自适应深部脑刺激（aDBS）对帕金森病具有疗效，与传统深部脑刺激（cDBS）相比，可改善症状并降低功耗。在aDBS中，我们实时追踪局部场电位生物标志物（β振荡幅度），并利用该信号控制刺激的时序。
本文内容
摘要
摘要
自适应深部脑刺激（aDBS）有望通过根据帕金森病患者病情波动和药物状态实时优化刺激参数，从而改善帕金森病的治疗效果。在当前的自适应DBS实现中，我们在帕金森病患者术后早期阶段，利用植入丘脑底核的DBS电极进行记录和刺激。局部场电位首先在3至47 Hz范围内进行模拟滤波，随后传入数据采集单元，在该单元中再次针对患者个体化的β波段峰值进行数字滤波，经整流和平滑处理后，获得β振幅的实时读数。β振幅的阈值通过经验方法设定，一旦超过该阈值，即向刺激器发送触发信号。刺激器随后在250毫秒内将刺激强度逐步提升至预先设定的临床有效电压，并持续刺激，直至β振幅再次降至阈值以下。刺激以此方式持续进行，在β功率升高期间出现短暂的渐进式DBS刺激时段。
通过使用《统一帕金森病评定量表》（UPDRS）中的部分评分对运动功能进行开放和盲法视频评估，在至少5分钟的稳定期后评估临床疗效。近期研究显示，与传统DBS相比，aDBS可降低能耗，同时改善临床评分。目前可开展针对帕金森综合征的慢性aDBS临床试验。
引言
帕金森病是一种常见的严重致残性变性运动障碍疾病，其长期药物治疗效果不理想1。脑深部电刺激（DBS）对药物难治性晚期帕金森病有效，但在疗效、副作用和成本方面仍存在局限性2。传统的刺激参数由运动障碍专科医生凭经验设定，并持续恒定运行，直至下一次门诊随访时才可能调整。典型的刺激参数为60毫秒脉宽、3伏强度和130赫兹频率。然而，这种持续的高电压刺激可能干扰正常的运动功能3。正如心脏起搏器已成功从简单的开环系统发展为复杂的可响应性闭环系统，并随之改善了临床结局，人们期望脑深部电刺激也能通过响应大脑内在节律——即自适应脑深部电刺激（aDBS）——实现类似的改进4,5。
为了实现自适应深部脑刺激（aDBS），首先关键的是要识别出可靠的疾病生物标志物。帕金森病的特征是在基底神经节环路中记录到显著的β（13-33 Hz）振荡2。这些β振荡在服用左旋多巴或进行深部脑刺激（DBS）后会受到抑制，且抑制程度与临床状态的改善成正比6,7。这类振荡在长期观察中具有稳定性和可重复性，并且可以通过用于临床DBS的同一电极进行记录，因此成为极具吸引力的生物标志物候选指标8。除了β振荡外，还已识别出一系列其他更为复杂的潜在生物标志物，这些标志物已被证明与症状严重程度相关2,9-12。
自适应深部脑刺激（aDBS）的原理已在帕金森病（PD）的非人灵长类动物模型中得到验证13。该研究利用单个皮层运动神经元控制刺激，当神经元放电后经过固定延迟即触发DBS刺激。研究报道，与传统DBS相比，自适应刺激具有更高的疗效。近期研究已成功将aDBS应用于人类，其具体方法在本JoVE文章中予以介绍14。该研究在患者术后即刻、导线尚未植入体内并与电池包/刺激器连接之前进行，实时在线监测β振荡，并利用其控制高频刺激的时序。与标准刺激相比，该方法使功耗降低了>50%，运动功能障碍改善了25%。这些结果尚需在长期植入状态下进行重复验证，因为在慢性植入过程中，刺激阈值、有效刺激参数以及药物水平均可能发生改变。因此，生物标志物和控制算法可能需要相应调整和匹配，甚至可能需要更复杂的机制以适应这一不同的参数环境。目前，具备长期刺激与记录功能的设备正在研究环境中进行开发和试验15。与此同时，亟需一个平台，以进一步评估和优化自适应DBS的潜在优势及其性能所依赖的算法。这一步骤至关重要，因为一旦系统被植入体内用于长期使用，错误和次优方案将更难逆转。此外，急性期研究对于推动解决慢性植入式自适应DBS系统开发中固有挑战的工作具有必要意义。
本方法报告的目的是使研究人员能够在脑深部电刺激（DBS）患者中探索多种不同的生物标志物和刺激范式，并优化刺激参数，以最大程度提高疗效，同时尽量减少副作用和能耗。该方法是首个在帕金森综合征患者中有效且相对简单易行的技术。该方法适用于已知存在局部场电位（LFP）生物标志物，并在术后有一段电极外置期（电极导线位于颅外，可在植入电池/刺激器前用于实验，最长可达1周）的任何DBS患者。
方案
1. 同意与生物标志物鉴定
本方案已由英国国家研究伦理服务委员会南部中央—牛津A组审查并批准。
- 确定合适的研究对象：研究对象应为临床上被判定适合接受脑深部电刺激治疗的患者（药物难治性帕金森病）。注意：在电极植入后（第1天）至电池/刺激器植入前（第7天）期间，于导线外置状态下进行实验。
- 向患者说明并签署刺激试验及过夜留观的知情同意书 帕金森病药物停用
- 12 小时后 撤除帕金森病药物，将外置的深部脑刺激电极连接至适当的放大器（放大器必须经过设计和安全测试） & 已验证可用于人类颅内神经生理学研究）16.
- 双侧记录所有触点（L 0-3）在静息状态下的局部场电位（LFP） & R 0-3.)
- 通过相邻电极记录信号的减法运算，创建双极导联组合（0,2 和 1,3）。
- 进行功率谱分析，以确定患者特异性的β峰频率以及β振幅最高的双极导联组合，用于刺激测试。注意：大多数未服用药物的帕金森病患者具有β峰2如果在未服药状态下无法识别出β峰，则应将该患者排除于进一步分析之外，因为这可能提示存在DBS靶向并发症。
- 选择单极刺激的触点，该触点由双极触点对（0,2 或 1,3）桥接，且具有最高的β波振幅。
2. 将患者连接至 aDBS 装置
- 将DBS电极连接至模拟放大器并进行滤波。注意：带通滤波范围为3 - 37 Hz，增益为9,100倍。
- 将参考电极连接至患者。注意：参考电极应为5 cm × 5 cm的神经刺激凝胶电极片，通过标准的2 mm单极电极线连接，并置于左侧锁骨区域。
- 将模拟放大器连接至A/D转换器及运行信号分析软件的便携式计算机。第二阶段使用4 Hz通带宽度对患者特异性的β峰频率附近的信号进行数字滤波。监测β波幅值，并利用预设阈值控制刺激输出。使用平滑窗口对β波幅值进行平滑处理（在此系统中，400毫秒的平滑窗口经经验验证效果良好）。
- 将D/A触发信号连接至刺激器。
- 通过放大器将刺激器连接至患者。注意：出于安全考虑，确保电荷密度限制在<30 μC/cm2以内，且刺激器具有线性的输入-输出功能。所有与患者连接的部分均需进行光学隔离。刺激器的设计与测试应参照EN60601-1医用电气设备安全标准进行。
3. 传统连续刺激的测试
- 开启常规高频刺激，但初始电压设为零（100 毫秒，130 Hz，0 V）。在由双极触点对桥接且β波幅最高的触点处施加单极刺激。在整个实验过程中持续监测刺激器读数，以确保所给予的刺激符合预期。
- 每隔几分钟以 0.5 V 的幅度逐步增加刺激电压，观察临床效应阈值。确定具有临床效果的刺激电压（通常为 1.5–3.0 V），同时伴随最少或无副作用（如感觉异常）。
4. 使用开关切换和触发设置测试阈值
- 在临床有效电压下进行刺激时，以250毫秒的斜坡时间关闭刺激器。
- 在临床有效电压下进行刺激时，以250毫秒的斜坡时间开启刺激器。
- 询问患者在开启和关闭刺激时是否出现感觉异常及其他可能的副作用。
- 如果出现副作用，将电压降低0.25 V，并重复步骤4.1至4.3，直至在开关刺激时低于感觉异常的阈值。
- 通过滴定法再次确定开关刺激时感觉异常的阈值，并将电压设定为略低于该阈值（0.1 V），用于后续测试。如果该设置临床效果不佳，则尝试其他触点（选择触点1或2）。注意：在某些患者中，开启和关闭刺激器可能会引起尖峰伪迹，可能与组织-电极界面处的电容充电有关。由于信号在β频段进行了带通滤波，在设定触发阈值前，该伪迹已被显著衰减。然而，在少数情况下，该伪迹仍足以导致自触发。针对这些情况，我们通过降低刺激电压并提高触发阈值以避免自触发。未来如有必要，另一种可能的解决方案是在每次触发开始后设置一段锁定时间，以防止自触发。
- 以略低于上述开关刺激时感觉异常阈值的电压开启刺激。
- 逐步提高β波幅触发阈值，使其在维持临床效果的同时，尽可能减少刺激开启时间。目标是使刺激开启时间至少减少50%。
- 关闭刺激，并在患者无刺激状态下静置10分钟 ，以消除刺激的残留效应（在设置完成后及测试区块之间）。
5. 在不同刺激条件下对患者的测试
- 确保患者对测试条件（自适应DBS、传统DBS）设盲 & 关闭）。
- 每种测试条件至少持续5分钟 在开始临床测试前，设置一个稳定期，使条件在测试前正常运行。在不同受试者之间平衡测试条件的顺序。在所有测试条件下，电压、脉宽和刺激频率保持一致，以确保唯一的差异仅在于刺激时间与β波幅的关系。
- 在刺激开始后的一个预设固定时间点例如，至少300秒），通过UPDRS评分量表对患者进行临床效果评估。
- 视频记录评估，随后进行盲法分析 由独立专家在离线状态下进行评估（不包括僵硬度）。
- 使用客观指标（加速度测量或活动记录仪）进行临床评估。
结果
使用该方法的结果最近已根据此方案针对beta振幅发表图1)14本研究显示，尽管存在某种情况，仍可实现具有临床疗效的刺激 >刺激时间减少50%（p < 0.001）。还观察到，尽管触发阈值保持恒定，刺激所需时间仍呈进行性下降趋势（双尾，单样本） t 测试，t7 = 3.2, p = 0.01）。在非盲态和盲态条件下，aDBS使运动评分分别改善了66%和50%。尽管总刺激量减少，与传统DBS组相比，aDBS组的临床结局在非盲态下改善了29%（p = 0.03），在盲态下改善了27%（p = 0.005）。 图 2).
图 1. 实验装置示意图。 针对外部化受试者进行自适应深部脑刺激的实验设置。双极局部场电位（LFP）信号通过一个自行研制的StimRecord放大器，该放大器对信号进行滤波（3–37 Hz）和放大（×9,100）。模拟（A）输出信号被送入数据采集单元，转换为数字（D）信号，并在便携式计算机上显示。该信号在实时处理中围绕β频段峰值进行数字滤波，并通过整流和平滑处理转换为β波幅值。当β功率超过预设阈值时，系统触发刺激，刺激以单极方式在两个双极记录电极之间进行；当β功率再次降至阈值以下时，刺激终止。（经《神经病学年鉴》许可转载。） 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2. 临床改善情况。 在不同刺激条件下，半身UPDRS评分（项目20、22和23）相对于基线的平均值 ± 标准误（SEM）变化百分比，由实验期间非盲法评估（A）或由盲法专家通过视频记录评估（B）。星号表示经错误发现率法校正多重比较后的显著性差异。所有刺激条件与无刺激状态相比均具有显著差异，唯独随机刺激的盲法评分除外（经《神经病学年鉴》许可转载。）请点击此处查看该图的放大版本。
讨论
本文概述了一种用于研究和验证术后患者自适应深部脑刺激（adaptive deep brain stimulation, aDBS）的新方法。深部脑刺激（DBS）治疗已被纳入帕金森病（PD）、原发性震颤和肌张力障碍的标准治疗方案，并正在多种其他疾病中逐步引入和测试，包括丛集性头痛、癫痫、抽动秽语综合征（Gilles de la Tourette syndrome）、强迫症和抑郁症。目前，所有临床刺激范式均采用持续性的开环刺激；尽管这些简单的刺激范式通常有效，但人们期望通过使其对与疾病相关的生物标志物产生响应，从而以一种基于信息、个体化的方式优化刺激，显著提升疗效。本文所述方法允许在患者首次手术（电极植入）后、电池和刺激器内部植入前的体外化阶段，对aDBS进行测试。因此，研究者有望利用该方法，在DBS适用的各种疾病谱中，结合多种生物标志物评估aDBS的疗效，进而推动在长期植入临床环境中的临床试验。
我们采用并证明有效的方案如上所述。为了优化该过程以实现成功的自适应深部脑刺激（aDBS），我们识别出若干关键步骤。在此简单的aDBS设置中可调控的参数包括电压、触发阈值、刺激触点以及刺激上升/下降时间（ramping duration）。这些参数必须与开启和关闭刺激所引起的副作用（如感觉异常）、技术问题（反复“自我”触发）以及临床疗效之间取得平衡。开启和关闭刺激会在局部场电位（LFP）中产生依赖于电压的人工伪迹，尽管经过滤波处理，该伪迹仍可能渗入目标频率范围。如果情况严重，即使生物标志物信号（此处为局部场电位中的β活动）未升高，系统也可能发生自我触发。这种情况并不构成安全问题，因为它实际上导致aDBS持续开启，从而模拟传统连续深部脑刺激（cDBS），而后者已被证实是安全的。然而，这会导致aDBS对β波幅变化失去反应性，从而丧失aDBS相较于cDBS可能具有的任何优势。我们发现，如有必要，可通过降低刺激电压、提高触发阈值或更换刺激触点来避免自我触发。将刺激开启和关闭的上升/下降时间设定为250毫秒，被证明在预防感觉异常的同时保持aDBS响应性方面是一个令人满意的折中方案。目前，仍需通过经验性方法针对每位患者调整参数，以获得最佳反应模式，我们尚未确定可在群体层面可靠应用的一致性规则。尽管如此，在迄今为止研究的所有患者中，我们发现通过经验性调整电压、触发阈值和刺激触点，均能实现有效的aDBS，且最佳参数可在30分钟内确定。我们期望未来能进一步研究并更好理解副作用（由开关切换引起的感觉异常）和伪迹污染（可能与组织-电极电容有关）的管理，从而制定出更具普适性的最小化原则。
随着生物标志物和刺激算法复杂性的增加，需要探索的潜在参数空间也将变得更大且更复杂。例如，高频功率比、相位-振幅耦合以及β波变异性均已被证明与帕金森病状态相关9,10,12,17。本文所述方法应能系统地研究这些参数及其对刺激临床疗效的影响，同时评估其副作用特征。然而，未来对所有参数的全面优化，可能还需依赖聚焦于生物标志物响应而非临床效应的脑深部电刺激（DBS）模型和算法优化程序，以通过实验手段有效缩小需搜索的参数范围。
与传统深部脑刺激（DBS）相比，该方法在功耗和临床疗效方面均显示出改善，并且随着对生物标志物和刺激模式认知的深入，其在帕金森病（PD）中的应用潜力有望进一步提升。在其他应用DBS的疾病中，由于对潜在病理生理机制了解甚少，相应的生物标志物尚未完全明确。要充分挖掘自适应深部脑刺激（aDBS）在帕金森综合征中的潜力，并探索其在多种病情严重程度和功能障碍随时间波动的潜在神经及神经精神疾病中的可行性，仍需开展大量深入的研究。
披露
L.Z.、M.H.：担任美敦力、圣犹大公司的顾问，获得差旅资助和演讲费用。T.F.：担任艾伯维制药、圣犹大公司、美敦力公司的顾问。P.L.：担任美敦力、圣犹大公司的顾问，并获得演讲费用。P.B.：担任美敦力、Sapiens 公司的顾问。
致谢
本方法的开发获得了惠康基金会、医学研究理事会、国家健康研究所牛津生物医学研究中心以及罗塞特里斯特基金会的资助。伦敦大学学院功能神经外科单元得到了英国帕金森病基金会和纪念碑基金会的支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| StimRecord 放大器（3-37 Hz） | 内部 | NA | 共模抑制，3-37 Hz（带通），×9500 放大倍数。参见 - Eusebio, A 等16. |
| 1401 数字采集单元 | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 软件 | CED | NA | |
| 刺激器 | 内部 | NA | 双相、可变、斜坡式刺激器。参见 - Little 等14. |
| 凝胶电极参考垫 | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS 铂金凝胶电极片 |
参考文献
- Schrag, A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: A community-based study. Brain. 123 (11), 2297-2305 (2000).
- Little, S., Brown, P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 1265 (1), 9-24 (2012).
- Chen, C. C., Brücke, C., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Current biology. 16 (22), 952-953 (2006).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface Focus. (1), 61-74 (2011).
- Priori, A., Foffani, G., Rossi, L., Marceglia, S. Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations. Experimental neurology. 245, 77-86 (2012).
- Kühn, A. A., Kupsch, A., Schneider, G., Brown, P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease. The European journal of neuroscience. 23 (7), 1956-1960 (2006).
- Eusebio, A., Cagnan, H., Brown, P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson's disease. Frontiers in integrative neuroscience. 6, (2012).
- Giannicola, G., Rosa, M., et al. Subthalamic local field potentials after seven-year deep brain stimulation in Parkinson's disease. Experimental neurology. 237 (2), 312-317 (2012).
- López-Azcárate, J., Tainta, M., et al. Coupling between beta and high-frequency activity in the human subthalamic nucleus may be a pathophysiological mechanism in Parkinson's disease. The Journal of Neuroscience. 30 (19), 6667-6677 (2010).
- Ozkurt, T. E., Butz, M., et al. High frequency oscillations in the subthalamic nucleus: A neurophysiological marker of the motor state in Parkinson's disease. Experimental neurology. 229 (2), 324-331 (2011).
- Pogosyan, A., Yoshida, F., et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 171 (1), 245-257 (2010).
- Chen, C. C., Hsu, Y. T., et al. Complexity of subthalamic 13-35 Hz oscillatory activity directly correlates with clinical impairment in patients with Parkinson's disease. Experimental neurology. 224 (1), 234-240 (2010).
- Rosin, B., Slovik, M., et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron. 72 (2), 370-384 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., et al. Adaptive Deep Brain Stimulation in Advanced Parkinson Disease. Annals of neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Afshar, P., Khambhati, A., et al. A translational platform for prototyping closed-loop neuromodulation systems. Frontiers in neural circuits. 6, (2012).
- Eusebio, A., Thevathasan, W., et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 82 (5), 569-573 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., Kuhn, A. A., Brown, P. Beta band stability over time correlates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Experimental neurology. 236 (2), 383-388 (2012).
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