-乙基丁醛（3 mmol) 在 3 毫升干燥的二氯甲烷
2. 加入 0.5 ml 四价钛（单独制备的） 叔-叔丁醇钾/三乙基氯硅烷溶液（0.05 mmol）。
3. 在密封的反应管中于室温下搅拌所得混合物。
4. 通过薄层色谱法（展开剂：正己烷/丙酮，9:1）在硅胶TLC板（60 F254）上确认反应是否完成。当四苯基-1,2-乙二醇 1 无法再被检测到（∼12 小时）。....

结果

在四苯基-1,2-乙二醇1与丙酮的反应中，加入催化量的钛(IV)烷氧化物时，我们观察到生成了1,1-二苯基-1,2-二醇4a，同时生成了二苯甲酮3（方案1）。由丙酮发生竞争性频哪醇偶联所形成的相应对称1,2-二醇未被检测到。然而，在这些条件下，要实现完全转化需要极长且不可接受的反应时间。通过加入三烷基氯硅烷，反应速率显著提高，在可接受的反应时间内获得了总体较高的产率。此外，该催化体系的使用使得产物的纯化过程得以极大简化。

通过使用5-10 mol%的三乙基氯硅烷以及四氯化钛(tert-丁醇钛)，获得了最佳结果。采用该催化剂组合可避免发生不希望的副反应（如Meerwein-Ponndorf-Verley反应、硅醚的形成或频哪醇重排）。当使用位阻较大的三烷基氯硅烷时，反应时间再次延长。

反应在二氯甲烷中于室温下进行。其他溶剂如甲苯或乙腈也被证明适用。无需使用施伦克技术条件（惰性条.......

讨论

使用富电子羰基化合物可观察到反应时间整体缩短且产率提高（比较表1中第3项与第17项，或表2中第19项与第13项）。此外，在具有大位阻取代基的酮类化合物反应中，在类似条件下可观察到产率下降（比较表2中第12项与第11项）。

尽管多种羰基化合物均可用于这一新型反应过程，但不同的起始偕二醇需要对反应条件进行优化，尤其是对于官能化的1,2-二醇而言。为说明这一点，我们测试了2,3-二苯基-二甲基酒石酸酯（6）作为替代起始物在类似反应条件下的表现。通过增加三乙基氯硅烷的用量，即使使用可烯醇化的醛（如异丁醛），也能实现二甲基酒石酸酯6的逆频哪醇/交叉频哪醇偶联反应（图式2）。

基于这种新颖方法的直接拓展，可以推断所描述的逆频.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
1,2-二氯甲烷	Sigma-Aldrich	319929
四价钛 叔丁基-丁氧基	VWR International	200014-852
2-乙基丁醛	Sigma-Aldrich	110094
苯偶姻	Aldrich	B9807
三乙基氯硅烷	Aldrich	235067
正己烷，符合ACS认证标准	Fisher Scientific	H29220
丙酮，ACS认证	ACROS	42324
氯化铵	ACROS	19997
碳酸氢钠	ACROS	12336
硫酸镁	ACROS	41348
硅胶 60 F254 薄层色谱板	VWR International	1,057,140,001
硅胶，0.035–0.070，用于快速柱层析	ACROS	240360300