碘代氮杂环丙烷的合成与纯化：色谱分析中固定相最优选择的定量研究

摘要

一种非对映选择性一锅法合成方案 顺式-N- Ts-碘代氮丙啶的制备方法。二碘甲基锂的生成及其对 N-醛亚胺的形成及氨基的环化 宝石展示了从二碘化物中间体生成碘代氮杂环丙烷的过程。此外，还包括一种快速且定量评估色谱纯化最适固定相的方案。

摘要

高立体选择性制备 顺式-N通过二碘甲基锂与亚胺反应制备Ts-碘代氮杂环丙烷 N描述了Ts亚胺的制备方法。二碘甲基锂通过在-78 °C下，使用LiHMDS在四氢呋喃/乙醚混合溶剂中对二碘甲烷进行去质子化而制得。 在暗处。这些条件对于LiCHI的稳定性至关重要₂ 试剂生成后，随后逐滴加入 N将醛亚胺加入预先制备的二碘甲基锂溶液中，得到一种氨基二碘化物中间体，该中间体不进行分离。将反应混合物迅速升温至 0 °C，促进环化反应，专一性地生成碘代氮杂环丙烷。 顺式-立体选择性。该反应的加成与环化阶段通过精确的温度控制在同一个反应容器中完成。

由于碘代氮杂环丙烷类化合物对纯化过程敏感，因此需要评估合适的纯化方法。本文描述了一种用于评估敏感化合物在柱色谱固定相上稳定性的实验方案。该方法适用于新的碘代氮杂环丙烷类化合物，或其他可能具有敏感性的新化合物，因而可在多种合成项目中得到应用。该实验程序首先通过¹H NMR波谱法，并与内标物比较，测定纯化前反应的产率。然后将粗产物混合物的部分样品分别暴露于适用于色谱的多种固定相的浆液中，所用溶剂体系适合作为快速色谱的洗脱液。搅拌30分钟以模拟色谱过程，随后过滤，对样品进行¹H NMR波谱分析。将每种固定相条件下计算得到的产率与最初粗反应混合物的产率进行比较，从而获得化合物在不同固定相中稳定性的定量评估结果，进而选出最优条件。选用经修饰至IV活性级别的碱性氧化铝作为合适的固定相，已成功实现某些碘代氮杂环丙烷类化合物的高收率和高纯度分离。

引言

该方法旨在制备可进一步官能化为氮杂环丙烷衍生物的碘代氮杂环丙烷。该方法包含一种用于色谱分析中最佳固定相定量筛选的方案。

氮杂环丙烷作为三元环结构，具有内在的环张力，使其成为有机化学中重要的合成砌块¹。它们表现出多种反应活性，通常涉及氮杂环丙烷环的开环反应^2,3，尤其在合成官能化胺类化合物^4,5或形成其他含氮杂环化合物^6,7的过程中作为关键中间体。通过对含有完整氮杂环丙烷环的前体进行官能化，合成多种氮杂环丙烷衍生物的策略已逐渐成熟⁸。通过官能团–金属交换生成氮杂环丙基负离子，并与亲电试剂反应的方法已被证明是有效的^9,10,11，最近还实现了对N–保护氮杂环丙烷的区域选择性和立体选择性去质子化^12-15。最近，Vedejs^16,17以及我们课题组¹⁸分别发展了钯催化的交叉偶联方法，可由官能化氮杂环丙烷前体高效构建芳基取代的氮杂环丙烷。

杂原子取代的氮杂环丙烷化学引发了关于其反应性与稳定性的诸多有趣问题¹⁹。我们一直关注碘代氮杂环丙烷的合成，作为一种新型官能团，它有望成为一系列衍生物的前体，其反应性可与现有的氮杂环丙烷官能化反应形成互补。2012年，我们报道了首例芳基N-Bo....

方案

1. 使用二碘甲基锂制备碘杂环丙烷

1. 在氩气气流下，对装有搅拌子并配有隔膜塞的100 ml圆底烧瓶进行火焰干燥，然后在氩气氛围下冷却至室温。 注：将玻璃器皿在烘箱中过夜干燥（125 °C），并以类似方式冷却至室温，同样适用。
2. 向烧瓶中加入 5.7 ml 无水 THF 和 2.7 ml 无水 Et₂O 通过 注射器，以及新蒸馏的六甲基二硅氮烷（1.50 mmol，315 µl） 通过 微量注射器
3. 搅拌所得溶液，并在适当大小的杜瓦瓶中的干冰/丙酮浴内冷却至 -78 °C，使烧瓶充分浸没。用铝箔覆盖杜瓦瓶，以减少反应容器暴露于光照。
4. 添加 n正丁基锂（1.50 mmol，0.60 ml，己烷中2.5 M）逐滴加入 通过 在-78 °C下，将注射器中的试剂于2-3分钟内滴加至溶液中。继续在-78 °C下搅拌反应混合物30分钟，以生成0.17 M的LiHMDS溶液。注意： nBuLi 溶液易燃，对皮肤具有腐蚀性，且为自燃性物质。注射器中多余的试剂应相应地进行淬灭处理。
5. 30分钟后，向一个经火焰干燥的10 ml圆底烧瓶中加入1 ml无水THF 通过 注射器，随后加入二碘甲烷（1.70 mmol，135 µl） 通过 使用微量注射器并确保充分混匀。
6. 在-78 °C下，将二碘甲....

结果

所述方法可得到单一非对映异构体且纯度极高的cis-(±)-2-碘-3-(4-甲苯基)-1-(4-甲苯磺酰基)氮杂环丙烷（图1）。在纯化前，通过¹H NMR 波谱法计算得到碘代氮杂环丙烷产物的收率为59%。然而，该碘代氮杂环丙烷特别难以纯化，在硅胶上会发生显著分解。根据固定相筛选结果，采用碱性氧化铝（活性IV级）进行纯化，可使产物以48%的收率分离得到。固定相筛选结果如图2所示。经过滤后，通过¹H NMR 谱图分析，相对于内标物，可得到使用不同材料时的一系列收率。这些收率代表了在特定固定相上进行柱层析后可预期的分离收率。其中，碱性氧化铝（活性IV级）所得收率最高（53%），最接近¹H NMR 计算的收率。因此，选择碱性氧化铝（活性IV级）作为柱层析的固定相，用于纯化N-Ts 碘代氮杂环丙烷。经层析分离后得到的实收收率与预测值相近。

通过该方法可高产率地获得多种多样的碘代氮杂环丙烷（参见 图3

讨论

一种非对映选择性制备方法 顺式-N描述了Ts-碘代氮杂环丙烷的制备方法，并提供了一项稳定性研究方案，以定量评估在快速柱色谱纯化中适用于潜在不稳定化合物的最佳固定相。预计通过该方法获得碘代氮杂环丙烷，将为开发一系列氮杂环丙烷的合成路径提供可能，其途径是通过对完整的环结构进行衍生化。

对于含有α-质子的亚胺，一种合适的改进方法是使用亚胺-甲苯亚磺酸加合物作为起始原料替代亚胺，因其具有更好的储存和操作稳定性。由此类起始原料出发，应额外使用一当量的二碘甲烷和LiHMDS，以生成亚胺 原位.

在配制 LiHMDS 溶液时，六甲基二硅基胺（hexamethyldisilazane）应在使用前 freshly 蒸馏。未蒸馏的胺可能导致更多的副产物——胺缩醛（aminal）生成，这是由于碱直接加成到亚胺（aldimine）中所致。当使用市售 LiHMDS 溶液而非新鲜配制的溶液时，该胺缩醛副产物的生成更为显著。市售的 nBuLi 溶液必须定期标定其浓度，以精确控制反应中试.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
六甲基二硅氮烷	999-97-3	Alfa Aesar	使用前在氩气下从KOH中蒸馏。
正丁基锂	109-72-8	Sigma Aldrich	己烷中2.5 M溶液，使用前滴定。
二碘甲烷	75-11-6	Alfa Aesar	含铜作为稳定剂。
1,3,5-三甲氧基苯	621-23-8	Sigma Aldrich
硅胶	112945-52-5	Merck
碱性氧化铝	1344-28-1	Sigma Aldrich
中性氧化铝	1344-28-1	Merck
弗罗里硅土	1343-88-0	Sigma Aldrich
THF	所有无水溶剂均通过活化氧化铝纯化柱干燥。
Et2O
CH2Cl2
NMR波谱仪	Bruker AV 400	n/a
NMR数据处理软件	MestReNova	7.0.2-8636