准确测量多发性硬化症中的神经学和神经心理学损害及功能障碍具有挑战性。我们报告了一种新测试方法——多发性硬化症表现测试（Multiple Sclerosis Performance Test, MSPT）的技术细节。这一新方法为量化与多发性硬化症相关的功能障碍提供了基于计算机的平台，可实现对多发性硬化症严重程度的精确、有效测量。
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摘要
摘要
准确评估多发性硬化症中的神经学和神经心理学损害及功能障碍具有挑战性。我们报告了一种新测试——多发性硬化表现测试（Multiple Sclerosis Performance Test, MSPT），该测试为量化与多发性硬化相关的功能障碍提供了一种新方法。MSPT 利用了计算机技术、信息技术、生物力学以及临床测量科学的最新进展，最终形成的 MSPT 是一个基于计算机的平台，可对多发性硬化严重程度进行精确且有效的测量。MSPT 在多发性硬化功能复合量表（Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC）的基础上发展而来，能够提供关于步行速度、平衡能力、手部灵巧性、视觉功能以及认知处理速度的精确量化数据。MSPT 在51名多发性硬化患者和49名健康对照者（HC）中进行了测试。MSPT 得分具有高度可重复性，与技术人员施测的测试得分高度相关，能够有效区分多发性硬化患者与健康对照者，以及重度与轻度多发性硬化患者，并且与患者报告的结果相关。与基于技术人员的测试相比，MSPT 评分在信度、敏感性和临床意义方面的指标均表现良好。MSPT 有可能成为收集多发性硬化功能障碍结局数据的一种变革性方法，用于患者诊疗和科学研究。由于该测试基于计算机，测试结果既可采用传统方式分析，也可采用新颖方式进行分析，数据可直接录入科研或临床数据库。MSPT 可广泛推广至未连接临床试验执行机构或在农村地区执业的临床医生，从而极大改善临床医生和患者参与临床试验的可及性。MSPT 还可适用于诊所之外的环境，例如患者家中，从而提供更具实际意义的真实世界数据。MSPT 代表了神经功能测试的一种新范式。这种方法可能在多发性硬化临床诊疗和科研领域产生如同标准化计算机自适应测试在教育领域所带来的变革性影响，具有显著推动临床诊疗和科研进展的潜力。
引言
多发性硬化症（MS）是一种主要影响青壮年，尤其是女性的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。视神经、脑和脊髓中会不可预测且间歇性地出现炎症病灶。多发性硬化症早期的复发缓解阶段（RRMS）以发作性症状（称为复发）为特征。在RRMS阶段，中枢神经系统组织的不可逆损伤逐渐累积，表现为进行性脑萎缩和神经功能障碍。MS患者的脑萎缩在疾病早期即已开始，并以正常人2-8倍的速度进展 快于年龄和性别匹配的健康对照组1. 推测由于脑储备及其他代偿机制的作用，临床上显著的神经功能障碍通常会延迟数年出现，一般在症状发作后10至20年才显现。在多发性硬化（MS）的更晚期阶段，即继发进展型多发性硬化（SPMS），复发频率降低或完全消失，但神经功能障碍会逐渐加重，患者会出现行走困难、上肢功能障碍、视力问题或认知障碍中的一种或多种组合症状。
量化多发性硬化症（MS）的临床疾病活动性和进展具有多种挑战。首先，不同MS患者的临床表现差异很大。其次，单个MS患者的疾病活动性在不同时间点变化显著。第三，MS在疾病早期与晚期阶段的表现有所不同。最后，神经学和神经心理学损害及功能障碍本身就难以量化。过去20年中，这一主题已多次被综述2-4。在患者管理和研究中常用的一个标准指标是复发次数或复发频率。复发率已被用作绝大多数复发型多发性硬化症（RRMS）临床试验的主要结局指标。复发率的降低支持了跨越6个药物类别的10种疾病修饰药物的获批。然而，复发次数与后期具有临床意义的残疾仅呈弱相关，且准确量化复发严重程度或从复发中恢复的情况已被证明存在困难。标准的临床残疾量表——Kurtzke扩展残疾状态量表（EDSS）5——是一个从0（神经系统检查正常）到10（死于MS）的20级有序量表。在0至4.0分范围内，EDSS由7个功能系统的评分组合决定；在4.0至6.0分范围内，EDSS由步行距离能力决定。EDSS 6.0表示需要单侧行走辅助；EDSS 6.5表示需要双侧行走辅助。非行走能力患者评分为EDSS ≥7.0，分数越高表示活动能力和自理能力越差。EDSS已获得全球监管机构的认可，成为MS临床试验中可接受的残疾评估工具，部分原因在于其在MS领域长期使用以及神经科医生对其的熟悉程度，但仍存在若干局限性2,6。EDSS受到批评，被认为具有非线性特征，在量表低端不够精确，在中高分段敏感性不足，并且对行走能力依赖过重。
由于公认EDSS存在不足，1997年美国国家多发性硬化症协会（NMSS）的一个工作组7,8建议采用一种量化多发性硬化症（MS）患者残疾程度的替代方法。该工作组建议在MS临床试验中采用一个由三部分组成的复合量表，即多发性硬化功能复合评分（Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC）。最初建议的MSFC包括一项步行时间测量（25英尺定时步行测试 [WST]）、一项上肢功能时间测量（9孔钉板测试 [9HPT]）以及一项信息处理速度测量（Paced Auditory Serial Addition Test的3秒版本——PASAT-39,10）。每一项测量均根据参考人群进行标准化，以生成分项z分数，再将各个z分数取平均值，形成一个复合评分，用以表示个体患者相对于参考人群的残疾严重程度。然而，监管机构尚未接受MSFC作为主要的残疾结局评估指标，部分原因是z分数或z分数变化的临床意义尚不明确。此外，MSFC也受到批评，因其缺乏视觉功能评估，且PASAT测试在患者中的接受度较差。针对这些公认缺陷，由美国国家多发性硬化症协会召集的一个专家组11建议对MSFC进行两项修改：1）加入Sloan低对比度字母视力测试12；2）以符号数字模式测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）的口头版本取代PASAT-313,14。该专家组还建议，修订后的MSFC应作为主要的残疾结局评估指标，在未来的MS临床试验中取代EDSS11。目前正开展工作，以推动监管机构接受一种基于神经功能表现定量测量的新残疾结局指标15。
显然，多发性硬化（MS）领域需要新的方法来改进结局评估。本文介绍了一种新型临床功能障碍结局评估工具——多发性硬化表现测试（Multiple Sclerosis Performance Test, MSPT）的开发过程。该工具在MSFC方法的基础上，融合了计算机与信息技术、生物力学、人类表现测试以及远程医疗的最新进展。MSPT应用程序以iPad作为数据采集平台，用于评估平衡能力、步行速度、手部灵巧性、视觉功能和认知功能。MSPT既可在临床环境中实施，也可由MS患者在家中自行完成。数据可通过远程传输直接录入临床或科研数据库，有望避免患者必须前往诊所就诊的需求。这一优势对于患有致残性神经系统疾病（如多发性硬化）的个体尤为重要。此外，由于MSPT基于计算机系统，可实现多种数据分析，这是传统由技术人员操作的性能测试所无法实现的。本文阐述了MSPT的设计思路及其初步应用情况。
方案
MSPT 的开发及初步应用已获得克利夫兰诊所机构审查委员会的批准。多发性硬化症患者和健康对照者在进行 MSPT 测试前，均签署了经批准的知情同意书。
1. 方法开发的一般原则
本方案所使用的平板电脑为 Apple iPad，这是一款内置高质量惯性传感器的高性能计算设备。这种将多种传感器集成于紧凑且经济实惠设备中的设计，为多传感器测试的实施提供了理想平台。
- 测量旋转速率时，使用内置的三轴陀螺仪，量程为 ±250 度/秒，分辨率为 8.75 毫度/秒 ，最大采样频率为 100 Hz。使用三轴线性加速度计，量程为 ±2.0 g，分辨率为 0.9–1.1 mg，采样频率为 100 Hz，以捕捉线性加速度。
- 确保该设备还配备高分辨率电容式多点触控屏幕，X 和 Y 坐标数据以 60 Hz 的频率采样，同时可识别最多 11 个独立触控点。
- 使用 Objective-C 编写 MSPT 应用程序，Objective-C 是一种通用的高级面向对象编程语言，用于苹果公司的 Mac OS X 和 iOS 操作系统。
- 注意：采用此软件开发方法可在保持采集数据一致性的同时，有利地利用未来硬件的进步。该程序此前已由一组工程师通过 Objective-C 编译器 Xcode 编写并验证。
2. 多发性硬化症功能测试（MSPT）的设计与测试
在 iPad 上准备 MSPT，包含五个性能测试模块，具体如下：1）步行速度测试，用于模拟 WST；2）平衡测试；3）上肢功能的手工灵巧性测试（MDT），用于模拟 9HPT；4）处理速度测试（PST），用于模拟 SDMT；5）低对比度字母视力测试（LCLA），用于模拟标准 Sloan LCLA 视力表12（表 1）。
- 步行速度测试（WST）
- 该检测基于传统MSFC中的WST部分。
- 将平板置于受试者下背部骶骨水平处（图1).
- 建议受试者使用平时惯用的辅助装置（例如、拐杖、助行器、支具）行走。要求受试者确保平板电脑在此测试期间音量已调高，并将平板电脑屏幕朝外固定于腰背部。
- 让患者站在起跑线后方。指导患者在技术人员按下开始按钮并发出启动指令时开始行走。
- 按下开始按钮，观察患者以尽可能快且安全的速度行走25英尺至终点线。确保患者在通过终点线之前不要减速。当患者通过终点线时，按下平板电脑上的停止按钮。
- 从平板电脑中采样并收集数据，以量化完成 WST 所需的时间。
- 平衡测试
该测试旨在提供有关感觉信息整合在维持姿势稳定性中的客观临床数据。- 将药片固定在受试者下背部，位置大约在骶骨水平图1).
- 要求受试者确保这些测试的音量已调高。告知他们测试包含两次30秒的试验。
- 第一次试验时，让受试者双手置于髋部，双脚并拢，保持站立平衡。指导受试者，若失去规定姿势，应尽快恢复平衡并重新回到测试位置。
- 观察受试者保持平衡30秒，并记录出现以下任何错误：双手离开臀部；睁眼 眼睛；迈步或绊倒；脚趾或脚跟离地；离开指定位置超过5秒；弯腰。
- 在第二次试验中，重复步骤2.2.2.1和2.2.2.2，并让受试者保持闭眼。
- 利用所获得的数据，通过两次试验中受试者重心移动的量化来评估姿势稳定性。使用 MATLAB 脚本对惯性数据进行计算机分析，以确定重心移动情况。
传统上，采用错误计数系统来评估平衡能力，但该方法依赖于评估者的主观判断，且存在评分者间和评分者内可靠性的问题。
- 手部灵巧性测试（图2)
MDT 旨在通过模拟九孔插板试验（9HPT）来量化上肢任务执行过程中的手部灵巧性。该模块根据起始 peg 的位置分为两种变体。第一种变体称为“碟形”版本，9 个 peg 起始于一个与标准版本尺寸相同的浅碟中。 9HPT装置。将销钉插入9个孔中，然后以与9HPT相同的方式取回至培养皿。另一种测试称为“排式”测试，起始时销钉置于距离中心插入孔中点7.1 cm处的一排起始位置上。测试时先将销钉从该排中取出，插入孔中，再移至培养皿以完成测试。- MDT 培养皿试验
- 将钉子放入起始皿中。
- 指导患者尽快完成插 peg 任务。告知患者，若 peg 掉落到桌面上，可将其拾起并继续操作；若 peg 掉落到地面，则继续进行任务，由技术人员负责拾取。
- 让受试者仅用一只手依次拾起钉子，并以任意顺序将钉子插入孔中，直至所有孔均被填满。注意：可使用非优势手固定钉板。
- 然后，参与者应不间断地依次取出销钉，将其放回容器中，并在任务完成后触摸平板屏幕。
- 观察受试者用每只手重复执行此任务两次，先从优势手开始。
- MDT 行测试
- 将 pegs 放置在起始的 home row 位置，距离中心插入孔中心 7.1 cm 处。
- 按照步骤 2.3.1.2 至 2.3.1.5 执行此测试。
- 使用平板电脑的电容式触摸屏确定每个销钉插入和拔出的精确时间。确定每种测试版本下完成全部9个销钉插入和拔出一个循环所需的总时间。
- MDT 培养皿试验
- 低对比度字母视力测试（LCLAT）
LCLAT 基于标准的 Sloan LCLA 图表12. 对于 iPad 版本（图3），除了传统技术人员操作测试所用的2.5%和1.25%梯度水平外，还展示了10%和5%的对比度水平。- 让受试者坐下。将平板电脑固定或放置在受试者正前方5英尺处，与视线齐平。调暗灯光或调整受试者位置，以尽量减少反光。
- 每次试验中，要求受试者识别屏幕上一行显示的五个字母。观察受试者从左至右依次识别字母的过程。根据五位字母中正确识别的数量对本次试验进行评分。继续进行试验，使用更小的字母，确定受试者能够识别的最小字母尺寸。
- 使用 MSPT 应用程序确定在每个对比度梯度水平下正确识别的字母数量，并与标准 Sloan LCLA 图表上的表现进行比较。
- 加工速度测试（PST）（图4)
PST 与 SDMT 相似，而 SDMT 已被推荐作为 MSFC 中 PASAT 的替代工具。SDMT 是评估信息处理速度的一种可靠且有效的工具。14.- 按照以下步骤准备并测试患者（通过平板电脑提供的说明进行操作）：
- 向患者展示一个包含符号图例（屏幕顶部两行方框）和测试区域（屏幕中部两行方框）的示例测试界面。
- 说明在图例中，顶行的方框包含符号，底行的方框包含对应的数字。说明在测试中，上方的方框显示符号，下方的方框为空，任务是输入与符号相对应的数字
- 观察患者进行测试练习。通过按下“开始练习”按钮启动练习环节。观察患者使用其优势手的食指轻轻触碰屏幕底部的键盘，选择相应的数字。
- 告知患者，在测试过程中，当他们完成一行后，将出现新的一行符号。指导患者继续选择数字，直到被告知停止为止，并提醒他们对于无法更改的错误答案应直接跳过。要求患者在保证准确性的前提下，尽快完成测试。
- 按下“开始测试”按钮以开始测试。观察患者完成测试的过程，持续2 最少。确定正确反应的次数。
- 按照以下步骤准备并测试患者（通过平板电脑提供的说明进行操作）：
3. 验证
- 开展一项前瞻性定义的验证研究，以评估MSPT与传统技术人员操作的测试相比的性能特征。利用该数据确定重测信度、与EDSS的关系、疾病阶段、病程、患者报告结局，以及与技术人员实施的神经学和神经心理学测试之间的关系。
本研究所述研究在单一中心进行——克利夫兰诊所的梅伦多发性硬化治疗与研究中心。共招募了51名代表不同神经功能障碍程度和病程的多发性硬化（MS）患者，以及49名年龄和性别匹配的健康对照者（HC），所有参与者仅进行一次研究访视。纳入标准如下：健康对照者愿意参与MSPT验证，或根据国际专家组标准确诊为多发性硬化16；年龄18-65岁；能够理解研究目的并签署知情同意书；可行走，能够独立或借助助行器行走25英尺。 - 采用以下比较方式进行验证：
- 将MSPT中的WST 与经培训的技术人员测量的WST 进行比较。
- 将MSPT中的MDT与经培训的技术人员测量的9HPT进行比较。
- 将MSPT中的LCLAT测试与经培训的技术人员测量的Sloan LCLA进行比较。
- 将MSPT中的PST与经培训的技术人员测量的SDMT进行比较。
- 将MSPT中的平衡测试与经培训的技术人员使用Tetrax平衡平台进行的平衡测试进行比较。
除平衡测试外，其余各项测试的验证结果均已提供，平衡测试结果将另文报告。
- 通过与多发性硬化性能量表（MSPS）17,18的相关性分析，明确技术人员测试或MSPT测试与患者报告结局之间的关系。此外，收集Neuro-QOL患者报告结局（PRO）指标19及工作状态信息（结果将另文报告）。MSPS是经过验证的患者自评量表，涵盖活动能力、手部灵巧性、视力、疲劳、认知、膀胱功能、感觉功能、痉挛、疼痛、抑郁和震颤等方面。
结果
MSPT 测试方法由图 1-4 示意，并在视频中进行了演示。
我们检测了51名多发性硬化症（MS）患者和49名健康对照者（HC）（表2）。两组在年龄、性别、种族和受教育年限方面匹配良好。MS患者的病程定义为自首次出现MS症状以来的时间，平均为12.1（9.1）年；EDSS评分为3.9（1.8）；74.5%的患者正在使用MS疾病修饰药物；29.4%的患者为进展型MS；43%的患者为全职工作。
通过让每位受试者在上午测试时段内以及经过2-4小时休息后的下午第二次测试时段内重复完成每项测试，对所有测量指标的可重复性进行了检验。通过观察可视化图示（图5）并计算组内相关一致性相关系数（Concordance Correlation Coefficients）来分析测试-重测的可重复性。该图展示了技术人员（标注为1的图组）和MSPT（标注为2的图组）在步行能力（图5A）、上肢灵巧性（图5B）、视力（图5C）以及认知处理速度（图5D）四个维度上的可重复性数据。对于所有患者，步行测试的一致性相关系数在技术人员为0.982，MSPT为0.961；在手动灵巧性维度上，技术人员为0.921，MSPT为0.911；在视力维度（2.5%对比度水平）上，技术人员为0.905，MSPT为0.925；在认知处理速度维度上，技术人员为0.853，MSPT为0.867。多发性硬化患者（MS）与健康对照者（HCs）之间的可重复性结果相似。
通过使用皮尔逊相关系数，比较技术人员与基于 iPad 的测试在 4 个维度上的结果，以检验同时效度。表 3 中的数据显示出高度相关性。所有测试的相关系数均超过 0.8，在许多情况下相关系数超过 0.9。无论是在上午还是下午的测试时段，以及对于多发性硬化患者（MS）和健康对照者（HC）而言，相关性均很强。
表4展示了各项测试区分多发性硬化（MS）患者与健康对照（HC）的能力。数据来自上午和下午的测试会话。所有测试均能区分这两组人群，尽管MSPT视力测试的结果接近显著性边界。采用Cohen’s d作为效应量指标，量化了区分MS与HC的敏感性。效应量达到或超过0.8被视为具有较强效应。所有测试均表现出良好的区分能力，且基于平板设备的测试总体上与技术人员实施的测试效果相当。
在多发性硬化（MS）组中，技术人员和基于平板的测试在全部4个疾病维度上均与EDSS评分和病程持续时间呈显著相关。对于EDSS，相关性最强的是步行测试（技术人员WST，r = 0.67；平板WST，r = 0.67）。其他测试与EDSS的相关性范围为-0.37（技术人员SLCLA，2.5%）至0.53（平板MDT）。与病程持续时间的相关性范围为r = -0.34（技术人员SLCLA，2.5%）至r = -0.46（技术人员SDMT）。
表5 显示了更严重多发性硬化（MS）与较轻度MS的测试得分对比（表5a ——进展型MS与复发型MS的比较；表5b ——病程较长与病程较短的比较；表5c ——EDSS >=4.0 与 EDSS <4.0 的比较）。对于每一种疾病严重程度的定义，更严重MS组的得分均显著更差。由于这些分类的定义在很大程度上依赖于行走能力，因此步行测试能够明显区分进展型与复发型患者以及EDSS高分与低分患者，这并不令人意外。认知处理速度测试与病程长短的相关性优于与疾病分类的相关性，这符合预期。在大多数情况下，效应强度较高，MSPT测试的表现等于或优于技术人员进行的测试。
表6显示了MSPS患者报告结局的相关性结果。步行测试得分与患者对活动能力的自我报告之间存在显著相关性；手部灵巧性测试得分与患者对手功能的自我报告之间也存在显著相关性。视力测试和处理速度测试与患者对视觉或认知问题的自我报告之间均无显著相关性。膀胱功能和痉挛程度的自我报告与所有4个维度的测试得分均呈显著相关，疲劳感的自我报告与4个维度中3个维度的测试得分呈显著相关。
图6展示了研究对象对iPad MSPT测试的满意度。每位受试者被要求对其同意程度进行评分，针对一系列问题，统计了每个类别中应答所占的比例。研究对象对以下陈述进行了回应：1）应用程序的操作说明易于理解（图6A）；2）我经常使用平板电脑或智能手机（图6B）；3）屏幕上的应用程序内容清晰易见（图6C）；4）通过触摸屏在平板设备上完成任务很容易（图6D）；5）在进行行走和平衡测试时佩戴平板设备存在困难（图6E）；6）完成这些应用程序任务使我感到疲劳（图6F）。总体而言，研究对象对iPad测试的接受度较高，在6项陈述中的4项，多发性硬化（MS）患者与健康对照者（HC）之间的评价相似。与健康对照者相比，MS患者更少认为理解操作说明很容易，且更倾向于报告使用平板设备会引发疲劳感。
图1. 受试者手持平板电脑置于骶骨水平，用于行走与平衡测试。
图 2. 安装在平板电脑上的手部灵巧性测试装置。
图3. 研究对象进行低对比度字母视力测试。
图4. 处理速度测试的屏幕布局。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 5. 技术人员与平板测试的重测数据。每个子图展示了每位受试者在技术人员测试（标记为“1”）和平板测试（标记为“2”）中的重测数据。健康对照组（HC）以实心黑色圆点表示，多发性硬化症患者（MS）以实心红色圆点表示。子图 A 显示 25 英尺步行/步行速度测试（25FW/WST）的重测数据；子图 B 显示 9 孔钉板测试/手动敏捷度测试（9HPT/MDT）的重测数据；子图 C 显示单腿站立平衡测试/动态平衡测试（SLCLA/LCLAT）的重测数据；子图 D 显示符号数字模态测试/处理速度测试（SDMT/PST）的重测数据。技术人员和基于平板的测试均表现出较高的可重复性。所有受试者/健康对照组/多发性硬化症患者的组内相关系数（concordance correlation coefficients）分别为：技术人员 WST：0.982/0.917/0.981；平板 WST：0.961/0.736/0.959；技术人员 9HPT：0.921/0.777/0.93；平板 MDT 手动敏捷度测试：0.911/0.749/0.910；技术人员 SLCLA：0.905/0.883/0.905；平板 LCLAT：0.925/0.874/0.944；技术人员 SDMT：0.853/0.791/0.889；平板 PST：0.867/0.865/0.831。请点击此处查看该图的高清版本。
图6. 使用平板电脑MSPT的满意度数据。 该图显示了受试者对每个面板上方问题的同意程度。对于6个问题中的每一个，健康对照组（HC）的回应显示在左侧，多发性硬化症组（MS）的回应显示在右侧。绝大多数研究对象同意操作说明易于理解、平板应用程序界面清晰、完成测试过程容易，并且不同意在步态测试期间佩戴平板电脑困难或测试令人疲劳。在6个问题中的4个问题上，HC组与MS组的回应分布相似。MS患者较少表示理解说明很容易，且更可能认为测试令人疲劳。 请点击此处查看此图的放大版本。
表1. 关注的维度及MSPT / MSFC测试。
| 维度 | MSPT 测试 | MSFC 测试 | 说明 |
| 下肢功能 | WST | 25FW | WST 已被证明与 EDSS 及患者自评报告相关 |
| 行走与站立稳定性 | 平衡测试 | 无 | 失衡是多发性硬化症常见的临床表现，但目前尚无适用于常规使用的实用平衡测试方法 |
| 手部协调性 | MDT | 9HPT | 9HPT 已在临床试验中被证明具有重要信息价值 |
| 认知处理速度 | PST | SDMT | 初始版 MSFC 推荐使用 PASAT-3，但专家组建议以 SDMT 取代 PASAT-3 |
| 视觉功能 | LCLAT | SLCLA | SLCLA 已在多发性硬化症患者中得到验证，并被推荐用于未来版本的 MSFC |
表2. 患者与健康对照组特征。
表3. iPad测试与相应技术人员测试之间的皮尔逊相关系数。
表4. 各项检测区分多发性硬化症与健康对照者的能力。
表5. 不同疾病进展状态多发性硬化症的检测结果。
表5a. CIS+RR 与 SP 的比较。
表 5b. DD <中位数 vs. DD ≥中位数。
表 5c. EDSS < 中位数（EDSS 4.0）与 EDSS ≥ 中位数（EDSS 4.0）的比较。
表6. 与MSPS（患者报告）的皮尔逊相关性——上午时段数据– 上午时段数据。
注：灰色行包含技术员的数据，白色行包含iPad的数据。表中以浅绿色标记的为p值<0.01的相关性，以浅黄色标记的为p值<0.05的相关性。预期的相关性（25FW/WST 与活动能力；9HPT/MDT Dish 与手部协调性；SLCLA/LCLAT 2.5% 与视力；以及SDMT/PST 与认知功能）以双线单元格边框突出显示。请点击此处查看此表格的放大版本
讨论
多发性硬化症的结局评估方法涵盖从疾病过程的生物学指标（例如，血液或脑脊液中的炎症标志物）到反映与疾病相关症状和主观感受的患者报告结局（PROs）。介于这两者之间的有影像学指标（多数基于磁共振成像，即MRI）、临床医生评估结局（Clin-ROs）以及基于表现的结局指标（Perf-Os）。这些指标 因多种原因而极为重要。它们可用于评估临床表现的严重程度、追踪疾病随时间的演变过程，或评估对治疗的反应。在监管环境中，Clin-ROs和Perf-Os被用作III期注册临床试验的主要结局指标。尤为重要的是，Clin-ROs和Perf-Os还被用于对以发病机制为研究重点的项目进行疾病严重程度的分类或测量。因此，可重复且经过验证的临床结局评估工具对于推动患者诊疗和科研进展至关重要。
在多发性硬化症（MS）临床结局评估中，存在两种根本不同的方法：临床医生评定量表和对神经及神经心理学功能的定量测试。目前在MS领域最常用且普遍接受的评定量表是Kurtzke EDSS。最常见的定量功能评估方法是MSFC。这两种方法各自的优点与局限性已多次被综述和讨论。MSFC类指标在数据精确性和定量特性方面具有优势，但对患者而言，微小变化的临床意义可能难以解释。尽管如此，目前已有诸多努力致力于改进MSFC方法，并开发出更具信息量的残疾评估指标，有望作为未来进行性MS人群临床试验的主要结局指标。
在过去15年中，MSFC测试已被纳入大多数多发性硬化症药物试验，且MSFC的组成部分（特别是WST 和9HPT）在临床实践中被广泛使用。这为神经功能测试在临床试验和临床实践环境中的价值提供了实证依据。鉴于多发性硬化症领域普遍采用MSFC测试的趋势、当前对进一步发展该方法的持续努力15，以及信息技术的进步，我们开发了MSPT。
本报告中，我们记录了MSPT各组件测试结果与技术人员操作的类似测试之间具有高精确度和强相关性，并且在区分多发性硬化症患者与健康对照组、轻度与重度多发性硬化症方面表现出良好的敏感性。此外，我们还发现患者自我报告与MSPT对行走功能和手部功能的测试结果之间存在显著相关性。在所有比较中，MSPT测试的表现均优于或相当于技术人员操作的测试。最后，我们记录了受试者对基于iPad的测试具有高度接受度。
这项工作具有多方面的意义。首先，在计算机环境中进行神经功能测试，能够对原始数据及其衍生数据进行多种直接操作和分析。以符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test）为例，在传统由技术人员实施的测试中，90秒内答对的题目数量需手动记录在病例报告表上，随后再转入研究数据库。对每位受试者，每次测试会话仅获得一个总分。而若采用基于计算机的SDMT测试来评估认知处理速度，分析程序可快速且即时地计算出每30秒时间间隔内的正确答题数，并基于每个30秒间隔生成测试会话内的变化斜率。这些斜率可能反映学习能力（例如，斜率逐渐改善）或认知疲劳（例如，斜率逐渐恶化）。这些探索性参数可能与疾病中无法通过技术人员测试所获取的有限信息捕捉到的某些维度相关。因此，尽管受试者在测试过程中所需付出的努力可能相似，但测试环境的不同可带来更丰富的信息内容。
其次，结果可直接传输至科研或临床数据存储库，无需纸质或电子病例报告表。这将大幅减少人工数据质量核查的需求、手动转录数据的成本，并降低人为错误。总体而言，这些优势应转化为效率和数据质量的提升。
第三，基于计算机的检测可以广泛推广至不住在临床试验实施地点附近的患者。多发性硬化症测试工具（MSPT）可在乡村医生的诊所中用于患者检测，有望支持那些因距离原因原本无法参与临床试验的患者加入临床研究。
第三，MSPT 可在实际环境中应用（例如，多发性硬化症（MS）诊所）收集标准化的神经功能评估信息。由于数据具有标准化和定量特征，MSPT 可能成为在常规临床实践中收集 MS 评估数据的高成本效益工具。这将有助于充实研究登记库，并为与自然病程、治疗、共病影响及其他重要课题相关的基于临床实践的研究提供依据。
最后，本文所述的基于计算机的MSPT可被调整用于家庭环境中的测试。这一改进可能具有变革性意义，因为数据可在研究参与者（或临床患者）的日常环境中采集，而非在大多数临床试验或临床诊疗环境中那种高度人工化的条件下进行。除了显著降低前往临床试验场所或学术医疗中心所带来的交通障碍外，该功能还能提供个体在真实世界环境中的神经功能数据。此外，可在特定时间段内多次采集测量数据，从而更精确地评估整体神经功能表现，并识别出相关的功能波动情况例如，一天中的疲劳感，或与个体平均表现存在显著偏离）。这将使功能测试对患者更具相关性，并为临床医生和研究人员提供更有价值的信息。
需要注意的是，iPad 作为软件中数据采集和处理算法的运行平台。与其他计算机化测试方法类似，该软件的编写方式使得当苹果公司或其他平板电脑制造商更新硬件或操作系统时，可以对数据的采集和处理进行相应调整，以确保不同测试模块的结果保持一致，且无需在未来设备或软件配置下重新进行验证。
随着神经功能测试在多发性硬化症及其他慢性神经病学和神经心理学疾病中的应用日益广泛，计算机自适应测试将对神经疾病的临床诊疗和研究产生与教育领域中标准化计算机自适应测试相同的变革性影响，并具有显著推动临床诊疗和科研进展的潜力。
披露
Rudick 博士已从以下机构获得酬金或咨询费：Biogen Idec、Genzyme、Novartis 和 Pfizer；并从美国国立卫生研究院、国家多发性硬化症协会、Biogen Idec、Genzyme 和 Novartis 获得研究经费。自 2014 年 5 月 12 日起，Rudick 博士将成为 Biogen Idec 的员工。
Miller 博士已获得美国国家多发性硬化症协会和诺华公司的研究资助。
Bethoux 博士已从以下机构获得酬金或咨询费：Biogen Idec、Medtronic、Allergan、Merz、Acorda Therapeutics 和 Innovative Neurotronics；并从国家多发性硬化症协会、Acorda Therapeutics、Medtronic、Merz 以及 Innovative Neurotronics 获得研究经费。
Rao 博士已从以下机构获得酬金或咨询费：Biogen Idec、Genzyme、Novartis 和美国心理学会；并从美国国立卫生研究院、美国国防部、国家多发性硬化症学会、CHDI 基金会、Biogen Idec 和 Novartis 获得研究资助。
Alberts 博士从波士顿科学公司获得咨询费，并从美国国立卫生研究院获得研究资助。
JC Lee、C Reece、D Stough、B Mamone、D. Schindler — 无利益冲突声明。
致谢
作者们衷心感谢诺华制药公司（美国新泽西州伊斯特汉诺）为MSPT验证研究提供的经费支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 9孔钉测试套件 | Rolyan | A8515 | |
| 配备Retina显示屏的Apple iPad（16 GB，Wi-Fi，白色） | Apple | MD513LL/A | |
| CD播放机 | 非特定品牌 | ||
| iPad躯干腰带 | Motion Med LLC | RMBB001 | 为克利夫兰诊所特别定制 |
| LCVA视力墙图表 | Precision Vision | 2180 | |
| 乐谱架 | 非特定品牌 | ||
| PASAT音频CD | PASAT.US | English | |
| SDMT测试材料 | WPS | W-129 | |
| 上肢遮挡装置 | Motion Med LLC | PB002 | 为克利夫兰诊所特别定制 |
参考文献
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