通过功能磁共振成像获得视觉群感受野（pRFs）的无偏估计至关重要。我们采用适度的正则化约束来估计pRF拓扑结构，而无需预先假设pRF的形状，从而允许我们在事后选择特定的pRF模型。这种方法在具有视觉通路病变的受试者中尤为有利。
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摘要
摘要
视觉皮层具有视网膜拓扑组织特性，使得相邻的细胞群对应于视觉视野中的相邻区域。功能磁共振成像使我们能够估算基于体素的群体感受野（pRF）。 即，即每个体素内细胞所激活的视野部分。先前的直接pRF估计方法1 存在某些局限性：1）pRF 模型为先验选定，可能无法完全捕捉实际的 pRF 形状；2）pRF 中心在刺激空间边界附近容易发生定位偏差。本文提出一种新的拓扑 pRF 估计方法2 提出了一种在很大程度上规避这些局限性的方法。该方法采用线性模型，通过将 pRF 对视觉刺激的线性响应与标准血流动力学响应函数进行卷积，来预测血氧水平依赖（BOLD）信号。pRF 的拓扑结构被表示为一个权重向量，其分量代表体素内神经元群对呈现在不同视野位置的刺激的响应强度。由此得到的线性方程组可通过岭回归求解 pRF 权重向量。3，从而得到pRF拓扑结构。随后可事后选择与估计的拓扑结构相匹配的pRF模型，进而改善对pRF参数的估计，例如pRF中心位置、pRF方位、大小 等等获得pRF拓扑结构后，还可以对pRF参数估计值进行视觉验证，从而在无需预先假设pRF结构的情况下提取多种pRF特性。该方法在研究视觉系统障碍患者pRF组织方面具有重要应用前景。
引言
功能性磁共振成像（fMRI）可无创地在宏观尺度（通常为毫米量级）上测量视觉皮层的功能组织。早期的fMRI视网膜定位研究采用刺激位置与诱发的BOLD反应之间的相干性度量4-7。这些研究通常未估计群体感受野（pRF）的大小。随后，Dumoulin 和 Wandell1 提出了一种方法，通过显式建模pRF的位置和大小，并利用该模型的线性函数预测BOLD反应，从而克服这一局限。然而，这种开创性方法的一个局限在于，参数化的pRF模型必须事先选定，若所选模型不合适，则可能导致pRF估计错误。
为了克服参数化 pRF 模型方法的局限性，近年来已开发出新的方法。这些方法通过重建 pRF 拓扑结构，直接预测刺激所引发的 BOLD 反应。Greene 及其同事提出的一种方法8，通过将 BOLD 反应反向投影到各个一维刺激空间，并在二维刺激空间中构建 pRF 拓扑结构，其原理类似于典型的计算机断层扫描技术。另一方面，我们提出的方法2则通过线性回归并结合正则化技术，直接估计二维 pRF 拓扑结构。在该方法中，pRF 拓扑结构被表示为一组权重，该权重与刺激相乘，以估计特定体素内神经元群体的反应。随后，通过将神经元群体反应与标准血流动力学反应函数进行卷积，估算出刺激所诱发的最终血氧水平依赖（BOLD）反应。为求解欠定的线性系统，还额外采用了岭回归正则化方法以增强稀疏性（见下文图 1）。该正则化技术可抑制噪声和伪影，从而使我们的方法能够更稳健地估计 pRF 拓扑结构。
地形学方法不对 pRF 形状强加特定的参数化形状，因此能够揭示 pRF 的真实结构。随后可根据 pRF 地形图选择合适的参数化模型。例如，利用 pRF 地形图可分离 pRF 中心区与周边区，从而在后续的 pRF 中心建模中通过最小化周边抑制效应以及远离 pRF 中心区域可能产生的其他伪影的影响，提高建模的准确性。我们近期对本方法与其他几种方法进行了定量比较，这些方法在估计地形图之前直接（即 在估计地形图之前）对 pRF 拟合各向同性高斯1、各向异性高斯以及各向同性高斯差模型9。结果表明，在 pRF 中心建模方面，基于地形图的方法在解释 BOLD 信号时间序列的方差方面优于这些方法。
准确估计不同脑区的 pRF 特性有助于揭示其在视野中的覆盖方式，对于研究视觉皮层的功能组织（尤其是与视觉感知相关方面）具有重要意义。在人类研究文献中，pRF 尺寸随偏心度的变化1,10以及 pRF 中心-周边结构9等特性已得到广泛研究。本文提出的方法在估计 pRF 拓扑结构方面可实现更精确的 pRF 参数建模，更有可能揭示那些难以通过传统的直接参数化模型预先设定的未知规律。该方法特别适用于研究视觉通路损伤患者的 pRF 组织，因为这些患者的 pRF 结构通常无法预先准确预测。下文将介绍如何估计 pRF 拓扑结构，以及如何利用该拓扑结构对 pRF 中心进行建模。
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方案
1. 数据采集
- 准备一种有效的刺激方案，以诱发可靠的视网膜拓扑视觉反应，具体方法如 Dumoulin 和 Wandell1 以及 Lee et al.2 之前所述。然而，也可根据拟解决的具体科学问题选用其他已被充分验证的实验范式。
- 在屏幕上依次呈现沿8个空间方向移动的条形刺激，方向间隔为45度。确保运动与扫描仪的帧采集（TR ~2 秒）同步，即每当一个fMRI帧开始时，条形移动一步，并保持在新位置直至该帧结束。
- 为测量准确的基线信号，加入无条形刺激的时段1。
- 定义一个以视觉角度表示的视野范围（半径10至15°），在该范围内呈现刺激。在条形区域内呈现移动或闪烁的棋盘格图案（棋盘格大小 = 0.94 × 0.94 deg2，图案更新速率 = 250 毫秒/图案），以诱发强烈的视觉反应。
- 输入以下具体参数：8个均匀分布的运动方向，条形宽度为1.875度，每帧（2秒）条形移动半个条宽。更多细节参见 Lee et al.2。
- 在屏幕中心生成一个约0.25°大小的注视点，供受试者在实验过程中保持注视。随机改变该注视点的颜色。
- 使用典型的回波平面成像（EPI）序列对受试者的大脑进行MRI扫描，扫描持续192帧（每个运动方向24帧）。重复扫描4–8次，以提高信噪比。
- 设置EPI序列参数如下：TR = 2 秒，TE = 40 毫秒，矩阵大小 = 64 × 64，28层切片，体素大小 = 3 × 3 × 3 mm3，翻转角 = 90°。或者，可采用更高分辨率（例如，2 × 2 × 2 mm3）或更短TR（例如，1–1.5 秒）的序列，仅覆盖视觉皮层2。
- 在功能扫描期间使用眼动追踪系统监测眼动，确保受试者注视点维持在注视目标周围1–1.5°范围内。
注：此处使用基于头坐标系的护目镜式眼动追踪系统，但也可使用其他合适的眼动追踪系统。 - 指导受试者注视第1.3.2步中生成的屏幕中心注视点。为确保受试者保持注视，要求其报告注视点的颜色变化。
- 获取分辨率为1 × 1 × 1 mm3的解剖像扫描（例如，T1-MPRAGE；TR = 1,900 毫秒，TE = 2.26 毫秒，TI = 900 毫秒，翻转角 = 9°，176个分层）。
注：这些解剖像将用于组织分割，以及在单次扫描内和跨扫描间对功能图像与解剖结构进行配准。为提高功能图像（EPI）与解剖结构之间的配准精度，还应获取与EPI分辨率相同的平面内解剖像，可使用T1加权快速扰相梯度回波（SPGR）序列1。
2. 数据预处理
注意：在估计 pRF 特性之前，需要进行若干典型的 fMRI 数据预处理步骤，例如头动校正以及功能像与解剖像的配准。本文中所有预处理、参数估计、分析及结果展示均使用基于开源 MATLAB 的 VISTA LAB 软件工具箱完成，该工具箱可从 VISTA 软件网站获取：http://white.stanford.edu/newlm/index.php/Main_Page。
- 将解剖扫描图像载入 MATLAB，并使用名为 createVolAnat 的函数创建体积解剖结构。
- 使用“ItkGray”功能对灰质、白质和脑脊液进行分割。
- 通过将DICOM转换为功能数据即，用于西门子的原始 MRI 文件格式）转换为 NIFTI（即，标准功能磁共振成像文件格式）文件，并使用名为 mrInit 的函数将数据加载到 VISTA 中。
- 使用基于仿射矩阵变换的 rxAlign，对功能图像进行正确的头动校正，并将其与步骤 2.1 中载入的解剖图像对齐。
- 通过点击 mrVISTA Analysis TimeSeries Average tSeries，对功能像进行平均化运动校正扫描，以提高信噪比。在平均化过程中，应排除眼动偏离注视点超过 1- 的扫描数据。1.5°如果不同运行的信号具有不同的直流漂移，则在去除直流漂移后对功能扫描数据进行平均。
- 计算功能扫描与灰质之间的映射坐标，并通过选择以下菜单来识别功能扫描中对应的灰质体素：mrVISTA 窗口 打开灰质 3-视图窗口。在 mrVISTA 中选择可用的插值方法之一，将 BOLD 信号分配至灰质体素中。
3. pRF 空间拓扑结构估计与参数化建模
- 通过以下链接下载代码文件：https://sites.google.com/site/leesangkyun/prf/codes.zip，解压压缩文件并将其放置在本地计算机的任意位置。将该文件夹路径添加至 MATLAB 中。
- 通过选择以下菜单设置实验中使用的刺激参数：mrVISTA Analysis Retinotopic Model Set Parameters。指定以下参数，如刺激图像、刺激大小、标准血流动力学响应函数、fMRI 扫描仪的帧率。
- 在进行 pRF 估计之前，准备初始参数集（图 1B）。
- 在代码文件中的 “tprf_set_params.m” 中设置交叉验证集。将时间序列划分为至少两个子集（一个用于测试，其余用于训练），每个子集应足够长，以确保条形刺激能够扫过整个刺激空间。或者，在不执行步骤 2.4 中扫描平均的情况下，通过留出一次扫描用于测试，其余扫描用于训练来进行验证。
- 在 “tprf_set_params.m” 中设置粗略参数集（图 1 中的 λ；λ = [10-2 10-1 1 101 102]）。然后，在 “tprf_set_params.m” 中设置精细尺度范围（[0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1 3 5 7 9]）。
注：程序首先使用粗略参数集选择解释方差最高的 λ 值，随后在选定的 λ 值周围利用精细尺度范围进一步搜索，以更精确地确定解释方差最大的最优 λ 值。 - 在 “tprf_set_params.m” 中设置视觉响应体素的解释方差阈值（0.2）。
注：该阈值用于筛选视觉响应体素的参考标准。或者，可在非视觉响应脑区手动绘制一个感兴趣区域（例如，在非视觉响应脑区绘制半径为 1 cm 的球形区域），程序可据此自动计算阈值。 - 在 “tprf_set_params.m” 中设置一组用于定义归一化拓扑图中 pRF 中心区域的阈值（[0.3, 0.5, 0.7]）（即，在步骤 1.3.1 中无条形刺激的周期内，将拓扑图归一化至 [0 到 1] 或 [-1 到 1] 范围）。
注：程序将从该阈值集合中选择“最优”阈值，即 能使 pRF 中心模型解释最大信号方差的阈值。或者，可根据拓扑图的特性选择其他阈值组合。
- 运行 “tprf_runpRFest.m” 以计算 pRF 拓扑图（图 1）并拟合二维各向异性高斯模型。在完成本方案中所述所有参数设置并运行代码后，获得最终的估计结果。
图 1：pRF 估计流程。（A） pRF 拓扑估计所采用流程的示意图。h(t)：血流动力学响应函数，A(t)：刺激信号，m：pRF，Reg：L2-范数正则化。（B） pRF 拓扑估计与 pRF 中心建模的具体步骤。每一步列出了估计所需的参数集。图中展示了一维拓扑片段及其模型。“模型拟合”部分中，黑色和红色曲线分别表示拓扑图及其 pRF 中心模型（中心阈值为 0.5）。蓝色虚线表示 pRF 中央区域的阈值。
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结果
精确的 pRF 建模需要正确捕捉 pRF 的形状。在不了解 pRF 拓扑结构的情况下，先前研究中采用的圆形对称模型是一个合理的选择1,9-11。这是因为，如果局部视网膜拓扑组织在视野的所有方向上均一，那么局部神经元群体反应可被表示为神经元反应的圆形对称累积总和。然而，我们的观察结果表明，情况并不一定如此（图 2）。因此，观察 pRF 的拓扑结构对于选择合适的 pRF 模型参数函数至关重要。这正是 pRF 拓扑结构的优势所在，因此基于拓扑结构的模型在 pRF 中心建模方面优于直接拟合的各向同性高斯模型，通常能够解释更高的方差（图 2；有关与其他模型的进一步比较，参见 Lee et al.2）。这些实例说明了在拟合模型之前先估计 pRF 拓扑结构的优势。
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讨论
本文演示了如何估计人类视觉皮层中视觉群体感受野（pRF）的拓扑结构，并介绍如何利用该信息选择合适的感觉野参数化模型。为了成功进行视网膜拓扑图（retinotopy）绘制，应选择适当的刺激方案和高效的分析方法，并优化受试者的实验参数（如头部运动和注视稳定性）。在视觉场中依次移动的条形刺激是一种高效的感觉野估计刺激范式，因为它能够从不同的刺激位置产生 distinct 的血氧水平依赖（BOLD）信号响应。所提供的方法可构建 pRF 的拓扑图。由于 pRF 估计问题通常是欠定的，因此采用一种称为岭回归（ridge regression）3 的数学工具，对 pRF 权重解施加稀疏性这一合理约束。当观测次数（BOLD 信号的时间点数）远小于覆盖刺激空间维度的像素数量时，这种正则化技术在估计 pRF 模型方面非常有效。
该方法相较于以往方法能更可靠地估计 pRF 中心位置，原因如下：1）首先从 pRF 拓扑图中分割出 pRF 中央区域，再拟合适当的模型，从而避免了直接模型中可能影响 pRF 模型拟合的潜在偏差即 远离 pRF 中心的周围抑制或噪声伪影）。...
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披露
作者声明不存在任何竞争性经济利益。
致谢
我们感谢 VISTA 软件组（Brian Wandell 及其同事，斯坦福大学）。
S. S. 获得了麦克奈尔基金 2280403105、NEI R01-EY109272、NEI R01-EY024019 以及霍华德·休斯医学研究所（HHMI）早期职业奖的支持。A. P. 和 G. K. 得到了马普学会的支持，G. K. 还获得了欧盟第七框架计划 PLASTICISE 项目（合同编号：HEATH-F2-2009-223524）的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| MRI 扫描仪 | 西门子/飞利浦/通用电气 | ||
| MATLAB | The Mathworks, Inc. | http://www.mathworks.com | |
| VISTA 软件 | VISTA 软件组 | http://white.stanford.edu/newlm/index.php/软件 | |
| PsychoToolbox | PsychoToolbox | http://psychtoolbox.org | |
| 眼动仪（VisuaStimDigital） | Resonance Technology Inc | http://mrivideo.com/ |
参考文献
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- Lee, S., Papanikolaou, A., Logothetis, N. K., Smirnakis, S. M., Keliris, G. A. A new method for estimating population receptive field topography in visual cortex. Neuroimage. 81, 144-157 (2013).
- Hastie, T., Tibshirani, R., Friedman, J. H. The elements of statistical learning : data mining, inference, and prediction. , 2nd edn, Springer. (2009).
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- Engel, S. A., Glover, G. H., Wandell, B. A. Retinotopic organization in human visual cortex and the spatial precision of functional MRI. Cereb Cortex. 7, 181-192 (1997).
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重印与许可
