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碘代氮杂环丙烷的合成与纯化：色谱分析中固定相最优选择的定量研究

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DOI：

10.3791/51633

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2014年5月16日

 ,  , 
1Department of Chemistry, Imperial College London

本文内容

摘要

一种非对映选择性一锅法合成方案 顺式-N- Ts-碘代氮丙啶的制备方法。二碘甲基锂的生成及其对 N-醛亚胺的形成及氨基的环化 宝石展示了从二碘化物中间体生成碘代氮杂环丙烷的过程。此外，还包括一种快速且定量评估色谱纯化最适固定相的方案。

摘要

高立体选择性制备 顺式-N通过二碘甲基锂与亚胺反应制备Ts-碘代氮杂环丙烷 N描述了Ts亚胺的制备方法。二碘甲基锂通过在-78 °C下，使用LiHMDS在四氢呋喃/乙醚混合溶剂中对二碘甲烷进行去质子化而制得。 在暗处。这些条件对于LiCHI的稳定性至关重要2 试剂生成后，随后逐滴加入 N将醛亚胺加入预先制备的二碘甲基锂溶液中，得到一种氨基二碘化物中间体，该中间体不进行分离。将反应混合物迅速升温至 0 °C，促进环化反应，专一性地生成碘代氮杂环丙烷。 顺式-立体选择性。该反应的加成与环化阶段通过精确的温度控制在同一个反应容器中完成。

由于碘代氮杂环丙烷类化合物对纯化过程敏感，因此需要评估合适的纯化方法。本文描述了一种用于评估敏感化合物在柱色谱固定相上稳定性的实验方案。该方法适用于新的碘代氮杂环丙烷类化合物，或其他可能具有敏感性的新化合物，因而可在多种合成项目中得到应用。该实验程序首先通过1H NMR波谱法，并与内标物比较，测定纯化前反应的产率。然后将粗产物混合物的部分样品分别暴露于适用于色谱的多种固定相的浆液中，所用溶剂体系适合作为快速色谱的洗脱液。搅拌30分钟以模拟色谱过程，随后过滤，对样品进行1H NMR波谱分析。将每种固定相条件下计算得到的产率与最初粗反应混合物的产率进行比较，从而获得化合物在不同固定相中稳定性的定量评估结果，进而选出最优条件。选用经修饰至IV活性级别的碱性氧化铝作为合适的固定相，已成功实现某些碘代氮杂环丙烷类化合物的高收率和高纯度分离。

引言

该方法旨在制备可进一步官能化为氮杂环丙烷衍生物的碘代氮杂环丙烷。该方法包含一种用于色谱分析中最佳固定相定量筛选的方案。

氮杂环丙烷作为三元环结构，具有内在的环张力，使其成为有机化学中重要的合成砌块1。它们表现出多种反应活性，通常涉及氮杂环丙烷环的开环反应2,3，尤其在合成官能化胺类化合物4,5或形成其他含氮杂环化合物6,7的过程中作为关键中间体。通过对含有完整氮杂环丙烷环的前体进行官能化，合成多种氮杂环丙烷衍生物的策略已逐渐成熟8。通过官能团–金属交换生成氮杂环丙基负离子，并与亲电试剂反应的方法已被证明是有效的9,10,11，最近还实现了对N–保护氮杂环丙烷的区域选择性和立体选择性去质子化12-15。最近，Vedejs16,17以及我们课题组18分别发展了钯催化的交叉偶联方法，可由官能化氮杂环丙烷前体高效构建芳基取代的氮杂环丙烷。

杂原子取代的氮杂环丙烷化学引发了关于其反应性与稳定性的诸多有趣问题19。我们一直关注碘代氮杂环丙烷的合成，作为一种新型官能团，它有望成为一系列衍生物的前体，其反应性可与现有的氮杂环丙烷官能化反应形成互补。2012年，我们报道了首例芳基N-Boc-碘代氮杂环丙烷的合成方法20，最近又报道了芳基和烷基取代的N-Ts-碘代氮杂环丙烷的合成21。

获取碘代氮杂环丙烷的方法使用二碘甲基锂，这是一种最近也被用于制备二碘代烷烃22,23、二碘甲基硅烷22,24和乙烯基碘化物25-27的试剂。该试剂具有类卡宾性质，需在低温条件下制备和使用22,28。以下将描述在制备碘代氮杂环丙烷过程中生成二碘甲基锂所采用的技术与条件。

尽管二氧化硅已成为色谱分析的首选材料29，但在纯化N-对甲苯磺酰基碘代氮杂环丙烷（N-Ts-iodoaziridines）时，其表现出不适用性。由于硅胶易于获得且分离效果良好，通常在有机化学的快速色谱中作为首选甚至唯一的固定相材料。然而，硅胶的酸性特性可能在纯化过程中导致敏感底物的分解，从而阻碍目标产物的分离。尽管已有其他固定相或改性硅胶可用于色谱分离30，但尚无有效方法评估目标分子与这些不同材料之间的相容性。鉴于碘代氮杂环丙烷类化合物的敏感性，我们建立了一种评估化合物在多种固定相条件下稳定性的方案21，本文即对此进行演示。该方法在合成含敏感官能团的多种化合物中具有广泛的应用潜力。以下方案可高效制备N-对甲苯磺酰基碘代氮杂环丙烷（N-Ts iodoaziridines），实现烷基和芳香族顺式（cis）碘代氮杂环丙烷的高收率非对映选择性合成。

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方案

1. 使用二碘甲基锂制备碘杂环丙烷

  1. 在氩气气流下，对装有搅拌子并配有隔膜塞的100 ml圆底烧瓶进行火焰干燥，然后在氩气氛围下冷却至室温。 注：将玻璃器皿在烘箱中过夜干燥（125 °C），并以类似方式冷却至室温，同样适用。
  2. 向烧瓶中加入 5.7 ml 无水 THF 和 2.7 ml 无水 Et2O 通过 注射器，以及新蒸馏的六甲基二硅氮烷（1.50 mmol，315 µl） 通过 微量注射器
  3. 搅拌所得溶液，并在适当大小的杜瓦瓶中的干冰/丙酮浴内冷却至 -78 °C，使烧瓶充分浸没。用铝箔覆盖杜瓦瓶，以减少反应容器暴露于光照。
  4. 添加 n正丁基锂（1.50 mmol，0.60 ml，己烷中2.5 M）逐滴加入 通过 在-78 °C下，将注射器中的试剂于2-3分钟内滴加至溶液中。继续在-78 °C下搅拌反应混合物30分钟，以生成0.17 M的LiHMDS溶液。注意： nBuLi 溶液易燃，对皮肤具有腐蚀性，且为自燃性物质。注射器中多余的试剂应相应地进行淬灭处理。
  5. 30分钟后，向一个经火焰干燥的10 ml圆底烧瓶中加入1 ml无水THF 通过 注射器，随后加入二碘甲烷（1.70 mmol，135 µl） 通过 使用微量注射器并确保充分混匀。
  6. 在-78 °C下，将二碘甲烷溶液在2分钟内逐滴加入六甲基二硅基锂的溶液中。在-78 °C下继续反应20分钟。
  7. 在此期间，称取 N-[(E将4-甲基苯基亚甲基]-4-甲基苯磺酰胺（137 mg，0.50 mmol）转移至另一个经火焰干燥的10 ml圆底烧瓶中，溶于2.0 ml无水四氢呋喃。
  8. 在20分钟的去质子化时间后，于-78 °C下，将亚胺溶液在5分钟内逐滴加入二碘甲基锂溶液中。
  9. 滴加完毕后，立即将反应容器从干冰浴中取出，转移至0 °C的冰水浴中。重新用铝箔包裹，于0 °C下静置15分钟。注意：溶液应呈橙色。
  10. 0 °C下反应15 min后，加入30 ml饱和水溶液碳酸氢钠淬灭反应。将混合液转移至分液漏斗中，并加入30 ml CH2Cl2. 振荡混合物，并移除下层的 CH2Cl2 层。重复此萃取步骤两次，合并CH2Cl2 层
  11. 向有机相中加入硫酸钠以除去溶液中残留的水分，随后过滤除去硫酸钠，将滤液收集至250 ml圆底烧瓶中。
  12. 在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，得到目标碘代氮杂环丙烷产物的粗品。

2. 色谱固定相产品稳定性的评估

  1. 将粗制氮丙啶样品溶于二氯甲烷（CH2Cl2，16 ml）中，加入1,3,5-三甲氧基苯（28.0 mg，0.167 mmol）作为内标物，确保其完全溶解。从该混合物中取出一份等分试样（2 ml），在减压下除去溶剂，并通过1H NMR波谱法分析该样品。
  2. 使用标准NMR处理软件打开记录的1H NMR谱图。在Mestrenova中，右键单击谱图，选择“积分”（integration），然后选择“手动”（manual）以启用积分工具。点击并拖动以覆盖6.08 ppm和4.87 ppm处峰的宽度，分别对内标物信号和氮丙啶CHI信号进行积分。右键单击6.08 ppm峰的积分值，选择“编辑积分”（edit integral），将“归一化”（normalized）值更改为3.0。注意：其他软件包也可采用类似步骤。
  3. 利用更新后的氮丙啶CHI信号（4.87 ppm）积分值计算碘代氮丙啶的产率，此处使用公式：(100/3) ×（CHI信号积分值），得到计算产率为59%。注意：已知内标物的量为0.167 mmol，产物峰对应1个质子，因此碘代氮丙啶的产率可通过以下公式计算：100 ×（产物峰积分值）×（内标物的摩尔数）/ 起始原料的摩尔数。
  4. 在六个独立的250 ml锥形瓶中（每个含搅拌子），分别配制以下固定相的悬浮液（各25 g）：硅胶、硅胶+1% NEt3（三乙胺）、中性氧化铝、碱性氧化铝（活性I）、碱性氧化铝（活性IV）和弗罗里硅土，每种均用5%乙酸乙酯/正己烷（50 ml）配制。另取一个锥形瓶，配制5%乙酸乙酯/正己烷溶液（50 ml），用于对照实验。注意：硅胶、氧化铝及其他所用固定相若被吸入则具有危险性，因此必须始终在有效的通风橱中操作。
  5. 在室温下，向每个锥形瓶中的悬浮液中加入2 ml碘代氮丙啶/内标物溶液。搅拌混合物30分钟。注意：这代表在常规快速柱色谱过程中化合物可能接触固定相的时间长度。
  6. 使用烧结漏斗过滤各悬浮液混合物，并将滤液收集至250 ml圆底烧瓶中。用二氯甲烷（CH2Cl2，2 × 30 ml）洗涤烧结漏斗上的残留物。对剩余的悬浮液重复此过滤过程。注意：为便于过滤操作并确保每种固定相材料处理时间一致，可依次错开各固定相实验的开始时间。
  7. 在减压下除去所得样品中的溶剂，并按照第2.2节所述方法通过1H NMR波谱法分析，以计算每种情况下回收的碘代氮丙啶的量。
  8. 将每种测试固定相所得碘代氮丙啶的产率与第2.1节中获得的结果进行比较。注意：产率最高的样品（理想情况下与2.1节结果相同）表明该固定相为最佳色谱条件。在本示例中，碱性氧化铝（活性IV）被确定为纯化的最佳固定相。

3. 碱性氧化铝的失活及碘代氮杂环丙烷的纯化

  1. 重复第1节操作，制备粗碘代氮杂环丙烷混合物。
  2. 将100 g碱性氧化铝（活性I级）加入500 ml圆底烧瓶中，加入10 ml水，塞上玻璃塞，以制备碱性氧化铝（活性IV级）。
  3. 剧烈振摇烧瓶，直至无可见结块，表明水已均匀分散于氧化铝中。静置至氧化铝冷却至室温。注意：水的吸附过程为放热反应，可能导致烧瓶发热并产生压力积聚。需频繁释放积聚的压力。
  4. 使用上述碱性氧化铝（活性IV级）作为固定相，通过柱层析纯化粗碘代氮杂环丙烷，以正己烷为洗脱剂，逐步过渡至5%乙酸乙酯/正己烷。注意：不应使用高浓度乙酸乙酯与碱性氧化铝联用。此时可改用乙醚作为替代。
  5. 合并含产物的馏分，并在减压条件下除去溶剂，得到纯化的碘代氮杂环丙烷。

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结果

所述方法可得到单一非对映异构体且纯度极高的cis-(±)-2-碘-3-(4-甲苯基)-1-(4-甲苯磺酰基)氮杂环丙烷（图1）。在纯化前，通过1H NMR 波谱法计算得到碘代氮杂环丙烷产物的收率为59%。然而，该碘代氮杂环丙烷特别难以纯化，在硅胶上会发生显著分解。根据固定相筛选结果，采用碱性氧化铝（活性IV级）进行纯化，可使产物以48%的收率分离得到。固定相筛选结果如图2所示。经过滤后，通过1H NMR 谱图分析，相对于内标物，可得到使用不同材料时的一系列收率。这些收率代表了在特定固定相上进行柱层析后可预期的分离收率。其中，碱性氧化铝（活性IV级）所得收率最高（53%），最接近1H NMR 计算的收率。因此，选择碱性氧化铝（活性IV级）作为柱层析的固定相，用于纯化N-Ts 碘代氮杂环丙烷。经层析分离后得到的实收收率与预测值相近。

通过该方法可高产率地获得多种多样的碘代氮杂环丙烷（参见 图3

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讨论

一种非对映选择性制备方法 顺式-N描述了Ts-碘代氮杂环丙烷的制备方法，并提供了一项稳定性研究方案，以定量评估在快速柱色谱纯化中适用于潜在不稳定化合物的最佳固定相。预计通过该方法获得碘代氮杂环丙烷，将为开发一系列氮杂环丙烷的合成路径提供可能，其途径是通过对完整的环结构进行衍生化。

对于含有α-质子的亚胺，一种合适的改进方法是使用亚胺-甲苯亚磺酸加合物作为起始原料替代亚胺，因其具有更好的储存和操作稳定性。由此类起始原料出发，应额外使用一当量的二碘甲烷和LiHMDS，以生成亚胺 原位.

在配制 LiHMDS 溶液时，六甲基二硅基胺（hexamethyldisilazane）应在使用前 freshly 蒸馏。未蒸馏的胺可能导致更多的副产物——胺缩醛（aminal）生成，这是由于碱直接加成到亚胺（aldimine）中所致。当使用市售 LiHMDS 溶液而非新鲜配制的溶液时，该胺缩醛副产物的生成更为显著。市售的 nBuLi 溶液必须定期标定其浓度，以精确控制反应中试...

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披露

作者声明不存在任何竞争性经济利益。

致谢

感谢 EPSRC（J.A.B. 职业加速研究员项目；EP/J001538/1）、拉姆齐纪念信托基金（J.A.B. 2009–2011 年研究员项目）以及帝国理工学院伦敦提供的经费支持。感谢 Alan Armstrong 教授给予的大力支持与建议。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
六甲基二硅氮烷999-97-3Alfa Aesar使用前在氩气下从KOH中蒸馏。
正丁基锂109-72-8Sigma Aldrich己烷中2.5 M溶液，使用前滴定。
二碘甲烷75-11-6Alfa Aesar含铜作为稳定剂。
1,3,5-三甲氧基苯621-23-8Sigma Aldrich
硅胶112945-52-5Merck
碱性氧化铝1344-28-1Sigma Aldrich
中性氧化铝1344-28-1Merck
弗罗里硅土1343-88-0Sigma Aldrich
THF所有无水溶剂均通过活化氧化铝纯化柱干燥。 
Et2O
CH2Cl2
NMR波谱仪Bruker AV 400 n/a
NMR数据处理软件MestReNova 7.0.2-8636

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